KR20210100145A - 거세-저항성 및 거세-민감성 전립선암의 치료 방법 - Google Patents

거세-저항성 및 거세-민감성 전립선암의 치료 방법 Download PDF

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KR20210100145A
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스티븐 엘. 워너
데이비드 제이. 베어스
스티븐 패트릭 앤서니
마이클 빈센트 맥쿨러
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스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크.
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Abstract

하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 사용하여 거세-저항성 및 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다.
Figure pct00031

Description

거세-저항성 및 거세-민감성 전립선암의 치료 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 10월 25일에 출원한 미국 가출원 번호 62/926,390, 2019년 10월 1일에 출원한 미국 가출원 번호 62/909,147, 및 2018년 12월 7일에 출원한 미국 가출원 번호 62/776,985를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함된다.
간략히, 본 발명의 실시양태는 거세-저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 실시양태는 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 제1 실시양태는 거세-저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00001
제2 실시양태는 거세-저항성 전립선암의 진행의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
제3 실시양태는 거세-저항성 전립선암 조직의 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암 조직의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제4 실시양태는 전립선암을 가진 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암의 발달을 예방하거나 또는 억제하는 방법을 제공한다.
제5 실시양태는 거세-민감성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
제6 실시양태는 거세-민감성 전립선암의 진행의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
제7 실시양태는 거세-민감성 전립선암 조직의 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암 조직의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 실시양태의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참고하여 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 더욱 상세하게 기재하는 다양한 참고문헌이 본원에서 설명되며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 1개의 도면을 포함한다. 컬러 도면과 함께 이 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불시 특허청에 의해 제공될 것이다.
도면에서, 동일한 참고 번호는 유사한 요소들을 나타낸다. 도면에서 요소들의 크기 및 상대적인 위치는 반드시 축적에 따라 그려진 것이 아니고, 이들 요소들 중 일부는 도면 가독성을 개선시키도록 확대되고 배치된다. 추가로, 도시된 요소들의 특정한 형태는 특정한 요소의 실제 형태와 관련된 임의의 정보를 전달하는 것으로 의도되지 않으며, 단지 도면에서 인식의 용이성을 위해 선택되었다.
도 1a-1d는 구조 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 양쪽성 이온 형태의 활성 대사물인 알보시딥으로 처리 후 전립선암 세포주 (도 1a에서 PC3, 도 1b에서 VCAP, 도 1c에서 LNCaP, 및 도 1d에서 22Rv1)에 대한 생존율 검정을 도시한다.
도 2a는 혈청 자극 (샘플 수집 1시간 전에 자극됨) 후에 22Rv1 세포 및 LNCaP 세포에서 pAR (Ser 515/ Ser 81) 및 ARv7 발현 및 총 AR (TAR) 발현에 대한 알보시딥 처리 (3 및 24시간)의 효과를 도시한다.
도 2b는 혈청 자극 후에 (샘플 수집 1시간 전에 자극됨) 22Rv1 세포에서 pARSer81 ARV7 및 ARV7 단백질 수준에 대한 알보시딥 처리 (24시간)의 효과를 도시한다.
도 3은 혈청 자극 후에 (샘플 수집 1시간 전에 자극됨) 22Rv1 세포에서 TMPRSS2 발현에 대한 알보시딥 처리 (3 및 24시간)의 효과를 도시한다.
도 4는 혈청 자극 후에 (샘플 수집 23시간 및 3시간 전에 자극됨) 22Rv1 세포에서 PSA 발현에 대한 알보시딥 처리 (3 및 24시간)의 효과를 도시한다.
도 5는 22Rv1 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피를 도시한다.
도 6은 22Rv1 이종이식 연구에 걸쳐 대조군 그룹의 종양 부피의 백분율로서 각각의 그룹에 대한 종양 부피를 도시한다.
도 7은 22Rv1 이종이식 연구에 걸쳐 대조군 그룹의 종양 부피에서의 평균 % 변화의 비로서 각각의 그룹에 대한 종양 부피에서의 평균 % 변화를 도시한다.
도 8은 22Rv1 이종이식 연구의 제35일에 각각의 그룹의 개체에 대한 종양 부피를 도시한다.
도 9는 22Rv1 이종이식 연구에 걸쳐 대조군 그룹과 비교하여 각각의 그룹에 대한 종양 성장의 평균 % 억제를 도시한다.
도 10은 22Rv1 이종이식 연구에 대해 대조군 그룹과 비교하여 각각의 그룹에 대한 종양 성장의 억제에서의 평균 % 변화를 도시한다.
도 11은 22Rv1 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 체중을 도시한다.
도 12는 22Rv1 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 % 체중 변화를 도시한다.
도 13은 22Rv1 이종이식 연구의 제35일에 그룹 1-11의 개체 (표 1에서 정의됨)에 대한 체중을 도시한다.
도 14는 22Rv1 이종이식 연구의 그룹 1-11의 개체 (표 1에서 정의됨)에 대한 제35일에 % 체중 변화를 도시한다.
도 15는 C4-2 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피를 도시한다.
도 16은 LNCaP 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피를 도시한다.
도 17은 C4-2 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 체중을 도시한다.
도 18은 LNCaP 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 체중을 도시한다.
도 19는 혈청 자극 후에 22Rv1 세포에서 RNA Pol II 인산화에 대한 알보시딥 처리 (3시간)의 효과를 도시한다.
도 20은 VCaP 및 LNCaP 세포에서 PSA 단백질 수준에 대한 알보시딥 처리 (48시간)의 효과를 도시한다.
도 21은 LNCaP 세포에서 카스파제 3 절단에 의해 표시되는 바와 같이 세포 사멸에 대한 알보시딥 처리 (48시간)의 효과를 도시한다.
도 22a는 PC-3 이종이식 모델에서 구조 (I)의 화합물의 투여 후 24시간까지 구조 (I)의 화합물의 혈장 농도 (상단 패널) 및 종양 농도 (하단 패널)를 도시한다.
도 22b는 웨스턴 블롯에 의해 나타나는 바와 같이 구조 (I)의 화합물이 경구 투여 4시간 후에 PC-3 종양에서 MCL1을 억제하였음을 도시한다.
도 22c는 PC-3 마우스 이종이식 모델에서 1.25 mg/kg BIDx21, 7.5 mg/kg q7dx3 또는 15 mg/kg q7dx3으로 경구 투여된 구조 (I)의 화합물의 종양 성장에 대한 효과를 도시한다.
도 23은 그래프이며, 코호트 5에서 실시예 12에 기재된 연구에 대해 완료된 주기를 도시한다.
도 24a는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 QD 투여 후 제1일에 코호트 1에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다.
도 24b는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 QD 투여 후 제14일에 코호트 1에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다.
도 24c는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 BID 투여 후 제1일에 코호트 2에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다.
도 24d는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 BID 투여 후 제14일에 코호트 2에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다.
도 24e는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이며, 6 mg의 제형 번호 401-01의 매일 경구 BID 투여 후 제1일에 코호트 5에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다.
도 24f는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이며, 6 mg의 제형 번호 401-01의 매일 경구 BID 투여 후 제14일에 코호트 5에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다.
도 24g는 알보시딥 (ng/mL) 대 코호트의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 QD 투여 후 제1일 및 제14일에 알보시딥의 평균 Cmax를 도시한다.
도 24h는 알보시딥 (ng*hr/mL) 대 코호트의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 BID 투여 후 제1일에 (AUC0-8) 및 제14일에 (AUC0-8 및 AUC0-24) 알보시딥의 곡선하 면적 (AUC)을 도시한다.
도 24i는 알보시딥의 평균 농도 (nM) 대 시간의 그래프이며, 24-시간 기간에 걸쳐 코호트 5 환자의 혈장에서 알보시딥의 평균 농도를 도시한다.
도 25는 다형체 형태 B의 XRPD 분석으로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 26은 다형체 형태 B에 대해 온도의 함수로서 플롯된 열류량의 시차 주사 열량측정 산출을 도시한다.
도 27a는 웨스턴 블롯의 영상이며, 실시예 3에 기재된 안드로겐-비의존성 22Rv1 모델에서 처리 그룹의 함수로서 절단된 카스파제 3의 양을 도시한다.
도 27b는 웨스턴 블롯의 영상이며, 실시예 3에 기재된 안드로겐-비의존성 22Rv1 모델에서 처리 그룹의 함수로서 MCL-1의 양을 도시한다.
도 27c는 웨스턴 블롯의 영상이며, 실시예 3에 기재된 안드로겐-비의존성 22Rv1 모델에서 처리 그룹의 함수로서 절단된 카스파제 3의 양을 도시한다.
도 27d는 웨스턴 블롯의 영상이며, 실시예 3에 기재된 안드로겐-비의존성 22Rv1 모델에서 처리 그룹의 함수로서 MCL-1의 양을 도시한다.
도 27e는 웨스턴 블롯의 영상이며, 실시예 3에 기재된 22Rv1 모델에서 처리 그룹의 함수로서 C-Myc의 양을 도시한다.
도 27f는 막대 그래프이며, 도 27e의 웨스턴 블롯에 도시된 다양한 처리 그룹에서 비히클에 비한 C-Myc/액틴의 비를 도시한다.
도 27g는 웨스턴 블롯의 영상이며, 실시예 3에 기재된 22Rv1 모델에서 처리 그룹의 함수로서 C-Myc의 양을 도시한다.
도 27h는 막대 그래프이며, 도 27g의 웨스턴 블롯에 도시된 다양한 처리 그룹에서 비히클에 비한 C-Myc/액틴의 비를 도시한다.
하기 기재에서, 특정한 구체적인 상세한 내용은 본 발명의 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 설명된다. 그러나, 관련 기술분야의 기술자는 본 발명이 이들 상세한 내용없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥상 달리 필요하지 않다면, 본 명세서 및 청구항에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형어, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적고 포괄적인 의미, 즉, "포함하지만 이로 제한되지 않는"으로 파악되어야 한다.
본 명세서에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서에 걸쳐 다양한 곳에서 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 언급하는 것은 아니다. 추가로, 특정한 특징 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 달리 나타내지 않는다면 지정된 범위, 값 또는 구조의 ± 20% (예를 들어, ± 10%, ± 5% 또는 ± 1%)를 의미한다.
"거세-저항성 전립선암"은 1회 이상의 안드로겐 박탈 요법 (ADT)의 투여 후에 대상체에서 진행되는 전립선암을 지칭한다. 전립선암의 진행은 예를 들어 10개월 이하의 전립선-특이적 항원 배가 시간 (PSADT), 기존 질환의 진행 (예를 들어, 방사선 촬영 진행, 임상적 진행, 골격-관련 사건, 전립선-특이적 항원 (PSA) 진행), 및/또는 대상체에서 새로운 전이의 출현에 의해 입증되고, 전형적으로 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론 (DHT)을 비롯한 호르몬의 부류인 안드로겐에 의해 유발된다. 이들 안드로겐은 전립선암 세포를 비롯한 전립선 세포의 성장 및 생존을 촉진시키는 전사 활성화제인 안드로겐 수용체 (AR)에 결합한다. ADT는 안드로겐 수준을 억제하는 요법 (예를 들어, 수술적 거세 또는 화학적 거세) 또는 안드로겐 신호전달을 억제하는 요법 (예를 들어, 안드로겐 수용체에 결합하는 안드로겐을 감소시킴으로써)을 지칭하며, 이를 이용하여 전립선암의 진행을 늦출 수 있다. 안드로겐 박탈 요법은 전형적으로 혈청 PSA에서의 감소와 함께 종양 부담에서의 일시적인 감소를 유발한다. 거세 저항성의 메카니즘에는 스플라이스 변이체를 비롯하여 안드로겐의 부재하에 활성인 AR 변이체의 출현, AR에 대한 점 돌연변이, 및 AR 유전자 증폭이 포함된다. 거세 저항성은 혈청 PSA의 증가하는 역가에 의해 증상이 발생하기 전에 생화학적으로 특징분석될 수 있다 (Miller, et al., 1992 J. Urol. 147, 956 961). 방사선 촬영 진행은 순차적인 영상화를 이용하여 평가될 수 있고, 예를 들어 (전립선암 임상 시험 작업 그룹 2 기준에 따른) 확인과 함께 2개 이상의 새로운 골 병변의 골 스캔 식별에 의해 입증된다. 고형 종양에서 반응 평가 기준 (RECIST v 1.1) 기준을 또한 이용하여, 연조직 병변의 방사선 촬영 진행을 평가할 수 있다. 전립선암의 진행을 비롯한 전립선암의 모니터링에 대한 지침은 [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer, 버전 4.2019, August 19, 2019]에 기재되어 있으며, 관련 내용은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. "거세-저항성 전립선암"은 본원에서 "안드로겐-저항성 전립선암", "안드로겐-비의존성 전립선암" 및 "호르몬-저항성 전립선암"과 상호교환적으로 사용된다.
"거세-민감성 전립선암"은 1회 이상의 ADT의 투여 후에 진행되지 않는 (예를 들어 반응하는) 전립선암을 지칭한다. 전립선암의 진행은 예를 들어 "거세-저항성 전립선암"과 관련하여 본원에 기재된 기준에 따라 평가될 수 있고, 전립선암의 진행을 비롯한 전립선암의 모니터링을 위한 지침은 [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer, 버전 4.2019, August 19, 2019]에 기재되어 있으며, 관련 내용은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. "거세-민감성 전립선암"은 본원에서 "안드로겐-민감성 전립선암", "안드로겐-의존성 전립선암" 및 "호르몬-민감성 전립선암"과 상호교환적으로 사용된다.
"종양"을 비롯한 "암"은 제어되지 않는 세포 성장 및/또는 비정상적으로 증가된 세포 생존 및/또는 신체 장기 및 시스템의 정상적인 기능을 방해하는 아폽토시스 억제를 지칭한다. "암" (예를 들어, 종양)은 고형 및 비-고형 암을 포함한다. 암 또는 종양을 갖는 대상체는 대상체의 신체에 객관적으로 측정가능한 개수의 암 세포가 존재한다. "암"은 양성 및 악성 암 (예를 들어, 각각 양성 및 악성 종양), 뿐만 아니라 휴면 종양 또는 미세전이를 포함한다.
"제약 조성물"은 활성 화합물, 예컨대 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위해 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 지칭한다. 이러한 매질에는 모든 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제가 포함된다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 "유효량"은 치료 유효량 또는 예방 유효량이다.
"치료 유효량"은 원하는 치료 결과, 예컨대 감소된 종양 크기 (예를 들어, 종양 크기에서의 5%, 10%, 15% 또는 20% 감소), 증가된 수명, 전립선암 생체마커에서의 감소 (예를 들어, 0.1ng/mL, 0.5ng/mL, 1 ng/mL 또는 5ng/mL만큼 감소된 PSA 수준; 또는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%만큼 감소된 PSA 수준), 대상체의 글리슨(Gleason) 점수 (관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 전립선암 등급 시스템)에서의 감소, 또는 증가된 기대 수명을 달성하기 위해 필요한 용량 및 시간에서 효과적인 양을 지칭한다. 화합물의 치료 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 대상체에서 원하는 반응을 유도하는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 레지멘은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 전형적으로, 치료 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 더 큰 것인 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다.
"예방 유효량"은 원하는 예방 결과, 예컨대 종양 발생의 지연, 증가된 수명, 증가된 기대 수명, 거세-저항성 전립선암의 발달의 예방 또는 억제, 거세-저항성 전립선암의 진행의 억제, 및/또는 전립선암의 전이의 억제를 달성하기 위해 필요한 용량 및 시간에서 효과적인 양을 지칭한다. 거세-저항성 전립선암의 발달의 예방 또는 억제는 거세-저항성 (즉, 안드로겐 박탈 요법에 대해 비반응성)으로 진행되지 않거나 또는 거세 저항성으로 진행이 지연된 비-거세-저항성 전립선암 (즉, 안드로겐 박탈 요법에 대해 반응성인 암)에 의해 입증될 수 있다. 전립선암의 진행의 억제는 예를 들어 종양 크기에서의 증가 없음, 글리슨 점수에서의 증가 없음, 대상체의 PSA 수준에서의 증가 없음, 및/또는 전이성 거세-저항성 전립선암으로의 진행 없음 (비-전이성 거세-저항성 전립선암을 가진 대상체의 경우)에 의해 입증될 수 있다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 이전에 또는 초기 단계에 (예를 들어, 암이 거세-저항성이 되기 전에) 대상체에서 사용될 수 있으며, 따라서 예방 유효량은 치료 유효량보다 적을 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다.
본원에서 사용된 바와 같이 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 상태를 가진 대상체, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심 질환 또는 상태의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다:
(i) 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 그의 진행 늦춤, 그의 발달 정지;
(ii) 질환 또는 상태의 완화, 예를 들어 질환 또는 상태의 퇴행 유발; 및/또는
(iii) 질환 또는 상태로 인해 발생하는 증상의 완화, 예를 들어 기저 질환 또는 상태를 해결하지 않고 통증의 완화.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정한 질병 또는 상태가 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수 있다는 (그에 따라 병인이 아직 해결되지 않았음) 점에서 상이할 수 있으며, 따라서 이는 아직 질환으로 인식되지 않지만 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로 인식되며, 임상의에 의해 다소 구체적인 증상 집합이 확인되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같이 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방적 효과에는 질환 또는 상태의 출현의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상의 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 진행의 늦춤, 멈춤 또는 역전, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여", "와 조합하여 투여", 및 이들의 문법적 등가물은 본원에 기재된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 2종 이상의 작용제를 대상체, 예컨대 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 작용제의 투여는 두 작용제 모두 및/또는 그들의 대사물이 동시에 대상체에 존재하도록 하는 것이다. 공동-투여에는 별도의 조성물로 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시점에 투여, 또는 2종 이상의 작용제가 존재하는 조성물로 투여가 포함된다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 상태의 치료에 유용한 임의의 작용제를 지칭한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 1종 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 작용제를 다양한 방법, 예컨대 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 협측 또는 흡입에 의해, 또는 좌제 형태로 암 환자에게 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 동물을 지칭한다. "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간, 비-인간 영장류, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상체는 거세-저항성 전립선암을 가진 것으로 의심되거나 또는 가질 위험이 있을 수 있다. 거세-저항성 전립선암의 임상적 묘사는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
"포유동물"에는 인간, 및 가축, 예컨대 실험실 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비가축, 예컨대 야생동물 등이 모두 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "요법"은 임의의 암 치료 (예를 들어, 화학요법, 면역요법, 표적화된 요법, 호르몬 요법, 방사선 요법)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 요법은 화학요법이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제1선 요법"은 질환 또는 상태를 위해 제공되는 첫번째 요법을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "후속 요법"은 질환 또는 상태를 위한 제1선 요법 후에 제공되는 임의의 요법을 지칭한다. 제1선 요법이 약물(들)을 포함하는 경우, 후속 요법은 제1선 요법의 약물(들)과 상이한 1종 이상의 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 후속 요법은 제2선 요법 (즉, 질환 또는 상태를 위해 제공되는 두번째 요법)이다. 일부 실시양태에서, 후속 요법은 제3선 요법 (즉, 질환 또는 상태를 위해 제공되는 세번째 요법)이다. 일부 실시양태에서, 후속 요법은 제4선 요법 (즉, 질환 또는 상태를 위해 제공되는 네번째 요법)이다.
본원에 기재된 요법 (예를 들어, 이전의 요법, 예컨대 제1선 요법, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물, 예컨대 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 포함하는 요법; 본원에 기재된 1종 이상의 화합물, 예컨대 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태와 조합하여)에서 유용한 작용제의 예에는 다롤루타미드, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 도세탁셀, 프레드니손, 아비라테론 (예를 들어, 아비라테론 아세테이트), 메틸프레드니손, 라듐 223 디클로라이드 (크소피고(XOFIGO)®), LHRH 효능제 (예를 들어, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린), 시풀류셀-T (프로벤지(PROVENGE)®), 니볼루맙, 이필리무맙, 세트렐리맙, 카네르파투레브, PROSTVAC-V, PROSTVAC-F, 신생항원 DNA 백신, 파클리탁셀 (예를 들어, 아브락산(ABRAXANE)®), 카르보플라틴, 라무시루맙, 미톡산트론 및 카바지탁셀, 또는 상기 임의의 것의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 2종 이상의 조합물이 포함된다. 본원에 기재된 요법에 유용한 다른 작용제는 본 개시내용에 걸쳐 기재된다.
"방사선 요법"은 의사에게 공지된 일상적인 방법 및 조성물을 이용하여 대상체를 방사선 방사체, 예컨대 알파-입자 방출 방사선 핵종 (예를 들어, 악티늄 및 토륨 방사선 핵종), 저선형 에너지 전달 (LET) 방사선 방사체 (즉, 베타 방사체), 변환 전자 방사체 (예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는 고에너지 방사선, 예컨대 비제한적으로 X-선, 감마 선, 및 중성자에 노출시키는 것을 의미한다.
본원에서 대상체가 요법의 투여 후에 거세-저항성 전립선암으로 진단되는 경우, 대상체는 요법을 "실패"하였다고 한다. 예를 들어, 안드로겐 박탈 요법에 의한 이전의 치료는 거세-저항성 전립선암의 발달을 유도할 수 있다. 이러한 경우, 대상체가 안드로겐 박탈 요법의 투여 후에 거세-저항성 전립선암으로 진단되기 때문에, 대상체는 안드로겐 박탈 요법을 실패하였다고 한다. 또 다른 예에서, 거세-저항성 전립선암으로 이전에 진단된 대상체는 거세-저항성 전립선암에 대한 요법으로 치료받을 수 있지만, 상기 치료에 대해 반응하는데 실패한다. 대상체가 요법의 투여 후에 거세-저항성 전립선암으로 진단되기 때문에, 이 대상체도 요법에 실패하였다고 한다.
용어 "생체 내"는 대상체의 신체에서 발생하는 사건을 지칭한다.
본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 또한 1개 이상의 원자가 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨으로써 동위원소 표지되는 것인 구조 (I)의 모든 제약상 허용가능한 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 양쪽성 이온 형태를 포함하는 것을 의미한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I가 포함된다. 이들 방사선 표지된 화합물은 예를 들어 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징분석함으로써 화합물의 효과를 결정하거나 또는 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있다. 구조 (I)의 특정한 동위원소-표지된 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 양쪽성 이온 형태, 예를 들어 방사선 활성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 활성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 그들의 혼입 용이성 및 즉시 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
더욱 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요건으로 인해 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 실험하기 위해 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 구조 (I)의 동위원소-표지된 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 양쪽성 이온 형태는 일반적으로 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "결정질"은 구성 부분 사이에 고정된 거리를 갖는 원자, 이온 또는 분자의 반복적인 3차원 패턴에 의해 형성된 균질한 고체를 지칭한다. 단위 셀은 이 패턴에서 가장 간단한 반복 단위이다. 이상적인 결정의 균질성에도 불구하고, 완벽한 결정은 있다 하더라도 거의 존재하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "결정질"은 결정질 결함, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 형태를 조작 (예를 들어, 제조, 정제)함으로써 일반적으로 형성되는 결정질 결함을 포함하는 결정질 형태를 포함한다. 관련 기술분야의 기술자는 화합물의 샘플이 이러한 결함의 존재에도 불구하고 결정질인지 여부를 결정할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 결정질 형태)의 일부 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 순수하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 추가의 규정없이 사용되는 "실질적으로 순수한"은 지정된 화합물이 화합물의 중량을 기준으로 90 중량% 초과, 예를 들어 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99 중량% 초과의 순도를 갖고, 약 100 중량%의 순도를 포함하는 것을 의미한다. 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물, 및/또는 그의 제조에서 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물 (예를 들어, 알보시딥)을 포함한다. 순도는 관련 기술분야에 공지된 기술을 이용하여, 예를 들어 HPLC 검정을 이용하여 평가될 수 있다. "실질적으로 순수한"은 또한 "실질적으로 순수한 다른 물리적 형태의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태", 또는 "실질적으로 순수한 알보시딥"에서와 같이 규정될 수 있다. 이렇게 규정되면, "실질적으로 순수한"은 지정된 화합물이 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 1 중량% 미만의 지정된 불순물 (예를 들어, 화합물의 지정된 결정질 형태의 임의의 다른 물리적 형태; 알보시딥)을 함유함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알보시딥"은 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일]크로멘-4-온, 또는 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용가능한 염) (예를 들어, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일]크로멘-4-온 히드로클로라이드)을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "다형체"는 결정 격자에 그의 분자의 구별되는 배열을 특징으로 하는 화합물의 결정질 형태를 지칭한다. 다형체는 분석 방법, 예컨대 X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량 분석에 의해 특징분석될 수 있다.
XRPD 패턴 또는 회절도 또는 DSC 온도기록을 각각 도시하는 본원의 하나 이상의 도면에 "실질적으로 따르는" XRPD 패턴 또는 DSC 온도기록은 본원에 제공된 하나 이상의 도면의 패턴 또는 회절도 또는 온도기록을 제공하는 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 샘플과 동일한 단일 결정질 형태의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 나타내기 위해 관련 기술분야의 기술자에 의해 고려되는 것이다. 따라서, 실질적으로 따르는 XRPD 패턴 또는 DSC 온도기록은 도면 중 하나와 동일할 수 있거나, 또는 도면 중 하나 이상과 다소 상이할 가능성이 더욱 높다. 예를 들어, 도면 중 하나 이상과 다소 상이한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 선들을 반드시 나타내지 않을 수 있고/거나, 선의 외관 또는 강도에서 약간의 변화 또는 선의 위치에서의 이동을 나타낼 수 있다. 이들 차이는 전형적으로 데이터를 수득하는데 수반되는 조건에서의 차이 또는 데이터를 수득하기 위해 사용되는 샘플의 순도에서의 차이로 인해 발생한다. 관련 기술분야의 기술자는 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태 또는 상이한 형태를 갖는지를 샘플의 XRPD 패턴 또는 DSC 온도기록 및 본원에 개시된 상응하는 XRPD 패턴 또는 DSC 온도기록의 비교에 의해 결정할 수 있다.
본원에 제공된 결정질 형태는 또한 시차 주사 열량측정 (DSC) 및/또는 열중량 분석 (TGA)을 기반으로 하여 확인될 수 있다. DSC는 샘플의 온도를 증가시키기 위해 필요한 열의 양에서의 차이를 온도의 함수로서 측정하는 것인 열분석 기술이다. DSC는 샘플의 물리적 변형, 예컨대 상 전이를 검출하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, DSC는 샘플이 결정화, 용융 또는 유리 전이를 겪는 온도(들)을 검출하기 위해 이용될 수 있다. 도면 또는 실시예에서의 DSC 온도를 제외하고, 본원에 명시된 DSC와 연관된 임의의 온도가 명시된 값 ± 5℃ 이하를 의미한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 실시양태 또는 청구항이 264℃에서 흡열 피크를 명시하는 경우, 이는 264℃ ± 5℃ 이하, 즉, 259℃ 내지 269℃의 온도를 의미한다는 것을 이해해야 한다. 바람직한 실시양태에서, DSC 온도는 명시된 값 ± 3℃ 이하이고, 더욱 바람직한 실시양태에서, DSC 온도는 명시된 값 ± 2℃ 이하이다.
"제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"에는 비제한적으로 미국 식품의약국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제가 포함된다.
"제약상 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"제약상 허용가능한 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않으며, 무기 산, 예컨대 이로 제한되지 않지만 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 이로 제한되지 않지만 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등에 의해 형성되는 이들 염을 지칭한다.
"제약상 허용가능한 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 이들 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 부가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데칸올, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"양쪽성 이온 형태"는 적어도 1개의 관능기가 양의 전기 전하를 갖고, 적어도 1개의 관능기가 음의 전기 전하를 갖고, 전체 분자의 순 전하가 0인 구조 (I)의 화합물의 형태를 지칭한다. 예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 포스페이트 기 (-PO3H2)는 음이온 형태 (예를 들어, -PO3H-)로 존재할 수 있고, 구조 (I)을 갖는 화합물의 질소 원자는 양성자화된 (양이온) 형태로 존재할 수 있다. 구조 (II)를 갖는 화합물은
Figure pct00002
예를 들어 구조 (I)을 갖는 화합물의 양쪽성 이온 형태이다. 실시양태는 구조 (I)의 화합물의 양쪽성 이온 및 그의 결정질 형태 및 다형체를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명의 실시양태는 심지어 구체적으로 도시되거나 명시되지 않더라고 구조 (I)의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
I. 방법
다양한 실시양태에서, 본 발명은 거세-저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 대상체에서 거세-저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 거세-민감성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 대상체에서 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 거세-저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pct00003
제2 실시양태에서, 본 발명은 거세-저항성 전립선암의 진행의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 거세-저항성 전립선암 조직의 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암 조직의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 거세-민감성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 거세-민감성 전립선암의 진행의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
제6 실시양태에서, 본 발명은 거세-민감성 전립선암 조직의 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암 조직의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
제7 실시양태에서, 본 발명은 전립선암을 가진 대상체에게 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암의 발달을 예방하거나 또는 억제하는 방법을 제공한다. 거세-저항성의 발달은 예를 들어 대상체가 예를 들어 안드로겐 수용체의 대안적인 스플라이싱 (예를 들어, 안드로겐 결합 도메인이 결여된 활성 변이체인 안드로겐 수용체 변이체 7), 안드로겐 수용체에서의 점 돌연변이, 및/또는 안드로겐 수용체 유전자의 증폭과 같은 메카니즘에 의해 안드로겐 박탈 요법으로 치료될 때 발생할 수 있다.
실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 대상체는 이전에 안드로겐 박탈 요법을 투여받은 적이 있다 (즉, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에). 안드로겐 박탈 요법의 예에는 수술적 거세, 화학적 거세 (예를 들어, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제, 예컨대 류프로렐린, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 부세렐린으로 처리에 의해; GnRH 길항제, 예컨대 데가렐릭스로 처리에 의해), 안드로겐 수용체 (AR) 길항제로 처리 및 안드로겐 수용체 신호전달 억제제로 처리가 포함된다.
실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 대상체는 이전에 안드로겐 수용체 신호전달 억제제를 투여받은 적이 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "안드로겐 수용체 신호전달 억제제"는 안드로겐 수용체 신호전달 경로를 억제하는 작용제를 지칭한다. 안드로겐 수용체 신호전달 억제제의 예에는 본원에 기재된 것들과 같은 안드로겐 수용체 길항제가 포함된다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 수용체 신호전달 억제제는 아비라테론, 아팔루타미드 또는 엔잘루타미드이다.
실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 대상체는 이전에 안드로겐 수용체 (AR) 길항제를 투여받은 적이 있다. AR 길항제의 예에는 아비라테론, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 플루타미드, 시프로테론 아세테이트, 비칼루타미드, 닐루타미드, ARN-509, AZD-3514, EZN-4176, ODM-201, 및 TOK-001 (예를 들어, 아비라테론, 아팔루타미드, 엔잘루타미드)이 포함된다.
실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 대상체는 이전에 아비라테론, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 플루타미드, 시프로테론 아세테이트, 비칼루타미드, 닐루타미드, ARN-509, AZD-3514, EZN-4176, ODM-201, 또는 TOK-001, 또는 이들의 임의의 조합물 (예를 들어, 아비라테론, 아팔루타미드, 엔잘루타미드)을 포함하는 요법을 투여받은 적이 있다.
실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 제1선 요법으로서 (예를 들어, 단일 요법으로서, 조합 요법에서) 투여된다. 실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 이전의 요법 (예를 들어, 제1선 요법), 예컨대 안드로겐 박탈 요법 및/또는 안드로겐 수용체 신호전달 억제제 (예를 들어, 안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 아비라테론)를 포함하는 요법 후에 후속 요법 (예를 들어, 제2선 요법)으로서, 예를 들어 단일 요법으로서, 조합 요법에서 투여된다. 일부 측면에서, 대상체는 이전의 요법 (예를 들어, 제1선 요법)을 실패한 적이 있다.
실시양태 1 내지 3의 구체적인 측면에서, 상기 방법은 전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 전이성 거세-저항성 전립선암을 치료하는 방법이며, 대상체는 안드로겐 수용체 신호전달 억제제 또는 탁산을 포함하는 이전의 요법 (예를 들어, 제1선 요법)을 실패한 적이 있다. 추가의 측면에서, 대상체는 내장 병변을 갖지 않는다. 여전히 추가의 측면에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 후속 요법 (예를 들어, 제2선 요법)으로서 투여된다.
본원에 기재된 화합물 또는 작용제가 요법 (예를 들어, 후속 요법, 이전의 요법)으로서 투여되는 것으로 기재된 경우, 지정된 요법이 기재된 화합물 또는 작용제를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 후속 요법으로서 투여되는 경우, 후속 요법은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 수반하는 단일 요법, 또는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 수반하는 조합 요법일 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 본원에 기재된 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 포함하는 요법 (예를 들어, 후속, 예컨대 제2선 요법, 예를 들어 이전의 요법 후에)을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
제7 실시양태의 특정 측면에서, 대상체는 이전에 전립선암으로 진단된 적이 있지만, 이전에 거세-저항성 전립선암으로 진단된 적은 없다. 예를 들어, 대상체는 최근에 전립선암으로 진단된 적이 있을 수 있고, 아직 안드로겐 박탈 요법을 제공받지 않았다. 대상체는 안드로겐 박탈 요법으로 동시에 처리될 수 있거나 또는 처리되지 않을 수 있다.
임의의 실시양태 1 내지 7 중 일부에서, 구조 (I)의 화합물은 제약상 허용가능한 염으로서 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 염이 아니고, 예를 들어 구조 (I) 또는 그의 양쪽성 이온 형태를 갖고, 산 또는 염기 반대 이온을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 하기 구조 (II)를 갖는다.
Figure pct00004
실시양태 1 내지 7의 특정 측면에서, 대상체는 거세 저항성과 연관된 안드로겐 수용체 변이체 (예를 들어, 예정된 안드로겐 수용체 변이체), 예컨대 점 돌연변이 또는 스플라이스 변이체를 갖는다. 거세-저항성이 되는 전립선암과 연관된 안드로겐 수용체 점 돌연변이의 예에는 F977L 및 T878A가 포함된다. 거세-저항성이 되는 전립선암과 연관된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체의 예에는 안드로겐 수용체 v7 스플라이스 변이체, 안드로겐 수용체 v3 스플라이스 변이체, 안드로겐 수용체 v9 스플라이스 변이체, 및 안드로겐 수용체 v12 스플라이스 변이체가 포함된다. 다양한 스플라이스 변이체, 예컨대 v7 변이체 및 v12 변이체의 엑손 사용은 예를 들어 [Dehm, S. & Tindall D., Endocr Relat Cancer. 2011 Oct; 18(5): R183-R196]에서 확인할 수 있다. 스플라이스 변이체를 검출하는 방법은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 [Londono, J., & Philipp, S., BMC Mol Biol. 2016; 17:8 doi: 10.1186/s12867-016-0060-1]에서 확인할 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안드로겐 수용체 v7 스플라이스 변이체를 갖는다.
실시양태 1 내지 7의 측면에서, 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암)은 전이성이다. 실시양태 1 내지 7의 다른 측면에서, 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암)은 비-전이성이다.
실시양태 1 내지 7의 특정 측면에서, 상기 방법은 대상체의 전립선-특이적 항원 (PSA) 수준을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 연령-의존성 역치보다 낮은 안정된 또는 감소된 PSA 수준 (연령에 따라 정상 PSA 수준 증가)은 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. PSA 수준이 낮은 수준에서 (예를 들어, 4.0 ng/mL 미만) 안정하게 유지되는 경우, 이는 치료가 효과적이고/거나 전립선암이 진행되지 않고 있음을 나타낼 수 있다. PSA 수준이 치료 동안에 안정화된 다음 (예를 들어, 4.0 ng/mL 미만으로 유지), 상승하기 시작하는 경우, 이는 전립선암이 거세-저항성이 되었음을 나타낼 수 있다.
실시양태 1 내지 7의 특정 측면에서, 상기 방법은 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 대상체의 PSA 수준을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태 1 내지 7의 특정 측면에서, 상기 방법은 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 대상체의 PSA 수준을 검출하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태 1 내지 7의 특정 측면에서, 상기 방법은 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 및 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 대상체의 PSA 수준을 검출하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 1 내지 7의 특정 측면에서, 대상체의 PSA 수준은 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 비해 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 적어도 10% (예를 들어, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%) 더 낮다.
일부 실시양태에서, 전립선암은 MCL-1 의존성이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "MCL-1-의존성"은 골수성 세포 백혈병 1 (MCL-1)이 아폽토시스를 억제하는 주요 요인인 암의 서브세트를 지칭한다. 전형적으로, MCL-1 의존성은 암 생존을 촉진시키고, 치료 내성 및 재발과 관련이 있다. MCL-1 의존성은 예를 들어 국제 공개 번호 WO 2016/172214 및 WO 2018/119000 (관련 내용은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 대상체의 암 세포를 프로파일링 펩티드와 접촉시킴으로써 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 c-Myc-변경된 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "c-Myc-변경된"은 c-Myc가 그의 본래 서열에 비해 변경된 것인 암의 서브세트를 지칭하며, 그의 발현은 적절한 대조군 (예를 들어, 상응하는 정상 세포)과 비교하여 증폭되고, 단백질 수준은 c-Myc의 과발현을 시사한다. 예를 들어, c-Myc가 전립선암에서 안드로겐 비의존성을 유도하고, 과발현이 안드로겐 수용체 억제의 항-종양 활성을 약화시키는 것으로 확인되었다. 또한, c-Myc는 안드로겐 수용체-민감성 전립선암에서 유의하게 상향 조절된다. c-Myc-변경된 것일 수 있는 암의 예에는 림프종 (예를 들어, 버킷 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종), 자궁경부암, 결장암, 난소암, 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 위암 및 자궁암이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
상기 모든 방법의 일부 구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 측면은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 제약상 허용가능한 부형제 및/또는 담체를 포함하는 조성물을 사용한다. 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 또는 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 조성물 (예를 들어, 유효량의 조성물), 또는 유효량의 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함한다.
구조 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 양쪽성 이온 형태는 미국 특허 공개 번호: US 2016/0340376 (그의 전체 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 알보시딥의 유리 히드록실에 포스페이트 기를 부가함으로써 제조될 수 있다.
구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 용량이 상이한 실시양태에서 달라질 수 있음을 유의해야 한다. 임의의 특정한 대상체의 경우, 구체적인 투여 레지멘은 개별적인 요구, 및 조성물을 투여하고 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정될 수 있다. 본원에 설명된 구체적인 용량 및 용량 범위는 단지 예시적인 것이고, 의사에 의해 선택될 수 있는 용량 및 용량 범위를 제한하지 않는다. 조성물 중에서 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 양은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 레지멘은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 분할 용량을 시간에 걸쳐 투여할 수 있거나, 또는 치료 상황의 긴급성에 의해 나타나는 바와 같이 용량을 비례적으로 감소시키거나 또는 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 예를 들어 비제한적으로 전립선암을 위한 1종 이상의 추가의 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 추가의 요법은 수술, 방사선 (근접요법 또는 외부 빔), 고강도 집중 초음파 (HIFU), 안드로겐 박탈 (즉, 안드로겐 절제) 또는 임의의 다른 치료 접근법에 의해 네오아주반트 (이전), 보조제 (동안), 및/또는 아주반트 (이후) 요법으로서 사용될 수 있다
실시양태 1 내지 7의 특정 측면에서, 대상체는 1종 이상의 추가의 요법을 투여받는다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법은 고환 절제술, 방사선, 하이빔 집중 초음파 (HIFU), 및/또는 항암 활성을 갖는 1종 이상의 추가의 치료제이다.
조합 요법과 관련하여, 본 개시내용의 한 실시양태는 구조 (I)의 임의의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태와 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암)의 치료를 위해 사용되거나 또는 사용될 수 있는 1종 이상의 현재 사용되는 또는 실험용의 추가의 요법의 조합물을 제공한다. 상기 조합물을 포함하는 방법, 용도 및 제약 조성물 또한 제공된다.
따라서, 한 실시양태는 이러한 약리학적 요법의 생물학적 작용 메카니즘과 무관하게 항암 활성을 갖는 1종 이상의 약리학적 요법, 예컨대 비제한적으로, 안드로겐 수용체를 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 약리학적 요법 (예를 들어, 안드로겐 박탈 요법), 본래 세포독성인 약리학적 요법, 및 안드로겐의 생물학적 생성 또는 기능을 방해하는 약리학적 요법 (이후, "추가의 치료제")과의 조합 요법으로 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 사용을 포함한다. "조합 요법"이란 구조 (I)의 임의의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 동일한 대상체에게 투여하는 것을 의미한다. 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 1종 이상의 추가의 치료제의 약리학적 효과는 서로 동시에 발생하거나, 또는 동시가 아닌 경우, 동시가 아니라 순차적으로 투여되더라도 서로 상승작용적이다.
이러한 투여에는 비제한적으로 투여 전에 임의의 혼합없이 별도의 작용제로서 구조 (I)의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 1종 이상의 추가의 치료제(들), 뿐만 아니라 사전 혼합된 제형으로서 구조 (I)의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태와 혼합된 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제형의 투여가 포함된다. 상기 질환 상태의 치료를 위해 추가의 치료제와 조합하여 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여에는 비제한적으로 정맥내 전달, 경구 전달, 복강내 전달, 근육내 전달, 또는 종양내 전달을 비롯한 임의의 투여 방법에 의한 투여가 포함된다.
본 개시내용의 또 다른 측면에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 1종 이상의 추가의 치료제와 공동 투여될 수 있다. 여전히 또 다른 측면에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 대상체에게 투여될 수 있다.
구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 용량 대 1종 이상의 추가의 치료제의 용량의 비가 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있고, 최적의 치료 이익을 달성하기 위해 달라질 수 있다는 것은 충분히 본 개시내용의 범위 내에 있다.
추가의 요법에는 비제한적으로 항암 효과를 갖는 임의의 약리학적 작용제가 포함된다. 예를 들어, 추가의 치료제는 알킬화제, 예컨대 클루람부실, 시클로포스파미드, 시스플라틴; 유사분열 억제제, 예컨대 도세탁셀 (탁소테레; 1,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-5β,20-에폭시탁스-11-엔-2α,4,13α-트리일 4-아세테이트 2-벤조에이트 13-{(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-3-페닐프로파노에이트}) 또는 파클리탁셀; 항대사물, 예컨대 5-플루오로우라실, 시타라빈, 메토트렉세이트, 또는 페메트렉세드; 항-종양 항생제, 예컨대 다우노루비신 또는 독소루비신; 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 메틸프레드니손; 또는 Bcl-2 억제제, 예컨대 베네토클락스를 포함할 수 있다.
모든 실시양태 (예를 들어, 실시양태 4 내지 7)의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 도세탁셀이다. 도세탁셀 (상표명 탁소테레®)은 항미세관제로 공지된 화학요법제의 유형이다. 도세탁셀은 다양한 암, 예컨대 전이성 전립선암을 치료하기 위해 사용된다. 도세탁셀 치료는 종종 정맥내로 투여되고, 종종 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손에 의한 예비 투약을 포함한다.
모든 실시양태의 특정 측면에서 (예를 들어, 실시양태 1 내지 3 및 7), 추가의 치료제는 베네토클락스 (GDC-0199, ABT199, RG7601, 상표명 벤클렉스타(VENCLEXTA)® 또는 벤클릭스토(VENCLYXTO)®)이며, 이는 암 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있는 Bcl-2 억제제이다. 베네토클락스는 전형적으로 경구로 투여된다.
추가의 치료제는 전립선암의 약리학적 치료로서 사용하기 위해 미국 식품의약국 (FDA) (또는 임의의 다른 규제 기관)에 의해 현재 승인되었거나 또는 전립선암과 관련된 임상 시험 프로그램의 일부로서 실험적으로 현재 사용되고 있는 약리학적 작용제일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 비제한적으로 엔잘루타미드 또는 MDV3100으로 공지된 화학 물질 (4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드) 및 관련 화합물; TOK 001로 공지된 화학 물질 및 관련 화합물; ARN-509로 공지된 화학 물질; 아비라테론으로 공지된 화학 물질 (또는 CB-7630; (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-디메틸-17-(피리딘-3-일) 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-도데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-올), 및 관련 분자; 비칼루타미드로 공지된 화학 물질 (N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드) 및 관련 화합물; 닐루타미드로 공지된 화학 물질 (5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 이미다졸리딘-2,4-디온) 및 관련 화합물; 플루타미드로 공지된 화학 물질 (2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-프로판아미드) 및 관련 화합물; 전립선암을 치료하기 위해 현재 사용되는 시프로테론 아세테이트로 공지된 화학 물질 (6-클로로-1β,2β-디히드로-17-히드록시-3'H-시클로프로파[1,2]프레그나-4,6-디엔-3,20-디온) 및 관련 화합물, 전립선암을 치료하기 위해 현재 단독으로 또는 프레드니손과 조합하여 사용되는 도세탁셀로 공지된 화학 물질 및 관련 화합물, 베바시주맙으로 공지된 화학 물질 (아바스틴), 전립선암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 모노클로날 항체, OSU-HDAC42로 공지된 화학 물질 ((S)-(+)-N-히드록시-4-(3-메틸-2-페닐부티릴아미노)-벤즈아미드), 및 관련 화합물; 전립선암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 비탁신(VITAXIN)로 공지된 화학 물질, 전립선암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 수니투밉으로 공지된 화학 물질 (N-(2-디에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드) 및 관련 화합물, ZD-4054로 공지된 화학 물질 (N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]피리딘-3-술폰아미드) 및 관련 화합물; VN/124-1로 공지된 화학 물질 (3β-히드록시-17-(1H-벤즈이미다졸-1-일)안드로스타-5,16-디엔), 및 관련 화합물; 카바지탁셀로 공지된 화학 물질 (XRP-6258), 및 관련 화합물; MDX-010으로 공지된 화학 물질 (이필리무맙); OGX 427로 공지된 화학 물질; OGX 011로 공지된 화학 물질; 피나스테리드로 공지된 화학 물질 (프로스카, 프로페시아; N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-(5α,17β)-4-아자안드로스트-1-엔-17-카르복스아미드), 및 관련 화합물; 두타스테리드로 공지된 화학 물질 (아보다르트; 5α, 17β)-N-{2,5 비스(트리플루오로메틸) 페닐}-3-옥소-4-아자안드로스트-1-엔-17-카르복스아미드) 및 관련 화합물; 투로스테리드로 공지된 화학 물질 ((4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1,4a,6a-트리메틸-2-옥소-N-(프로판-2-일)-N-(프로판-2 일카르바모일)헥사데카히드로-1H-인데노[5,4-f]퀴놀린-7-카르복스아미드), 및 관련 화합물; 벡슬로스테리드로 공지된 화학 물질 (LY-191,704; (4aS,10bR)-8-클로로-4-메틸-1,2,4a,5,6,10b-헥사히드로벤조[f]퀴놀린-3-온), 및 관련 화합물; 이존스테리드로 공지된 화학 물질 (LY-320,236; (4aR,10bR)-8-[(4-에틸-1,3-벤조티아졸-2-일)술파닐]-4,10b-디메틸-1,4,4a,5,6,10b-헥사히드로벤조[f]퀴놀린-3(2H)-온) 및 관련 화합물; FCE 28260으로 공지된 화학 물질 및 관련 화합물; SKF105,111로 공지된 화학 물질, 및 관련 화합물; AZD3514로 공지된 화학 물질; EZN-4176으로 공지된 화학 물질; ODM-201, 시풀류셀-T, 카바지탁셀로 공지된 화학 물질; 베바시주맙, 도세탁셀, 탈리도미드 및 프레드니손의 조합물; 및/또는 아비라테론을 포함할 수 있다. 모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 차단하는 안드로겐 수용체 길항제이다. 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 차단하는 요법의 예에는 엔잘루타미드 및 아팔루타미드가 포함된다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 엔잘루타미드이다. 엔잘루타미드 (상표명 엑스탄디(XTANDI)®)는 비-전이성 거세-저항성 전립선암 및 전이성 거세-저항성 전립선암을 치료하기 위해 사용되는 안드로겐 수용체 (AR) 길항제이다. 엔잘루타미드 치료는 거세 (수술적 또는 화학적)와 조합될 수 있다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 아비라테론이다. 아비라테론 (상표명 지티가(ZYTIGA)®)은 테스토스테론 생성을 유의하게 감소시키는 CYP17A1 억제제이다. 아비라테론 치료는 다른 추가의 요법, 예컨대 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손) 및/또는 거세 (수술적 또는 화학적)와 조합될 수 있다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 브로모도메인 억제제, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 히스톤 데메틸라제 억제제 중 적어도 하나로부터 선택된다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 브로모도메인 억제제, 예를 들어 브로모도메인 단백질, 예컨대 Brd2, Brd3, Brd4 및/또는 BrdT의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 BRD4 억제제를 포함한다. 이들 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 JQ-1 (Nature 2010 Dec 23;468(7327):1067-73), BI2536 (ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71; 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)), TG101209 (ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71), OTX015 (Mol. Cancer Ther. November 201312; C244; 온코에틱스(Oncoethix)), IBET762 (J Med Chem. 2013 Oct 10;56(19):7498-500; 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), IBET151 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 Apr 15;22(8):2968-72; 글락소스미스클라인), PFI-1 (J. Med. Chem. 2012 Nov 26;55(22):9831-7; Cancer Res. 2013 Jun 1;73(11):3336-46; 스트럭처럴 게노믹스 컨소시엄(Structural Genomics Consortium)) 또는 CPI-0610 (콘스텔레이션 파마슈티컬즈(Constellation Pharmaceuticals))이다. 다른 실시양태에서, BRD 억제제는 IBET 762 (GSK525762), TEN-010 (텐샤 테라퓨틱스(Tensha Therapeutics)), CPI-203 (Leukemia. 28 (10): 2049-59, 2014), RVX-208 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (49): 19754-9, 2013), LY294002 (ACS Chemical Biology. 9 (2): 495-502, 2014), AZD5153 (Journal of Medicinal Chemistry. 59 (17): 7801-17, 2016), MT-1 (Nature Chemical Biology. 12 (12): 1089-1096 2016) 또는 MS645 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (31): 7949-7954, 2018)이다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제이다. 이들 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 DOT1-유사 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (DOT1L) 억제제를 포함한다. DOT1L은 모노-, 디- 또는 트리메틸화를 위해 히스톤 H3의 구형 도메인에서 리신 79를 표적화하는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 효소이다. 이들 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 EPZ004777, EPZ-5676 (Blood. 2013 Aug 8;122(6):1017-25) 또는 SGC0946 (Nat. Commun. 2012;3:1288), 예를 들어, EPZ-5676이다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제이다. HDAC 단백질은 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC 8로 이루어진 클래스 I; HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC 9로 이루어진 클래스 IIa; HDAC6 및 HDAC10으로 이루어진 클래스 IIb; 및 HDAC11로 이루어진 클래스 IV를 갖는 효모 HDAC 단백질과의 상동성을 기반으로 하여 클래스로 그룹화될 수 있다. 이들 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 트리코스타틴 A, 보리노스타트 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998 Mar 17;95(6):3003-7), 기비노스타트, 아벡시노스타트 (Mol. Cancer Ther. 2006 May;5(5):1309-17), 벨리노스타트 (Mol. Cancer Ther. 2003 Aug;2(8):721-8), 파노비노스타트 (Clin. Cancer Res. 2006 Aug 1;12(15):4628-35), 레스미노스타트 (Clin. Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5494-504), 퀴시노스타트 (Clin. Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4262-72), 뎁시펩티드 (Blood. 2001 Nov 1;98(9):2865-8), 엔티노스타트 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999 Apr 13;96(8):4592-7), 모세티노스타트 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 Feb 1;18(3):1067-71) 또는 발프로산 (EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78)이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 파노비노스타트이다. 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 파노비노스타트 또는 SAHA이다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 히스톤 데메틸라제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 히스톤 데메틸라제 억제제는 리신-특이적 데메틸라제 1A (Lsd1) 억제제이다. 이들 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCI-2509 (BMC Cancer. 2014 Oct 9;14:752), 트라닐시프로민 또는 ORY-1001 (J. Clin. Oncol 31, 2013 (suppl; abstr e13543)이다. 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCI-2509이다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 MLL-메닌 억제제이다. 메닌은 종양원성 MLL 융합 단백질의 보조-인자이고, MLL-메닌 억제제는 두 단백질의 상호작용을 차단한다. MLL-메닌 억제제의 예에는 MI-453, M-525 및 MI-503이 포함된다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 B-세포 수용체 신호전달 길항제 (예를 들어, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 예컨대 이브루티닙)이다.
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 면역조절제이다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 관심 면역조절제에는 다음이 포함된다: 아푸투주맙 (로쉐(ROCHE)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(NEULASTA)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(REVLIMID)®); 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)®); 액티미드 (CC4047); 및 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2, 및 인터페론 γ를 비롯한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함).
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 키메라 항원 수용체 T-세포 (CAR-T) 요법을 포함한다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 특별한 관심 CAR-T 요법에는 다음이 포함된다: 티사겐레클류셀 (노바티스(Novartis)), 악시캅타겐 실로류셀 (카이트(Kite)), 및 토실리주맙 및 아틀리주맙 (로쉐).
모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙; PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙; CTLA-4 억제제; LAG-3 억제제; 또는 Tim-3 억제제)이다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 관심 면역 체크포인트 억제제에는 다음이 포함된다: PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙 (케이트루다(KEYTRUDA)®), 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®), 세미플리맙 (립타요(LIBTAYO)®), 스파르탈리주맙 (PDR001), 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)), MEDI0680 (메드이뮨(Medimmune)), 세미플리맙 (REGN2810), 도스타를리맙 (TSR-042), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), 티슬렐리주맙 (BGB-A317), 캄렐리주맙 (INCSHR1210, SHR-1210), 및 AMP-224 (앰플리뮨(Amplimmune)); PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙 (테센트리크(TECENTRIQ)®), 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®), FAZ053 (노바티스), 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)); 및 CTLA-4를 표적화하는 약물, 예컨대 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®).
다양한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 구체적인 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 이들의 조합물이다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475, 또는 케이트루다®로도 공지됨)이다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 [Hamid, O., et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509, 및 WO 2009/114335 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙 (MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 옵디보®로도 공지됨)이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 일부 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (앰플리뮨), CBT-501 (씨비티 파마슈티컬즈(CBT Pharmaceuticals)), CBT-502 (씨비티 파마슈티컬즈), JS001 (준쉬 바이오사이언시즈(Junshi Biosciences)), IBI308 (이노벤트 바이올로직스(Innovent Biologics)), INCSHR1210 (인사이트(Incyte)), SHR-1210으로도 공지됨 (헹루이 메디신(Hengrui Medicine)), BGBA317 (바이진(Beigene)), BGB-108 (바이진), BAT-I306 (바이오-테라 솔루션즈(Bio-Thera Solutions)), GLS-010 (글로리아 파마슈티컬즈(Gloria Pharmaceuticals); 우시 바이올로직스(WuXi Biologics)), AK103, AK104, AK105 (아케시오 바이오파마(Akesio Biopharma); 항저우 한시 바이올로직스(Hangzhou Hansi Biologics); 한중 바이올로직스(Hanzhong Biologics)), LZM009 (리브존(Livzon)), HLX-10 (헨리우스 바이오텍(Henlius Biotech)), MEDI0680 (메드이뮨), PDF001 (노바티스), PF-06801591 (화이자), 피딜리주맙 (큐어테크), REGN2810 (리제너론(Regeneron)), TSR-042 (테사로(Tesaro)), ANB011로도 공지됨, 또는 CS1003 (씨스톤 파마슈티컬즈(CStone Pharmaceuticals))이다. MEDI0680 (메드이뮨)은 AMP-514로도 공지되어 있다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 피딜리주맙은 CT-011로도 공지되어 있다. 피딜리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 [Rosenblatt, J., et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18], US 7,695,715, US 7,332,582, 및 US 8,686,119 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 세미플리맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 신틸리맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 토리팔리맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 캄렐리주맙이다.
추가로 공지된 항-PD-1 항체 분자에는 예를 들어 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731, 및 US 9,102,727 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 것들이 포함된다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제는 US 2015/0210769에 기재된 항-PD-1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 본원에 기재된 항체 분자는 US 2015/0210769 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제는 예를 들어 US 8,907,053 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 면역접합체 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접합체)이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (예를 들어 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 B7-DCIg (앰플리뮨))이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 이러한 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 또는 이들의 조합물이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이며, MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 테센트리크™로도 공지되어 있다. 아테졸리주맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 8,217,149 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아벨루맙이며, MSB0010718C로도 공지되어 있다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 WO 2013/079174 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 두르발루맙이며, MEDI4736으로도 공지되어 있다. 두르발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 8,779,108 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 KN035 (알파맙(Alphamab); 쓰리디메드(3DMed)), BMS 936559 (브리스톨-마이어스 스큅), CS1001 (씨스톤 파마슈티컬즈), FAZ053 (노바티스), SHR-1316 (헹루이 메디신), TQB2450 (치아타이 티안큉(Chiatai Tianqing)), STI-A1014 (자오케 팜(Zhaoke Pharm); 리즈 팜(Lee's Pharm)), BGB-A333 (바이진), MSB2311 (맙스페이스 바이오사이언시즈(Mabspace Biosciences)), 또는 HLX-20 (헨리우스 바이오텍)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)이며, MDX-1105 또는 12A4로도 공지되어 있다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 7,943,743 및 WO 2015/081158 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 모노클로날 항체 (예를 들어, 히순 팜(Hisun Pharm)에 의해 제조되고, 임상 시험을 위해 적용됨)이다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 US 2016/0108123 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123에 개시된 BAP058-클론 O 또는 BAP058-클론 N의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.
추가로 공지된 항-PD-L1 항체에는 예를 들어 WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8,168,179, US 8,552,154, US 8,460,927, 및 US 9,175,082 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 것들이 포함된다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, CTLA4 억제제는 트레멜리무맙이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (노바티스), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), 또는 TSR-033 (테사로)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 US 2015/0259420 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅)이며, BMS986016으로도 공지되어 있다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033 (테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781 (GSK 및 프리마 바이오메드(Prima BioMed))이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761 (프리마 바이오메드)이다.
추가로 공지된 항-LAG-3 항체에는 예를 들어 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 것들이 포함된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 억제제는 예를 들어 WO 2009/044273 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 IMP321 (프리마 바이오메드)이다.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3 억제제이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MGB453 (노바티스) 또는 TSR-022 (테사로)이다.
한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 US 2015/0218274 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 항-TIM-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022 (아납티스바이오(AnaptysBio)/테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는 WO 2016/161270 (그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다.
추가로 공지된 항-TIM-3 항체에는 예를 들어 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418, 및 US 9,163,087 (그들의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 것들이 포함된다.
정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고, 장기 독성을 제한하기 위해, 세포보호제 (예컨대 신경보호제, 자유-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 유출 중화제, 영양분 등)를 본 개시내용의 화합물과 조합하여 부가 요법으로서 사용할 수 있다. 적합한 세포보호제에는 아미포스틴 (에티올(ETHYOL)®), 글루타민, 디메스나 (타보셉트(TAVOCEPT)®), 메스나 (메스넥스(MESNEX)®), 덱스라족산 (지네카드(ZINECARD)® 또는 토텍트(TOTECT)®), 크살리프로덴 (크사프릴라(XAPRILA)®), 및 류코보린 (칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 공지됨)이 포함된다.
일부 환자는 투여 동안 또는 후에 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))에 대해 알러지 반응을 경험할 수 있다. 따라서, 알러지 반응의 위험을 최소화시키기 위해 항알러지제를 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))과 조합하여 투여할 수 있다. 적합한 항알러지제에는 코르티코스테로이드 (Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014)), 예컨대 덱사메타손 (예를 들어, 데카드론(DECADRON)®), 베클로메타손 (예를 들어, 베클로벤트(BECLOVENT)®), 히드로코르티손 (코르티손, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 히드로코르티손 나트륨 포스페이트, 상표명 알라-코르트(ALA-CORT)®로 판매됨, 히드로코르티손 포스페이트, 솔루-코르테프(SOLU-CORTEF)®, 히드로코르트 아세테이트(HYDROCORT ACETATE)® 및 라나코르트(LANACORT)®로도 공지됨), 프레드니솔론 (상표명 델타-코르텔(DELTA-CORTEL)®, 오라프레드(ORAPRED)®, 페디아프레드(PEDIAPRED)® 및 프렐론(PRELONE)®으로 판매됨), 프레드니손 (상표명 델타손(DELTASONE)®, 리퀴드 레드(LIQUID RED)®, 메티코르텐(METICORTEN)® 및 오라손(ORASONE)®으로 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트로도 공지됨, 상표명 듀랄론(DURALONE)®, 메드랄론(MEDRALONE)®, 메드롤(MEDROL)®, 엠-프레드니솔(M-PREDNISOL)® 및 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL)®로 판매됨); 항히스타민, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 베나드릴(BENADRYL)®), 히드록시진, 및 시프로헵타딘; 및 기관지 확장제, 예컨대 베타-아드레날린 수용체 효능제, 알부테롤 (예를 들어, 프로벤틸(PROVENTIL)®), 및 테르부탈린 (브레틴(BRETHINE)®)이 포함된다.
일부 환자는 본원에 기재된 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))의 투여 동안에 및 후에 오심을 경험할 수 있다. 따라서, 오심 (상부 위) 및 구토를 예방하기 위해 제토제를 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))과 조합하여 사용할 수 있다. 적합한 제토제에는 아프레피탄트 (에멘드(EMEND)®), 온단세트론 (조프란(ZOFRAN)®), 그라니세트론 HCl (카이트릴(KYTRIL)®), 로라제팜 (아티반(ATIVAN)®, 덱사메타손 (데카드론®), 프로클로르페라진 (콤파진(COMPAZINE)®), 카소피탄트 (레조닉(REZONIC)® 및 준리사(ZUNRISA)®), 및 이들의 조합물이 포함된다.
환자를 더욱 편안하게 만들기 위해 치료 동안에 경합하는 통증을 경감시키기 위한 의약이 종종 처방된다. 처방전 없이 살 수 있는 일반적인 진통제, 예컨대 타이레놀(TYLENOL)® 또한 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))과 조합하여 사용될 수 있다. 오피오이드 진통성 약물, 예컨대 히드로코돈/파라세타몰 또는 히드로코돈/아세트아미노펜 (예를 들어, 비코딘(VICODIN)®), 모르핀 (예를 들어, 아스트라모르프(ASTRAMORPH)® 또는 아빈자®), 옥시코돈 (예를 들어, 옥시콘틴(OXYCONTIN)® 또는 퍼코세트(PERCOCET)®), 옥시모르폰 히드로클로라이드 (오파나(OPANA)®), 및 펜타닐 (예를 들어, 두라제식®)이 중간 또는 중증 통증에 유용할 수 있고, 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))과 조합하여 사용될 수 있다.
제7 실시양태의 특정 측면에서, 대상체가 안드로겐 박탈 요법을 또한 진행 중이거나, 또는 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 차단하는 안드로겐 수용체 길항제를 제공받는 중인 경우, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 사용하여 전립선암을 가진 대상체를 처리하면 거세-저항성의 발달을 예방하거나 또는 억제할 수 있다.
일반적으로, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 실질적인 독성을 유발하지 않고 사용되어야 한다. 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 독성은 표준 기술을 이용하여, 예를 들어 세포 배양물 또는 실험 동물에서 시험하고, 치료 지수, 즉, LD50 (집단의 50%에 대한 치사량)과 LD100 (집단의 100%에 대한 치사량) 사이의 비를 결정함으로써 결정될 수 있다. 그러나, 일부 상황에서는, 예컨대 중증 질환 상태에서는, 실질적인 과량의 조성물을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 적정 연구를 이용하여, 독성 및 비-독성 농도를 결정할 수 있다. 독성은 세포주에 걸쳐 특정한 화합물 또는 조성물의 특이성을 실험함으로써 평가될 수 있다. 동물 연구를 이용하여, 화합물이 다른 조직에 대해 임의의 효과를 갖는지에 대한 지표를 제공할 수 있다.
구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.5 mg 내지 약 50 mg/일, 및 약 1 mg 내지 약 10 mg/일의 용량이 일부 실시양태에서 사용되는 용량의 예이다. 예시적인 용량은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg/일이다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 60 mg (예를 들어, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 30 mg/일, 예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg 또는 약 30 mg/일 (예를 들어, QD 투여, BID 투여)이다. 다른 실시양태에서, 용량은 약 1 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg 또는 약 30 mg, BID 투여이다. 정확한 용량은 투여 경로, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 투여되는 형태, 치료할 대상체, 치료할 대상체의 체중, 및 의사의 선호도 및 경험에 따라 좌우될 것이다. 실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 치료 유효량은 1일당 약 0.5 mg 내지 약 50 mg이다. 실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 치료 유효량은 1일당 약 1 mg 내지 약 60 mg (예를 들어, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg)이다. 실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 치료 유효량은 1일당 약 1 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어 1일당 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg 또는 약 30 mg (예를 들어, QD 투여, BID 투여)이다. 실시양태 1 내지 7의 일부 측면에서, 치료 유효량은 약 1 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 24 mg, 약 26 mg, 약 28 mg 또는 약 30 mg, BID 투여이다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 단일 용량으로 투여된다. 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 단일 용량은 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 다중 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과로 투여된다. 특정한 특별한 실시양태에서, 1일 2회 (BID) 투여된다. 특정한 특별한 실시양태에서, 1일 1회 (QD) 투여된다. 다른 실시양태에서, 약 1개월에 1회, 2주마다 1회, 1주에 1회, 또는 격일마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 또 다른 작용제는 함께 약 1일 1회 내지 약 1일 6회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 21, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 필요한 만큼 (예를 들어, 진행 또는 허용 불가능한 독성까지) 계속 투여가 달성되고 유지된다.
구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여는 필요한 만큼 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 연속 21일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 장기적으로 만성적으로 투여된다.
구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여는 처리 주기로 수행된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "처리 주기"는 규칙적인 스케쥴로 반복되도록 의도된 처리 주기에 이어지는 비처리 주기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 처리 주기는 21-일 처리 주기이다. 일부 실시양태에서, 처리 주기는 28-일 처리 주기이다.
구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여는 계속 투여를 포함할 수 있고/거나, 처리 중단을 포함할 수 있다. 처리 중단을 포함하는 투여 스케쥴의 경우, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 계속 투여 기간에 이어서, 화합물이 투여되지 않는 처리 중단을 포함하는 처리 주기로 투여될 수 있다. 처리 중단은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과일 수 있다. 특정한 특별한 실시양태에서, 투여 스케쥴은 14일의 투여에 이어서 7일의 처리 중단을 포함하는 21-일 처리 주기이다. 다른 특별한 실시양태에서, 투여 스케쥴은 21일의 투여 (예를 들어, BID 투여, QD 투여)에 이어서 7일의 처리 중단을 포함하는 28-일 처리 주기이다. 달리 언급되지 않는다면, 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 28-일 처리 주기의 처음 21일 동안 투여되고, 28-일 처리 주기의 제22일 내지 제28일에는 투여되지 않는다. 처리 주기는 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 또는 적어도 4회 반복될 수 있다.
일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 용량으로 투여된다. 화합물 약동학에서 대상체간 가변성으로 인해, 특정 실시양태에서 용량 레지멘의 개별화가 제공된다. 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태에 대한 투여는 본 개시내용에 비추어 일상적인 실험에 의해 확인될 수 있고/거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 유도될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 다른 예에는 혈액암이 포함된다. 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 양쪽성 이온 형태로 치료될 수 있는 혈액학적 악성종양에는 백혈병 및 림프종이 포함된다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 여포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM) 및 비-호지킨(Hodgkin) 림프종 (예를 들어, AML, 여포성 림프종, ALL, CLL 및 비-호지킨 림프종)으로부터 선택된다. 더욱 구체적인 실시양태에서, 혈액암은 AML이다. 다른 더욱 구체적인 실시양태에서, 혈액암은 CLL이다. 더욱 구체적인 실시양태에서, 혈액암은 MM이다. 여전히 다른 구체적인 실시양태에서, 혈액암은 골수이형성 증후군 (MDS)이다.
고형 종양 또한 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이다. 다양한 실시양태에서, 고형 종양 암은 유방암, 방광암, 간암, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 또는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 다른 실시양태에서, 암은 간암이다. 다양한 실시양태에서, 고형 종양 암은 유방암, 방광암, 간암, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 또는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 다른 실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종, 방광암 또는 신장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 다른 실시양태에서, 암은 방광암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 비-소세포 폐 암종, 전립선암, 육종, 피부암, 갑상선 암, 고환암 또는 음문암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막암, 췌장암, 고환암, 신장암, 흑색종, 결장직장암, 갑상선 암, 방광암, 췌장암, 음문암, 육종, 전립선암, 폐암 또는 항문암이다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 추가의 예에는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 부신피질 암종; 부신피질 암종, 소아; AIDS-관련 암 (예를 들어, 카포시(Kaposi) 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종); 항문암; 충수암; 성상세포종, 소아; 비정형 기형종/간상소체 종양, 소아, 중추 신경계; 피부의 기저 세포 암종; 담도암; 방광암; 방광암, 소아; 골암 (예컨대, 유잉(Ewing) 육종, 골육종 및 악성 섬유 조직구종); 뇌 종양/암; 유방암; 버킷(Burkitt) 림프종; 유암종 종양 (위장); 유암종 종양, 소아; 심장 (심) 종양, 소아; 배아성 종양, 소아; 생식 세포 종양, 소아; 원발성 CNS 림프종; 자궁경부암; 소아 자궁경부암; 담관암종; 척삭종, 소아; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수성 백혈병 (CML); 만성 척수증식성 신생물; 결장직장암; 소아 결장직장암; 두개인두종, 소아; 피부 T-세포 림프종 (예를 들어, 균상 식육종 및 세자리(Sezary) 증후군); 관상피 내 암종 (DCIS); 배아성 종양, 중추 신경계, 소아; 자궁내막암 (자궁암); 뇌실막종, 소아; 식도암; 소아 식도암; 감각신경모세포종; 유잉 육종; 두개외 생식 세포 종양, 소아; 고환외 생식 세포 종양; 안암; 소아 안내 흑색종; 안내 흑색종; 망막모세포종; 나팔관암; 골의 섬유 조직구종, 악성, 및 골육종; 담낭암; 위암 (위장암); 소아 위암 (위장암); 위장 유암종 종양; 위장 간질 종양 (GIST); 소아 위장 간질 종양; 생식 세포 종양; 소아 중추 신경계 생식 세포 종양 (예를 들어, 소아 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 고환암); 임신성 융모 질환; 털모양 세포 백혈병; 두경부암; 심장 종양, 소아; 간세포암 (간암); 조직구증, 랑게르한스 세포; 호지킨 림프종; 하인두암; 안내 흑색종; 소아 안내 흑색종; 섬 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양; 카포시 육종; 신장암 (신세포암); 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 백혈병; 구순암 및 구강암; 간암; 폐암 (비-소세포 및 소세포); 소아 폐암; 림프종; 남성 유방암; 골의 악성 섬유 조직구종 및 골육종; 흑색종; 소아 흑색종; 흑색종, 안내 (눈); 소아 안내 흑색종; 메르켈(Merkel) 세포 암종; 중피종, 악성; 소아 중피종; 전이성 암; 잠재성 원발성의 전이성 편평상피 경부암; NUT 유전자 변화를 갖는 정중선 관 암종; 구강암; 다발성 내분비 신형성 증후군; 다발성 골수종/혈장 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군, 골수이형성/척수증식성 신생물; 골수성 백혈병, 만성 (CML); 골수성 백혈병, 급성 (AML); 척수증식성 신생물, 만성; 비강암 및 부비강암; 비인두암; 신경모세포종; 비-호지킨 림프종; 비-소세포 폐암; 구강암, 구순암 및 구강암 및 구인두암; 골의 골육종 및 악성 섬유 조직구종; 난소암; 소아 난소암; 췌장암; 소아 췌장암; 췌장 신경내분비 종양; 유두종증 (소아 후두); 부신경절종; 소아 부신경절종; 부비강암 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 인두암; 크롬친화세포종; 소아 크롬친화세포종; 뇌하수체 종양; 혈장 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐모세포종; 임신암 및 유방암; 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 원발성 복막암; 전립선암; 직장암; 재발성 암; 신세포암 (신장암); 망막모세포종; 횡문근육종, 소아; 타액선암; 육종 (예를 들어, 소아 횡문근육종, 소아 맥관 종양, 유잉 육종, 카포시 육종, 골육종 (골암), 연조직 육종, 자궁 육종); 세자리 증후군; 피부암; 소아 피부암; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 피부의 편평상피 세포 암종; 잠재성 원발성, 전이성의 편평상피 경부암; 위장암 (위암); 소아 위장암 (위암); T-세포 림프종, 피부 (예를 들어, 균상 식육종 및 세자리 증후군); 고환암; 소아 고환암; 인후암 (예를 들어, 비인두암, 구인두암, 하인두암); 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선 암; 신우 및 수뇨관의 이행 세포암; 수뇨관 및 신우, 이행 세포암; 요도암; 자궁암, 자궁내막; 자궁 육종; 질암; 소아 질암; 맥관 종양; 음문암; 및 윌름스(Wilms) 종양 및 다른 소아 신장 종양이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
상기 언급된 암의 전이 또한 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 비-전이성 암이다.
II. 구조 (I)의 화합물의 결정질 및 다형체 형태
구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 양쪽성 이온 형태가 다양한 결정질 및/또는 다형체 형태로 존재할 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 한 실시양태는 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 양쪽성 이온 형태의 결정질 형태를 제공한다.
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 B를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 B로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 형태 B로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 구조 (II)를 갖는 화합물이다.
형태 B는 구조 (II)를 갖고,
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2° 및 24.6 ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-쎄타 각도에서 적어도 3개의 피크 (예를 들어, 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 4개의 피크, 적어도 5개의 피크, 5개의 피크, 6개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 하기 2-쎄타 각도에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다: 10.8 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2° 및 20.0 ± 0.2°. 일부 실시양태에서, 형태 B는 하기 2-쎄타 각도에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다: 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2° 및 20.0 ± 0.2°. 일부 실시양태에서, 형태 B는 하기 2-쎄타 각도에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다: 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2° 및 20.0 ± 0.2°. 일부 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 도 25에 도시된 것에 따른 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 약 264℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 온도기록을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 실질적으로 도 26에 도시된 것에 따른 DSC 온도기록을 특징으로 한다.
III. 제약 조성물
투여의 목적을 위해, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 원료 화학물질로서 투여될 수 있거나 또는 제약 조성물로서 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 제공된 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 조성물에서 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 효과적인 양으로, 및 바람직하게는 환자에 대해 허용가능한 독성으로 존재한다. 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 생체이용률은 관련 기술분야의 기술자에 의해, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 용량은 관련 기술분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
순수한 형태로 또는 적절한 제약 조성물로 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여는 제공하는 유사한 유용성을 위해 작용제의 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 실시양태의 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 적절한 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미세구, 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로에는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비내가 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 조성물의 투여시 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용 가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 1회 이상의 용량 단위의 형태를 갖고, 예를 들어 정제는 단일 용량 단위일 수 있다. 이러한 용량 형태의 실제 제조 방법은 관련 기술분야의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이고; 예를 들어, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참고한다. 투여될 조성물은 임의의 사건에서 본 발명의 교시내용에 따라 거세 저항성 전립선암의 치료를 위해 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 함유할 것이다. 본원에 기재된 모든 실시양태의 특정 측면에서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 경구로 투여된다.
본 발명의 일부 실시양태의 제약 조성물은 고체 또는 액체의 형태를 가질 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)은 미립자이어서, 조성물이 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)은 액체일 수 있고, 조성물은 예를 들어 경구 시럽, 주사가능한 액체 또는 에어로졸이며, 이는 예를 들어 흡입 투여에 유용하다.
경구 투여를 위해 의도되는 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 비활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 검 트래거캔쓰 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활주제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 식물-기반 캡슐, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐 또는 젤라틴 캡슐의 형태를 갖는 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에도 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위해 의도되는 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 1종 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에서, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 1종 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태의 액체 제약 조성물은 이들이 용액, 현탁액, 다른 유사 형태이건 간에 하기 아주반트 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리학적 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성의 조절을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다. 생리학적 식염수가 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여를 위해 의도된 본 발명의 특정 실시양태의 액체 제약 조성물은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양의 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유해야 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 실시양태의 제약 조성물은 국소 투여를 위해 의도될 수 있고, 이 경우에 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄유, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제. 증점제는 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위해 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 기기를 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태의 제약 조성물은 예를 들어 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 좌제의 형태로 직장 투여를 위해 의도될 수 있다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극 부형제로서 유성 염기를 함유할 수 있다. 이러한 염기에는 비제한적으로, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물의 실시양태는 고체 또는 액체 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주변에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 비활성이고, 예를 들어 당, 쉘락, 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 캡슐, 예컨대 HPMC 캡슐에 넣어질 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 일부 실시양태의 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태에 결합하여, 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력으로 작용할 수 있는 적합한 작용제에는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜이 포함된다.
본 발명의 다른 실시양태의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 용량 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 성질을 갖는 시스템에서부터 가압식 팩키지로 이루어지는 시스템에 이르는 다양한 시스템을 지칭하기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하도록 단일 상, 2상 또는 3상으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 하위 용기 등을 포함한다. 관련 기술분야의 기술자는 과도한 실험없이도 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 실시양태의 제약 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의한 투여로 의도된 제약 조성물은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 용액을 형성하도록 하는 멸균성 증류수와 조합함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여, 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하도록, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태와 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
본 발명의 방법은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 양은 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설률; 약물 조합물; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체에서 진행 중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태는 또한 1종 이상의 추가의 치료제의 투여와 동시에, 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태, 및 1종 이상의 추가의 활성 작용제를 함유하는 단일 제약 용량 제형의 투여, 뿐만 아니라 그 자신의 별도의 제약 용량 제형으로 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태 및 각각의 활성 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태 및 다른 활성 작용제는 단일 경구 용량 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제는 별도의 경구 용량 제형으로 투여될 수 있다. 별도의 용량 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 작용제는 본질적으로 동일한 시간에, 즉, 동시에, 또는 별도로 엇갈린 시간에, 즉, 순차적으로 투여될 수 있고; 조합 요법은 이들 모든 레지멘을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40 %, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물에 제공되는 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위이다.
실시예
실시예 1
안드로겐-저항성 전립선암 세포에서 알보시딥의 시험관 내 활성
구조 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 양쪽성 이온 형태는 생체 내에서 알보시딥으로 전환된다 (미국 특허 공개 번호 US 2016/0340376을 참고하며, 그의 전체 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨). 따라서, 알보시딥의 시험관 내 효과는 안드로겐에 대해 다양한 민감성을 갖는 여러 전립선암 세포주에서 평가되었다. PC3은 PSA를 거의 내지 전혀 발현하지 않고, 안드로겐에 대해 낮은 민감성을 갖는 AR-음성 전립선암 세포주이다. VCAP는 ARv7에 대해 양성이고, 안드로겐-비의존성 방식으로 성장할 수 있는 전립선암 세포주이다. LNCAP는 안드로겐-의존성 전립선암 세포주이다. 22Rv1는 ARv7에 대해 양성이고, 안드로겐에 대해 낮은 민감성을 갖고, 모 안드로겐-의존성 CWR22 이종이식의 거세-유도된 퇴행 및 재발 후에 마우스에서 연속으로 전파된 이종이식으로부터 유래되는 전립선암 세포주이다.
전립선암 세포주 PC3, VCAP, LNCaP, 및 22Rv1은 PC3, VCAP 및 LNCaP의 경우 3.9 nM - 1000 nM 및 22Rv1의 경우 0.0026 nM - 1000 nM의 알보시딥 용량 범위로 처리되었고, 세포 생존율을 측정하였다. 도 1a는 알보시딥 처리 후 PC3 세포의 생존율을 도시하고, 102.5 nM의 IC50을 도시한다. 도 1b는 알보시딥 처리 후 VCAP 세포의 생존율, 및 34.55 nM의 IC50을 도시한다. 도 1c는 알보시딥 처리 후 LNCaP 세포의 생존율을 도시하고, 31.82 nM의 IC50을 도시한다. 도 1d는 알보시딥 처리 후 22RV1 세포의 생존율을 도시하고, 169.4 nM의 IC50을 도시한다. 세포 생존율은 예를 들어 제조자 프로토콜에 따라 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)를 사용하여 평가될 수 있다.
실시예 2
혈청 자극된 전립선암 세포에 대한 알보시딥의 시험관 내 효과
혈청 자극된 전립선암 세포에 대한 알보시딥의 효과를 평가하기 위한 첫번째 실험에서, 안드로겐 수용체 발현을 면역블롯팅에 의해 평가하였다. 도 2a, 상단 패널은 실험 프로토콜의 다이어그램을 도시한다. 전립선암 세포, 22Rv1 또는 LNCaP를 DMSO 또는 알보시딥 (80nM 또는 160nM)으로 3시간 또는 24시간 동안 처리하였고, 샘플 수집 1시간 전에 혈청 자극하였다 (또는 대조군으로서 세포를 혈청 고갈시켰다). 도 2a, 하단 좌측 패널은 혈청-자극된 22Rv1 세포에서 pAR515; pARSer81; ARv7; 총 AR (TAR); 카스파제-3; 및 튜불린 (로딩 대조군으로서)의 단백질 수준에 대한 알보시딥 처리 (3-시간 또는 24-시간 처리)의 효과를 도시한다. 도 2a, 우측 패널은 혈청-자극된 LNCaP 세포에서 pAR515; pARSer81; ARv7; 총 AR (TAR); 카스파제-3; 및 튜불린 (로딩 대조군으로서)의 단백질 수준에 대한 알보시딥 처리 (3-시간 또는 24-시간 처리)의 효과를 도시한다. 도 2b는 pARSer81 ARV7 및 ARV7의 단백질 수준에 대한 알보시딥 처리 (24-시간 처리)의 효과를 도시한다. 도 2a 및 2b에서 알 수 있는 바와 같이, 알보시딥은 24시간 처리 후에 포스포- 및 총-AR 수준을 저하시킨다.
또 다른 실험에서, 안드로겐 수용체 발현 및 기능을 [Chen et al., 2012. JBC. 287:8571]에 기재된 바와 같이 전립선암 세포주 22Rv1에서 막경유 프로테아제의 mRNA 수준, 세린 2 (TMPRSS2) mRNA 수준의 정량적 실시간 PCR 측정을 이용하여 평가하였다. TMPRSS1은 안드로겐-반응성 유전자이며, 안드로겐 수용체에 의해 전사적으로 조절된다. 안드로겐 반응은 전립선암 세포주에서 외인성 테스토스테론의 첨가에 의해 또는 혈청 자극에 의해 (안드로겐을 함유함) 유도될 수 있다.
도 3은 혈청-자극된 22Rv1 세포에서 TMPRSS2 발현에 대한 알보시딥 처리 (3시간 또는 24시간 처리)의 효과를 도시한다. 도 3, 상단 패널은 실험 프로토콜의 흐름도를 도시한다. 22Rv1 세포를 DMSO 또는 알보시딥 (80nM 또는 160nM)으로 3시간 또는 24시간 동안 처리하고, 샘플 수집 1시간 전에 혈청 자극하였다 (또는 대조군으로서 세포를 혈청 고갈시켰다). 도 3, 하단 패널은 각각의 조건에 대한 TMPRSS2 발현의 변화 배수를 도시한다. 원에서 알 수 있는 바와 같이, 알보시딥은 TMPRSS2의 혈청-자극된 유도를 억제하였다.
도 4는 알보시딥 처리 3시간 또는 23시간 후에 혈청으로 자극된, 혈청-자극된 22Rv1 세포에서 PSA 발현에 대한 알보시딥 처리 (24-시간 처리)의 효과를 도시한다. 도 4, 상단 패널은 실험 프로토콜의 흐름도를 도시한다. 22Rv1 세포를 DMSO 또는 알보시딥 (80nM 또는 160nM)으로 24시간 동안 처리하고, 처리 3시간 또는 23시간 후에 혈청 자극하였다 (또는 대조군으로서 세포를 혈청 고갈시켰다). 도 4, 하단 패널은 각각의 조건에 대한 PSA 발현의 변화 배수를 도시한다. 원에서 알 수 있는 바와 같이, 알보시딥은 PSA의 혈청-자극된 유도를 억제하였다.
실시예 3
22Rv1 이종이식 전립선암 모델에서 효능 연구
이 연구의 목적은 피하 22Rv1 인간 전립선암 이종이식 모델의 치료에서 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 생체 내 치료 효능을 평가하는 것이었다. 22Rv1 모델의 경우, 구조 (I)의 화합물의 효능은 수컷 BALB/c 누드 마우스에서 평가되었다. 모든 마우스의 코발트-60 방사선 조사는 2 Gy (1Gy=100 rads)에서 종양 접종 2일 전에 수행하였다. 각각의 마우스의 우측 옆구리에 마트리겔과 혼합된 0.1ml의 PBS (1:1) 중의 1x107개 종양 세포를 접종하였다. 종양 세포 접종 날짜는 제0일로 표시하였다.
평균 종양 부피가 대략 200 mm3에 도달하였을 때 거세를 수행하였다. 마우스를 케타민/크실라진으로 마취시키고; 수술적 거세를 중간선 음낭 절개를 통해 수행하여 절반 음낭 내용물로 양측 접근을 가능하게 하였고; 각각의 고환을 노출시킨 후, 6-0 비크릴 봉합사를 사용하여 정삭을 라이게이션한 다음, 고환을 제거하고; 이어서 음낭 및 피부를 6-0 비크릴 봉합사로 별도로 봉합하였다. 평균 종양 부피가 대략 100 mm3로 재성장하였을 때 처리를 시작하였다.
종양이 적절한 크기, 대략 100-200 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 표 1에 나타낸 처리 그룹 1-11로 무작위화하였다. 각각의 처리를 제15일에 시작하여 5μL/g의 투여 부피로 투여하고, 21일 (또는 Q7D 처리 그룹의 경우 22일) 동안 계속하였다. Q7D x 3주 처리 그룹의 경우, 무작위화 후 제1일, 제8일 및 제15일에 투여를 수행하였고, 무작위화 후 제22일에 연구를 종료하였다. 조합된 처리 간격은 각각 0h이었고, BID의 경우 간격은 8h이었다. 무작위화는 "매칭된 분포" 방법 (스터디디렉터(StudyDirector)TM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19) 무작위화 블록 설계를 기반으로 하여 수행하였다.
표 1. 22Rv1 이종이식 연구에 대한 처리 그룹.
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캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 종양 부피를 무작위화 후 1주 2회 측정하였고, 부피는 하기 식을 이용하여 mm3로 나타내었다: "V = (L x W x W)/2", 여기서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 너비 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피는 도 5에 도시된다. 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피는 대조군 그룹 (그룹 1)의 평균 종양 부피의 백분율로서 도 6에 도시된다. 각각의 그룹에 대한 종양 부피의 평균 백분율 변화는 대조군 그룹의 종양 부피에서의 평균 백분율 변화의 비로서 도 7에 도시된다. 도 7에 도시된 백분율 (% T/C)은 평균(T)/평균(C) * 100%로 계산되고, 여기서, "T"는 종양 부피를 나타내고, "C"는 그룹 1에 대한 종양 부피를 나타낸다. 연구 제35일에 각각의 그룹의 개체에 대한 종양 부피는 도 8에 도시된다.
종양 성장 억제 (TGI) 또는 "억제": TGI%는 항암 활성의 지표이며, 다음과 같이 나타낸다: 평균 % 억제 = (평균(C)-평균(T))/평균(C) * 100%. T 및 C는 주어진 날에 각각 처리 그룹 및 대조군 그룹 (그룹 1)의 평균 종양 부피 (또는 중량)이다. 각각의 그룹에 대한 종양 성장의 평균 백분율 억제는 대조군 그룹과 비교하여 도 9에 도시된다. 각각의 그룹에 대한 종양 성장의 억제에서의 평균 % 변화는 대조군 그룹과 비교하여 도 10에 도시된다. 도 10에 도시된 백분율은 % ΔT/C = (평균(T)-평균(T0)) / (평균(C)-평균(C0)) * 100%로 계산되고, 여기서, "0"은 초기 시점을 나타낸다.
도 5-10에서 알 수 있는 바와 같이, 거세는 하기 처리: 베네토클락스, 엔잘루타미드 및 도세탁셀과 유사한 종양 성장에서의 적은 감소를 나타내었고, 이는 단일 요법으로서 이들 약물이 22Rv1 이종이식 모델에서 활성이 아님을 나타낸다. 추가로, 2가지 상이한 용량 및 스케쥴에서 단일 요법으로서 구조 (I)의 화합물은 적당한 활성을 나타내었다. 그러나, ABT199 (베네토클락스)와 조합된 구조 (I)의 화합물은 22Rv1 모델에서 강력한 항암 활성을 나타내었고, 이는 22Rv1 모델에서 64% 종양 성장 억제를 입증한다.
연구 내내, 체중 또한 모니터링하였다. 각각의 그룹에 대한 평균 체중이 도 11에 도시된다. 각각의 그룹에 대한 평균 백분율 체중 변화가 도 12에 도시된다. 제35일에 그룹 1-11 (표 1에서 정의됨)의 개체에 대한 체중이 도 13에 도시된다. 제35일에 그룹 1-11의 개체에 대한 백분율 체중 변화가 도 14에 도시된다.
21-일 처리 기간 후에, 마우스를 최종 투여 후 7일 동안, 또는 그룹 1의 개별 종양 부피가 3000 mm3에 도달하거나 또는 그룹 1의 평균 종양 부피가 2000 mm3에 도달할 때까지 관찰하였다. 종양 중량을 연구 종료시에 측정하였고, 종양을 수확하였고 (QD 처리 그룹의 경우 최종 투여 24시간 후; BID 처리 그룹의 경우 최종 투여 12시간 후 및 Q7D 처리 그룹의 경우 최종 투여 6일 후): 각각의 종양에 대해, 1/2은 스냅 동결을 위해 사용하였고, 1/2은 FFPE를 위해 사용하였다.
연구 (그룹 1, 5, 6, 9, 10, 11)로부터 획득한 조직 샘플을 비드 균질화기 (4.5 m/s에서 20 s) (피셔브랜드 비드 밀(Fisherbrand Bead Mill) 24 균질화기, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))에 의해 균질화하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), Cat#1861281, Lot#TA261245)를 갖는 1% 트리톤 완충제 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), Cat#9803) 중에 용해시켰다. 개별 샘플을 15,000 RPM에서 원심분리에 의해 맑게 하고, 정량화하고, 각각의 처리 그룹에 대해 풀링하고, 단백질 발현을 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 30ng의 단백질을 4-12% 겔 상에 로딩하고, PVDF 막으로 옮겼다. 차단, 항-절단된 카스파제 3 (셀 시그널링 테크놀로지, Cat#9664, Lot#21; 1:1,000), 항-β-액틴 (프로테인테크(Proteintech), Cat#HRP-60008; 1:10,000), 및 이차 염색을 5% 밀크 중에서 수행하였다. 항-cMyc (셀 시그널링 테크놀로지, Cat # 4572; 1:1,000), 및 항-MCL-1 (셀 시그널링 테크놀로지, Cat # 4572; 1:1,000) 항체를 BSA에 희석하였다.
도 27a 및 c는 웨스턴 블롯의 영상이고, 절단된 카스파제 3의 양을 처리 그룹의 함수로서 도시한다. 도 27b 및 d는 웨스턴 블롯의 영상이고, MCL-1의 양을 처리 그룹의 함수로서 나타낸다. 도 27e 및 g는 웨스턴 블롯의 영상이고, C-Myc의 양을 처리 그룹의 함수로서 나타낸다. 도 27f 및 h는 막대 그래프이고, 각각 도 27e 및 g의 웨스턴 블롯에 도시된 다양한 처리 그룹에서의 비히클에 대한 C-Myc/액틴의 비를 도시한다.
Cmpd Str (I) 및 베네토클락스에 의한 조합된 처리는 비히클 뿐만 아니라 단일 처리 그룹과 비교하여 절단된 카스파제 3을 유도하였다. 따라서, Cmpd Str (I) 및 베네토클락스의 조합된 처리로 인한 종양 성장 억제는 종양 용해물의 웨스턴 블롯팅에 의한 카스파제 3 단백질의 증가된 절단에 상응하였다.
실시예 4
C4-2 이종이식 전립선암 모델에서 효능 연구
이 연구의 목적은 피하 C4-2 인간 전립선암 이종이식 모델의 치료에서 구조 (I)의 화합물의 생체 내 치료 효능을 평가하는 것이다. C4-2 세포는 안드로겐-의존성 전립선암 세포주 LNCaP로부터 확립된 안드로겐-비의존성 전립선암 세포주이다. C4-2 모델의 경우, 효능은 수컷 NCG (NOD- Prkdcem26Cd52 Il2rgem26Cd22 Nju) 마우스에서 평가된다. 모든 마우스의 코발트-60 방사선 조사는 2 Gy (1Gy=100 rads)에서 종양 접종 2일 전에 수행한다. 각각의 마우스의 우측 옆구리에 마트리겔과 혼합된 0.1ml의 PBS (1:1) 중의 5x106개 종양 세포 (C4-2 세포)를 접종한다. 종양 세포 접종 날짜는 제0일로 표시한다.
평균 종양 부피가 대략 200 mm3에 도달할 때 거세를 수행한다. 마우스를 케타민/크실라진으로 마취시키고; 수술적 거세를 중간선 음낭 절개를 통해 수행하여 절반 음낭 내용물로 양측 접근을 가능하게 하였고; 각각의 고환을 노출시킨 후, 6-0 비크릴 봉합사를 사용하여 정삭을 라이게이션한 다음, 고환을 제거하고; 이어서 음낭 및 피부를 6-0 비크릴 봉합사로 별도로 봉합한다. 거세 후에, 종양이 축소될 수 있고 (종양 퇴행), 따라서 무작위화 및 처리는 평균 종양 부피가 대략 100 mm3로 재성장할 때 시작한다. 종양 퇴행으로 인해 평균 종양 부피가 매우 작은 경우에는, 체중을 기준으로 하여 무작위화를 수행한다.
상기 나타낸 바와 같이 종양이 적절한 크기에 도달한 후에, 마우스를 표 2에 나타낸 처리 그룹 1-9로 무작위화한다. 각각의 처리는 5μL/g의 투여 부피로 투여하고, 21일 (또는 Q7D 처리 그룹의 경우 22일) 동안 계속한다. Q7D x 3주 처리 그룹의 경우, 무작위화 후 제1일, 제8일 및 제15일에 투여를 수행하고, 무작위화 후 제22일에 연구를 종료하였다. 조합된 처리 간격은 각각 0h이고, BID의 경우 간격은 8h이다. 무작위화는 "매칭된 분포" 방법 (스터디디렉터TM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19) 무작위화 블록 설계를 기반으로 하여 수행된다.
표 2. C4-2 이종이식 연구에 대한 처리 그룹.
Figure pct00008
21-일 처리 기간 후에, 마우스를 최종 투여 후 7일 동안, 또는 그룹 1의 개별 종양 부피가 3000 mm3에 도달하거나, 또는 그룹 1의 평균 종양 부피가 2000 mm3에 도달할 때까지 관찰한다.
캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 종양 부피를 무작위화 후 1주 2회 측정하고, 부피는 하기 식을 이용하여 mm3으로 나타낸다: "V = (L x W x W)/2", 여기서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 너비 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 종양 중량은 연구 종료시에 측정한다. 종양 성장 억제 (TGI): TGI%는 항암 활성의 지표이며, 다음과 같이 나타낸다: TGI (%) =100 x (1-T/C). T 및 C는 주어진 날에 각각 처리 및 대조군 그룹의 평균 종양 부피 (또는 중량)이다. 종양을 연구 종료시에 수확한다 (QD 처리 그룹의 경우 최종 투여 24시간 후; BID 처리 그룹의 경우 최종 투여 12시간 후 및 Q7D 처리 그룹의 경우 최종 투여 6일 후): 각각의 종양에 대해, 1/2은 스냅 동결을 위해 사용하고, 1/2은 FFPE를 위해 사용한다.
실시예 5
LNCaP FGC 이종이식 전립선암 모델에서 효능 연구
이 연구의 목적은 피하 LNCaP FGC 인간 전립선암 이종이식 모델의 치료에서 구조 (I)의 화합물의 생체 내 치료 효능을 평가하는 것이다. LNCaP 클론 FGC는 전립선암 세포주 LNCaP로부터 확립된 안드로겐-의존성 전립선암 세포주이다. LNCaP 클론 FGC 모델의 경우, 효능은 수컷 NCG (NOD- Prkdcem26Cd52 Il2rgem26Cd22 Nju) 마우스에서 평가된다. 종양 접종 1일 전에 각각의 마우스의 좌측 옆구리에 안드로겐 펠렛 (15 mg/펠렛, 테스토스테론 프로피오네이트 분말을 가짐)을 피하 이식한다. 모든 마우스의 코발트-60 방사선 조사를 2 Gy (1Gy=100 rads)에서 종양 접종 2일 전에 수행한다. 각각의 마우스의 우측 옆구리에 마트리겔과 혼합된 0.1ml의 PBS (1:1) 중의 5x106개 종양 세포 (LNCaP, 클론 FGC 세포)를 접종한다. 종양 세포 접종 날짜는 제0일로 표시한다.
평균 종양 부피가 대략 200 mm3에 도달할 때 거세를 수행한다. 마우스를 케타민/크실라진으로 마취시키고; 수술적 거세를 중간선 음낭 절개를 통해 수행하여 절반 음낭 내용물로 양측 접근을 가능하게 하였고; 각각의 고환을 노출시킨 후, 6-0 비크릴 봉합사를 사용하여 정삭을 라이게이션한 다음, 고환을 제거하고; 이어서 음낭 및 피부를 6-0 비크릴 봉합사로 별도로 봉합한다. 거세 후에, 종양이 축소될 수 있고 (종양 퇴행), 따라서 무작위화 및 처리는 평균 종양 부피가 대략 200 mm3로 재성장할 때 시작한다. 종양 퇴행으로 인해 평균 종양 부피가 매우 작은 경우에는, 체중을 기준으로 하여 무작위화를 수행한다.
상기 언급한 바와 같이 종양이 적절한 크기에 도달한 후에, 마우스를 표 3에 나타낸 처리 그룹 1-9로 무작위화한다. 각각의 처리는 5μL/g의 투여 부피로 투여하고, 21일 (또는 Q7D 처리 그룹의 경우 22일) 동안 계속될 것이다. Q7D x 3주 처리 그룹의 경우, 무작위화 후 제1일, 제8일 및 제15일에 투여를 수행하고, 무작위화 후 제22일에 연구를 종료하였다. 조합된 처리 간격은 각각 0h이고, BID의 경우 간격은 8h이다. 무작위화는 "매칭된 분포" 방법 (스터디디렉터TM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19)/ 무작위화 블록 설계를 기반으로 하여 수행된다.
표 3. LNCaP FGC 이종이식 연구에 대한 처리 그룹.
Figure pct00009
21-일 처리 기간 후에, 마우스를 최종 투여 후 7일 동안, 또는 그룹 1의 개별 종양 부피가 3000 mm3에 도달하거나, 또는 그룹 1의 평균 종양 부피가 2000 mm3에 도달할 때까지 관찰하였다.
캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 종양 부피를 무작위화 후 1주 2회 측정하고, 부피는 하기 식을 이용하여 mm3으로 나타낸다: "V = (L x W x W)/2", 여기서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 너비 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 종양 중량은 연구 종료시에 측정한다. 종양 성장 억제 (TGI): TGI%는 항암 활성의 지표이며, 다음과 같이 나타낸다: TGI (%) =100 x (1-T/C). T 및 C는 주어진 날에 각각 처리 및 대조군 그룹의 평균 종양 부피 (또는 중량)이다. 종양을 연구 종료시에 수확한다 (QD 처리 그룹의 경우 최종 투여 24시간 후; BID 처리 그룹의 경우 최종 투여 12시간 후 및 Q7D 처리 그룹의 경우 최종 투여 6일 후): 각각의 종양에 대해, 1/2은 스냅 동결을 위해 사용하고, 1/2은 FFPE를 위해 사용한다.
실시예 6
C4-2 이종이식 전립선암 모델에서 효능 연구의 결과
이 연구의 목적은 피하 C4-2 인간 전립선암 이종이식 모델의 치료에서 구조 (I)의 화합물의 생체 내 치료 효능을 평가하는 것이었다. C4-2 세포는 안드로겐-의존성 전립선암 세포주 LNCaP로부터 확립된 안드로겐-비의존성 전립선암 세포주이다. C4-2 모델의 경우, 효능은 수컷 NCG (NOD- Prkdcem26Cd52 Il2rgem26Cd22 Nju) 마우스에서 평가되었다. 각각의 마우스의 우측 옆구리 영역에 마트리겔과 혼합된 0.1ml의 PBS (1:1) 중의 5x106개 종양 세포 (C4-2 세포)를 피하 접종하였다. 종양 세포 접종 날짜는 제0일로 표시하였다.
평균 종양 부피가 대략 200 mm3에 도달하였을 때 거세를 수행하였다. 마우스를 케타민/크실라진으로 마취시키고; 수술적 거세를 중간선 음낭 절개를 통해 수행하여 절반 음낭 내용물로 양측 접근을 가능하게 하였고; 각각의 고환을 노출시킨 후, 6-0 비크릴 봉합사를 사용하여 정삭을 라이게이션한 다음, 고환을 제거하고; 이어서 음낭 및 피부를 6-0 비크릴 봉합사로 별도로 봉합하였다.
거세되지 않은 마우스를 평균 종양 부피가 대략 100-200 mm3에 도달하였을 때 무작위화하였다. 거세 후에, 거세된 마우스의 평균 종양 부피가 대략 100-200 mm3에 도달하였을 때 무작위화를 시작하였다. 무작위화는 "매칭된 분포" 방법 (스터디디렉터TM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19)을 기반으로 하여 수행하였다.
마우스를 연구에 등록시켰고, 표 4에 나타낸 바와 같이 연구 그룹에 무작위로 할당하였다.
표 4. C4-2 이종이식 연구에 대한 처리 그룹.
Figure pct00010
각각의 처리를 그룹화 후 1일 (제1일)에 시작하여 5μL/g의 투여 부피로 투여하였고, 21일 (또는 Q7D 처리 그룹의 경우 22일) 동안 계속하였다. Q7D x 3주 처리 그룹의 경우, 무작위화 후 제1일, 제8일 및 제15일에 투여를 수행하였고, 무작위화 후 제22일에 연구를 종료하였다. 조합된 처리 간격은 각각 0h이었고, BID의 경우 간격은 8h이었다. 효능을 위해 연구를 접종 38일 후에 종료하였다.
캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 종양 부피를 무작위화 후 1주 2회 측정하였고, 부피는 하기 식을 이용하여 mm3로 나타내었다: "V = (L x W x W)/2", 여기서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 너비 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 도 15는 C4-2 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피를 도시한다.
종양을 연구 종료시에 (QD 처리 그룹의 경우 최종 투여 24시간 후; BID 처리 그룹의 경우 최종 투여 12시간 후 및 Q7D 처리 그룹의 경우 최종 투여 6일 후) 수확하였고: 각각의 종양에 대해, 1/2은 스냅 동결을 위해 사용하였고, 1/2은 FFPE를 위해 사용하였다.
모든 동물의 체중을 연구 내내 모니터링하였다. 도 17은 C4-2 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 체중을 도시한다.
실시예 7
LNCaP FGC 이종이식 전립선암 모델에서 효능 연구의 결과
이 연구의 목적은 피하 LNCaP FGC 인간 전립선암 이종이식 모델의 치료에서 구조 (I)의 화합물의 생체 내 치료 효능을 평가하는 것이었다. LNCaP 클론 FGC는 전립선암 세포주 LNCaP로부터 확립된 안드로겐-의존성 전립선암 세포주이다. LNCaP 클론 FGC 모델의 경우, 효능은 수컷 NCG (NOD- Prkdcem26Cd52 Il2rgem26Cd22 Nju) 마우스에서 평가되었다. 종양 접종 1일 전에 각각의 마우스의 좌측 옆구리에 안드로겐 펠렛 (15 mg/펠렛, 알라딘 인더스트리얼 코퍼레이션(Aladdin Industrial Corporation, USA)으로부터의 테스토스테론 프로피오네이트 분말을 가짐)을 피하 이식하였다. 각각의 마우스의 우측 옆구리에 마트리겔과 혼합된 0.1ml의 PBS (1:1) 중의 1x107개 종양 세포 (LNCaP, 클론 FGC 세포)를 접종하였다. 종양 세포 접종 날짜는 제0일로 표시한다.
평균 종양 부피가 대략 200 mm3에 도달하였을 때 거세를 수행하였다. 마우스를 케타민/크실라진으로 마취시키고; 수술적 거세를 중간선 음낭 절개를 통해 수행하여 절반 음낭 내용물로 양측 접근을 가능하게 하였고; 각각의 고환을 노출시킨 후, 6-0 비크릴 봉합사를 사용하여 정삭을 라이게이션한 다음, 고환을 제거하고; 이어서 음낭 및 피부를 6-0 비크릴 봉합사로 별도로 봉합하였다.
거세되지 않은 마우스를 평균 종양 부피가 대략 100-200 mm3에 도달하였을 때 무작위화하였다. 거세 후에, 거세된 마우스의 평균 종양 부피가 대략 100-200 mm3에 도달하였을 때 무작위화를 시작하였다. 무작위화는 "매칭된 분포" 방법 (스터디디렉터TM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19)을 기반으로 하여 수행하였다.
마우스를 연구에 등록시켰고, 표 5에 나타낸 바와 같이 연구 그룹에 무작위로 할당하였다.
표 5. LNCaP FGC 이종이식 연구에 대한 처리 그룹.
Figure pct00011
각각의 처리를 그룹화 후 1일 (제1일)에 시작하여 5μL/g의 투여 부피로 투여하였고, 21일 (또는 Q7D 처리 그룹의 경우 22일) 동안 계속하였다. Q7D x 3주 처리 그룹의 경우, 무작위화 후 제1일, 제8일 및 제15일에 투여를 수행하였고, 무작위화 후 제22일에 연구를 종료하였다. 조합된 처리 간격은 각각 0h이었고, BID의 경우 간격은 8h이었다. 효능을 위해 연구를 접종 49일 후에 종료하였다.
캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 종양 부피를 무작위화 후 1주 2회 측정하였고, 부피는 하기 식을 이용하여 mm3로 나타내었다: "V = (L x W x W)/2", 여기서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 너비 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 도 16은 LNCaP 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피를 도시한다.
종양을 연구 종료시에 (QD 처리 그룹의 경우 최종 투여 24시간 후; BID 처리 그룹의 경우 최종 투여 12시간 후 및 Q7D 처리 그룹의 경우 최종 투여 6일 후) 수확하였고: 각각의 종양에 대해, 1/2은 스냅 동결을 위해 사용하였고, 1/2은 FFPE를 위해 사용하였다.
모든 동물의 체중을 연구 내내 모니터링하였다. 도 18은 LNCaP 이종이식 연구에 걸쳐 각각의 그룹에 대한 평균 체중을 도시한다.
실시예 8
알보시딥은 22Rv1 전립선암 세포주에서 RNA Pol II 인산화를 억제한다
혈청-자극된 전립선암 세포에 대한 알보시딥의 효과를 평가하기 위해, RNA 폴리머라제 (Pol) II 인산화를 유세포 분석에 의해 평가하였다. 전립선암 세포, 22Rv1 세포를 DMSO 또는 알보시딥 (80 nM 또는 160 nM)으로 3시간 동안 처리하고, 샘플 수집 1시간 전에 혈청 자극하였다 (10%). 염소 항-토끼 IgG H&L을 이소타입 대조군으로서 사용되었다. 도 19는 유세포 분석에 의해 DMSO 대조군과 비교하여 알보시딥 처리 후 염색된 세포의 백분율을 도시한다. 22Rv1 세포는 알보시딥으로 처리할 때 유세포 분석 검정에서 RNA Pol II 인산화 염색에서의 용량-의존성 감소를 나타내었다.
실시예 9
알보시딥은 안드로겐-비의존성 전립선암 세포주, LNCaP 및 VCaP에서 PSA 발현을 억제한다
PSA 단백질 수준을 전립선암 세포주, VCaP 및 LNCaP에서 25 nM 또는 100 nM 알보시딥으로 48-시간 처리 후에 측정하였다. 처리한 날에, 배지를 10 mL의 신선한 배지로 교체하였다. VCaP 및 LNCaP 세포를 25 nM 또는 100 nM 알보시딥으로 48시간 동안 처리하였다. 세포를 스크래핑에 의해 수집하고, PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 보충된 RIPA 완충제 중에서 초음파 처리를 이용하여 용해시켰다. 30 ng의 단백질을 4-12% 겔에 로딩하고, 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 차단, 항-액틴, 및 이차 염색을 5% 밀크 중에서 수행하였다. 항-PSA 항체를 BSA에 희석하였다. 도 20은 알보시딥 처리가 비히클 그룹과 비교하여 48시간 후에 단백질 수준에서 VCaP 및 LNCaP 전립선 세포주에서 PSA 발현을 억제하였음을 도시한다.
실시예 10
알보시딥은 전립선암 세포주에서 세포 사멸을 유도한다
LNCaP 세포를 규칙적인 10% 혈청 조건에서 100 nM 알보시딥으로 48시간 동안 처리하였다. 세포를 스크래핑에 의해 수집하고, PBS로 세척하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 보충된 RIPA 완충제 중에서 초음파 처리를 이용하여 용해시켰다. 30 ng의 단백질을 4-12% 겔에 로딩하고, PVDF 막으로 옮겼다. 차단 및 염색을 5% 밀크 중에서 수행하였다. 도 21은 알보시딥 처리가 카스파제 3 절단에 의해 나타나는 바와 같이 항-절단된 카스파제 3 항체를 사용하여 세포 사멸을 유도하였음을 도시한다. 항-액틴은 로딩 대조군으로서 사용하였다.
실시예 11
경구 알보시딥 전구약물은 혈장 및 종양에서 유지되고, PC-3 마우스 이종이식 모델에서 MCL1 및 종양 성장을 억제한다
경구 알보시딥 전구약물, 구조 (I)의 화합물의 PK/PD 분석을 PC-3 마우스 이종이식 모델에서 수행하였다. PC-3 전립선 종양 세포는 공기 중에서 5% CO2의 분위기하에 37℃에서 10% 태아 소 혈청으로 보충된 햄(Ham) F12K 배지 중에서 단층 배양물로 시험관 내에서 유지되었다. 지수 성장기의 세포를 수확하고, 종양 접종을 위해 카운트하였다. 종양 발달을 위해 각각의 마우스의 우측 옆구리 영역에 0.1 ml의 PBS 중의 PC-3 전립선 종양 세포 (5x106개 세포)를 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 300 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 무작위화하고, 연구 그룹으로 나누었다. 구조 (I)의 화합물을 7.5 또는 15 mg/kg으로 경구 위관영양에 의해 투여하고, 각각의 용량 수준의 투여 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16 및 24시간 후에 종양 및 혈장을 수집하였다. 약동학 분석을 위해 종양 및 혈장에서 구조 (I)의 화합물 및 알보시딥의 농도를 LC-MS/MS에 의해 결정하였다. 도 22a는 알보시딥이 구조 (I)의 화합물의 투여 24시간 후에 혈장 및 종양 조직에서 유지되었음을 도시한다.
연구로부터의 추가의 종양 샘플을 비드 균질화기에 의해 균질화하고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제와 함께 RIPA 완충제를 사용하여 용해시켰다. 각각의 처리 그룹으로부터의 샘플을 풀링하고, 로딩 대조군으로서 항-MCL1 항체 및 항-β-튜불린 항체를 사용하여 단백질 발현을 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 도 22b는 웨스턴 블롯에 의해 도시된 바와 같이 구조 (I)의 화합물이 경구 투여 4시간 후에 PC-3 종양에서 MCL1을 억제하였음을 도시한다.
PC-3 마우스 이종이식 모델에서 종양 성장에 대한 구조 (I)의 화합물의 효과 또한 평가하였다. PC-3 전립선 종양 세포는 공기 중에서 5% CO2의 분위기하에 37℃에서 10% 태아 소 혈청으로 보충된 햄 F12K 배지 중에서 단층 배양물로서 시험관 내에서 유지되었다. 지수 성장기의 세포를 수확하고, 종양 접종을 위해 카운트하였다. 종양 발달을 위해 각각의 마우스의 우측 옆구리 영역에 0.1 ml의 PBS 중의 PC-3 전립선 종양 세포 (5x106개 세포)를 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 100 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 무작위화하고, 연구 그룹으로 나누었다. 구조 (I)의 화합물을 1.25 mg/kg 1일 2회 (BID)로 21일 동안, 또는 7.5 mg/kg 또는 15 mg/kg 1주 1회 (q7dx3)로 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 종양 부피를 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 1주 2회 측정하였고, 부피는 하기 식을 이용하여 mm3으로 나타내었다: V = (L x W x W)/2, 여기서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이 (가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 너비 (L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다. 도 22c는 경구 투여된 구조 (I)의 화합물이 PC-3 마우스 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하였음을 도시한다.
실시예 12
진행된 고형 종양을 가진 환자에게 투여된 구조 (I)의 경구 화합물의 I상, 약동학 (PK) 및 약력학 (PD), 용량-상승 연구
그들의 상태에 대해 임상적 이익을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 대해 불응성 또는 불내성인, 진행된 전이성 또는 진행성 고형 종양을 가진 환자를 등록시켰다. 3-6명의 환자인 코호트 각각에게 변형된 피보나치(Fibonacci) 용량 상승 접근법을 이용하여 상승하는 용량의 구조 (I)의 화합물을 제공하였다. 최적의 용량이 확립된 후에, 안전성을 확인하고, 효능을 조사하기 위해 추가의 환자를 등록시킬 수 있다. 추가 20명의 환자가 최대 허용 용량 (MTD)에서 확장 코호트에 등록할 것이다.
이는 진행 중인 1상, 공개-표지, 용량-상승, 안전성, PK 및 PD 연구이다. 구조 (I)의 경구 화합물에 대해 제안된 시작 용량 및 스케쥴은 14일 동안 1-mg 균일 용량 1일 1회 (QD) 후에, 7-일 무약 회복 기간 (각각의 주기 = 21일)이었다. 적어도 3 환자의 첫번째 코호트에서 용량-제한 독성 (DLT)이 없는 경우, 변형된 피보나치 용량 상승 계획을 이용하여 용량을 증가시켰고, 표 8에 기재된 용량 상승 스케쥴에 따라 BID 투여를 시작하였다. 코호트 6에서 첫번째 환자를 8 mg의 구조 (I)의 화합물 BID에 등록시켰다. 연구에 등록한 처음 14명의 환자의 기준선 인구통계는 표 6에 기재된다.
표 6. 기준선 인구통계 (N = 14 ITT)
Figure pct00012
도 23은 코호트 5를 통한 연구에 대해 완료된 주기를 도시하는 그래프이다.
지금까지, 설명되지 않는 독성이 없고, 용량-제한 설사 또는 호중구감소증의 증거가 없다. 지금까지 관찰된 등급 ≥ 3의 처리로 인한 유해 사건은 표 7에 보고된다.
표 7. 등급 ≥ 3의 처리로 인한 유해 사건.
Figure pct00013
3명의 환자의 순차적인 코호트는 MTD가 확립될 때까지 표 8에 따른 상승 용량으로 계속 처리될 것이다.
표 8.
Figure pct00014
a 연구 과정 동안에 추가의 및/또는 중간 용량 수준을 첨가하는 것이 가능하다.
b 용량 수준 -1은 시작 용량 수준으로부터 용량 감소를 필요로 하는 환자에 대한 처리 용량을 나타낸다. 시작 용량 수준이 초기에 예상치 못한 또는 허용 불가능한 독성과 연관되는 경우에, 이는 더 낮은 용량 수준으로도 작용할 것이다. 이 예에서 아침 1회 용량이 격일 (QOD)로 투여됨을 유의한다 (저녁 용량은 필요하지 않음).
c 코호트 1에서 1일 1회 (QD) 아침 용량이 투여됨을 주목한다 (저녁 용량은 필요하지 않음).
d 임상적으로 지시되는 경우, 11 mg BID보다 높은 용량 수준이 조사될 수 있다.
DLT가 주어진 용량 수준에서 3명의 환자 중 1명에서 관찰되는 경우, 3명 이하의 추가의 환자가 등록할 것이고, 해당 용량 수준으로 처리될 것이다. 3명 이하의 추가의 환자가 주어진 용량 수준에 추가될 때, 이들 6명의 환자 중 1명만이 DLT를 경험하는 경우에는, 용량을 다음 용량 수준으로 증가시킬 것이다. 용량 수준에서 3-6명의 환자 중 ≥2명이 DLT를 경험하는 경우에는, 용량을 이전의 (더 낮은) 용량 수준으로 감소시킬 것이고, 3명의 추가의 환자가 해당 용량 수준에 등록할 것이다.
임의의 6명의 환자 중 0 또는 1명의 환자가 DLT를 경험하지만, 다음의 더 높은 용량 수준이 이미 연구된 경우에는, 현재의 용량이 MTD로 선언될 것이고, 연구는 확장 코호트로 진행될 것이다.
MTD는 주기 1 동안에 6명의 환자 중 ≤1명이 DLT를 경험하는 용량으로 정의되며, 다음의 더 높은 용량은 주기 1 동안에 DLT를 경험하는 3 내지 6명의 환자 중 적어도 2명을 갖는다.
MTD가 확립된 후에, 추가 20명의 환자가 MTD에 등록할 것이다. MTD에 등록한 환자로부터 수집한 데이터를 이용하여, 안전성을 확인하고, 잠재적인 생체마커를 조사하고, 구조 (I)의 화합물 활성의 잠재적인 신호를 평가할 것이다.
모든 환자가 허용 불가능한 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지, 이들은 주기 1 동안에 주어진 동일한 용량으로 21-일 주기 (14일의 활성 처리)로 구조 (I)의 화합물을 계속 제공받을 수 있다. 20-환자 확장 코호트에서 환자는 용인되는 경우 21일의 활성 처리 후에 7-일의 무약 회복 기간을 포함하는 28-일 주기에서 MTD로 구조 (I)의 화합물을 제공받을 수 있다. MTD가 확립될 때까지 상승 단계 동안에 구조 (I)의 화합물 용량의 환자내 상승이 허용되지 않는다.
환자는 하기 포함 기준을 모두 충족하였다:
1. 급속한 세포 전환을 갖는 종양 유형을 제외한 진행된 전이성 또는 진행성 고형 종양, 즉, 소세포암 (폐 및 폐 외의), 염증성 유방암 (IBC), 수모세포종, 신경모세포종, 및 광범위한 간 전이를 갖는 흑색종 (관련된 간의 ≥50%; 흑색종 및 간의 <50%로 전이를 갖는 환자는 적격하였음)의 조직학적으로 확인된 진단을 가짐
2. 그들의 상태에 대해 임상적 이익을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 대해 불응성 또는 불내성임
3. 고형 종양에서의 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1에 의해 설명된 바와 같이 측정가능한 또는 평가가능한 하나 이상의 종양을 가짐
4. ≤1의 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 성능 상태를 가짐
5. ≥3개월의 기대 수명을 가짐
6. ≥18 세임
7. 음성 임신 검사를 가짐 (여성이 가임 가능성을 갖는 경우)
8. 허용가능한 간 기능을 가짐:
a) 빌리루빈 ≤1.5x 정상의 상한 (ULN) (길버트(Gilbert) 증후군과 연관되지 않은 경우)
b) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST/SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT/SGPT) 및 알칼린 포스파타제 ≤2.5x ULN*
* 간 전이가 존재하는 경우, 3x ULN이 허용되었음
9. 허용가능한 신장 기능을 가짐: 계산된 크레아티닌 클리어런스 ≥30 mL/min
10. 허용가능한 혈액학적 상태를 가짐:
c) 과립구 ≥1500개 세포/mm3
d) 혈소판 카운트 ≥100,000 (plt/mm3)
e) 헤모글로빈 ≥8 g/dL
11. 허용가능한 응고 상태를 가짐:
f) 1.5x 정상 한계 내의 프로트롬빈 시간 (PT)
g) 1.5x 정상 한계 내의 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)
12. 비가임성이거나, 또는 적절한 피임 방법을 이용하는 것에 동의함. 연구 시작 전에 및 연구 참여 기간 동안 및 마지막 연구 약물 용량 후에 적어도 3개월 (남성) 및 6개월 (여성) 동안 성적으로 활동적인 환자 및 그들의 파트너가 효과적인 피임 방법 (임신 조절을 위한 호르몬 또는 차단 방법; 또는 금욕)을 이용하였음.
13. 임의의 연구-관련 절차 전에 기간 검토 위원회 (IRB)-승인된 사전 동의 양식 (ICF)을 읽고 서명하였음.
하기 배제 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구에 참여하는 것이 금지된다:
1. 울혈성 심부전 (CHF)의 병력; 주기 1/제1일 전 지난 6개월 내에 심장 질환, 심근 경색; 주기 1/제1일 전 14일 내에 심초음파도 (ECHO)에 의한 좌심실 박출 계수 (LVEF) <45%, 불안정한 부정맥, 또는 심전도 (ECG) 상에서 허혈의 증거
2. 남성에서 >450 msec 및 여성에서 >470 msec의 교정된 QT 간격 (프리데리시아(Fridericia) 교정 공식을 사용함) (QTcF)을 가짐
3. 항경련 요법을 필요로 하는 발작 장애를 가짐
4. 이전 2주 내에 증상성 중추 신경계 전이성 질환, 또는 국소 요법, 예컨대 방사선요법, 수술, 또는 증가하는 용량의 스테로이드를 필요로 하는 질환의 존재
5. 저산소혈증 (≤90% 호흡 실내 공기의 휴식 O2 포화도로 정의됨)을 갖는 중증 만성 폐쇄성 폐 질환을 가짐
6. 주기 1/제1일 전 2주 내에 대수술을 받았음
7. 전신 요법을 필요로 하는 활성의 제어되지 않는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염을 가짐
8. 임신 또는 수유 중임
9. 연구 시작 전에 28일 또는 5 반감기 내에 (둘 중 먼저 발생하는 것) (니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 방사선 요법, 수술, 화학요법, 또는 조사용 요법에 의한 처리를 제공받음
10. 이 프로토콜에 필요한 절차를 준수할 의지가 없거나 또는 준수할 수 없음
11. 인간 면역결핍 바이러스에 의한 공지된 감염, B형 간염, 또는 C형 간염을 가짐. 현재 활성이 아닌 만성 감염의 병력을 가진 환자는 적격함
12. 조사자 및/또는 후원자의 의견으로 프로토콜 목적을 손상시킬 수 있는 중증 비악성 질환 (예를 들어, 수신증, 간부전, 또는 다른 상태)을 가짐
13. 현재 임의의 다른 조사용 작용제를 제공받고 있음
14. 유사한 구조적 화합물, 생물학적 작용제, 또는 제형에 대해 알러지 반응을 나타낸 적이 있음
15. 흡수불량 상태 (예를 들어, 크론(Crohn) 질환)를 갖거나, 또는 흡수를 손상시킬 수 있거나 또는 흡수불량으로 인한 설사를 동반한 단장 증후군을 일으킬 수 있는 위장관에 대해 유의한 수술을 받은 적이 있음.
DLT는 명확한 대안적인 설명이 없는 경우에는 조사자 권한과는 무관하게 주기 1에서 관찰된 하기 사건 중 어느 하나로 정의되었다:
1. 등급 3 이상의 열성 호중구감소증
2. 연속 ≥7일 동안 등급 4 호중구감소증
3. 임상적으로 유의한 출혈을 갖거나 또는 혈소판 수혈을 필요로 하는 등급 4 혈소판 감소증 또는 등급 3 혈소판 감소증
4. 등급 3 또는 4 비혈액학적 AE는 본원에 기재된 구체적인 파라미터를 제외하고 기간에 상관없이 용량 제한으로 고려될 것임
5. 등급 4 오심, 구토, 또는 설사, 기간과 무관하게
6. 처리로 인한 유해 사건 (TEAE) 또는 관련 중증 실험실 검사 값 때문에 >1 투여 지연
7. 혈청 빌리루빈 수준 >2x ULN을 동반하는 임의의 AST 및 ALT 상승 >3x ULN (기준선 값이 정상인 경우) 또는 ≥3x 기준선 값 (기준선 값이 비정상인 경우)
8. <72시간 내에 해결되지 않는 임의의 등급 ≥3 전해질 장애 (예를 들어, 고칼슘혈증, 저인산혈증, 고요산혈증)
9. 크레아티닌에서 임의의 등급 ≥3 상승
10. 임의의 등급 5 독성
구조 (I)의 화합물 및 알보시딥의 혈장 PK 파라미터를 연구하는 동안 특정한 시점에서 코호트 1-5에서 평가하였다. 표 9에 기재된 약동학 샘플링 스케쥴에 따라 코호트 1-5에서 환자로터 혈액을 수집하였다.
표 9. 약동학 샘플링 스케쥴
Figure pct00015
a 저녁 (PM) 샘플은 화합물 구조 (I)을 1일 1회 (QD) 아침 용량으로 제공받는 첫번째 용량 코호트에 등록한 환자로부터 수집하지 않았음.
b 전날 아침 용량 복용 대략 24시간 후에 및 당일 용량 복용 전에 (즉, 주기 1/제2일의 샘플링은 제1일에 아침 용량을 복용 24시간 후에 및 제2일에 아침 용량을 복용하기 전에 수행될 것임)
c 8-시간 샘플은 그날 저녁 용량 복용 직전에 (구조 (I)의 화합물 BID를 제공받는 환자의 경우) 또는 그날 용량 복용 8시간 후에 (구조 (I)의 화합물 QD를 제공받는 환자의 경우) 수집되었음.
PK 파라미터는 표준 비구획 방법을 이용하여 추정되었다. 예정된 수집 시간이 아니라 실제 샘플 수집 시간을 이용하였다. 정량화 한계 미만의 혈장 농도는 0으로 처리되었다. 삽입된 결측 혈장 농도 (예를 들어, 관찰된 두 값 사이의 결측 값)는 선형 외삽을 이용하여 추정되었다. 이는 AUC를 계산하기 위해 사다리꼴 규칙을 이용하는 것과 일치한다. 다른 결측 혈장 농도는 PK 파라미터를 추정하기 위해 계산으로부터 제외되었다.
도 24a 및 24b는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이고, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 QD 투여 후에 각각 1 및 제14일에 코호트 1에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다. 대상체 104는 제14일에 24시간 후에 알보시딥의 일부 축적을 나타내었다. 대상체 102는 투여 14일 전에 중단되었다.
도 24c 및 24d는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이고, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 BID 투여 후에 각각 1 및 제14일에 코호트 2에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다. 알보시딥만이 1 mg BID에서 검출가능하였고, 구조 (I)의 화합물은 임의의 샘플에 대해 임의의 시점에서 검출되지 않았다. 제1일에 임의의 대상체에서 8시간까지 및 다시 24시간째에 약물이 검출되지 않았다 (1.0 ng/mL 미만의 알보시딥). 그러나, 대상체 201 및 202의 경우에는 제14일에 알보시딥의 검출가능한 축적이 있었으며 (평균 = 2.39 ng/mL), 이는 BID 투여가 14일까지 약물 수준을 유지하는데 도움이 되었음을 시사한다.
도 24e 및 24f는 혈장 알보시딥 농도 (ng/mL) 대 시간의 그래프이며, 6 mg의 제형 번호 401-01의 매일 경구 BID 투여 후에 각각 1 및 제14일에 코호트 5에서 환자의 혈장에서 알보시딥의 농도를 도시한다. 표 10은 주기 1의 1 및 제14일에 코호트 5에서 환자에 대한 알보시딥의 Tmax, Cmax 및 AUC(0-24)을 보고한다.
표 10.
Figure pct00016
도 24g는 알보시딥 (ng/mL) 대 코호트의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 QD 투여 후에 제1일 및 제14일에 알보시딥의 평균 Cmax를 도시한다. 도 24h는 알보시딥 (ng*hr/mL) 대 코호트의 그래프이며, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 용량 캡슐의 매일 경구 BID 투여 후에 제1일에 (AUC0-8) 및 제14일에 (AUC0-8 및 AUC0-24) 알보시딥의 곡선하 면적 (AUC)을 도시한다. 임의의 시점에서 검출가능한 구조 (I)의 화합물이 없었다. 코호트 2는 제1일부터 제14일까지 평균 Cmax 및 AUC에서 현저한 증가를 나타내었으며, 이는 BID 대 QD 투여의 영향을 나타낸다. 코호트 5에 대한 Cmax는 코호트 4와 비교하여 제1일에 46%만큼 및 제14일에 69%만큼 증가하였다. AUC에서의 상응하는 증가는 제1일에 52% 및 제14일에 30%이었다.
도 24i는 알보시딥의 평균 농도 (nM) 대 시간의 그래프이며, 24-시간 기간에 걸쳐 코호트 5 환자의 혈장에서 알보시딥의 평균 농도를 도시한다. 알보시딥을 구조 (I)의 화합물로서 투여함으로써, 알보시딥은 더 긴 시간에 걸쳐 더 낮은 용량에서 적은 독성 및 유사한 노출로 제공될 수 있다.
실시예 13
다형체 형태 B
구조 (II)의 화합물의 형태 B의 절대 입체화학, 인산 모이어티의 위치, 뿐만 아니라 양쪽성 이온 성질을 하기 파라미터를 이용하여 단일-결정 X-선 회절에 의해 결정하였다:
스토에 스타디 피.(Stoe Stadi P.) 구리 KαI 방사선, 40kV / 40mA; 마이덴(Mythen) 1K 검출기 전송 모드, 곡선형 단색화 장치, 0.02°2θ 스텝 크기, 12 s 스텝 시간, 스텝-스캔 모드에서 1°2θ 검출기 스텝을 갖는 1.5-50.5°2θ 스캐닝 범위. 각각의 샘플 (25-40 mg의 분말)을 금속 와셔에 의해 이격된 2개의 셀룰로스 아세테이트 호일 (0.4 mm 두께, 12-mm 내부 직경; "샌드위치 부재") 사이에 놓았다. 샌드위치 부재를 아세테이트 호일로 밀봉된 샘플 홀더 (에스셀(SCell))로 옮겼다. 샘플을 주위 공기 분위기에서 획득하였고, 측정 동안에 회전시켰다.
도 25는 형태 B의 XRPD 분석으로부터 생성된 XRPD 회절도를 도시한다. 형태 B는 용매를 포함하지 않는 무수 분자로서 결정화된다. 결합 거리 및 각도는 모두 예상된 값 내에 있었다. 형태 B에 대해 생성된 표로 작성된 데이터는 표 11에 제공된다.
표 11. 형태 B의 XRPD 회절도로부터 표로 작성된 데이터
Figure pct00017
Figure pct00018
DSC는 25℃에서 램프 방법 및 크림핑된 알루미늄 샘플 팬을 사용하여 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments)로부터의 TA Q200/Q2000DSC를 사용하여 수행하였다. 가열 속도는 10℃/분이었고, 퍼지 기체는 질소였다. 도 26은 다형체 형태 B에 대해 온도의 함수로서 플롯된 열류량의 시차 주사 열량측정 산출을 도시한다.
형태 B는 반응식 1에 도시되고 하기 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00019
반응식 1.
단계 1.1: 깨끗하고 건조한 3-목의 둥근-바닥 플라스크 (RBF) (3 L)에 실온에서 A-1 (90 g, 0.192 mol) 및 클로로벤젠 (774 ml)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 실온에서 BBr3 (391.5 g)을 천천히 첨가하였다. BBr3 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물의 온도를 80-83℃로 천천히 상승시키고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 온도를 100-103℃로 추가로 상승시키고, 반응 혼합물을 100-103℃에서 5시간 동안 유지시켰다. 반응 진행을 TLC 및 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 완료한 후에, 강력한 교반을 유지하면서 반응 혼합물에 질소 버블링하여 실온에서 HBr 및 브로민화메틸을 제거하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (180ml)/물 (90ml)의 혼합물 (270 ml), 이어서 메탄올 (180 ml)로 천천히 켄칭시켰다. 12 부피 (vol)의 목표 반응 질량 부피에 도달하도록 용매를 25-50℃에서 상압 증류하에 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물 pH를 50-55℃에서 수산화나트륨 용액 (135 ml의 DM 물에 용해된 48.8 g)을 사용하여 3.0 ± 1로 조정하였다. 다시, 12 vol의 목표 반응 부피에 도달하도록 용매를 50-100℃에서 상압 증류하에 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물의 pH를 50℃에서 수산화나트륨 용액 (87 ml의 DM 물에 용해된 8.5 g)을 사용하여 pH 8.1 ± 0.2로 조정한 후, 50℃에서 1시간 동안 일정하게 교반하면서 물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 천천히 실온이 되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 유지시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올 (315 ml)/물 (135 ml) (3 x 450 ml)의 혼합물, 이어서 물 (5 x 450 ml)로 세척하였다. 고체를 50-55℃의 진공 오븐에서 48시간 동안 건조시켜, A-2를 황색 고체 (70 g, 90%)로서 수득하였다. HPLC 순도: 99.72%.
단계 2.1A: 깨끗하고 건조한 3-목 RBF (3 L)에 실온에서 질소 분위기하에 A-2 (35.0 g, 0.087 mol) 및 DMF (245 ml)를 첨가하였다. 이어서, DMAP (1.06 g, 0.0086 mol), 이어서 실온에서 CCl4 (66.5 g 0.434mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물에 실온에서 디-3급 부틸 포스파이트 (25.5g, 0.131 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, DM 물 (1950 ml)을 0-5℃에서 30분 동안 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 클로로포름 (1627.5 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0-5℃에서 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (4 x 175 ml)과 함께 공동 증류시켰다. 잔류물을 고진공하에 45분 동안 유지시켜, A-10을 옅은 황색 잔류물로서 수득하였다. (51.0 g, 98.5%). HPLC 순도: 91.48%.
단계 2.1B: 깨끗하고 건조한 RBF (1 L)에 실온에서 A-10 (51.0 g, 0.0858 mol) 및 아세트산 (102 ml)을 첨가하였다. 이어서, 1,4-디옥산 중 4N HCl 용액 (102 ml)을 25-30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후에, 톨루엔 (2 x 510 ml)을 교반하에 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 유지시켰다. 교반을 중단하고, 반응 혼합물 중의 고체를 25-30℃에서 5분 동안 정치시켰다. 용매를 경사분리하여, 반고체를 수득하였다. 반고체를 톨루엔 (3 x 123 ml)과 함께 공동 증류시켜, 옅은 황색 고체를 수득하였다. 생성된 옅은 황색 고체를 깨끗한 RBF에 넣고, 메탄올 (123 ml)을 첨가한 후, 물 (41 ml)을 25-30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 2시간 동안 교반하여, 옅은 황색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 여과하고, 10분 동안 진공 건조시켜, A-11을 옅은 황색 고체 (36.5 g, 82%)로서 수득하였다. HPLC 순도: 97.03%. 이 물질을 추가로 건조하지 않고 단계 3.1에 바로 넣었다.
단계 3.1: 깨끗하고 건조한 3-목의 500 ml RBF에 A-11 (34.0 g, 0.066 mol) 및 ACN (51 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 중탄산암모늄 용액 (170 ml의 DM 물에 용해된 16.2 g)을 25-30℃에서 30분 동안 교반하에 적가하였다. 다시, ACN (51 ml)을 25-30℃에서 30분 동안 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, 10-15℃에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, ACN (102 ml)으로 세척하였다. 고체를 25-30℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜, A-4를 옅은 황색 고체 (28.5 g, 90.10%)로서 수득하였다. HPLC 순도: 99.68%.
단계 4.1: 깨끗하고 건조한 500-ml의 3-목 RBF에 실온에서 A-4 (7.5 g, 0.015 mol) 및 메탄올 (187.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (7.5 ml, 1.0 vol)을 50℃에서 질소 분위기하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜, 5.0 g의 A-5 (66.5%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: 99.77%.
단계 4.1을 수행하는 대안적인 방법으로서, 하기 조건을 이용하여 다형체를 전환시켰다. 깨끗하고 건조한 100-ml의 3-목 RBF에 실온에서 A-4 (2.0 g, 0.004 mol), THF (29 ml) 및 DM 물 (1.7 ml)을 첨가하였다. 이어서, 실온에서 말레산 (0.44 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조시켰다. 습윤 고체를 실온에서 에탄올 (12 ml)에 용해시키고, 24시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올 (2.5 ml)로 세척하고, 진공 건조시켜, A-5 (1.5g, 60%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: 99.91%.
다형체 형태 B를 하기 기재된 성분과 함께 1-mg 용량 캡슐로 제형화하였고, 백분율은 중량/중량 기준으로 계산된다:
Figure pct00020
제조를 위해, 구조 (I)의 화합물 및 지정된 부형제의 분말 블렌드를 #4 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐에 캡슐화하였다. 생성된 캡슐은 즉시-방출 캡슐이었다.
캡슐로 캡슐화하기 전에, 구조 (I)의 화합물을 지정된 부형제로 연화처리하여 직접적으로 블렌딩한 후에, 100-캡슐 플레이트에서 수동 캡슐 충전 기계 상에서 캡슐을 충전하여 약물 생성물을 제조하였다.
블리스터당 1개의 캡슐 및 블리스터 시트당 7개의 캡슐로 하여 캡슐을 알루미늄 블리스터 포장으로 포장하였다. 각각의 시트 상에 3개의 블리스터는 비어 있었다.
실시예 14
전이성 거세-저항성 전립선암을 가진 환자에게 21일 동안 1일 2회 투여된 구조 (I)의 경구 화합물의 II상 연구
이는 안드로겐 신호전달 억제제에 의한 최전선 치료를 진행한 적이 있는, 전이성 거세-저항성 전립선암을 가진 환자에서 28-일 주기의 21일 동안 1일 1회 복용된 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 형태 B)의 효능 및 안전성을 확립하기 위한, 2상, 공개-표지, 비-무작위화, 시몬(Simon) 2-단계 설계 연구이다. 20명의 환자에서 생검 하위 연구는 환자의 서브세트에서 조직 생체마커의 평가를 가능하게 할 것이다.
육십 (60)명의 환자가 등록할 것이다. 데이터를 이용하여, 효능을 평가하고, 안전성을 확인하고, 상관적인 잠재적인 생체마커를 조사할 것이다.
환자가 허용 불가능한 독성 또는 명백한 질환 진행을 경험할 때까지, 모든 환자는 28-일 주기 (21일의 활성 처리)에서 구조 (I)의 화합물을 주기 1 동안에 주어진 동일한 용량으로 계속 제공받을 것이다.
환자는 적격하기 위해서는 하기 모든 포함 기준을 충족해야 한다:
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전립선의 선암종도 갖고; 다음과 같은 남성 환자:
h) 안드로겐 박탈 요법 (ADT)에 의한 처리에 대해 거세-저항성이고 (또는 양측 고환 절제술 후 상태), 테스토스테론 수준이 50 나노그램/데시리터 (50ng/dL, 1.7 nmol/L과 동등함) 미만 (<)임; 및
i) ADT와 조합하여 아비라테론 아세테이트 또는 엔잘루타미드로 처리하는 동안에, 전립선암 임상 시험 작업 그룹 3 (PCWG3) 기준에 따라 방사선 촬영 진행을 가짐
2. 그들의 상태에 대해 임상적 이익을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법에 대해 불응성 또는 불내성임
3. 고형 종양에서의 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1에 의해 설명가능한 바와 같이 측정가능한 하나 이상의 종양을 가짐
4. 연구 중 두번 (2회) 생검을 받으려는 의지 (생검 하위 연구 코호트에만)
5. ≤1의 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 성능 상태를 가짐
6. ≥3개월의 기대 수명을 가짐
7. ≥18 세임
8. 허용가능한 간 기능을 가짐:
a) 빌리루빈 ≤1.5x 정상의 상한 (ULN) (길버트 증후군과 연관되지 않은 경우)
b) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST/SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT/SGPT) 및 알칼린 포스파타제 ≤2.5x ULN*
* 간 전이가 존재하는 경우에는, 3x ULN이 허용됨.
9. 허용가능한 신장 기능을 가짐: 계산된 크레아티닌 클리어런스 ≥30 mL/min
10. 허용가능한 혈액학적 상태를 가짐:
a) 과립구 ≥1500개 세포/mm3
b) 혈소판 카운트 ≥100,000 (plt/mm3)
c) 헤모글로빈 ≥8 g/dL
11. 허용가능한 응고 상태를 가짐:
a) 1.5x 정상 한계 내의 프로트롬빈 시간 (PT)
b) 1.5x 정상 한계 내의 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)
12. 비가임성이거나, 또는 적절한 피임 방법을 이용하는 것에 동의함. 성적으로 활동적인 환자 및 그들의 파트너는 연구 시작 전에 및 연구 참여 기간 동안 및 마지막 연구 약물 용량 후에 적어도 3개월 (남성) 및 6개월 (여성) 동안 효과적인 피임 방법 (임신 조절을 위한 호르몬 또는 차단 방법; 또는 금욕)을 이용해야 함. 여성의 파트너가 연구에 참여하는 동안에 그녀가 임신이 되거나 또는 임신이 의심되는 경우에는, 그녀는 즉시 그녀의 치료의에게 고지하여야 함.
13. 임의의 연구-관련 절차 전에 기간 검토 위원회 (IRB)-승인된 사전 동의 양식 (ICF)을 읽고 서명하였음. (환자가 연구 참여를 위해 재검사를 받거나 또는 프로토콜 수정이 진행 중인 환자의 관리를 변경시키는 경우에는, 새로운 ICF를 서명해야 함.)
이들 배제 기준 중 어느 하나를 충족시키는 환자는 이 연구에 참여하는 것이 금지될 것이다:
1. 울혈성 심부전 (CHF)의 병력; 주기 1/제1일 전 지난 6개월 내에 심장 질환, 심근 경색
2. 남성에서 >450 msec 및 여성에서 >470 msec의 교정된 QT 간격 (프리데리시아 교정 공식을 사용함) (QTcF)을 가짐
3. 항경련 요법을 필요로 하는 발작 장애를 가짐
4. 이전 2주 내에 증상성 중추 신경계 전이성 질환, 또는 국소 요법, 예컨대 방사선요법, 수술, 또는 증가하는 용량의 스테로이드를 필요로 하는 질환의 존재
5. 저산소혈증 (≤90% 호흡 실내 공기의 휴식 O2 포화도로 정의됨)을 갖는 중증 만성 폐쇄성 폐 질환을 가짐
6. 주기 1/제1일 전 2주 내에 대수술을 받았음
7. 전신 요법을 필요로 하는 활성의 제어되지 않는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염을 가짐
8. 임신 또는 수유 중임
9. 연구 시작 전에 28일 또는 5 반감기 내에 (둘 중 먼저 발생하는 것) (니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 방사선 요법, 수술, 화학요법, 또는 조사용 요법에 의한 처리를 제공받음
10. 이 프로토콜에 필요한 절차를 준수할 의지가 없거나 또는 준수할 수 없음
11. 인간 면역결핍 바이러스에 의한 공지된 감염, B형 간염, 또는 C형 간염을 가짐. 현재 활성이 아닌 만성 감염의 병력을 가진 환자는 적격함
12. 조사자 및/또는 후원자의 의견으로 프로토콜 목적을 손상시킬 수 있는 중증 비악성 질환 (예를 들어, 수신증, 간부전, 또는 다른 상태)을 가짐
13. 현재 임의의 다른 조사용 작용제를 제공받고 있음
14. 유사한 구조적 화합물, 생물학적 작용제, 또는 제형에 대해 알러지 반응을 나타낸 적이 있음
15. 흡수불량 상태 (예를 들어, 크론 질환 등)를 갖거나, 또는 흡수를 손상시킬 수 있거나 또는 흡수불량으로 인한 설사를 동반한 단장 증후군을 일으킬 수 있는 위장관에 대해 유의한 수술을 받은 적이 있음.
등록한 환자는 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 제형 번호 401-01을 함유하는 1-mg 캡슐로서 제공됨, 구조 (I)의 화합물은 구조 (I)의 화합물의 형태 B임)을 제공받을 것이고, 이는 28-일 주기의 처음 21일 동안 1일 2회 (BID) 투여된다. 유의한 처리-관련 독성 또는 진행성 질환의 증거없이 4-주 처리 주기를 성공적으로 완료한 환자는 동일한 용량 및 투여 스케쥴에 의한 처리를 계속 제공받을 것이다.
효능 평가는 객관적인 반응률 (ORR), DoR, 반응 유형 (예를 들어, 완전 관해, 부분 관해, 안정한 질환), 및 진행까지의 시간의 평가를 포함하도록 PCWG3-변형된 RECIST v1.1 지침을 기반으로 하여 수행될 것이다. ORR은 반응 평가가능한 집단에 비해 PCWG3-변형된 RECIST v1.1 기준에 따른 CR 또는 PR을 가진 환자의 %로서 정의된다. ORR은 상응하는 정확한 95% 신뢰 구간과 함께 ORR의 정의를 충족시키는 환자의 수 및 백분율로 요약될 것이다.
구조 (I)의 경구 화합물의 내성 및 독성은 신체 검사, 바이탈 사인, 실험실 파라미터, DLT를 비롯한 AE, 및 모든 사망 원인의 평가를 통해 평가될 것이다.
처리로 인한 유해 사건 (TEAE)의 발생률은 국제의약용어 유지 관리 서비스 기구 (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) 선호 용어 및 일차 시스템 장기 부류 수준에서 각각의 용량 수준 내에서 요약될 것이다. 유사한 요약이 AE의 서브세트, 예컨대 (1) 조사자에 의해 연구 처리와 관련이 있는 것으로 판단되는 것들, 및 (2) 중증 유해 사건 (SAE)에 대해 이루어질 것이다.
다른 일상적인 안전성 평가 (예를 들어, 임상적 실험실 파라미터 및 바이탈 사인)는 기준선 값으로부터의 평균, 표준 편차, 중간, 최소 및 최대 변화를 이용하여 구조 (I)의 화합물 용량 수준에 의해 요약될 것이다.
PD 파라미터, 및 잠재적인 종양 및 말초 혈액 생체마커, 예컨대 비제한적으로 생검 및 CTC 샘플에서 CDK9-관련 유전자 (예컨대 c-Myc); 포스포-AR; 생검 및 PBMC 샘플에서 포스포RNAPol2; 혈청 PSA의 평가.
구조 (I)의 화합물 약력학 및 잠재적인 생체마커의 평가를 위해 모든 환자로부터 혈액을 수집할 것이다. 생검 샘플은 생검 하위 연구에 참여하는 환자의 서브세트에서 기준선에서 (주기 1/제1일에 투여하기 전에) 및 주기 이 (2)의 마지막에 취할 것이다.
잠재적인 생체마커를 평가하기 위해 모든 환자로부터 가장 최근에 보관된 종양 조직 (원발성 및 전이성 부위(들), 이용가능한 경우)이 요청될 것이다.
본 명세서 또는 첨부된 출원 데이터 시트에 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보는 본 명세서와 일치하는 정도로 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
전술한 바와 같이, 본 개시내용의 구체적인 실시양태가 설명을 위해 본원에 기재되었지만, 본 개시내용의 개념 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구항을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (72)

  1. 거세-저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암을 치료하는 방법.
    Figure pct00021
  2. 거세-저항성 전립선암의 진행의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암의 진행을 억제하는 방법.
    Figure pct00022
  3. 거세-저항성 전립선암 조직의 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암 조직의 증식을 억제하는 방법.
    Figure pct00023
  4. 거세-민감성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법.
    Figure pct00024
  5. 거세-민감성 전립선암의 진행의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암의 진행을 억제하는 방법.
    Figure pct00025
  6. 거세-민감성 전립선암 조직의 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-민감성 전립선암 조직의 증식을 억제하는 방법.
    Figure pct00026
  7. 전립선암을 가진 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 거세-저항성 전립선암의 발달을 예방하거나 또는 억제하는 방법.
    Figure pct00027
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 안드로겐-박탈 요법을 투여받은 적이 있는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 안드로겐 수용체 신호전달 억제제를 투여받은 적이 있는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호전달 억제제가 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 아비라테론인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 안드로겐 수용체 (AR) 길항제를 투여받은 적이 있는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암이 전이성인 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암이 비-전이성인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg/일 내지 약 60 mg/일의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 대상체에게 투여하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 제1선 요법으로서 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 이전의 요법 이후에 후속 요법으로서 투여되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 이전의 요법이 안드로겐 수용체 신호전달 억제제를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호전달 억제제가 엔잘루타미드, 아팔루타미드 또는 아비라테론인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 이전의 요법이 탁산을 포함하는 것인 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전의 요법을 실패한 것인 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 이전의 요법이 제1선 요법인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암이 MCL-1 의존성인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암이 c-Myc-변경된 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 대상체의 전립선-특이적 항원 (PSA) 수준을 검출하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 대상체의 PSA 수준을 검출하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 PSA 수준이 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 비해 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 적어도 10% 더 낮은 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 대상체의 PSA 수준이 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 비해 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 적어도 15% 더 낮은 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 대상체의 PSA 수준이 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 비해 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 적어도 20% 더 낮은 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 대상체의 PSA 수준이 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 전에 비해 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태의 투여 후에 적어도 25% 더 낮은 것인 방법.
  31. 제7항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 전립선암으로 진단된 적이 있지만, 거세-저항성 전립선암으로 진단된 적은 없는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 거세 저항성과 연관된 안드로겐 수용체 변이체를 갖는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제3항 및 제7항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 안드로겐 수용체 v7 스플라이스 변이체를 갖는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure pct00028
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 결정질 형태인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 결정질 형태가 형태 B를 포함하는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 결정질 형태가 형태 B로 본질적으로 이루어지는 것인 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2° 및 24.6 ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-쎄타 각도에서 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 결정질 형태가 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2° 및 24.6 ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-쎄타 각도에서 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 결정질 형태가 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2° 및 24.6 ± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-쎄타 각도에서 적어도 5개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  41. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 하기 2-쎄타 각도: 10.8 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2° 및 20.0 ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 결정질 형태가 하기 2-쎄타 각도: 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2° 및 20.0 ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 결정질 형태가 하기 2-쎄타 각도: 4.8 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.7 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2° 및 20.0 ± 0.2°에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (II)를 갖는 화합물이 실질적으로 도 25에 도시된 것에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 1종 이상의 추가의 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 1종 이상의 추가의 요법이 고환 절제술, 방사선, 고강도 집중 초음파, 또는 항암 활성을 갖는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 요법이 안드로겐 박탈 요법을 포함하는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 아비라테론을 포함하는 것인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 엔잘루타미드를 포함하는 것인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 도세탁셀을 포함하는 것인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 베네토클락스를 포함하는 것인 방법.
  53. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 BRD4 억제제를 포함하는 것인 방법.
  54. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 DOT1-유사 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (DOT1L) 억제제를 포함하는 것인 방법.
  55. 제47항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 MLL-메닌 억제제를 포함하는 것인 방법.
  56. 전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 안드로겐 수용체 신호전달 억제제 또는 탁산을 포함하는 이전의 요법을 실패한 것인, 상기 대상체에서 전이성 거세-저항성 전립선암을 치료하는 방법.
    Figure pct00029
  57. 제56항에 있어서, 이전의 요법이 제1선 요법인 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 제2선 요법으로서 투여되는 것인 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure pct00030
  60. 제59항에 있어서, 구조 (II)의 화합물이 결정질 형태인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 결정질 형태가 형태 B를 포함하는 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 결정질 형태가 형태 B로 본질적으로 이루어지는 것인 방법.
  63. 제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg/일 내지 약 60 mg/일의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 약 12 mg/일의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 약 16 mg/일의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  67. 제64항에 있어서, 약 22 mg/일의 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 연속 21일 동안 투여되는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 28-일 처리 주기로 투여되는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 28-일 처리 주기의 처음 21일 동안 투여되고, 28-일 처리 주기의 제22일 내지 제28일에는 투여되지 않는 것인 방법.
  71. 제1항 내지 제44항 및 제46항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  72. 제56항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 양쪽성 이온 형태가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
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