TW202342051A - 用於治療高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之組合 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示用於治療高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之方法、用途及組合，該等方法、用途及組合包括投與(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍(abiraterone)或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
Description
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2021年12月15日申請之美國臨時申請案序列號63/289,942及2022年2月15日申請之美國臨時申請案序列號63/310,261的權益；該等申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於治療患有轉移性激素敏感性前列腺癌，且更特定言之，高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之男性的領域。
前列腺癌係全球死亡率及發病率之主要原因且代表巨大的公眾衛生負擔。前列腺癌在全球有近140萬新病例及375,000例死亡，係2020年男性中第二最常見癌症及癌症死亡之第五主要原因(Sung H, Ferlay J, Siegel RL等人, Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.
CA Cancer J Clin. 2021, 71(3):209-249)。
患有轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)之男性患有原發性進行性疾病或在初始診斷時出現轉移(原發mHSPC)。雖然單獨或與第一代抗雄激素組合之雄激素剝奪療法(ADT)一直是mHSPC之主要治療方法，但近年來治療格局已發生根本性變化。延長壽命之治療現包括ADT聯合多西他賽化學療法，或聯合激素劑，諸如阿比特龍(abiraterone)、阿帕魯胺(apalutamide)及恩雜魯胺(enzalutamide)，或聯合多西他賽及新穎激素劑(三聯療法)。儘管最近有此等顯著改善，但仍對定製治療方法存在迫切的醫療需求，特別是對於使用當前批准之治療方法存活期結果較短之高風險疾病患者。對於此等高風險患者，用新穎組合療法進行早期治療強化有可能顯著改善臨床結果。
阿貝西利(Abemaciclib)係一種有效且選擇性的CDK4及6口服抑制劑，其經批准用於治療早期及晚期/轉移性HR+/HER2-乳癌(Verzenio藥品說明書，2021)。有證據表明，AR信號傳導路徑活化CDK4及6-週期蛋白D1軸以維持前列腺癌細胞增殖及存活(Knudsen ES, Pazzagli C, Born TL等人, Elevated cyclins and cyclin-dependent kinase activity in the rhabdomyosarcoma cell line RD.
Cancer Res.1998;58(9):2042-2049；Xu Y, Chen SY, Ross KN, Balk SP. Androgens induce prostate cancer cell proliferation through mammalian target of rapamycin dependent translation of D-cyclins and subsequent activation of CDK4 & 6 (Xu等人2006)。此外，已提出週期蛋白D1作為對新穎抗雄激素劑產生耐藥性之潛在機制(Pal等人2018)。此等發現表明，CDK4及6可在前列腺癌之罹患及/或進展中發揮重要作用。與此一致，細胞培養物及小鼠異種移植前列腺癌模型中之臨床前研究表明，阿貝西利誘導細胞週期停滯及腫瘤生長抑制(Torres-Guzmán R, Baquero C, Ganado MP等人, Abstract 4850: Targeting prostate cancer with the CDK4 and CDK6 inhibitor abemaciclib.
Cancer Res. 2020;80(增刊16))。
本文揭示用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法、用途及組合物。對於此等高風險患者，用新穎組合療法進行早期治療強化有可能顯著改善臨床結果。本發明提供一種組合療法，其包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
阿貝西利係一種有效且選擇性的CDK4及6口服抑制劑，其經批准用於治療早期及晚期/轉移性HR+/HER2-乳癌(Verzenio藥品說明書，2021)。在高風險mHSPC患者中，與單獨抑制AR軸相比，阿比特龍及阿貝西利之共投與對AR軸及細胞週期進入之雙重抑制可展現優良的臨床活性。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合。
在另一態樣中，本發明提供以下之組合：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽；其用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
在另一態樣中，本發明提供一種CDK4及6抑制劑之用途，其用於製造治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的藥劑，其中該藥劑與阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
投與(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合可例如以任何順序同時或依序投與，諸如在單個週期或多於一個週期之標準治療過程中以重複時間間隔投與，使得一種藥劑可在另一藥劑投與之前、同時或之後投與，或其任何組合。
「CDK4及6抑制劑(CDK4 and 6 inhibitor)」，「CDK4/6抑制劑(CDK4/6 inhibitor)」，或替代地「CDK4及6抑制劑(CDK4 & 6 inhibitor)」係指抑制D型週期蛋白(例如週期蛋白D3)及週期蛋白依賴型激酶(CDK4及6)蛋白複合物(例如週期蛋白D:CDK4及6複合物)之活性的分子，且通常用以經由抑制激酶活性來阻斷細胞週期之G1至S期的轉移。在本發明之一些實施例中，CDK4及6抑制劑係帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西利。
帕博西尼[6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}吡啶并[2,3,-
d]嘧啶-7(8
H)-酮]經指示用於治療HR+、HER2-之晚期或轉移性乳癌(i)與芳香酶抑制劑組合作為基於內分泌之初始療法用於停經後女性中或男性中，或(ii)與氟維司群(fulvestrant)組合用於在內分泌療法之後具有疾病進展之患者。其具有以下化學結構：
。
帕博西尼係經口服用且可用作具有125 mg之推薦起始劑量的膠囊(125 mg、100 mg及75 mg)，每天一次持續21天，隨後退出治療7天。帕博西尼可製備為游離鹼或醫藥學上可接受之鹽，包括單酸及二酸加成鹽，諸如單羥乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽之多晶型形式或氫氯酸鹽(參見，例如WO 2003/062236、WO 2005/005426、WO 2008/032157、美國專利第6,936,612號；第7,208,489號；第7,345,171號；第7,456,168號；第7,781,583號；及第7,863,278號)。呈游離鹼形式之帕博西尼可為無水的或可含有不同量之水或一或多種溶劑。(參見，例如美國專利第10,723,730號)。
瑞博西尼[7-環戊基-
N,N-二甲基-2-{[5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-6-甲醯胺]經指示用於治療HR+、HER2-之晚期或轉移性乳癌(i)與芳香酶抑制劑組合作為基於內分泌之初始療法用於停經前/圍停經或停經後女性中，或(ii)與氟維司群組合作為基於內分泌之初始療法或在內分泌療法之疾病進展之後用於絕經後女性中。其具有以下化學結構：
。
瑞博西尼係經口服用且可用作具有600 mg (3×200 mg錠劑)之推薦起始劑量的錠劑(200 mg，等效於254.40 mg瑞博西尼丁二酸鹽)，每天一次持續服用21天，隨後停藥治療7天。瑞博西尼可製備為游離鹼或醫藥學上可接受之鹽，包括瑞博西尼丁二酸鹽(參見，例如美國專利第9,868,739號；及第9,193,732號)。
阿貝西利(LY28352l9) [5-(4-乙基-哌𠯤-l-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺係一種有效且選擇性經口CDK4及6抑制劑，其經批准用於治療早期及晚期/轉移性HR+/HER2-乳癌(Verzenio®藥品說明書，2021)。阿貝西利、其鹽形式(包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽)及製備及使用該化合物(包括治療癌症，尤其乳癌)之方法揭示於WO 2010/075074中。將阿貝西利與內分泌療法組合用於輔助治療處於高復發風險中之診斷患有HR+、HER2-淋巴結陽性之早期乳癌及Ki-67評分≥20%之成年患者的方法係揭示於WO 2018/204138中。阿貝西利具有以下結構：
。
在包含阿貝西利之態樣及實施例中，可根據本文中所描述之方法及用途使用以下劑量。在一些較佳實施例中，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg至200 mg之劑量一天兩次投與。亦較佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽以100 mg至150 mg之劑量一天兩次投與。更佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg之劑量一天兩次投與。更佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期中以200 mg之劑量一天兩次投與。更佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期中以150 mg之劑量一天兩次投與。更佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期中以100 mg之劑量一天兩次投與。更佳地，阿貝西利或其醫藥學上可接受之鹽在28天週期中以50 mg之劑量一天兩次投與。較佳地，阿貝西利係經口投與。較佳地，阿貝西利係藉由膠囊投與。亦較佳地，阿貝西利係藉由錠劑投與。
乙酸阿比特龍之活性代謝物阿比特龍不可逆地抑制細胞色素P450 (CYP)17 (17α-羥化酶/C17, 20-解離酶)，其為表現於睪丸、腎上腺及前列腺腫瘤組織中之雄激素生物合成中之必需酶。乙酸阿比特龍經批准與普賴松或普賴蘇穠組合用於治療患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)或轉移性高風險去勢敏感型前列腺癌(CSPC)之患者(Zytiga®藥品說明書，2021)。阿比特龍及乙酸阿比特龍具有以下結構：
阿比特龍 乙酸阿比特龍。
在一些較佳實施例中，乙酸阿比特龍係以1000 mg之劑量一天一次投與。更佳地，乙酸阿比特龍在28天週期中以1000 mg之劑量一天一次投與。較佳地，乙酸阿比特龍經口投與。較佳地，乙酸阿比特龍係藉由錠劑投與。在一些較佳實施例中，乙酸阿比特龍經微粉化。在一些較佳實施例中，乙酸阿比特龍(較佳微粉化乙酸阿比特龍)係以500 mg之劑量一天一次投與。更佳地，乙酸阿比特龍(較佳微粉化乙酸阿比特龍)在28天週期中以500 mg之劑量一天一次投與。較佳地，微粉化乙酸阿比特龍經口投與。較佳地，微粉化乙酸阿比特龍係藉由錠劑投與。
普賴松、普賴蘇穠及甲基普賴蘇穠係糖皮質素。普賴松、普賴蘇穠及甲基普賴蘇穠具有以下結構。
普賴松 普賴蘇穠
甲基普賴蘇穠
在一些較佳實施例中，普賴松或普賴蘇穠係以5 mg之劑量一天一次投與。更佳地，普賴松或普賴蘇穠在28天週期中以5 mg之劑量一天一次投與。較佳地，普賴松或普賴蘇穠經口投與。較佳地，普賴松或普賴蘇穠係藉由錠劑投與。在一些較佳實施例中，甲基普賴蘇穠係以4 mg之劑量一天兩次投與。更佳地，甲基普賴蘇穠在28天週期中以4 mg之劑量一天兩次投與。較佳地，甲基普賴蘇穠經口投與。較佳地，甲基普賴蘇穠係藉由錠劑投與。
在一些較佳實施例中，阿貝西利係以200 mg之劑量一天兩次投與；乙酸阿比特龍係以1000 mg之劑量一天一次投與；且普賴松或普賴蘇穠係以5 mg之劑量一天一次投與。在一些較佳實施例中，阿貝西利在28天週期中以200 mg之劑量一天兩次投與；乙酸阿比特龍在28天週期中以1000 mg之劑量一天一次投與；且普賴松或普賴蘇穠在28天週期中以5 mg之劑量一天一次投與。
在一些較佳實施例中，阿貝西利以200 mg之劑量一天兩次投與；乙酸阿比特龍(較佳微粉化乙酸阿比特龍)以500 mg之劑量一天一次投與；且甲基普賴蘇穠以4 mg之劑量一天兩次投與。在一些較佳實施例中，阿貝西利在28天週期中以200 mg之劑量一天兩次投與；乙酸阿比特龍(較佳微粉化乙酸阿比特龍)在28天週期中以500 mg之劑量一天一次投與；且甲基普賴蘇穠在28天週期中以4 mg之劑量一天兩次投與。
一般而言，且如一般熟習此項技術者將瞭解，根據本發明之態樣及實施例之CDK4及6抑制劑可以抑制劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式製備及投與。在一些實施例中，阿貝西利可以游離鹼形式製備及/或投與。在一些其他實施例中，阿貝西利可以醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸鹽或甲磺酸鹽)形式製備及/或投與。在一些實施例中，瑞博西尼(ribociclib)可以游離鹼形式製備及/或投與。在一些其他實施例中，或瑞博西尼可以醫藥學上可接受之鹽(諸如瑞博西尼丁二酸鹽)形式製備及/或投與。在一些實施例中，帕博西尼(palbociclib)可以游離鹼形式製備及/或投與。在一些其他實施例中，帕博西尼可以醫藥學上可接受之鹽(諸如羥乙磺酸鹽或鹽酸鹽)形式製備及/或投與。
一般而言，且如一般熟習此項技術者將瞭解，阿比特龍或乙酸阿比特龍可以其游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式製備及投與。例如，乙酸阿比特龍之醫藥學上可接受之鹽揭示於WO 2015/000451中。
一般而言，且如一般熟習此項技術者將瞭解，普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠可以其游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式製備及投與。例如，普賴蘇穠之醫藥學上可接受之鹽揭示於美國專利第8,637,076號中。
醫藥學上可接受之鹽的形成通常為熟知的。參見，例如Gould, P. L., 「Salt selection for basic drugs」, International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)；Bastin, R. J., 等人「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities」, Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)；及Berge, S. M., 等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)。
在一些較佳實施例中，患者具有≥4處骨轉移。
在一些較佳實施例中，患者具有≥1處內臟轉移。
在一些較佳實施例中，患者患有原發高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
在一些較佳實施例中，患者患有復發性高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
在一些較佳實施例中，患者患有組織學上確認之前列腺腺癌。
在一些實施例中，患者在第一次投與組合療法之前接受一或多種前列腺癌之其他治療性介入(例如雄激素剝奪療法、第一代抗雄激素或紫杉烷療法)，組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，患者在第一次投與組合療法之前接受雄激素剝奪療法(ADT)治療，該組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ADT包括投與促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，LHRH促效劑或拮抗劑為依利瑞林(riptorelin)、德舍瑞林(deslorelin)、那法瑞林(nafarelin)、組胺瑞林(histrelin)、布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、高那瑞林(gonadorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)或地加瑞克(degarelix)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ADT包括兩側睪丸切除術。
在一些實施例中，患者在第一次投與組合療法之前接受紫杉烷治療，該組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，紫杉烷為多西他賽(docetaxel)。
在一些實施例中，患者在第一次投與組合療法之前接受雄激素剝奪療法(ADT)及紫杉烷療法(例如多西他賽)治療，該組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ADT包括投與促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，LHRH促效劑或拮抗劑為依利瑞林、德舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、高那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林或地加瑞克或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ADT包括兩側睪丸切除術。
在一些實施例中，患者在第一次投與組合療法之前接受抗雄激素治療，該組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗雄激素為比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)或氟他胺(flutamide)。
患者在第一次投與組合療法之前接受一或多種其他治療性介入之時間段可為年、月、週、天、單天，該組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者在第一次投與組合療法之前接受三個月或更短之雄激素剝奪療法(ADT)治療，該組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者在第一次投與組合療法之前接受至多六個週期之多西他賽及雄激素剝奪療法(ADT)治療，該組合療法包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
在一或多種其他先前治療性介入結束與包括(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽之組合療法第一次投與之間的時間段可為數年、數月、數週、數天、一天，或少於24小時。
在一些實施例中，患者在投與以下組合之一或多天接受ADT治療：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者在組合療法期間同時接受促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑之治療；或患者已接受兩側睪丸切除術。在一些實施例中，LHRH促效劑或拮抗劑為依利瑞林、德舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、高那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林，或地加瑞克，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，與投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與本發明提供之組合療法造成放射影像無進展存活期增加。
在一些實施例中，與投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與本發明提供之組合療法造成總存活期增加。
在一些實施例中，與投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與本發明提供之組合療法造成臨床無進展存活期(cPFS)增加。
在一些實施例中，與投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與本發明提供之組合療法使得無去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)存活期增加。
在一些實施例中，與投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與本發明提供之組合療法使得PSA進展時間增加。
在一些實施例中，與投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與本發明提供之組合療法使得開始新抗癌療法之時間增加。
在一些實施例中，與投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與本發明提供之組合療法使得症狀進展時間增加。
在以下經編號條項中闡述本發明之各種態樣。
條項1.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合。
條項2.如條項1之方法，其中該CDK4及6抑制劑係選自阿貝西利、帕博西尼及瑞博西尼。
條項3.如條項1之方法，其中該CDK4及6抑制劑係阿貝西利。
條項4.如條項1之方法，其中該CDK4及6抑制劑係帕博西尼。
條項5.如條項1之方法，其中該CDK4及6抑制劑係瑞博西尼。
條項6.如條項3之方法，其中阿貝西利係以50至200 mg口服劑量每天兩次投與。
條項7.如條項3之方法，其中阿貝西利係以50 mg口服劑量每天兩次投與。
條項8.如條項3之方法，其中阿貝西利係以100 mg口服劑量每天兩次投與。
條項9.如條項3之方法，其中阿貝西利係以150 mg口服劑量每天兩次投與。
條項10.如條項3之方法，其中阿貝西利係以200 mg口服劑量每天兩次投與。
條項11.如條項1至10中任一項之方法，其中乙酸阿比特龍係以500 mg口服劑量每天一次投與。
條項12.如條項11之方法，其中該乙酸阿比特龍係微粉化乙酸阿比特龍。
條項13.如條項1至10中任一項之方法，其中乙酸阿比特龍係以1000 mg口服劑量每天一次投與。
條項14.如條項1至13中任一項之方法，其中普賴松或普賴蘇穠係以5 mg口服劑量每天一次投與。
條項15.如條項1至13中任一項之方法，其中甲基普賴蘇穠以4 mg口服劑量每天兩次投與。
條項16.如條項3之方法，其中阿貝西利在28天週期之第1至28天以50 mg口服劑量每天兩次投與。
條項17.如條項3之方法，其中阿貝西利在28天週期之第1至28天以100 mg口服劑量每天兩次投與。
條項18.如條項3之方法，其中阿貝西利在28天週期之第1至28天以150 mg口服劑量每天兩次投與。
條項19.如條項3之方法，其中阿貝西利在28天週期之第1至28天以200 mg口服劑量每天兩次投與。
條項20.如條項16至19中任一項之方法，其中乙酸阿比特龍在28天週期之第1至28天以500 mg口服劑量每天一次投與。
條項21.如條項20之方法，其中該乙酸阿比特龍係微粉化乙酸阿比特龍。
條項22.如條項16至19中任一項之方法，其中乙酸阿比特龍在28天週期之第1至28天以1000 mg口服劑量每天一次投與。
條項23.如條項16至22中任一項之方法，其中普賴松或普賴蘇穠在28天週期之第1至28天以5 mg口服劑量每天一次投與。
條項24.如條項16至22中任一項之方法，其中甲基普賴蘇穠在28天週期之第1至28天以4 mg口服劑量每天兩次投與。
條項25.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i)阿貝西利；(ii)乙酸阿比特龍；及(iii)普賴松之組合。
條項26.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i) 200 mg口服劑量之阿貝西利每天兩次；(ii) 1000 mg口服劑量之乙酸阿比特龍每天一次；及(iii) 5 mg口服劑量之普賴松每天一次的組合。
條項27.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i)在28天週期之第1至28天以200 mg口服劑量之阿貝西利每天兩次；(ii)在28天週期之第1至28天以1000 mg口服劑量之乙酸阿比特龍每天一次；及(iii)在28天週期之第1至28天以5 mg口服劑量之普賴松每天一次的組合。
條項28.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i)阿貝西利；(ii)乙酸阿比特龍；及(iii)普賴蘇穠之組合。
條項29.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i) 200 mg口服劑量之阿貝西利每天兩次；(ii) 1000 mg口服劑量之乙酸阿比特龍每天一次；及(iii) 5 mg口服劑量之普賴蘇穠每天一次的組合。
條項30.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i)在28天週期之第1至28天以200 mg口服劑量之阿貝西利每天兩次；(ii)在28天週期之第1至28天以1000 mg口服劑量之乙酸阿比特龍每天一次；及(iii)在28天週期之第1至28天以5 mg口服劑量之普賴蘇穠每天一次的組合。
條項31.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i)阿貝西利；(ii)乙酸阿比特龍；及(iii)甲基普賴蘇穠之組合。
條項32.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i) 200 mg口服劑量之阿貝西利每天兩次；(ii) 500 mg口服劑量之微粉化乙酸阿比特龍每天一次；及(iii) 4 mg口服劑量之甲基普賴蘇穠每天兩次的組合。
條項33.一種治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的方法，該方法包含向該患者投與(i)在28天週期之第1至28天以200 mg口服劑量之阿貝西利每天兩次；(ii)在28天週期之第1至28天以500 mg口服劑量之微粉化乙酸阿比特龍每天一次；及(iii)在28天週期之第1至28天以4 mg口服劑量之甲基普賴蘇穠每天兩次的組合。
條項34.如條項1至33中任一項之方法，其中該患者具有≥4處骨轉移。
條項35.如條項1至34中任一項之方法，其中該患者具有≥1處內臟轉移。
條項36.如條項1至35中任一項之方法，其中該患者患有復發性高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
條項37.如條項1至36中任一項之方法，其中該患者在第一次投與以下組合之前接受雄激素剝奪療法(ADT)治療：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
條項38.如條項37之方法，其中該ADT包含投與促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑。
條項39.如條項38之方法，其中該LHRH促效劑或拮抗劑為依利瑞林、德舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、高那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林或地加瑞克或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
條項40.如條項37之方法，其中該ADT包含兩側睪丸切除術。
條項41.如條項1至40中任一項之方法，其中該患者在第一次投與以下組合之前接受紫杉烷治療：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
條項42.如條項41之方法，其中該紫杉烷為多西他賽。
條項43.如條項1至35中任一項之方法，其中該患者患有原發高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
條項44.如條項1至43中任一項之方法，其中該患者在投與以下組合之一或多天接受ADT治療：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
條項45.如條項44之方法，其中該ADT包含投與促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑。
條項46.如條項45之方法，其中該LHRH促效劑或拮抗劑為依利瑞林、德舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、高那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林或地加瑞克或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
條項47.如條項1至46中任一項之方法，其中與僅投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與該組合使得放射影像無進展存活期增加。
條項48.如條項1至47中任一項之方法，其中與僅投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與該組合使得總存活期增加。
條項49.如條項1至48中任一項之方法，其中與僅投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與該組合使得臨床無進展存活期(cPFS)增加。
條項50.如條項1至49中任一項之方法，其中與僅投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與該組合使得無去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)存活期增加。
條項51.如條項1至50中任一項之方法，其中與僅投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與該組合使得PSA進展時間增加。
條項52.如條項1至51中任一項之方法，其中與僅投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與該組合使得開始新抗癌療法之時間增加。
條項53.如條項1至52中任一項之方法，其中與僅投與(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，投與該組合使得症狀進展時間增加。
條項54.一種CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項55.一種CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項56.一種CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)普賴松同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項57.一種CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)普賴蘇穠同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項58.一種CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)甲基普賴蘇穠同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項59.如條項54至58中任一項所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該CDK4及6抑制劑係選自阿貝西利、帕博西尼及瑞博西尼。
條項60.如條項59所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該CDK4及6抑制劑係阿貝西利。
條項61.如條項59所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該CDK4及6抑制劑係帕博西尼。
條項62.如條項59所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該CDK4及6抑制劑係瑞博西尼。
條項63.阿貝西利，其與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)普賴松同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項64.阿貝西利，其與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)普賴蘇穠同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項65.阿貝西利，其與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)甲基普賴蘇穠同時、分開或依序組合使用；用於治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者。
條項66.如條項60所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63至65中任一項所使用之阿貝西利，其中阿貝西利係以50至200 mg口服劑量每天兩次投與。
條項67. 如條項60所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63至65中任一項所使用之阿貝西利，其中阿貝西利係以50 mg口服劑量每天兩次投與。
條項68. 如條項60所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63至65中任一項所使用之阿貝西利，其中阿貝西利係以100 mg口服劑量每天兩次投與。
條項69. 如條項60所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63至65中任一項所使用之阿貝西利，其中阿貝西利係以150 mg口服劑量每天兩次投與。
條項70. 如條項60所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63至65中任一項所使用之阿貝西利，其中阿貝西利係以200 mg口服劑量每天兩次投與。
條項71. 如條項55至62任一項所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63至70中任一項所使用之阿貝西利，其中乙酸阿比特龍係以500 mg口服劑量每天一次投與。
條項72. 如條項71所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中乙酸阿比特龍係在28天週期之第1至28天投與。
條項73. 如條項55至62任一項所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63至70中任一項所使用之阿貝西利，其中乙酸阿比特龍係以1000 mg口服劑量每天一次投與。
條項74. 如條項73使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中乙酸阿比特龍係在28天週期之第1至28天投與。
條項75. 如條項71至74中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中乙酸阿比特龍係以微粉化乙酸阿比特龍之形式投與。
條項76. 如條項56所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項63所使用之阿貝西利，其中普賴松以5 mg口服劑量每天一次投與。
條項77. 如條項76使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中普賴松在28天週期之第1至28天投與。
條項78. 如條項57所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項64所使用之阿貝西利，其中普賴蘇穠以5 mg口服劑量每天一次投與。
條項79. 如條項78使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中普賴蘇穠在28天週期之第1至28天投與。
條項80. 如條項58所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或如條項65所使用之阿貝西利，其中甲基普賴蘇穠係以4 mg口服劑量每天兩次投與。
條項81. 如條項80使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中甲基普賴蘇穠在28天週期之第1至28天投與。
條項82. 如條項54至81中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該患者具有≥4處骨轉移。
條項83. 如條項54至82中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該患者具有≥1處內臟轉移。
條項84. 如條項54至83中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該患者患有復發性高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
條項85. 如條項54至84中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該患者在第一次同時、分開或依序投與以下組合之前接受雄激素剝奪療法(ADT)治療：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(iii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
條項86. 如條項85所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該ADT包含投與促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑。
條項87. 如條項86所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該LHRH促效劑或拮抗劑為依利瑞林、德舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、高那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林或地加瑞克或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
條項88. 如條項85所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該ADT包含兩側睪丸切除術。
條項89. 如條項54至88中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該患者在第一次同時、分開或依序投與以下組合之前接受紫杉烷治療：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
條項90. 如條項89所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該紫杉烷為多西他賽。
條項91. 如條項54至83中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該患者患有原發高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
條項92. 如條項54至91中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該患者在同時、分開或依序投與以下組合之一或多天接受ADT治療：(i) CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽。
條項93. 如條項92所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該ADT包含投與促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑。
條項94. 如條項93所使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中該LHRH促效劑或拮抗劑為依利瑞林、德舍瑞林、那法瑞林、組胺瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、高那瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林，或地加瑞克，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
條項95. 如條項54至94中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中與僅投與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，該治療造成放射影像無進展存活期增加。
條項96. 如條項54至95中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中與僅投與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，該治療造成總存活期增加。
條項97. 如條項54至96中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中與僅投與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，該治療造成臨床無進展存活期(cPFS)增加。
條項98. 如條項54至97中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中與僅投與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，該治療使得無去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)存活期增加。
條項99. 如條項54至98中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中與僅投與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，該治療使得PSA進展時間增加。
條項100. 如條項54至99中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中與僅投與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，該治療使得開始新抗癌療法之時間增加。
條項101.如條項54至100中任一項使用之CDK4及6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或阿貝西利，其中與僅投與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的組合相比，該治療使得症狀進展時間增加。
條項102.一種CDK4及6抑制劑之用途，其用於製造治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的藥劑，其中該藥劑與(i)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(ii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
如本文所使用，術語「患者」係指患有或診斷患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之成人男性。
如本文所使用，術語「癌症」及「癌性」係指或描述患者中典型地藉由不受調控之細胞增生所表徵之生理病狀。
如本文所使用，術語「有效量」係指以下之量或劑量：(i) CDK4及6抑制劑(諸如阿貝西利、帕博西尼或瑞博西尼)或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽的量或劑量；及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽的量或劑量，其在接受治療之患者中提供有效回應。
如本文所使用，術語患者之「有效回應」或患者對藥劑組合治療之「回應性」係指在投與(i) CDK4及6抑制劑(諸如阿貝西利、帕博西尼或瑞博西尼)或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)阿比特龍或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽，及(iii)普賴松、普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽後向患者賦予之臨床或治療效益。例如，有效反應之量度可包括但不限於以下中之任何一或多者：無進展存活期(PFS)(例如，基於研究者評估或盲法獨立審查(BICR))、總存活期(OS)、客觀反應率(ORR)、臨床效益率(CBR)、疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DoR)、安全性、病患報告結果(PRO)、藥物動力學(PK)或最佳總體反應(BOR) (其可包括完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD))。因此，有效反應不限於治癒、消除或改善疾病或與疾病相關之臨床症狀。
如本文所使用，術語「放射影像無進展存活期」 (rPFS)係指自研究中之隨機分組日期至研究者根據實體腫瘤反應評估標準1.1版[(RECIST 1.1) Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, 等人New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (1.1版).
Eur J Cancer.2009, 45(2):228-247)]評估軟組織中之放射影像疾病進展之最早日期的時間或根據改編之前列腺癌臨床試驗第3工作組[(PCWG3)
Journal of Clinical Oncology34, no. 12 (2016年4月20日) 1402-1418]之骨疾病或任何原因導致之死亡，以首先發生者為準。
如本文所使用，術語「總存活期」 (OS)係指自研究中之隨機分組日期至任何原因導致之死亡日期的時間。
如本文所使用，「臨床無進展存活期」 (cPFS)係指自研究中之隨機分組日期至研究者評估放射影像疾病進展、症狀進展或任何原因導致之死亡之最早日期的時間，以首先發生者為準。
如本文所使用，術語「無去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)存活期」係指自研究中之隨機分組日期至去勢抵抗性之最早日期的時間，如藉由以下中之任一者所展現(以首先發生者為準)：用血清睪固酮≤50 ng/dL (≤1.73 nmol/L)確認PSA進展；利用血清睪固酮≤50 ng/dL (≤1.73 nmol/L)確認研究者評估放射影像進展；或任何原因導致之死亡。
如本文所使用，術語「症狀進展時間」係指自研究中之隨機分組至以下中之任一者的時間(以首先發生者為準)：症狀骨骼事件(SSE)，其定義為癌症相關之症狀骨折、骨骼手術或放射、或脊髓壓迫症；需要開始新全身性抗癌療法之疾病相關症狀之疼痛進展或惡化；或由於需要手術介入或放射療法之局部腫瘤進展而產生臨床顯著症狀。
如本文所使用，術語「PSA進展時間」係指自研究中之隨機分組日期至前列腺特異性抗原(PSA)進展之首次觀察日期的時間。PSA進展定義為高於最低點(或基線值，若基線為研究中最低的)增加≥25%及絕對增加≥2 ng/mL，其藉由三週或更多週後獲得之第二值證實。在確定PSA進展時，將忽略自基線後十二週內之任何基線後PSA量測。
如本文所使用，術語「開始新抗癌療法之時間」係指自研究中之隨機分組直至首次開始新抗癌療法的時間。
如本文所使用，術語「晚期」或「轉移性」意謂已擴散至身體之並非原始癌組織部位之一或多個部分的癌症。
如本文所使用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂向患者投與一或多種藥物。該等術語亦可與降低、抑制、減少、遏制或改善疾病或延遲疾病進展之生物表現發作結合使用。
如本文所使用，術語「高風險」係指存在≥4處骨轉移或≥1處內臟轉移。
如本文所使用，術語「骨轉移」係指已擴散至骨骼(例如，肋骨、骨盆或脊柱)之癌症，其中該轉移來源於原發癌部位(例如，前列腺)。
如本文所使用，術語「內臟轉移」係指已擴散至內臟(例如心臟、肺、肝臟、胰臟、腸)或體腔(例如胸膜、腹膜)之癌症，其中該轉移來源於原發癌部位(例如前列腺)。
如本文所使用，術語「原發轉移性激素敏感性前列腺癌」係指在初始診斷時之轉移性激素敏感性前列腺癌。
如本文所使用，術語「復發性轉移性激素敏感性前列腺癌(recurrent metastatic hormone-sensitive prostate cancer)」或「復發性轉移性激素敏感性前列腺癌(relapsed metastatic hormone-sensitive prostate cancer)」係指在初始治療後復發及轉移的前列腺癌。
以下實例僅用以說明本發明之各種態樣及實施例且不應視為限制本發明之範疇。
實例
1.
阿貝西利
與
阿比特龍加普賴松組合在患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之男性中的隨機、雙盲、安慰劑對照研究
(
「本研究」
)
如下詳述，臨床試驗作為一項多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照之3期研究進行，以評估在高風險mHSPC患者中將阿貝西利加入乙酸阿比特龍加普賴松之安全性及功效。大約900名參與者將以1:1的比率隨機分組。
此研究將招募患有前列腺癌之參與者，其前列腺癌已擴散至身體之其他部位且預期對降低睪固酮之治療產生反應，該病狀稱為轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)。此外，參與者必須具有以下2項高風險特徵中之至少1者：
● 疾病已擴散至骨骼且具有4個或更多個病灶證據。
● 疾病已擴散至內臟，其為身體之軟內部器官(例如，肺、肝臟及消化系統器官)。
參與者必須在隨機分組之前已開始用LHRH促效劑或拮抗劑進行ADT或進行兩側睪丸切除術。允許在隨機分組前使用或不使用第一代抗雄激素(例如比卡魯胺)進行至多3個月之ADT。
尚未進行兩側睪丸切除術之參與者需要在整個研究中繼續用LHRH促效劑或拮抗劑進行背景ADT。
醫學病狀，包括但不限於肺部炎症、心律不整、臨床顯著之心血管疾病、不受控制之高血壓、慢性肝病、腎上腺功能障礙或活動性全身感染，可能妨礙參與本研究。
合格標準之完整清單提供於下文中。
治療組：
阿比特龍及普賴松
(
或普賴蘇穠
)
：
根據mHSPC群體中之推薦標準劑量學，所有參與者將接受每天一次口服乙酸阿比特龍1000 mg，加每天一次口服普賴松5 mg的治療。根據當地阿比特龍處方資訊或在普賴松不市售之情況下，可使用普賴蘇穠代替普賴松。
盲法研究藥物： ● 實驗組：每天兩次口服阿貝西利200 mg。
● 對照組：每天兩次口服安慰劑200 mg。
乙酸阿比特龍、普賴松及阿貝西利/安慰劑將在隨機分組後≤7天開始，且在28天週期之第1至28天投與，直至達到疾病進展、不可接受之毒性或其他停止標準。
尚未進行兩側睪丸切除術之參與者需要在整個研究中繼續使用促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑或拮抗劑進行背景ADT。
分層：
隨機分組將根據以下因素進行分層：
● 原發轉移性前列腺癌(初始診斷時之轉移性疾病) (是與否)。
● 內臟轉移(是與否)。
選擇此等分層標準係因為其代表重要的預後因素及/或可能使研究結果產生偏差之不平衡。
主要指標
：
本研究之主要指標為研究者評估之放射影像無進展存活期(rPFS)或任何原因導致之死亡(以先發生者為準)。
將在整個研究中對參與者進行安全監測且按活動時程中所概述執行程序。
所有中斷研究治療之參與者將進入短期及長期隨訪期，且按活動時程執行程序，除了失訪、參與者撤回同意或死亡之彼等參與者。
此外，在記錄到放射影像進展之前中斷治療之參與者將繼續進行預定的疾病評估，直至記錄到放射影像進展且將追蹤症狀進展之發展。
將追蹤由於所記錄之放射影像進展而中斷治療的參與者以瞭解症狀進展之發展。
將追蹤所有患者之存活期。
除由研究者評估之放射影像疾病進展或死亡之rPFS之主要指標外，將評估BICR之rPFS。中央放射學供應商將收集且儲存圖像用於BICR審查。次要功效指標包括臨床無進展存活期(cPFS)、無去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)存活期、PSA進展時間、開始新抗癌療法之時間、症狀進展時間及總存活期(OS)。
目標及指標：
縮寫：AE=不良事件；ECG=心電圖；EQ-5D-5L=歐洲生活品質-5維-5級；FACT-P=癌症療法之功能評估-前列腺癌；HRQoL-健康相關生活品質；PK=藥物動力學；PSA=前列腺特異性抗原；PCS=身體健康總評；rPFS=放射影像無進展存活期；SAE=嚴重不良事件；TEAE=治療中突發之不良事件。
| 目標 | 指標 |
| 主要 | |
| ● 確定將阿貝西利加入阿比特龍加普賴松是否改善放射影像無進展存活期(rPFS)。 | ● 由研究者評估之rPFS。 |
| 次要 | |
| ● 評估將阿貝西利加入阿比特龍加普賴松對其他臨床相關功效指標之改善。 | ● 藉由盲法、獨立、中央審查(BICR)之rPFS ● 臨床PFS (cPFS) ● 無去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)存活期 ● 症狀進展時間 ● PSA進展時間 ● 開始新抗癌療法之時間 ● 總存活期(OS)。 |
| ● 表徵將阿貝西利加入阿比特龍加普賴松之安全性。 | ● 評估之安全指標將包括但不限於以下：AE、TEAE、SAE、臨床實驗室測試、ECG、生命體徵及身體檢查。 |
| ● 表徵阿貝西利在與阿比特龍組合投與時之PK。 | ● 阿貝西利之濃度。 |
| ● 評估患者報告之疼痛及HRQoL。 | ● 疼痛進展時間 ● 藉由FACT-P (身體健康及PCS評分)及EQ-5D-5L量測之HRQoL惡化時間。 |
入選標準：1. 成年男性(≥18歲或符合當地法規的成年年齡)，願意且能夠提供書面知情同意書且遵守研究程序。
2. 經組織學確認為前列腺之主要腺癌。不包括高分化神經內分泌癌、小細胞或大細胞神經內分泌癌、類肉瘤及類癌。
3. 習知成像記錄的高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。高風險定義為：
● 骨掃描顯示≥4處骨轉移
及/或
● CT或MRI顯示≥1處內臟轉移(例如肝臟、肺、腎上腺)。局部侵入(例如膀胱)或淋巴結受累不屬於內臟轉移。先前照射之內臟病灶作為唯一疾病部位可滿足高風險轉移性疾病標準，其限制條件為在該部位存在後續放射影像進展。
4. 參與者必須在隨機分組之前開始用LHRH促效劑或拮抗劑進行ADT或進行兩側睪丸切除術。
● 允許在隨機分組前使用或不使用第一代抗雄激素(例如比卡魯胺)進行至多3個月之ADT。ADT之開始為投與LHRH促效劑/拮抗劑之最早日期或手術去勢日期。
● 對於接受LHRH促效劑之參與者，允許第一代抗雄激素在第1週期第1天後繼續使用至多2週，禁止在第1週期第1天後的所有其他使用。
● 尚未進行兩側睪丸切除術之參與者必須在整個研究中繼續使用LHRH促效劑/拮抗劑。
5. 對於接受骨改良劑(例如，雙膦酸鹽或地舒單抗(denosumab))治療骨轉移之患者，劑量必須在隨機分組之前穩定至少4週。此不適用於骨質疏鬆症給藥之患者。
6. 具有足夠的器官功能，如下文所定義：
縮寫：ALT=丙胺酸胺基轉移酶；AST=天冬胺酸胺基轉移酶；G-CSF=顆粒球群落刺激因子；LVEF=左心室射出分率；ULN=正常上限。
7. 在篩選時東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)機能狀態為0或1。
8. 有育齡女性伴侶的參與者必須同意在研究期間及在最後一次劑量之研究治療後至少3週使用避孕套以及其他有效避孕方法。
| 系統 | 實驗室值 |
| 心臟 | |
| LVEF | ≥50% |
| 臨床化學 | |
| 血清白蛋白 | ≥3 g/dL |
| 血清鉀 | ≥3.5 mM |
| 血液學 | |
| 絕對嗜中性球計數(ANC) | ≥1.5×10 9/L 不應為滿足標準而投與G-CSF。 |
| 血小板 | ≥100×10 9/L 不應為滿足標準而輸血 |
| 血紅蛋白 | ≥9 g/dL (≥90 g/L) 不應為滿足標準而輸血 |
| 肝 | |
| 總膽紅素 | ≤1.5×ULN |
| ALT及AST | ≤2.5×ULN |
| 腎 | |
| eGFR (根據當地臨床實踐指南計算 | ≥30 mL/min |
排除標準：
若適用以下任何標準，則參與者被排除在研究之外：
1. 已知或懷疑對阿比特龍、普賴松/普賴蘇穠或阿貝西利或對任何賦形劑有禁忌徵候或過敏反應；無法吞咽口服藥物或胃腸道疾病影響吸收。
2. 先前使用阿貝西利或任何其他CDK4及6抑制劑進行治療。
3. 在去勢睪固酮含量(例如≤50 ng/dL；≤1.73 nmol/L)之情況下，轉移性前列腺癌之發展。
4. 接受過轉移性前列腺癌之任何先前全身性療法(包括研究性藥劑)，除ADT及第一代抗雄激素(參見入選標準4)外。
5. 在轉移性疾病之情況下放射療法治療原發性前列腺腫瘤及/或對所有轉移性病灶進行放射或手術。若在隨機分組之前至少2週投與，則允許進行一個療程之姑息性放射或手術療法。
6. 未經治療之脊髓壓迫症、具有脊髓壓迫症突發風險的脊柱轉移或處於即將發生骨折之高風險下之結構上不穩定的骨病灶。
7. 已知未經治療之CNS轉移或任何軟腦膜疾病病史。不需要對無症狀患者進行CNS轉移篩查。注意：具有藉由手術或放射療法治療腦轉移之病史的患者為符合條件的，其限制條件為在隨機分組之前至少8週治療之後疾病穩定且在隨機分組之前至少2週無皮質類固醇需求。
8. 根據研究者之判斷，預先存在的嚴重醫學病狀將排除參與此研究(例如間質性肺病、休息時嚴重呼吸困難或需要氧氣療法、涉及胃或小腸之重大手術切除病史、或預先存在的克羅恩病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎或導致基線2級或更高級別腹瀉之預先存在的慢性病狀)。
9. 臨床顯著之心血管疾病，表現為過去6個月有心肌梗塞、動脈血栓事件及/或嚴重或不穩定發心絞痛，或紐約心臟協會(New York Heart Association) II級至IV級心臟衰竭。
10. 以下病狀中之任一者之病史：心血管病因之暈厥、病理性原因之室性心律不整(包括但不限於心室性心搏過速及心室纖顫)或心跳驟停。允許醫藥治療控制良好之慢性及血液動力學穩定的心房心律不整。
11. 不受控制之高血壓(收縮壓[BP] ≥160 mmHg或舒張壓≥95 mmHg)。允許具有高血壓病史之患者，其限制條件為BP藉由抗高血壓治療得到控制。
12. 臨床活動性或慢性肝病、中度/重度肝臟損傷(Child-Pugh B級及C級)、腹水或繼發於肝臟功能障礙之出血性疾病。
13. 腎上腺功能障礙病史。
14. 在隨機分組之前2週內接受過大手術。所有切口必須癒合或恢復，無菌且無感染跡象或症狀。
15. 先前或活動性併發惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌除外)。任何來源之原位癌患者及處於緩解期之先前患有惡性腫瘤且根據研究者判斷其復發可能性極低之患者均符合此研究之條件。Lilly CRP/CRS將在先前患有緩解期惡性腫瘤的患者參與之前批准此等患者的參與。
16. 活動性全身感染(例如開始研究治療時需要靜脈內[IV]抗生素之細菌感染、真菌感染或需要全身療法之可偵測病毒感染)或病毒負荷(諸如已知人類免疫缺乏病毒陽性或有已知活動性B型或C型肝炎[例如B型肝炎表面抗原陽性])。入選不需要篩查。
17. 在隨機分組前≤4週接受過活疫苗接種。允許滅活疫苗。
18. 當前參與涉及研究性產品的臨床研究或判定在科學上或醫學上與此研究不相容的任何其他類型之醫學研究。已參與任何治療分配仍處於盲態的臨床試驗。若患者已參與涉及研究性產品之臨床研究，則在隨機分組之前應經過3個月或5個半衰期(以較短者為準)。若患者當前參與涉及未經批准使用之設備的臨床試驗，則需要與研究者及Lilly CRP/CRS達成一致來確定合格性。
Claims (25)
- 一種CDK4及6抑制劑之用途，其用於製造治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的藥劑，其中該藥劑將與(i)阿比特龍(abiraterone)或乙酸阿比特龍或前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或甲基普賴蘇穠或前述之醫藥學上可接受之鹽同時、分開或依序組合投與。
- 如請求項1之用途，其中該CDK4及6抑制劑係選自阿貝西利(abemaciclib)、帕博西尼(palbociclib)及瑞博西尼(ribociclib)。
- 如請求項1之用途，其中該CDK4及6抑制劑係阿貝西利。
- 如請求項1之用途，其中該CDK4及6抑制劑係帕博西尼。
- 如請求項1之用途，其中該CDK4及6抑制劑係瑞博西尼。
- 如請求項3之用途，其中阿貝西利係以50至200 mg口服劑量每天兩次投與。
- 如請求項3之用途，其中阿貝西利係以50 mg口服劑量每天兩次投與。
- 如請求項3之用途，其中阿貝西利係以100 mg口服劑量每天兩次投與。
- 如請求項3之用途，其中阿貝西利係以150 mg口服劑量每天兩次投與。
- 如請求項3之用途，其中阿貝西利係以200 mg口服劑量每天兩次投與。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中乙酸阿比特龍係以500 mg口服劑量每天一次投與。
- 如請求項11之用途，其中該乙酸阿比特龍係微粉化乙酸阿比特龍。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中乙酸阿比特龍係以1000 mg口服劑量每天一次投與。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中普賴松或普賴蘇穠係以5 mg口服劑量每天一次投與。
- 如請求項1至10中任一項之用途，其中甲基普賴蘇穠以4 mg口服劑量每天兩次投與。
- 一種阿貝西利之用途，其用於製造治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的藥劑，其中該藥劑將與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)普賴松同時、分開或依序組合投與。
- 如請求項16之用途，其中阿貝西利係以200 mg口服劑量每天兩次投與；乙酸阿比特龍係以1000 mg口服劑量每天一次投與；且普賴松係以5 mg口服劑量每天一次投與。
- 一種阿貝西利之用途，其用於製造治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的藥劑，其中該藥劑將與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)普賴蘇穠同時、分開或依序組合投與。
- 如請求項18之用途，其中阿貝西利係以200 mg口服劑量每天兩次投與；乙酸阿比特龍係以1000 mg口服劑量每天一次投與；且普賴蘇穠係以5 mg口服劑量每天一次投與。
- 一種阿貝西利之用途，其用於製造治療患有高風險轉移性激素敏感性前列腺癌之患者的藥劑，其中該藥劑將與(i)乙酸阿比特龍；及(ii)甲基普賴蘇穠同時、分開或依序組合投與。
- 如請求項20之用途，其中阿貝西利係以200 mg口服劑量每天兩次投與；微粉化乙酸阿比特龍係以500 mg口服劑量每天一次投與；且甲基普賴蘇穠係以4 mg口服劑量每天兩次投與。
- 如請求項16至21中任一項之用途，其中該患者具有≥4骨轉移。
- 如請求項16至21中任一項之用途，其中該患者具有≥1內臟轉移。
- 如請求項16至21中任一項之用途，其中該患者患有復發性高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
- 如請求項16至21中任一項之用途，其中該患者患有原發(de novo)高風險轉移性激素敏感性前列腺癌。
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