KR20240099455A - 루비넥테딘 및 아테졸리주맙 조합물 - Google Patents

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lubrinectedin
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로드리게즈 루이스 곤차가 파즈-아레스
아익스 산티아고 폰세
무뇨스 살바도르 푸디오
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파르마 마르, 에스.에이.
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Abstract

루비넥테딘 및 아테졸리주맙을 포함하는, 소세포 폐암의 치료를 위한 병용 요법이 기재되어 있다.

Description

루비넥테딘 및 아테졸리주맙 조합물
본 발명은 암의 요법 치료 (therapeutic treatment), 구체적으로 암 치료에 유용한 투약 일정 (dosing schedules)에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 루비넥테딘 (lurbinectedin) 및 아테졸리주맙 (atezolizumab)을 사용하는 병용 요법에 관한 것이다.
아테졸리주맙 (MPDL3280A)은 2개의 중쇄 (각각 448개의 아미노산 잔기) 및 2개의 경쇄 (각각 214개의 아미노산 잔기)로 구성된 인간화 IgG1 모노클로날 항체이고, 차이니즈 햄스터 (Chinese hamster) 난소 세포에서 생산된다. 아테졸리주맙은 인간 PD-L1을 표적으로 하고, 이의 수용체인 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 및 B7.1 (CD80, B7-1)과의 상호작용을 억제한다. 이들 상호작용 모두는 T 세포에 억제 신호를 제공하는 것으로 보고되었다. 아테졸리주맙은 백금-함유 화학요법 중에 또는 이후에 질병이 진행된 전이성 NSCLC 환자의 치료를 위해 미국 및 유럽에서 승인되었다.
루비넥테딘은 또한 PM01183으로 알려져 있고 초기에 트립타미시딘 (tryptamicidin)으로 불렸으며, 항신생물 활성을 가진 합성 테트라하이드로피롤로[4,3,2-데]퀴놀린-8(1H)-온 알칼로이드 유사체이고, WO 03/01427의 청구사항이다. 루비넥테딘은 종양발생 전사 (oncogenic transcription)의 선택적 억제제이고, DNA 이중가닥 절단을 유도하여 아폽토시스를 일으키며, 종양 미세환경을 조절한다. 예를 들어, 종양-관련 마크로파지에서 활성 전사를 억제함으로써, 루비넥테딘은 IL-6, IL-8, CCL2, 및 VEGF를 하향조절한다.
루비넥테딘의 화학 구조는 하기와 같이 표시된다:
.
루비넥테딘은 고형 및 비-고형 종양 세포주에 대해 매우 강력한 인 비트로 활성뿐만 아니라, 마우스내 여러 이종이식된 인간 종양 세포주, 예컨대 유방암, 신장암 및 난소암에서 유의미한 인 비보 활성을 나타내었다. 이는 많은 종양들이 특히 의존하는 종양발생 전사 프로그램 (oncogenic transcription programs)의 선택적 억제제이다. 루비넥테딘은 암세포에 대한 이의 효과와 함께, 종양-관련 마크로파지에서 종양발생 전사를 억제하여, 종양 성장에 필수적인 사이토카인의 생성을 하향조절한다. 전사 중독 (transcriptional addiction)은 이러한 질병에서 알려진 표적이며, 이들 중 상당수는 다른 작용 가능한 표적이 부족하다.
더 효과적인 암 치료법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도 소세포 폐암의 치료에 효과적인 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 투약 용법을 결정하였다.
따라서, 본 발명의 일 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물을 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되고; 여기서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 21일 주기 중 1일차에 투여된다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물을 투여하는 단계를 포함하고; 선택적으로 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (extensive stage small cell lung cancer: ES-SCLC)이다.
추가 양상에서, 암의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되고; 여기서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 21일 주기 중 1일차에 투여된다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 투여하는 단계를 포함하고; 선택적으로 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)이다.
추가 양상에서, 암 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도가 제공되고, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되고; 여기서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 21일 주기 중 1일차에 투여된다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도가 제공되며, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물을 투여하는 단계를 포함하고; 선택적으로 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)이다.
추가 양상에서, 암 세포 성장을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 암 세포를 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물과 접촉시키는 단계를 포함하고; 상기 암 세포는 소세포 폐암 세포; 선택적으로 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC) 세포이다.
추가 양상에서, 암의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 이에 의해 암을 치료하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘의 용도가 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 아테졸리주맙의 용도가 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도가 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘이 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘이 제공되고, 상기 치료에서 루비넥테딘은 아테졸리주맙과 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료에서 아테졸리주맙은 루비넥테딘과 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 암 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료에서 루비넥테딘은 아테졸리주맙과 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg의 용량으로 투여된다. 특정 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하고, 이에 의해 소세포 폐암을 치료하는 단계를 포함한다. 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘의 용도가 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 아테졸리주맙의 용도가 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도가 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘이 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘이 제공되고, 상기 치료에서 루비넥테딘은 아테졸리주맙과 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료에서 아테졸리주맙은 루비넥테딘과 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
추가 양상에서, 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙이 제공되고, 상기 치료에서 루비넥테딘은 아테졸리주맙과 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 상기 소세포 폐암은 ES-SCLC일 수 있다.
제형, 약학적 패키지 및 제제, 및 부재 키트가 또한 본 발명에 의해 제공된다. 이는 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위해 패키지된 루비넥테딘 및/또는 아테졸리주맙을 포함할 수 있고, 상기 치료는 본 발명에 따라 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 제형, 패키지, 제제 및 키트는 본 발명에 따라 환자에게 치료를 제공하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
하기 구체예는 본 발명의 모든 양상에 적용된다.
루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 루비넥테딘, 또는 아테졸리주맙, 또는 이들 모두의 다중 투여가 제공될 수 있다.
루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 루비넥테딘은 2.5 mg/m2의 용량, 바람직하게는 2.8 mg/m2의 용량, 더 바람직하게는 3.0 mg/m2의 용량, 더욱 바람직하게는 3.1 mg/m2의 용량, 가장 바람직하게는 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다. 바람직한 일 구체예에서, 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2, 바람직하게는 2.8 내지 3.2 mg/m2, 더 바람직하게는 3.0 내지 3.2 mg/m2, 더욱 바람직하게는 3.1 내지 3.2 mg/m2, 가장 바람직하게는 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다.
루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 1 내지 4주마다 1회, 바람직하게는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회의 주기로 투여될 수 있다. 특정 투여 주기는 21일마다 1회이다. 일 1 q3wk.
임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내가 사용될 수 있다. 루비넥테딘 및 아테졸리주맙에 대해 서로 다른 투여 경로가 사용될 수 있다.
루비넥테딘은 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 루비넥테딘은 아테졸리주맙 후에 투여될 수 있다.
루비넥테딘은 주입 (infusion)으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주입 시간 (infusion time)은 최대 24시간, 1 내지 12시간, 1 내지 6시간, 가장 바람직하게는 1시간이다. 구체예에서, 투여는 명시된 주입 시간의 -5분 내지 +20분일 수 있다.
루비넥테딘은 1일차에 투여될 수 있다. 루비넥테딘은 21일 주기 중 1일차에 투여될 수 있다. 주기의 1일차 투여에 대해 +/- 2일의 윈도우 (window)가 허용될 수 있다. 주기 1에서 윈도우는 허용되지 않을 수 있다.
루비넥테딘은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산 염으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1500 mg, 1000 mg 내지 1400 mg, 1100 mg 내지 1300 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 2주마다 840 mg, 또는 3주마다 1200 mg, 또는 4주마다 1680 mg으로 투여될 수 있다. 특히 바람직하게는 3주마다 1200 mg이다.
아테졸리주맙은 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 아테졸리주맙은 루비넥테딘 전에 투여될 수 있다.
아테졸리주맙은 주입으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주입 시간은 최대 24시간, 1 내지 12시간, 1 내지 6시간, 가장 바람직하게는 60분 또는 제2 및 후속 주입의 경우 30분이다. 구체예에서, 투여는 명시된 주입 시간의 -5 내지 +30분일 수 있다.
아테졸리주맙은 1일차에 투여될 수 있다. 아테졸리주맙은 21일 주기 중 1일차에 투여될 수 있다. 주기의 1일차 투여에 대해 +/- 2일의 윈도우가 허용될 수 있다. 주기 1에서 윈도우는 허용되지 않을 수 있다.
구체예에서, 상기 환자는 또한 과립구-콜로니 자극 인자 (granulocyte-colony stimulating factor: G-CSF)를 투여받을 수 있다. 구체예에서, 주기 1에서, 환자는 G-CSF로 1차 예방조치 (primary prophylaxis)를 주기 1의 1일차 후 24-72시간에 시작하여 5일 동안 받을 수 있다. 달리 말하면, 환자는 G-CSF를 1일차 후 24-72시간에 제1 투여를 시작하여 5일 동안 매일 투여받을 수 있다. 추가 일 구체예에서, 추가 주기들에 대한 1차 G-CSF 예방조치는 동일한 용법으로 투여된다. 추가 일 구체예에서, 추가 주기들에 대한 1차 G-CSF 예방조치는 동일한 용법으로 투여된다.
본 발명에 따라 임의의 주기의 수가 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 치료는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30, 또는 초과의 주기를 포함한다.
본 발명은 암 치료에 유용한 유리한 투약 용법을 확인하였다.
상기 암은 고형 종양일 수 있다.
상기 고형 종양은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 흑색종, 방광암, 뇌/CNS 암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 두부/경부 암, 신장암, 간암, 림프종, 난소암, 췌장암 및 육종으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 폐암은 중피종, 악성 중피종, 악성 흉막 중피종, 악성 복막 중피종으로부터 선택되고, 바람직하게는 악성 흉막 중피종일 수 있다.
상기 폐암은 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer)일 수 있다.
상기 폐암은 소세포 폐암일 수 있다.
상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)일 수 있다.
상기 환자는 진행된 상태일 수 있고, 상기 환자가 1차 요법에서 진행된 상태를 포함한다. 상기 환자는 사전-치료를 받을 수 있다. 상기 환자는 사전-치료를 많이 받았을 수 있다. 상기 환자는 진행된 상태일 수 있다.
상기 암은 진행된 상태일 수 있다.
상기 환자는 이전 백금 치료에서 진행된 상태일 수 있다.
상기 환자는 면역요법 경험이 없을 수 있다.
상기 치료는 2차 치료일 수 있다.
상기 치료는 하기 결과들 중 하나 이상을 초래할 수 있다: 종양 크기의 감소; 종양 성장의 지연; 환자의 수명 연장; 관해 (remission). 이러한 결과는 치료를 받지 않았거나, 또는 대체 치료를 받은 대조군 대상체 (또는 가상의 대조군 대상체)와 비교할 수 있다.
상기 환자는 이전 면역요법에서 진행된 상태일 수 있다.
상기 환자는 표준 치료 (standard of care)를 받은 후 진행된 상태일 수 있다. 상기 환자는 면역요법을 포함하는 표준 치료를 받은 후 진행된 상태일 수 있다.
상기 환자는 백금-에토포시드, 예를 들어 시스플라틴-에토포시드 또는 카보플라틴-에토포시드; 카보플라틴-경구 토포테칸; 시스플라틴-이리노테칸; 또는 카보플라틴-젬시타빈 치료에서 진행된 상태일 수 있다.
상기 환자는 백금 약제 (platinum agent) 및 에토포시드와 함께 면역 체크포인트 억제제 치료에서 진행된 상태일 수 있다. 예로는 카보플라틴-에토포시드-아테졸리주맙, 또는 백금-에토포시드-두르발루맙을 포함한다 (이에 한정되지 않는다).
상기 환자는 니볼루맙-이필리무맙 치료에서 진행된 상태일 수 있다.
도 1은 백금-기반 화학요법을 사용한 이전 요법 이후에 진행된 진행성 소세포 폐암에서 무진행 생존 (Progression Free Survival: PFS) 결과를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 출원에서, 다수의 일반적인 용어 및 문구가 사용되며, 이는 하기와 같이 해석되어야 한다.
본원에서 사용된, 용어 "치료하는"은 달리 지시하지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 병태, 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전, 약화, 완화 또는 진행 억제하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된, 용어 "치료"는 달리 지시하지 않는 한, 치료하는 행위를 지칭하며, 여기서 "치료하는"은 상기에 정의되어 있다.
"환자"는 인간, 비-인간 포유동물 (예: 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물 (예: 조류 등)을 포함한다.
"루비넥테딘" (PM01183)은 새로운 합성 테트라하이드로이소퀴놀린 알칼로이드로, 이는 DNA 마이너 홈 (minor groove)에 결합하여 DNA 및 단백질 복합체의 공간적 왜곡 (spatial distortion)을 유발하고, DNA 이중가닥 절단 (double-strand break: DSB)의 형성을 유도하여, 아폽토시스를 유도하고, 세포 주기 S/G2 기를 통한 진행을 지연시킨다. 루비넥테딘은 하기 구조를 갖는다:
.
루비넥테딘은 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값이 낮은 나노몰에서 매우 낮은 나노몰 범위 (대략 1E-10 M의 IC50 중앙값)로, 종양-유래 세포주들의 광범위한 선택에 대해 인 비트로 세포독성 효과를 나타내었다. 루비넥테딘은 또한 이종이식된 인간-유래 종양 타입의 다양한 뮤린 모델 (murine models)에 대해 인 비보 항종양 활성을 나타낸다.
루비넥테딘의 항신생물 인 비트로 활성은 고형 종양 세포주들의 패널에서 평가되었고 (이의 일부는 표 1에 표시됨), 이들을 다양한 루비넥테딘 농도에 72시간 동안 노출시킨 다음에, MTT 단기 분석으로 생존율을 평가하였다.
IG50, 세포 성장을 50% 억제하는 농도.
루비넥테딘의 인 비보 항신생물 활성이 여러 다양한 인간-유래 종양 타입, 즉 유방, 결장, 폐, 난소 및 전립선의 패널에서 입증되었다 (표 2). 제제화되지 않은 루비넥테딘을 설치류 최대 내약 용량 [0.3 mg/kg (0.9 mg/m2)]으로 단일 볼루스 정맥내 (i.v.) 주사로 투여한 경우, 무흉선 마우스에서 성장한 이종이식편에서 생성된 종양 감수성을 분석하였다. 루비넥테딘은 실험 중 다양한 시점에서 유방, 폐 및 난소 이종이식편에 대해 통계적으로 유의미한 항종양 활성 (p＜0.05)을 나타내었지만, 방광, 췌장 및 전립선에 대해서는 보다 중간 정도의 항종양 프로파일을 나타내었다.
D, 일; Qd×5×2, 매일 5회씩 2회 주기; Q7d×3, 3회 연속 매주 투여 (D-0, 7, 14); T/C, 치료/대조군.
래트 및 개를 대상으로 한 독성학 연구에 따르면 주요 표적 장기는 골수 및 간이었다. PM01183의 단일 볼루스 주사가 심혈관 파라미터 [동맥 혈압 (ABP), 심박수 (HR) 및 리드 II 심전도 (ECG)]에 미치는 영향을 개에서 6시간 동안 평가하였다. 이 연구에서는 PM01183을 최대 0.01 mg/kg (0.2 mg/m2) 용량으로 치료한 개에서 심장, ABP, 리드 II ECG 변수 (PR, QT, QTcF 및 QTcV 간격, 및 QRS 지속 시간), ECG 전체 형태 또는 리듬에 영향을 미치지 않는 것을 보여주었다. 또한, 2가지 서로 다른 독성 연구에서는 루비넥테딘을 최대 0.05 mg/kg (1 mg/m2) 용량으로 단일 또는 반복 투여한 개의 HR 및 ECGs에는 전기생리학적 변화가 없는 것으로 나타났다.
임상 데이터
전술한 긍정적인 전임상 결과에 기반하여, 루비넥테딘의 임상 개발 프로그램을 2009년 3월에 시작하였다. 현재, 이 프로그램은 4건의 1상 단일-약제 연구 (고형 종양에서 3건, 급성 백혈병에서 1건); 6건의 1b상 조합 연구 (선택된 진행성 고형 종양에서 젬시타빈, 카페시타빈, 독소루비신, 시스플라틴, 이리노테칸, 또는 베바시주맙 유무에 관계없이 파클리탁셀 포함); 5건의 2상 연구 (4건은 2차 췌장암, BRCA-돌연변이 또는 BRCA-비선택된 전이성 유방암 환자 및 백금-내성/불응성 난소암, 및 또한 선택된 진행성 고형 종양에 대한 단일 약제로서 루비넥테딘의 사용; 1건은 진행성 비-소세포 폐암 [NSCLC]의 2차 요법으로 젬시타빈과 병용); 2건의 3상 연구 (1건은 백금-내성 난소암에 대한 단일-약제 루비넥테딘 대 페길화 리포솜 독소루비신 [PLD] 또는 토포테칸의 비교, 다른 하나는 소세포 폐암 [SCLC]에서 루비넥테딘과 조합된 독소루비신 대 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 빈크리스틴 [CAV] 또는 토포테칸의 비교); 1건의 2상 임상시험 PM1183-B-005-14에 이미 참여하고 있는 정상 심전도 및 기능, 수축기 혈압 90-150 mmHg, 정상 혈청 전해질 수준을 가진 환자를 대상으로 한 QT 평가 연구; 및 2건의 연구자-후원 연구 (ISTs: 1건은 진행성 고형 종양에서 PM01183을 올라파립과 병용 사용; 1건은 연조직 육종에서 루비넥테딘 단독 또는 이를 독소루비신 또는 젬시타빈과 병용 사용)를 포함한다. 2017년 1월 15일 (IB 버전 9.0의 컷오프 일자) 현재, 1,515명의 환자가 루비넥테딘 임상 연구에 등록하였고, 1,204명이 루비넥테딘-함유 요법으로 치료를 받았으며: 1상 임상시험에 460명, 2상 임상시험에 448명, 3상 임상시험에 234명, 및 ISTs에 62명이었다.
완료된 PM1183-A-001-08 1상 시험은 진행성 및 난치성 고형 종양 환자 31명을 대상으로 3주 (q3wk)마다 1시간 (h)에 걸쳐 루비넥테딘을 주입하는 경우, 인간 환자를 대상으로 처음으로 정맥내 루비넥테딘을 평가하였다. 이 중, 15명 (48.4%)의 환자는 정의된 RD (recommended dose)로 치료하였다. 2상 연구에 대한 RD는 7.0 mg FD (flat dose) q3wk에 해당하는 4.0 mg/m2 q3wk의 PM01183 용량으로 정의되었다. RD으로의 치료는 일반적으로 표준 항구토제 예방조치로 잘 허용되었다. RD에서 가장 관련성이 높은 독성은 가역적이고, 단기 지속되는 골수억제이었다. 1명의 환자가 RD에서 유일한 용량-제한 독성 (DLT)인 등급 4 혈소판감소증을 보였다. 누적 독성 징후는 관찰되지 않았다. RD에서 항종양 활성이 관찰되었다. 약동학 (PK) 분석은 높은 환자간 변동성 (곡선하면적 [AUC]에서 ＞ 50.0%), 및 탐색된 모든 용량에 걸쳐 선형성을 보여주었다. 선형 회귀 분석에서는 호중구감소증 및 AUC 사이의 상관관계를 보여주었다 (r2=0.452).
다른 2건의 1상 시험이 완료되었다: 1건은 고형 종양에서 1일차 및 8일차 q3wk 일정으로 단일-약제 루비넥테딘을 사용한 시험 (PM1183-A-005-11)이고, 다른 1건은 선택된 진행성 고형 종양에서 젬시타빈과 조합된 루비넥테딘을 사용한 시험 (PM1183-A-004-10)이다. 두 연구 모두에서 항종양 활성이 관찰되었다.
또한, 5건의 1상 시험에서 모집이 마감되었다: 1건은 급성 재발성/불응성 성인 백혈병 및 골수이형성 증후군에 대한 단일-약제 루비넥테딘을 사용한 시험 (PM1183-A-002-10)이고, 4건은 선택된 고형 종양에서 루비넥테딘과 조합된 독소루비신 (PM1183-A-003-10), 카페시타빈 (PM1183-A-006-12), 베바시주맙을 갖거나 또는 갖지 않는 파클리탁셀 (PM1183-A-007-13), 및 시스플라틴 (PM1183-A-008-13)을 사용한 시험이다. 현재 2건의 1상 시험에서 모집이 진행 중이다: 1건은 절제 불가능/진행성 고형 종양이 있는 일본인 환자를 대상으로 단일-약제 루비넥테딘을 사용하는 시험 (PM1183-A-013-15)이고, 1건은 선택된 진행성 고형 종양에서 루비넥테딘을 이리노테칸과 병용하는 본 연구 (PM1183-A-014-15)이다.
5건의 2상 시험 중, 진행성 췌장암 (PM1183-B-001-10) 및 백금-저항성 및 백금-불응성 난소암 (PM1183-B-002-11)에서 2차 치료제로서 루비넥테딘을 평가한 2건의 시험은 완료되었다. 다른 3건의 2상 시험이 진행 중이며 (1건은 모집이 마감되었음), BRCA 1/2-관련 또는 비선택된 유방암 (PM1183-B-003-11), NSCLC에서 2차 치료제로서 루비넥테딘을 단독 또는 젬시타빈과의 병용을 평가하고 (PM1183-B-004-13), 여러 선택된 진행성 고형 종양: SCLC, 두부 및 경부 암종 (H&N), 신경내분비 종양 (NET), 담도 암종, 자궁내막 암종, BRCA 1/2-관련 전이성 유방 암종, 원발 부위를 알 수 없는 암종, 생식 세포 종양 (GCT) 및 유잉 종양 계열 (EFT)에서 평가하고 있다 (PM1183-B-005-14).
2건의 III상 연구가 진행 중이다. 백금-내성 난소암에서 단일-약제 루비넥테딘 대 PLD 또는 토포테칸을 비교하는 연구 (PM1183-C-004-14 [CORAIL])는 모집이 마감되었고, SCLC에서 루비넥테딘과 독소루비신의 병용 대 CAV 또는 토포테칸을 비교하는 연구 (PM1183-C-003-14 [ATLANTIS])는 모집이 진행 중이다.
QT 평가 연구 (PM1183-B-005-14-QT)에서도 모집이 마감되었고, 2건의 IST (진행성 고형 종양에서 IST POLA/ACOG1401, 및 연조직 육종에서 IST 15-083)에서는 모집이 진행 중이다.
2상 데이터의 풀 (pooled) 데이터 로지스틱 회귀 분석에서는 등급 3/4 호중구감소증 및 혈소판감소증이 체표면적 (BSA)과 관련될 수 있음을 시사하였다. 이러한 발견으로 인해, 현재 적극적으로 모집하고 계획된 모든 연구에서는 심각한 골수 억제를 제한하기 위해 BSA-기반 투약을 사용한다. 4.0 mg/m2 q3wk의 원래 RD가 검토되었고, 같은 이유로 3.2 mg/m2 q3wk로 감소되었다.
루비넥테딘의 작용 기전 및 인 비보 효능에 관한 추가 정보는 100th AACR Annual Meeting, April 18-22, 2009, Denver, CO, Abstract Nr. 2679 and Abstract Nr. 4525; Leal JFM et. al. Br. J. Pharmacol. 2010, 161, 1099-1110; and Belgiovine, C et al. Br. J. Cancer, 2017; 117(5): 628-638에서 찾을 수 있다.
PM01183 (루비넥테딘)의 임상 개발에 관한 추가 정보는 하기에서 찾을 수 있다:
-Elez, ME. et. al. Clin. Cancer Res. 2014, 20(8), 2205-2214;
-50th ASCO Annual Meeting, May 30 - June 3, 2014, Chicago, IL, Abstract 5505;
- 26th EORTC - 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; November 18-21, 2014, Barcelona, Spain, published in Eur. J. Cancer 2014, 50 (Suppl.6), pages 13-14, Abs. No. 23.
- 51th ASCO Annual Meeting, May 29 - June 2, 2015, Chicago, IL, Abstract No. TPS2604 and Abstract Nr. 7509, published in J. Clin. Oncol. 33, 2015 (suppl);
- 54th ASCO Annual Meeting, June 1-5, 2018, Chicago, IL, Abstract No. 11519, published in J. Clin. Oncol. 36, 2018 (suppl);
- Cruz, C. et al. J. Clin. Oncol. 2018, 36(31), 3134-3143;
54th ASCO Annual Meeting, June 1-5, 2018, Chicago, IL, Abstract No. 8570, published in J. Clin. Oncol. 36, 2018 (suppl).
추가 정보는 Xie et al Lurbinectedin synergizes with immune checkpoint blockade to generate anticancer; immunity ONCOIMMUNOLOGY, 2019, VOL. 8, NO. 11, e1656502 (9 pages)에서 찾을 수 있다.
용어 "루비넥테딘 (lurbinectedin)"은 본원에서 환자에게 투여 시에 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 또는 임의의 다른 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염이 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있기 때문에 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해될 것이다. 염의 제조는 당해 분야에 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, 본원에서 제공된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는, 모체 화합물로부터 기존의 화학적 방법에 의해 합성된다. 일반적으로, 이러한 염은 예를 들어, 물 또는 유기 용매 또는 이들 모두의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 산 부가 염의 예는 무기산 부가 염 가령 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 및 유기산 부가 염 가령 예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 알칼리 부가 염의 예는 무기 염 가령 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염, 및 유기 알칼리 염 가령 예를 들어 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산 염을 포함한다.
루비넥테딘의 프로드러그인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 정신 내에 있다. 용어 "프로드러그"는 가장 광범위한 의미로 사용되며, PM01183으로 인 비보 전환되는 이들의 유도체를 포함한다. 프로드러그는 생물학적 조건에서 가수분해, 산화 또는 반응하여 PM01183을 제공할 수 있다. 프로드러그의 예는 생가수분해성 모이어티 (biohydrolyzable moieties) 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 유레이드 (ureides) 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 PM01183의 유도체 및 대사산물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 프로드러그는 전형적으로 Burger in "Medicinal Chemistry and Drug Discovery" 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 "Design and Application of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)에 기재된 방법과 같은, 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 본원에 언급된 임의의 약물은 유리 화합물 또는 용매화물 (예: 수화물)로서 결정형 또는 무정형 형태일 수 있으며, 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 용매화 방법은 일반적으로 당해 분야에 알려져 있다.
더욱이, 본 발명에 따라 사용하기 위한 루비넥테딘은 WO 03/014127에 개시된 방법과 같은 합성 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이는 본원에 참조로 통합된다.
아테졸리주맙 (MPDL3280A)은 2개의 중쇄 (각각 448개의 아미노산 잔기) 및 2개의 경쇄 (각각 214개의 아미노산 잔기)로 구성된 인간화 IgG1 모노클로날 항체이고, 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생산된다. 아테졸리주맙은 중쇄 상의 위치 298에서 단일 아미노산 치환을 통해 Fc-이펙터 기능을 제거하도록 조작되었고, 이로 인해 Fc 수용체에 대한 결합이 최소화되고 인간에서 기대되는 농도만큼 Fc-이펙터 기능을 방지하는 비-글리코실화 항체를 생성한다.
아테졸리주맙은 인간 DP-L1을 표적으로 하고, 이의 수용체인 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 및 B7.1 (CD80, B7-1)과의 상호작용을 억제한다. 이들 상호작용 모두는 T 세포에 억제 신호를 제공하는 것으로 보고되었다.
아테졸리주맙은 인간에서 고형 종양 및 혈액 악성종양에 대한 잠재적 요법으로서 연구되고 있다.
미국 FDA는 2016년 3월 18일에, 및 EMA는 2017년 9월 21일에, 아테졸리주맙을 백금-함유 화학요법 중에 또는 이후에 질병이 진행된 전이성 NSCLC 환자의 치료용으로 승인하였다. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 게놈 종양 이상이 있는 환자는 아테졸리주맙을 투여하기 전에 이러한 이상에 대한 FDA-승인 요법에서 질병 진행이 있어야 한다.
이러한 승인은 NSCLC 환자 총 1137명을 대상으로 효능 및 안전성에서 일관된 결과를 입증한 2건의 국제 무작위 오픈-라벨 임상 시험 (연구 GO28915 [OAK] 및 연구 GO28753 [POPLAR])을 기반으로 하였다.
2019년에, 아테졸리주맙은 카보플라틴 및 에토포시드와 조합하여 유럽에서 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC) 성인 환자의 1차 치료제로 승인을 받았다.
본 발명의 조합물은 소세포 폐암의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
"소세포 폐암 (SCLC)"은 폐암의 빠르게 성장하는 형태이다. 이는 때로는 귀리 세포암 (oat cell cancer)이라고 한다. 폐암은 미국에서 남성 및 여성 모두에서 암 사망의 주요 원인이다. 1998년에는 약 171,500건의 신규 사례가 진단되었고, 약 160,100명이 이 질병으로 사망하였다. 여성은 유방암, 난소암 및 자궁암을 합친 것보다 폐암으로 더 많이 사망하였고, 남성은 전립선암보다 폐암으로 4배 더 많이 사망하였다.
폐암은 폐 조직에 악성 (암) 세포가 형성되는 질병이다. 폐암의 2가지 주요 타입은 소세포 폐암 (SCLC) 및 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. SCLC는 진단 시 모든 폐암의 약 13-15%만을 차지하지만; 그러나 SCLC는 더 공격적인 형태, 즉 폐암이다. SCLC인 경우, 암 세포가 빠르게 성장하고, 신체의 다른 부위로 이동하거나, 더 쉽게 전이되는 경향이 있다. 이의 발생률은 흡연과 관련이 있고, 환자의 거의 2/3는 진행성 질병을 앓고 있으며, 화학요법에 대한 반응률은 높지만 그 유익은 짧다. 미치료 SCLC 환자의 생존율 중앙값은 2 내지 4개월이다. 가장 일반적인 용법에는 시스플라틴 또는 카보플라틴 및 에토포시드를 포함한다. 불행하게도, 1차 화학요법에 대한 반응률이 40-90%임에도 불구하고, 환자가 화학요법에 대한 내성이 발생하고 재발하기 때문에 장기 생존이 흔하지 않다. 치료 없이 질병 재발 후 전체 예상 평균 생존 기간은 전형적으로 2 내지 4개월이었다.
그러나, 미국 FDA는 2019년 3월 18일에 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)을 가진 성인 환자의 1차 치료를 위해, 카보플라틴 및 에토포시드와 병용하는 아테졸리주맙을 승인하였다.
승인은 확장기 질병에 대해 이전에 화학요법을 받은 적이 없고 ECOG 성능 상태가 0 또는 1인 ES-SCLC 환자 403명을 대상으로 무작위 (1:1), 다기관, 이중-맹검, 플라시보-대조 시험인 IMpower133 (NCT02763579)에 기반한다. 환자들은 하기 중 하나로 무작위 배정되었다:
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최대 4 주기 동안 각 21-일 주기의 1일차에 아테졸리주맙 1200 mg 및 카보플라틴 AUC 5 mg/mL/min 및 1, 2 및 3일차에 에토포시드 100 mg/m2를 정맥내 주사한 후에, 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 3주마다 1회의 아테졸리주맙 1200 mg 투여, 또는
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최대 4 주기 동안 각 21-일 주기의 1일차에 플라시보 및 카보플라틴 AUC 5 mg/mL/min 및 1, 2 및 3일차에 에토포시드 100 mg/m2를 정맥내 주사한 후에, 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 3주마다 1회의 플라시보를 투여.
주요 효능 결과 척도는 치료 의향 (intent-to-treat) 집단을 대상으로 RECIST 1.1에 따라 시험자가 평가한 전체 생존 (OS) 및 무진행 생존 (PFS)이었다. OS 중앙값은 화학요법과 함께 아테졸리주맙을 투여받은 환자의 경우 12.3개월 (10.8, 15.9)이었고, 화학요법과 함께 플라시보를 투여받은 환자의 경우 10.3개월 (9.3, 11.3)이었다 (위험비 0.70; 95% CI: 0.54, 0.91; p=0.0069). PFS 중앙값은 5.2개월 (4.4, 5.6)로, 아테졸리주맙 및 플라시보 암 (arms) 4.3개월 (4.2, 4.5)과 비교되었다 (HR 0.77; 0.62, 0.96; p=0.0170).
IMpower133에서 아테졸리주맙을 투여받은 환자의 ≥20%에서 보고된 가장 흔한 유해 반응은 피로/무력증, 오심, 탈모, 변비 및 식욕 감소였다.
또한, 2020년 6월에, FDA는 백금-기반 화학요법 중에 또는 이후에 질병이 진행된 전이성 소세포 폐암 (SCLC)을 가진 성인 환자의 치료에 루비넥테딘을 승인하였다. 백금-기반 화학요법 중에 또는 이후에 질병이 진행된 전이성 SCLC 환자 105명이 등록한 다기관 오픈-라벨, 다중-코호트 연구인 PM1183-B-005-14 시험 (Study B-005; NCT02454972)에서 효능이 입증되었다. 환자들은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 21일마다 루비넥테딘 3.2 mg/m2을 정맥내 주입으로 투여받았다. 주요 효능 결과 척도는 반응 지속기간 및 RECIST 1.1을 사용한 시험자 평가에 의해 결정된 전체 반응률 (ORR)로 확인되었다. 105명의 환자들 중, ORR은 35% (95% CI: 26%, 45%)였고, 반응 지속기간 중앙값은 5.3개월 (95% CO: 4.1, 6.4)이었다. 수행된 독립적 검토에 따른 ORR은 30% (95% CI: 22%, 40%)였고, 반응 지속기간 중앙값은 5.1개월 (95% CI: 4.9, 6.4)이었다. 권장된 루비넥테딘 용량은 21일마다 3.2 mg/m2이다.
구체예에서, 상기 암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)이다. 구체예에서, 상기 암은 방사선요법으로 치료될 수 있는 단일 영역을 넘어 암이 퍼진 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)이다. 이는 흉부 내 (폐 전체에 넓게, 다른 쪽 폐 또는 상기 암에서 더 멀리 떨어진 림프절), 또는 신체의 다른 부위로 확산될 수 있다. 또는 폐 주변 체액 중에 암 세포가 존재할 수 있다 (악성 흉막 삼출).
"악성 중피종"은 흉막 (흉강을 둘러싸고 폐를 덮는 얇은 조직층) 또는 복막 (복부를 둘러싸고 복부내 장기 대부분을 덮고 있는 얇은 조직층)에서 악성 (암) 세포가 발견되는 질병이다. 악성 중피종은 또한 심장 또는 고환에서 형성될 수 있지만, 이는 드물다. 그러므로, 중피종의 4가지 타입은 흉막 (폐 내벽), 복막 (복부 내벽), 심낭 (심장낭) 및 고환이다.
중피종은 또한 3가지 암 세포 타입, 즉 상피양 (epithelioid), 육종양 (sarcomatoid) 및 이상성 (biphasic)으로 식별될 수 있고, 그러므로 상피양 중피종 (상피양 세포), 육종양 중피종 (육종양 세포) 또는 이상성 중피종 (상피양 및 육종양 세포)으로 정의될 수 있다. 흉막은 가장 흔한 중피종이다. 약 70% 내지 75%의 사례가 흉막에서 발생한다. 복막 질환은 중피종 사례의 10% 내지 20%를 차지한다. 흉막과 비교하여 복막에 대한 연구는 더 적다; 그러나, 이러한 종양 타입의 예후는 더 좋다. 심낭 중피종은 극히 드물다. 의학 문헌에 약 200건의 사례가 보고되어 있다. 고환 중피종은 고환 내막에서 발생한다. 이러한 형태의 중피종은 가장 드물다. 의학 문헌에 100건 미만의 사례가 보고되어 있다.
3가지 중피종 세포 변종은 상피성 (epithelial), 육종양 및 이상성이다. 이상성은 처음 2가지 세포 타입이 혼합된 것이다. 다양한 중피종 종양은 치료에 다르게 반응한다. 상피성 세포 또는 상피양 세포는 전형적으로 치료에 가장 잘 반응하고, 육종양 세포는 전형적으로 치료에 더 저항한다. 상피양 중피종은 석면-관련 중피종 암의 전체 사례 중 약 70% 내지 75%를 차지한다. 상피양 세포는 전형적으로 예후가 가장 좋다. 이는 덜 공격적인 경향이 있으며, 육종양 및 이상성 세포 질환만큼 빠르게 확산되지 않는다. 흉막 질환의 약 50%는 상피양이다. 복막 종양의 약 75%는 상피양 세포로 구성된다. 육종양은 가장 흔하지 않은 중피종 세포 카테고리이다. 이는 전형적으로 가장 공격적이고 치료가 어렵다. 이는 전체 중피종 진단의 약 10% 내지 20%를 차지한다. 흉막 종양의 약 20%는 육종양이며, 복막 중피종의 1%만이 육종성 (sarcomatous)이다. 이상성 중피종은 상피성 세포 및 육종양 세포를 함유하는 종양을 지칭한다. 이상성 중피종으로 진단 후 기대 수명은 종양에서 어떤 세포가 우세한지에 따라 달라진다. 일반적으로 상피양 세포가 많을수록 예후가 더 좋다는 것을 의미한다. 종양이 대부분 육종성인 경우, 치료가 더 어렵고 기대 수명도 더 짧다. 흉막 종양의 약 30%, 및 복막 종양의 25%가 이상성 세포이다.
세포 타입별 중피종 종양의 유병률
의학 문헌에 보고된 제한된 수의 사례에 기반하여, 심낭 중피종은 3가지 중피종 세포 타입이 대략 동일한 분포를 나타낸다. 고환 중피종 사례의 약 2/3는 상피양 세포이다. 나머지 고환 사례는 이상성이다. 고환 중피종의 경우 순수한 육종양 세포 질병의 사례는 단 1건만 보고되었다.
일 구체예에서, 본 발명은 악성 흉막 중피종 (MPM)의 치료에 유용하다.
치료할 악성 중피종은 상피양일 수 있다. 치료할 악성 중피종은 육종양일 수 있다. 치료할 악성 중피종은 이상성일 수 있다.
상기 환자는 면역요법의 경험이 없을 수 있다.
상기 환자는 이전 면역요법에서 진행된 상태일 수 있다. "이전 면역요법에서 진행된 상태"는 환자가 이전에 면역요법을 받은 적이 있음을 의미한다.
상기 면역요법은 면역 체크포인트 억제제일 수 있다. 상기 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, 예를 들어 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 세미플리맙일 수 있다 (이에 한정되지 않음). 상기 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, 예를 들어 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙일 수 있다 (이에 한정되지 않음). 상기 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, 예를 들어 이필리무맙일 수 있다 (이에 한정되지 않음). 상기 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제, 예를 들어 렐라틀리맙 (relatlimab)일 수 있다 (이에 한정되지 않음).
상기 치료는 2차 치료일 수 있다.
상기 환자는 표준 치료를 받은 후 진행된 상태일 수 있다. ES-SCLC에 대한 표준 치료는 하기일 수 있다: 백금-에토포시드, 예를 들어 시스플라틴-에토포시드 또는 카보플라틴-에토포시드; 카보플라틴-경구 토포테칸; 시스플라틴-이리노테칸; 또는 카보플라틴-젬시타빈.
상기 환자는 백금-에토포시드, 예를 들어 시스플라틴-에토포시드 또는 카보플라틴-에토포시드; 카보플라틴-경구 토포테칸; 시스플라틴-이리노테칸; 또는 카보플라틴-젬시타빈 치료에서 진행된 상태일 수 있다.
상기 환자는 면역요법을 포함하는 표준 치료를 받은 후 진행된 상태일 수 있다.
ES-SCLC에 대한 표준 치료는 백금 약제 및 에토포시드와 함께 면역 체크포인트 억제제일 수 있다. 예로는 카보플라틴-에토포시드-아테졸리주맙, 또는 백금-에토포시드-두르발루맙을 포함한다 (이에 한정되지 않음). 악성 흉막 중피종에 대한 표준 치료는 니볼루맙-이필리무맙일 수 있다.
상기 환자는 백금 약제 및 에토포시드와 함께 면역 체크포인트 억제제 치료에서 진행된 상태일 수 있다. 예로는 카보플라틴-에토포시드-아테졸리주맙, 또는 백금-에토포시드-두르발루맙을 포함한다 (이에 한정되지 않음).
상기 환자는 니볼루맙-이필리무맙 치료에서 진행된 상태일 수 있다.
구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 암을 치료하기 위한 투약 일정을 제공한다.
바람직한 일 구체예에서, 루비넥테딘은 2.5 mg/m2의 용량, 바람직하게는 2.8 mg/m2의 용량, 더 바람직하게는 3.0 mg/m2의 용량, 더욱 바람직하게는 3.1 mg/m2의 용량, 가장 바람직하게는 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다.
바람직한 일 구체예에서, 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2, 바람직하게는 2.8 내지 3.2 mg/m2, 더 바람직하게는 3.0 내지 3.2 mg/m2, 더욱 바람직하게는 3.1 내지 3.2 mg/m2, 가장 바람직하게는 3.2 mg/m2의 용량으로 투여된다.
바람직한 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1500 mg, 1000 mg 내지 1400 mg, 1100 mg 내지 1300 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 특히 바람직한 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다. 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 2주마다 840 mg, 또는 3주마다 1200 mg, 또는 4주마다 1680 mg으로 투여될 수 있다. 특히 바람직하게는 3주마다 1200 mg이다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여된다.
상기 환자는 또한 본 발명에 기재된 바와 같은 치료를 받는 동안 예방 약물을 투여받을 수 있다. 예방 약물에는 코르티코스테로이드 및 5-HT3 수용체 길항제를 포함한다. 특정 코르티코스테로이드는 덱사메타손을 포함한다. 특정 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론을 포함한다. 특정 투여량은 덱사메타손 8 mg i.v. (또는 또 다른 i.v. 코르티코스테로이드의 동등한 용량) 및 온단세트론 8 mg i.v. (또는 또 다른 i.v. 5-HT3 수용체 길항제의 동등한 용량)를 포함한다. 예방 약물은 각 주기의 1일차에 투여할 수 있다. 또한, 필요에 따라 추가 예방 약물을 투여할 수 있다. 예로는 메토클로프라미드 또는 등가물을 포함하고, 이는 구체예에서 8시간마다 투여될 수 있다. 각 주기의 1일차 및 8일차 후에 연장된 경구용 코르티코스테로이드 (예: 덱사메타손은 20 mg/days을 초과하지 않음) 및/또는 5-HT3 수용체 길항제 (예: 경구 (또는 i.v.) 온단세트론 4-8 mg (또는 동등물))를 투여할 수 있다.
상기 환자에게 또한 비-페길화 필그라스팀 (non-pegylated filgrastim)과 같은 과립구-콜로니 자극 인자 G-CSF를 투여할 수 있다. 구체예에서, 주기 1에서, 환자는 G-CSF로 1차 예방조치를 주기 1의 1일차 후 24-72시간에 시작하여 5일 동안 투여받을 수 있다. 추가 주기에 대한 1차 G-CSF 예방조치는 동일한 용법으로 투여될 수 있지만, 또한 의사의 재량에 따라 투여될 수 있다.
루비넥테딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물은 선택된 투여 경로에 따라 제제화될 수 있다. 투여 형태의 예는 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질, 안구 및 비강내를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는 상기 조성물은 비경구로 투여된다. 약학적 조성물은 동물, 바람직하게는 인간에게 상기 조성물을 투여할 때 화합물이 생체 이용 가능하도록 제제화될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 채택할 수 있으며, 여기서 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 화합물의 용기는 액체 또는 에어로졸 형태의 화합물을 함유할 수 있으며, 단일 또는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은 과립일 수 있으므로, 조성물은 예를 들어 정제 또는 산제 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 조성물은 예를 들어 경구 시럽 또는 주사 가능한 액제이다. 또한, 담체(들)는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하기 위해 기체 또는 액체일 수 있다. 산제는 또한 흡입 제형으로 사용될 수 있다. 용어 "담체"는 본 발명에 따른 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트 또는 부형제를 지칭한다. 이러한 약학적 담체는 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참깨유 등과 같은 액체일 수 있다. 담체는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아, 디사카라이드 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 활택제 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 동물에게 투여되는 경우, 화합물 및 조성물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균된다. 물은 화합물이 정맥내 투여되는 경우 바람직한 담체이다. 식염수 용액, 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사용 용액의 경우 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 담체는 또한 부형제 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 유사물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 원하는 경우 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
경구 투여가 의도되는 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태가 본원에서 고체 또는 액체로 고려되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 조성물은 산제, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 또는 유사 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제를 함유한다. 또한, 하기 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 알긴산 나트륨, 옥수수 전분 및 유사물; 활택제 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 윤활제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 풍미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제; 및 착색제.
조성물이 캡슐 형태 (예: 젤라틴 캡슐)인 경우, 상기 타입의 물질에 추가하여, 액체 담체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린 또는 지방유를 함유할 수 있다.
조성물은 액체 형태, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 액제는 경구 투여 또는 주사에 의한 전달에 유용할 수 있다. 경구 투여가 의도되는 경우, 조성물은 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 풍미 증진제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 조성물을 주사로 투여하는 경우, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 버퍼, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상이 또한 포함될 수 있다.
바람직한 투여 경로는 비경구 투여로, 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 척수강내, 질내 또는 경피를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 의사의 재량이고, 의학적 병태의 부위에 부분적으로 의존할 것이다. 더 바람직한 일 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물(들)은 정맥내 투여된다. 최대 24시간의 주입 시간을 사용하는 것이 바람직하고, 1 내지 12시간이 더 바람직하며, 1 내지 6시간이 더욱 바람직하고, 1시간이 가장 바람직하다. 병원에 하룻밤 입원하지 않고 치료를 수행할 수 있는 짧은 주입 시간이 특히 바람직하다. 그러나, 주입은 12 내지 24시간, 또는 필요한 경우 더 오래 걸릴 수 있다. 주입은 예를 들어 1 내지 4주의 적절한 간격으로, 바람직하게는 3주 마다 1회 수행될 수 있다.
바람직한 일 구체예에서, 아테졸리주맙은 60분 주입 (제2 및 후속 주입은 30분에 걸쳐 투여될 수 있음)으로서 고정 용량 1200 mg 정맥내 (i.v.) 투여된 다음에, 루비넥테딘은 3주마다 (q3wk) 1일차에 1-시간 주입으로 3.2 mg/m2 i.v. 용량으로 투여된다. 1 주기는 3주 간격으로 정의된다.
액체 조성물은 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태이든지 간에, 하기 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일 (fixed oils) 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 또는 다른 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 및 삼투압 (tonicity) 조절제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 조성물은 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 재료로 만들어진 다중-용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 아쥬반트이다.
조성물은 적절한 투여량이 얻어질 수 있도록 유효량의 루비넥테딘 및/또는 아테졸리주맙을 포함한다. 투여는 최대 내약 용량 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.
특정 구체예에서, 루비넥테딘 또는 아테졸리주맙을 치료가 필요한 부위에 국소로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 일 구체예에서, 투여는 암, 종양 또는 신생물 또는 전-신생물 조직의 부위 (또는 이전 부위)에 직접 주사에 의해 수행될 수 있다.
폐 투여가 또한 예를 들어 흡입기 또는 네뷸라이저의 사용, 및 에어로졸화제로 제제화에 의해, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제에서 관류를 통해 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 루비넥테딘은 전통적인 결합제 및 담체 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐, 액제 함유 캡슐, 산제, 서방성 제제, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 채택할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 다른 예는 E. W. Martin의 ""Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다.
약학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의한 투여가 의도된 조성물은 루비넥테딘을 물, 또는 다른 생리학적으로 적합한 희석제 예컨대 포스페이트 완충 식염수와 조합하여 용액을 형성하도록 제조될 수 있다. 균일한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 계면활성제를 부가할 수 있다.
루비넥테딘을 포함하는 바람직한 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
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루비넥테딘 및 디사카라이드를 포함하는 약학적 조성물. 특히 바람직한 디사카라이드는 락토스, 트레할로스, 수크로스, 말토스, 이소말토스, 셀로비오스, 이소사카로스, 이소트레할로스, 투라노스, 멜리비오스, 겐티오비오스, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
Figure pct00009
루비넥테딘 및 디사카라이드를 포함하는 동결건조된 약학적 조성물. 특히 바람직한 디사카라이드는 락토스, 트레할로스, 수크로스, 말토스, 이소말토스, 셀로비오스, 이소사카로스, 이소트레할로스, 투라노스, 멜리비오스, 겐티오비오스, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 구체예에서 디사카라이드에 대한 루비넥테딘의 비율은 디사카라이드의 용해도에 따라 결정되며, 제제가 동결 건조되는 경우에도 디사카라이드의 동결-건조성 (freeze-dryability)에 따라 결정된다. 이러한 루비넥테딘:디사카라이드 비율 (w/w)은 일부 구체예에서 약 1:10, 다른 구체예에서 약 1:20, 추가의 구체예에서 약 1:50일 수 있는 것으로 예상된다. 다른 구체예는 약 1:5 내지 약 1:500 범위의 이러한 비율을 갖고, 또 다른 구체예는 약 1:10 내지 약 1:500 범위의 이러한 비율을 갖는 것으로 예상된다.
루비넥테딘을 포함하는 조성물은 동결건조될 수 있다. 루비넥테딘을 포함하는 조성물은 통상 이러한 화합물의 명시된 양을 함유하는 바이알로 제시된다.
루비넥테딘은 주입용 용액에 대한 농축물의 동결건조된 분말, 4 mg/바이알일 수 있다. 사용하기 전에, 4-mg 바이알을 주사용 멸균수 8 mL로 재구성하여 0.5 mg/mL의 루비넥테딘이 함유된 용액을 제공할 수 있다. 환자에게 i.v. 주입으로 투여하는 경우, 재구성된 바이알은 주입을 위해 글루코스 50 mg/mL (5%) 또는 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 용액으로 희석될 수 있다.
PM01183 4 mg 바이알 및 1 mL당 재구성된 용액의 전체 조성은 하기와 같다:
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 정량화되지 않는다. 용어 "약"은 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 제공된 값을 지칭하는 것을 의미하며, 이는 또한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함하는, 해당 기술 분야의 통상의 기술을 기반으로 합리적으로 추론될 수 있는 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하는 것을 의미한다.
본 발명은 본원에서 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다.
실시예
백금-기반 화학요법을 사용한 이전 요법 후에 질병이 진행된 진행성 소세포 폐암 환자를 대상으로 PM01183 및 아테졸리주맙의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 I-II상 연구.
연구 목적
I상
1차 목적:
Figure pct00011
백금 이중 화학요법 이후 진행 중인 진행성 SCLC 환자를 대상으로 아테졸리주맙과 병용하는 PM01183의 II상 연구에 대한 최대 허용 용량 (MTD) 및 권장 용량 (RD)의 결정.
2차 목적:
Figure pct00012
이 조합물의 안전성 프로파일 및 타당성의 특성화.
Figure pct00013
PM01183의 약동학 (PK)을 특성화하고, 주요 약물-약물 PK 상호작용의 검출.
Figure pct00014
이 조합물의 임상적 항종양 활성에 대한 예비 정보의 입수.
Figure pct00015
DLT가 호중구감소증과 단독으로 관련된 경우, 의무적 1차 G-CSF 예방조치를 시행하면서 진행성 SCLC 환자에서 아테졸리주맙과 병용하는 PM01183의 MTD 및 RD의 결정.
Figure pct00016
주요 PK 파라미터의 개인별 변동성을 설명할 수 있는 요인을 확인하기 위해 생식세포 DNA에서 약물유전학 (PGt)의 평가.
Figure pct00017
반응 및/또는 저항성의 잠재적 마커를 확인하기 위해 종양 및 혈액 샘플에서 약물유전체학 (PGx)의 평가.
연구 디자인
이전 백금-함유 라인에 한번 실패했지만 화학요법-함유 라인에는 1회 이내 실패한 적인 없는 (재-챌린지 (re-challenge)는 허용되지 않음) ECOG PS 0-1인 SCLC 환자를 대상으로 전향적, 오픈-라벨, 비대조, 다기관 I-II상 연구. 본 연구는 두 부분으로 나누어진다: 고정 용량의 아테졸리주맙과 조합된 PM01183의 용량을 증량하는 용량-범위 I상 (dose-ranging phase I) 후에, I상 중에 결정된 RD에서 확장하는 단일군 II상.
I상
환자에게 아테졸리주맙을 1200 mg의 고정 용량으로 정맥내 (i.v.) 60-분 주입 (제2 및 후속 주입은 30분에 걸쳐 투여될 수 있음)으로 투여한 다음에, PM01183을 2.5 mg/m2의 출발 용량으로 i.v.로 3주마다 (q3wk) 1일차에 1-시간 주입으로 투여할 것이다. 주기는 3주 간격으로 정의된다. PM01183 용량은 수정된 Fibonacci 방식 및 고전적 3+3 디자인에 따라, 그리고 관찰된 내약성 및 안전성에 따라 연속적인 환자 코호트에서 증량될 것이다.
연구 집단
포함 기준
1) 임의의 특정 연구 절차 전에 자발적으로 서명하고 날짜를 기재한 서면 동의서.
2) 연령 ＞ 18세.
3) 조직학적 또는 세포학적으로 확장기 또는 제한된 SCLC 진단의 확인.
4) 1차 백금-기반 화학요법으로 진행.
5) 이전 수술 또는 생검으로부터 이용 가능한 종양 조직 블록 또는 슬라이드.
6) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (performance status) 스코어 ≤1.
7) RECIST v.1.1에 따라 측정 가능한 질병. 참고: 방사선 조사 병변은 진행이 문서화된 경우 표적으로 인정될 수 있다.
8) 마지막 이전 항암 치료 (방사선요법 포함) 후 적어도 3주 이후에, NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), v.5에 따라 이전 항암 치료와 관련된 임의의 유해 사례 (AE)에서 등급 ≤1로 회복 (감각 신경병증, 빈혈, 무력증 및 탈모 제외, 모두 등급 ≤2).
9) 적절한 골수, 신장, 간 및 대사 기능 (본 연구에 포함되기 ≤7일에 평가됨):
a) 혈소판 수 ≥100 x 109/L, 헤모글로빈 ≥9.0 g/dL 및 절대 호중구 수 (ANC) ≥1.5 x 109/L.
b) 간 전이 유무와 관계없이, 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제 (AST) 및 알라닌 아미노트란스퍼라제 (ALT)≤3.0 x ULN (upper limit of normal).
c) 알칼리성 포스파타제 (AP) ≤2.5 x ULN.
d) 전체 빌리루빈 ≤1.5 x ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ULN.
e) INR (International Normalized Ratio) ＜1.5 (환자가 경구 항응고 요법을 받고 있는 경우 제외).
f) 계산된 크레아티닌 청소율 (CrCL) ≥30 mL/분 (Cockcroft and Gault 공식 사용).
g) 크레아틴 포스포키나제 (CPK) ≤2.5 x ULN.
h) 알부민 ≥3.0 g/dL. 포함 기준을 충족하기 위한 알부민 주입은 금지.
i) 기관 정상 한도 (institutional normal limits) 내의 갑상선 자극 호르몬 (TSH). TSH가 ULN을 초과하는 경우, 기관 정상 한도 내의 유리 T4는 허용 가능함.
10) WOCBP (women of childbearing potential)의 경우 비-임신 상태의 증거. 여성 및 남성 모두 시험 기간 동안, 마지막 아테졸리주맙 투여 후 적어도 5개월 동안, 및 마지막 PM01183 투여 후 적어도 6주 (여성) 또는 4개월 (남성) 동안 매우 효과적인 피임 조치를 사용하는데 동의해야 한다. WOCBP 파트너인 가임 남성 환자는 시험 동안 및 치료 중단 후 최대 5개월까지 아이를 낳거나 또는 정자를 기증하지 않기로 동의해야 한다. 허용 가능한 피임 방법으로는 금욕, 자궁내 장치 (IUD), 경구 피임약, 피하 이식 및/또는 이중 배리어 (double barrier)를 포함한다.
제외 기준
1) 활성 또는 치료되지 않은 중추 신경계 (CNS) 침범. 치료된 CNS 전이는 방사선학적 안정성을 보여야 하며 (방사선요법 후 뇌 스캔으로부터 연구 참여 전에 수행된 뇌 스캔까지 적어도 3주 동안 CNS 진행이 없는 것으로 정의), 환자는 뇌 전이 또는 RT로 인한 이차적인 신경학적 징후/증상이 없어야 한다. 임의의 스테로이드 치료는 연구 치료의 첫 투여 ≥ 14일에 완료해야 한다.
2) 이전 화학요법-함유 라인이 1회 초과 (동일한 초기 용법으로 재-챌린지하는 것은 허용되지 않음).
3) 골수의 35% 초과에 방사선 요법 (RT)를 시행한 환자.
4) 이전에 골수 및/또는 줄기세포 이식의 병력.
5) RT가 시급히 필요한 경우 (예: 고통스러운 골 전이 및/또는 척수 압박 위험)
6) 연구 약물 또는 이의 부형제에 대한 알레르기 또는 과민증의 병력.
7) PM01183, PD-1, PD- L1, PD-L2, CD137, 또는 세포독성 T 림프구 관련 항원-4 (CTLA-4)에 대한 항체를 사용한 이전 요법.
8) 연구 치료 시작 전 30일 이내 및 치료 중 생백신.
9) 피부의 기저 세포 암종, 표재성 방광암, 피부의 편평 세포 암종, 상피내 자궁경부암 (in situ cervical cancer)을 제외한, 다른 이전 악성종양의 병력. 이전에 다른 악성 종양이 있었고 3년 동안 질병이 재발되지 않은 환자는 자격이 있다.
10) 수반되는 질병/병태:
a) 제1 연구 투여 전 12개월 이내에 MUGA (multiple-gated acquisition scan) 또는 이에 상응하는 초음파 (US)로 평가한 LVEF (abnormal left ventricular ejection fraction) ＜ 50%로 정의된 불안정 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전, 또는 임상적으로 유의미한 판막성 심장 질환의 병력 또는 존재.
b) 증상이 있는 부정맥 또는 지속적인 치료가 필요한 제어되지 않는 부정맥.
c) 지속적인 만성 알코올 섭취, 또는 Child-Pugh 스코어 B 또는 C인 간경변증.
d) 제어되지 않는 활성 감염. 치유되지 않는 심각한 상처, 궤양 또는 골절.
e) 제1 연구 투여 전 14일 이내에 면역결핍의 진단 또는 전신 스테로이드 요법 (1일 10 mg 초과의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량) 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받은 경우.
f) 지난 2년 동안 전신 치료 (즉, 질병-조절제, 코르티코스테로이드 및 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환.
백반증이 있거나 또는 소아 천식/아토피가 완치된 환자뿐만 아니라, 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사를 간헐적으로 사용해야 하는 환자, 호르몬 보충제로 안정된 갑상선 기능 저하증 환자, 인슐린-치료로 제어되는 제1형 당뇨병 또는 쇼그렌 증후군 환자는 자격이 있다.
g) 특발성 폐섬유증, 조직성 폐렴, 약물-유발 폐렴, 특발성 폐염의 병력 또는 스크리닝 흉부 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거. 방사선 분야 방사선 폐렴 (섬유증)의 병력은 무증상이고 스테로이드가 필요하지 않은 경우 허용된다.
h) 활동성 결핵 (미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis))의 알려진 병력.
i) 기원에 관계없이 진행 중인 치료가 필요한 비-신생물 만성 간 질환. B형 간염의 경우, 이는 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 및 정량적 B형 간염 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 모두에 대한 양성 테스트를 포함한다. C형 간염의 경우, 이는 C형 간염 항체 및 정량적 C형 간염 PCR 모두에 대한 양성 테스트를 포함한다. 제1 연구 투여 전 6개월 이내에 간염-관련 항바이러스제 요법을 받은 환자는 또한 제외될 것이다.
j) 알려진 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염.
k) CPK의 유의미하고 지속적인 상승 (1주 간격으로 수행된 2가지 상이한 결정에서 ＞2.5 x ULN)을 유발하는 근육병증 또는 임의의 임상 상황.
l) 치료 또는 후속 절차를 준수하는 환자의 능력 제한.
m) 시험자의 판단에 따라 환자의 본 연구 참여와 관련된 위험을 실질적으로 증가시킬 수 있는 임의의 다른 주요 질병.
연구 집단
예상된 환자 수
I상 파트의 환자 수는 PM01183과 아테졸리주맙 병용에 대한 내약성, 및 MTD를 확인하는데 필요한 용량 수준에 따라 달라질 수 있으며, I상 환자 수는 약 24명으로 추정된다.
연구 약물
제제
PM01183
PM01183 의약품은 4-mg 바이알에 주입용 용액을 위한 농축물에 대한 동결건조 분말로서 제공된다.
사용 전에, 4-mg 바이알을 8 mL의 주사용 멸균수로 재구성하여 0.5 mg/mL의 PM01183을 함유하는 용액을 제공해야 한다. 환자에게 i.v. 주입으로 투여하기 위해, 주입을 위해 재구성된 바이알은 글루코스 50 mg/mL (5%) 용액 또는 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 용액으로 희석해야 한다.
PM01183 4-mg 바이알 및 1 mL당 재구성된 용액의 전체 조성은 표 S1에 나타내었다.
표 S1. PM01183 바이알의 조성.
아테졸리주맙
아테졸리주맙을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 바이알 (바이알당 1200 mg/20 mL)이 적절하게 제공될 것이다.
치료 일정
아테졸리주맙 1200 mg 고정 용량을 60분 i.v. 주입으로 투여 (제2 및 후속 주입은 30분)한 후에, PM01183을 1시간 i.v. 주입으로 투여, 이들 모두 1일차 q3wk.
투여 경로 및 용량
I상
환자는 q3wk 1일차에 하기를 연속적으로 투여받을 것이다 (3주 = 치료 주기 1회):
Figure pct00019
아테졸리주맙: i.v. 60분 (또는 제2 및 후속 주입의 경우 30분)에 걸쳐 주입 직후,
Figure pct00020
PM01183: 출발 용량 2.5 mg/m2로, 펌프 장치를 통해 중심 정맥관을 경유하여 5% 글루코스 또는 0.9% 염화나트륨 (고정 비율)에서 최소 100 mL 희석 (또는 말초 정맥관을 사용할 경우 최소 250 mL 희석)하여 1시간 동안 i.v. 주입.
I상 파트 동안, 체표면적 (BSA)은 DuBois 공식에 따라 매 주기마다 계산될 것이다. PM01183 용량은 새로운 주기가 시작되기 전에 재계산될 것이다. 용량은 소수점 첫째 자리에서 반올림할 것이다.
용량 증량 계획 (I상)
용량 증량 계획은 하기 표에 요약된 바와 같이 DL1로부터 시작하여 미리-정의된 용량 수준에 따를 것이다:
표 S2. 용량 증량 계획.
a DL1이 최대-내약 용량으로 정의되는 경우 DL-1이 개시될 것이다. DL, 용량 수준.
Figure pct00022
환자는 전체 제1 치료 주기 (3주 기간) 동안 DLT (용량 제한 독성)에 대해 평가된다. 완전히 평가할 수 없는 환자는 대체될 것이다.
Figure pct00023
완전히 평가 가능한 적어도 3명의 환자로 구성된 코호트가 초기에 각 용량 수준에 포함될 것이다.
o 용량 수준의 제1 환자가 (3주 기간 이내) DLT가 없는 경우, 제2 환자 및 제3 환자가 동시에 포함될 수 있다.
o 제1 환자가 DLT가 있는 경우, 용량 수준의 제3 환자는 제2 환자가 DLT가 없는 경우에만 포함될 것이다.
o 제1 평가 가능한 환자들 3명 중 1명이 주기 1 동안 DLT를 경험하는 경우, 더 평가 가능한 환자 3명이 해당 용량 수준에 추가로 포함될 것이다.
Figure pct00024
용량 수준에서 평가 가능한 환자들의 1/3 초과에서 DLT가 발생하지 않은 경우, 다음 용량 수준으로 증량을 진행할 것이다.
Figure pct00025
주어진 용량에서 평가 가능한 환자의 1/3 초과가 DLT를 경험하는 경우, 해당 용량은 MTD (즉, 평가 가능한 환자의 1/3 초과가 DLT를 경험하는 용량 증량 중에 탐색되는 최저 용량 수준)으로 간주될 것이다. 주어진 용량 수준에서 발생하는 모든 DLT가 호중구감소증 (즉, 열성 호중구감소증, ＞3일 지속되는 등급 4 호중구감소증, ＞7일 지속되는 등급 3 호중구감소증 또는 호중구감소 패혈증)과 관련된 경우를 제외하고, 용량 증량은 종료될 것이고, 이러한 경우에 용량 증량은 동일한 용량 수준에서 재개될 수 있지만, 필수 1차 G-CSF 예방조치가 필요하다.
Figure pct00026
해당 용량 수준 (예: 증량 및 확장 포함)으로 적어도 9명의 평가 가능한 환자가 치료를 받을 수 있도록 MTD (또는 MTD에 도달하지 않은 경우 DL3) 바로 아래의 용량 수준이 확장될 것이다. 이러한 수준은 처음 9명의 평가 가능한 환자들 중 1/3 미만이 DLT를 경험하는 경우 RD로 확인될 것이다 (표 S3).
표 S3. 용량 증량/확장 계획.
a 용량 증량 중에 DLT를 평가할 수 없는 환자는 대체되어야 한다.
DL, 용량 수준; DLT, 용량-제한 독성; MTD, 최대 내약 용량.
관찰된 독성에 따라, 적절하다고 간주되는 경우 중간 용량 수준을 탐색할 수 있다.
환자내 (Intra-patient) 용량 증량은 어떤 상황에서도 허용되지 않을 것이다.
DLT의 경우, 빈도표를 사용하여 DLT의 프로파일을 특성화하였다. 첫째, 모든 AE 및 SAE는 23.0 버전의 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 및 이의 PT (Preferred Term)에 따라 코딩되었다. 그 다음에, 빈도표를 입수하고, 용량 수준별, 및 1차 G-CSFG 예방조치의 사용 여부에 따라 표시하였다.
예방 약물
각 주기의 1일차에, 모든 환자는 연구 약물을 주입하기 전에 하기 예방 약물을 투여받아야 한다:
Figure pct00028
덱사메타손 8 mg i.v. 또는 동등물,
Figure pct00029
메토클로프라미드 10 mg i.v. 또는 동등물을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 온단세트론 8 mg i.v. 또는 동등물.
다른 가능한 예방 약물:
Figure pct00030
필요한 경우 시험자의 기준에 따라 10 mg/day를 초과하지 않는 경구 프레드니손 및/또는 경구 온단세트론 4 내지 8 mg 또는 이에 상응하는 용량으로 확장.
Figure pct00031
필요한 경우 추가 항구토제를 사용할 수 있다.
Figure pct00032
PM01183으로 치료받은 환자에게는 아프레피탄트 및 동등한 약제 (예: 포사프레피탄트)가 금지된다.
특정 환자 코호트에서 1차 G-CSF 예방조치가 필요한 경우, 이는 치료 주입 후 적어도 24시간에 시작하여, 연속 5일 동안 G-CSF (비-페길화 필그라스팀) 300 μg/day 피하 투여로 구성된다.
허용되는 약물/요법
Figure pct00033
통증 관리를 포함한, 기존 및 치료-응급 의학적 질환에 대한 요법.
Figure pct00034
임상적 지시에 따른 혈액 제제 및 수혈.
Figure pct00035
비스포스포네이트.
Figure pct00036
오심 또는 구토가 있는 경우, ASCO (American Society of Clinical Oncology) 가이드라인에 따라 구토에 대한 2차 예방조치 및/또는 증상 치료 (1일당 코르티코스테로이드의 전술한 한도를 고려).
Figure pct00037
ASCO 가이드라인에 따라 에리스로포이에틴 사용.
Figure pct00038
G-CSF의 2차 예방조치 또는 치료적 사용. 참고: I상 연구 파트의 주기 1 동안 중증 비-열성 호중구감소증이 발생한 환자는 호중구감소증에 대한 DLT 기준이 충족되거나 또는 임상적으로 지시되지 않는 한 치료적 G-CSF를 투여받아서는 안된다.
Figure pct00039
주기 1이 완료되면 필요한 경우 완화적 제한된 필드 골 RT (예: 통증 제어용).
Figure pct00040
식욕 자극을 위한 메게스트롤 아세테이트.
금지된 약물/요법
Figure pct00041
임의의 다른 항신생물 요법의 병용 투여.
Figure pct00042
다른 연구 약물.
Figure pct00043
아프레피탄트 또는 직접 관련된 물질 (예: 포사프레피탄트).
Figure pct00044
＞ 10 mg/day 용량의 프레드니손 또는 동등물의 코르티코스테로이드 (화학요법 및 i.v. 조영제를 위한 사전투약 제외).
Figure pct00045
코르티코스테로이드 이외의 면역억제 요법.
Figure pct00046
주기 1 동안 콜로니-자극 인자 (G-CSF)를 사용한 1차 예방조치 및/또는 치료 (단, 환자[들]가 1차 G-CSF 예방조치로 용량 증량을 재개하는 특정 코호트 내에서 치료받는 경우, 이러한 경우 사용이 허용될 뿐만 아니라 의무적으로 사용해야 한다). 필요한 경우, 열성 호중구감소증 또는 등급 4 호중구감소증으로 인한 용량 감소 대신, 또는 후원자 동의에 따라 다음 주기 동안 2차 예방조치가 허용된다.
약물-약물 상호작용
인간 마이크로솜을 사용한 인 비트로 연구에서 CYP3A4가 PM01183의 대사에 관여하는 주요 CYP 이소형이고, 그 다음으로 CYP2E1, CYP2D6 및 CYP2C9인 것을 보여주었다. PM01183 대사에 대한 다른 CYP 동형효소 (isoenzymes)의 추정 기여도는 무시할 수 있는 수준으로 간주된다. 그러므로, 이러한 시토크롬, 특히 CYP3A4를 유도하거나 또는 억제하는 병용 약물들은 가능한 경우 주의 깊게 모니터링하거나 또는 피해야 한다.
PM1183-A-008-13 연구로부터 이용 가능한 I상 데이터에 따르면 아프레피탄트 (CYP3A4 억제제)와의 유의미한 상호작용이 시사된다. PM01183 청소율은 아프레피탄트의 존재 시 대략 50%까지 감소하였다. 결국 모든 환자가 회복되었지만, 모든 PM01183 연구에서 아프레피탄트의 사용은 현재 금지되어 있다.
환자의 평가 가능성
I상
본 I상 파트의 일차 목적 (즉, MTD 및 RD의 결정)에 대해 평가 가능한 환자는 아테졸리주맙 및 PM01183을 적어도 1회 완전 주입하고, 적어도 1회의 전체 주기 (즉, 3주 = 21일) 동안 수행하여야 한다. 조기에 중단하거나 또는 투약을 누락/지연한 환자 및/또는 임상적으로 관련된 평가 (즉, 혈액학 및 생화학-A)는 이러한 이벤트들이 치료-관련 독성 (과민 반응 및/또는 일혈 (extravasation) 제외)의 결과인 경우 평가 가능할 것이다.
평가 기준
1차 엔드포인트
I상
MTD 및 RD의 결정:
Figure pct00047
MTD는 평가 가능한 환자의 1/3 초과가 주기 1 동안 DLT를 경험하는 용량 증량 중에 탐구되는 최저 용량 수준일 것이다.
Figure pct00048
RD는 평가 가능한 환자의 1/3 미만이 주기 1 동안 DLT를 경험하는 용량 증량 중에 탐구되는 최고 용량 수준일 것이다.
G-CSF 예방조치 없이 PM01183 및 아테졸리주맙 조합을 사용하여 관찰된 DLT가 호중구감소증과만 관련된 경우, MTD 및 RD가 또한 1차 G-CSF 예방조치로 결정될 것이다.
2차 엔드포인트
Figure pct00049
안전성: 환자에게 아테졸리주맙 및 PM01183의 적어도 1회 부분 주입한 경우 이들에 대해 안전성을 평가할 것이다. AE는 NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.5에 따라 등급이 지정될 것이다.
Figure pct00050
효능: 상기 조합물의 항종양 활성은 하기 측면에서 평가될 것이다:
o 무진행 생존은 등록일로부터 RECIST v.1.1에 따라 진행이 기록된 일자 또는 사망일 (사망 원인과 관계 없음)까지의 시간으로 정의된다. 환자가 추가 항종양 요법을 받거나 또는 PD 이전에 추적 관찰이 중단된 경우, PFS는 후속 항종양 요법 일자 전 마지막 종양 평가의 일자에 검열될 것이다.
o 반응 지속기간 (DoR)은 RECIST v.1.1에 따른 제1 반응 기록 일자 (완전 또는 부분 반응 중 먼저 나타난 일자)로부터 문서화된 PD 또는 사망일까지 계산될 것이다. PFS에 대해 상기 정의된 검열 규칙이 DoR에 사용될 것이다.
o 임상적 유익은 RECIST v1.1에 의해 정의된 바와 같이, 완전 반응, 부분 반응 또는 ≥3개월 지속되는 안정한 질환이 있는 평가 가능한 환자의 퍼센트로 정의된다.
o 전체 생존 (OS): 등록일로부터 사망일 (사망 이벤트) 또는 마지막 접촉 일자 (이 경우, 생존은 해당 날짜에 검열됨)까지 계산된다.
o 중기 및 장기 생존 (12, 18 및 24개월에서의 OS)은 이 시점들에서 생존할 확률에 대한 Kaplan-Meier 추정치일 것이다.
Figure pct00051
약동학: PK 파라미터는 표준 비-구획 방법에 의해 혈장에서 평가될 것이다 (해당하는 경우 구획 모델링을 수행할 수 있음).
Figure pct00052
약물유전학: 주요 PK 파라미터에서 개인별 변동성, PM01183의 대사 및/또는 수송에 관여할 수 있는 생식세포 돌연변이 또는 다형성의 존재 유무를 설명하는데 도움이 될 수 있는 요인을 추출된 백혈구 DNA에서 분석할 것이다.
Figure pct00053
약물유전체학: PM01183 및 아테졸리주맙에 대한 반응 및/또는 내성의 예측/예후 마커를 결정하기 위해, 기저선으로 이용 가능한 종양 샘플들을 모든 환자에서 평가할 것이다. 또한, PGx 하위-연구에 동의한 환자에 대해 혈액 샘플 (매 주기의 1일차 및 치료 종료일) 및 생검을 통한 치료 중인 종양 샘플 (치료 개시 후 4 내지 6주차)을 수득하고 평가할 것이다.
결과
남성 14명 (53.8%) 및 여성 12명 (46.2%)을 포함한, 총 26명의 환자를 치료하였고, 연령 중앙값은 60.6세이었다.
5명은 루비넥테딘 2.5 mg/m2 + 아테졸리주맙 1200 mg을 투여받았고, 3명은 DLT 없이 평가 가능하였다.
루비넥테딘 3.2 mg/m2 + 아테졸리주맙 1200 mg을 투여받은 21명 중 (6명은 1차 G-CSF를 사용하고, 5명 (20.8%)은 DTL이 발생하였다:
Figure pct00054
2명은 G3 열성 호중구감소증 (9.5%) (1명은 G4 혈소판감소증을 가짐)
Figure pct00055
2명은 72시간 초과 지속되는 G4 호중구감소증 (9.5%)
Figure pct00056
1명은 G4 혈소판감소증 (4.8%).
DL2 코호트에서 가장 빈번하게 발생한 등급 ≥2의 혈액학적 유해 이벤트 (21명)는 하기와 같았다:
Figure pct00057
9명은 호중구감소증 (42.9%)
Figure pct00058
6명은 혈소판감소증 (28.6%)
Figure pct00059
4명은 빈혈 (19.1%)
Figure pct00060
1명은 림프구감소증 (4.8%)
Figure pct00061
1명은 열성 호중구감소증 (4.8%)
등급 ≥2의 가장 흔한 비-혈액학적 치료 관련 유해 이벤트는 무력증 30.8% (8명)이었다 (표 1). 치료-관련 사망은 보고되지 않았다.
DLT를 경험한 환자의 비율은 1/3 미만 (20.8%)이었으므로, MTD를 계산할 수 없었다.
객관적 반응 (ORR)은 15명 (57.7%)에서 관찰되었고, 이는 완전 반응 (CR) 2명 (7.7%) 및 부분 반응 (PR) 13명 (50%)을 포함한다. 안정한 질환 (SD)은 7명 (26.9%)에서 관찰되었고, 3명 (11.54%)은 진행성 질환 (PD) 상태이었다. 질병 제어율 (DC)은 84.61%이었다.
8명의 환자를 진행에 대해 검열한 결과, PFS 중앙값은 4.93개월 (범위 3.37 - 7.47개월)이었다.
결론
Figure pct00062
루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물은 예상치 못한 독성 없이 내약성이 우수하였다.
Figure pct00063
일시적인 혈액학적 독성으로 인해 용량 제한이 있었다.
Figure pct00064
RD는 1일차 루비넥테딘 3.2 mg/m2 및 1일차 아테졸리주맙 1200 mg과 G-CSF이다.
Figure pct00065
예비 항-종양 활성은 주목할 만하다.
Figure pct00066
2명의 완전 반응을 포함한 전체 환자들의 절반 초과 (RR 57.7%)에서 상기 조합물의 주목할 만한 항종양 활성이 관찰되었다. 현재 승인된 약물을 사용하는 집단에서는 이러한 활성이 기대되지 않았다. 이 데이터는 2개의 화합물들 간의 시너지 효과를 뒷받침한다.
조항
1. 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 이에 의해 암을 치료하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 암을 치료하는 방법.
2. 조항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘은 2.5 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
3. 조항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘은 2.8 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
4. 조항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘은 3.0 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
5. 조항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘은 3.1 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
6. 조항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
7. 조항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘은 2.8 내지 3.2 mg/m2, 또는 3.0 내지 3.2 mg/m2, 또는 3.1 내지 3.2 mg/m2으로 투여되는 것인 방법.
8. 조항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 840 mg 내지 1680 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1500 mg, 1000 mg 내지 1400 mg, 1100 mg 내지 1300 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
9. 조항 8에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
10. 조항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
11. 조항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
12. 조항 11에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 처음에 투여한 직후에, 루비넥테딘을 투여하는 것인 방법.
13. 조항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 루비넥테딘, 또는 아테졸리주맙, 또는 이들 모두의 다중 투여가 제공되는 것인 방법.
14. 조항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘은 피하, 정맥내 또는 복강내 경로로 투여되고; 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여되는 것인 방법.
15. 조항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘은 최대 24시간, 1 내지 12시간, 1 내지 6시간, 가장 바람직하게는 1시간의 주입 시간으로 투여되는 것인 방법.
16. 조항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 피하, 정맥내 또는 복강내 경로로 투여되고, 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여되는 것인 방법.
17. 조항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 1시간의 주입 시간으로 투여되거나; 또는 제2 및 후속 주입의 경우 30분의 주입 시간으로 투여되는 것인 방법.
18. 조항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 투여 주기는 1 내지 4주마다 1회; 바람직하게는 3주마다 또는 4주마다 1회인 것인 방법.
19. 조항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 투여 주기는 21일마다 1회인 것인 방법.
20. 조항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘은 1일차 또는 1 주기에 투여되는 것인 방법.
21. 조항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
22. 조항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
23. 조항 22에 있어서, 주기 1에서, 환자는 G-CSF로 1차 예방조치 (primary prophylaxis)를 주기 1의 1일차 후 24-72시간에 시작하여 5일 동안 받는 것인 방법.
24. 조항 23에 있어서, 상기 G-CSF는 하나 이상의 후속 주기 중에 투여되는 것인 방법.
25. 조항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인 것인 방법.
26. 조항 25에 있어서, 상기 고형 종양은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 흑색종, 방광암, 뇌/CNS 암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 두부/경부 암, 신장암, 간암, 림프종, 난소암, 췌장암 및 육종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
27. 조항 26에 있어서, 상기 폐암은 중피종, 악성 중피종, 악성 흉막 중피종, 악성 복막 중피종, 바람직하게는 악성 흉막 중피종인 것인 방법.
28. 조항 26에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암인 것인 방법.
29. 조항 26에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐암인 것인 방법.
30. 조항 29에 있어서, 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)인 것인 방법.
31. 조항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 진행된 상태이고, 상기 환자가 1차 요법에서 진행된 상태인 것을 포함하는 것인 방법.
32. 조항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전 백금 치료에서 진행된 상태인 것인 방법.
33. 조항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 면역요법 경험이 없는 것인 방법.
34. 조항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 2차 치료인 것인 방법.
35. 소세포 폐암을 치료하는 방법으로서, 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 이에 의해 소세포 폐암을 치료하는 단계를 포함하는 소세포 폐암을 치료하는 방법.
36. 조항 35에 있어서, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
37. 조항 35에 있어서, 상기 루비넥테딘은 2.5 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
38. 조항 35에 있어서, 상기 루비넥테딘은 2.8 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
39. 조항 35에 있어서, 상기 루비넥테딘은 3.0 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
40. 조항 35에 있어서, 상기 루비넥테딘은 3.1 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
41. 조항 35에 있어서, 상기 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
42. 조항 35에 있어서, 상기 루비넥테딘은 2.8 내지 3.2 mg/m2, 또는 3.0 내지 3.2 mg/m2, 또는 3.1 내지 3.2 mg/m2으로 투여되는 것인 방법.
43. 조항 35 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
44. 조항 35 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)인 것인 방법.
45. 조항 35 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 진행된 상태이고, 상기 환자가 1차 요법에서 진행된 상태인 것을 포함하는 것인 방법.
46. 조항 35 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전 백금 치료에서 진행된 상태인 것인 방법.
47. 조항 35 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 면역요법 경험이 없는 것인 방법.
48. 조항 35 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 2차 치료인 것인 방법.
49. 조항 35 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
50. 조항 49에 있어서, 상기 아테졸리주맙을 처음에 투여한 직후에, 루비넥테딘을 투여하는 것인 방법.
51. 조항 35 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 루비넥테딘, 또는 아테졸리주맙, 또는 이들 모두의 다중 투여가 제공되는 것인 방법.
52. 조항 35 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘은 피하, 정맥내 또는 복강내 경로로 투여되고; 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여되는 것인 방법.
53. 조항 35 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘은 최대 24시간, 1 내지 12시간, 1 내지 6시간, 가장 바람직하게는 1시간의 주입 시간으로 투여되는 것인 방법.
54. 조항 35 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 피하, 정맥내 또는 복강내 경로로 투여되고, 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여되는 것인 방법.
55. 조항 35 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 1시간의 주입 시간으로 투여되거나; 또는 제2 및 후속 주입의 경우 30분의 주입 시간으로 투여되는 것인 방법.
56. 조항 35 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 투여 주기는 1 내지 4주마다 1회; 바람직하게는 3주마다 1회인 것인 방법.
57. 조항 35 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 투여 주기는 21일마다 1회인 것인 방법.
58. 조항 35 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘은 1일차 또는 1 주기에 투여되는 것인 방법.
59. 조항 35 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
60. 조항 35 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
61. 조항 60에 있어서, 주기 1에서, 환자는 G-CSF로 1차 예방조치를 주기 1의 1일차 후 24-72시간에 시작하여 5일 동안 받는 것인 방법.
62. 조항 35 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 종양 크기의 감소; 종양 성장의 지연; 환자의 수명 연장; 질병 진행의 지연; 관해 중 하나 이상을 유도하는 것인 방법.
63. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘의 용도로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 루비넥테딘의 용도.
64. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 아테졸리주맙의 용도.
65. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도.
66. 암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘으로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 루비넥테딘.
67. 암의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙으로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 아테졸리주맙.
68. 암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙으로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 루비넥테딘 및 아테졸리주맙.
69. 암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘으로서, 상기 치료에서 루비넥테딘을 아테졸리주맙과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 루비넥테딘.
70. 암의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙으로서, 상기 치료에서 아테졸리주맙을 루비넥테딘과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 아테졸리주맙.
71. 루비넥테딘 및 아테졸리주맙을, 선택적으로 이들의 병용 사용에 대한 지침과 함께 포함하는 약학적 패키지 (pharmaceutical package)로서, 상기 루비넥테딘은 2.5 내지 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 약학적 패키지.
72. 소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘의 용도로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 루비넥테딘의 용도.
73. 소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 아테졸리주맙의 용도.
74. 소세포 폐암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 용도.
75. 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘으로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 루비넥테딘.
76. 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙으로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 아테졸리주맙.
77. 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 및 아테졸리주맙으로서, 상기 치료는 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 병용 요법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 루비넥테딘 및 아테졸리주맙.
78. 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘으로서, 상기 치료에서 루비넥테딘을 아테졸리주맙과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것인 루비넥테딘.
79. 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 아테졸리주맙으로서, 상기 치료에서 아테졸리주맙을 루비넥테딘과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것인 아테졸리주맙.
80. 루비넥테딘 및 아테졸리주맙을, 선택적으로 이들의 병용 사용에 대한 지침과 함께 포함하는 약학적 패키지.
81. 아테졸리주맙, 및
조항 1 내지 80 중 어느 한 항에 따른 아테졸리주맙의 루비넥테딘과의 병용 사용에 대한 지침을 함께 포함하는 키트.

Claims (21)

  1. 암 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘 (lurbinectedin)으로서, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙 (atezolizumab)의 조합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 루비넥테딘은 3.2 mg/m2의 용량으로 투여되고, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 투여되고; 상기 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 21일 주기 중 1일차에 투여되는 것인 암 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되고; 바람직하게는 상기 아테졸리주맙이 처음에 투여된 직후에 루비넥테딘이 투여되는 것인 루비넥테딘.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 루비넥테딘, 또는 아테졸리주맙, 또는 이들 모두의 다중 투여가 제공되는 것인 루비넥테딘.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루비넥테딘은 피하, 정맥내 또는 복강내 경로로 투여되고; 바람직하게는 정맥내 주입 (intravenous infusion)으로 투여되고; 선택적으로, 상기 루비넥테딘은 최대 24시간, 1 내지 12시간, 1 내지 6시간, 가장 바람직하게는 1시간의 주입 시간으로 투여되는 것인 루비넥테딘.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아테졸리주맙은 피하, 정맥내 또는 복강내 경로로 투여되고, 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여되고; 선택적으로 상기 아테졸리주맙은 1시간의 주입 시간으로 투여되거나; 또는 제2 및 후속 주입의 경우 30분의 주입 시간으로 투여되는 것인 루비넥테딘.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 과립구-콜로니 자극 인자 (granulocyte-colony stimulating factor: G-CSF)의 투여를 추가로 포함하는 것인 루비넥테딘.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 G-CSF는 21일 주기 중 1일차에 투여되는 것인 루비넥테딘.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 환자는 G-CSF로 1차 예방조치 (primary prophylaxis)를 각 주기의 1일차 후 24-72시간에 시작하여 5일 동안 받는 것인 루비넥테딘.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 초과의 주기를 포함하는 것인 루비넥테딘.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양이고; 바람직하게는 상기 고형 종양은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 흑색종, 방광암, 뇌/CNS 암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 두부/경부 암, 신장암, 간암, 림프종, 난소암, 췌장암 및 육종으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 루비넥테딘.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 폐암은 중피종, 악성 중피종, 악성 흉막 중피종, 악성 복막 중피종, 바람직하게는 악성 흉막 중피종인 것인 루비넥테딘.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암이거나, 또는 상기 폐암은 소세포 폐암; 선택적으로 확장기 소세포 폐암 (extensive stage small cell lung cancer: ES-SCLC)인 것인 루비넥테딘.
  13. 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘으로서, 상기 치료는 이를 필요로 하는 환자에게 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물을 투여하는 단계를 포함하고; 선택적으로 상기 소세포 폐암은 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC)인 것인 소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 루비넥테딘.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 루비넥테딘 및 아테졸리주맙은 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 용법 (regimen)에 따라 투여되는 것인 루비넥테딘.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 진행된 상태이고 (progressed);
    선택적으로 상기 환자는 1차 요법 (first line therapy)에서 진행된 상태이고; 및/또는
    선택적으로 상기 환자는 이전 백금 치료에서 진행된 상태이고; 및/또는
    선택적으로 상기 환자는 면역요법 경험이 없는 것인 루비넥테딘.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 2차 치료 (second line treatment)인 것인 루비넥테딘.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 이전 면역요법에서 진행된 상태이고; 및/또는
    상기 환자는 표준 치료 (standard of care)를 받은 후 진행된 상태이고; 및/또는
    상기 환자는 면역요법을 포함하는 표준 치료를 받은 후 진행된 상태인 것인 루비넥테딘.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 백금-에토포시드, 예를 들어 시스플라틴-에토포시드 또는 카보플라틴-에토포시드; 카보플라틴-경구 토포테칸; 시스플라틴-이리노테칸; 또는 카보플라틴-젬시타빈 치료에서 진행된 상태이고; 및/또는
    상기 환자는 백금 약제 (platinum agent) 및 에토포시드와 함께 면역 체크포인트 억제제; 선택적으로 카보플라틴-에토포시드-아테졸리주맙, 또는 백금-에토포시드-두르발루맙 치료에서 진행된 상태이고; 및/또는
    상기 환자는 니볼루맙-이필리무맙 치료에서 진행된 상태인 것인 루비넥테딘.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 종양 크기의 감소; 종양 성장의 지연; 환자의 수명 연장; 질병 진행의 지연; 관해 (remission) 중 하나 이상을 유도하는 것인 루비넥테딘.
  20. 암 세포 성장을 억제하는 방법으로서,
    암 세포를 루비넥테딘 및 아테졸리주맙의 조합물과 접촉시키는 단계를 포함하고;
    상기 암 세포는 소세포 폐암 세포; 선택적으로 확장기 소세포 폐암 (ES-SCLC) 세포이거나; 또는 상기 암 세포는 중피종, 선택적으로 악성 흉막 중피종인 것인 암 세포 성장을 억제하는 방법.
  21. 루비넥테딘, 및
    청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 따른 루비넥테딘의 아테졸리주맙과의 병용 사용에 대한 지침을 함께 포함하는 키트.
KR1020247019194A 2021-11-08 2022-11-08 루비넥테딘 및 아테졸리주맙 조합물 KR20240099455A (ko)

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