MX2014003752A - 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante. - Google Patents

3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.

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Abstract

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I): (ver Fórmula) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 a R6 se definen en la presente. La invención también se refiere a composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I), y al uso de estos compuestos en la inhibición de las proteínas de IDH mutante que tienen una actividad neomórfica. La invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula (I) en el tratamiento de las enfermedades o los trastornos asociados con tales proteínas de IDH mutante, incluyendo, pero no limitándose a, los trastornos de proliferación celular, tales como cáncer.

Description

3-PIRIMIDIN-4-IL-OXAZOLIDIN-2-ONAS COMO INHIBIDORAS DE IDH MUTANTE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos compuestos de 3-pirimidinil-4-il-oxazolidin-2-ona, a composiciones que contienen estos compuestos, al uso de estos compuestos en la inhibición de las proteínas de IDH mutantes que tienen una actividad neomórfica, y en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con estas proteínas de IDH mutantes, incluyendo, pero no limitándose a, trastornos de proliferación celular, tales como cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La deshidrogenasa de isocitrato (IDH) es una familia clave de enzimas encontradas en el metabolismo celular. Son NADP+ / NAD+ y oxido-reductasas dependientes de metales de la enzima clase EC 1.1.1.42. Las proteínas de tipo silvestre catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato hasta el alfa-cetoglutarato generando dióxido de carbono y NADPH / NADH en el proceso. También se sabe que convierten el oxalosuccinato en alfa-cetoglutarato. Se han identificado mutaciones en IDH1 (citosólica) e IDH2 (mitocondrial) en múltiples tipos de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma periférico de células-T, y melanoma. (Véase L. Deng y colaboradores, Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata y colaboradores, Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden y colaboradores, Cell Cycle, 2009; Balss y colaboradores, Acta Neuropathol , 2008). Las mutaciones se han encontrado en o cerca de los residuos clave en el sitio activo: G97D, R100, R132, H133Q, y A134D para IDH1, y R140 y R172 para IDH2. (Véase L. Deng y colaboradores, Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner y colaboradores, Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457).
Se muestra que estas formas mutantes de IDH tienen una actividad neomórfica (también conocida como una actividad de ganancia de función), reduciendo el alfa-cetoglutarato hasta 2-hidroxi-glutarato (2-HG). (Véase P.S. Ward y colaboradores, Cáncer Cell, 2010, 17, 225). En general, la producción de 2-HG es enantioespecífica, dando como resultado la generación del enantiómero-D (también conocido como el enantiómero-R o R-2-HG). Las células normales tienen bajos niveles nativos de 2-HG, mientras que las células que alojan estas mutaciones en IDH1 o IDH2 muestran niveles significativamente elevados de 2-HG. Se han detectado altos niveles de 2-HG en los tumores que alojan las mutaciones. Por ejemplo, se han detectado altos niveles de 2-HG en el plasma de los pacientes con leucemia mieloblástica aguda (AML) que contiene IDH muíante (Véase S. Gross y colaboradores, J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). Los altos niveles de 2-HG están altamente asociados con la tumorigénesis.
La IDH2 mutante también está asociada con el raro trastorno neurometabólico de aciduria D-2-hidroxi-glutárico tipo II (D-2-HGA tipo II). Se encontraron mutaciones de la línea germinal en R140 en IDH2 en 15 pacientes que tenían D-2-HGA tipo II. Los pacientes que tienen este trastorno también tienen consistentemente un aumento de los niveles de D-2-HG en su orina, plasma y fluido cerebroespinal. (Véase Kranendijk, . y colaboradores, Science, 2010, 330, 336). Finalmente, se ha demostrado que los pacientes con Enfermedad de Ollier y Síndrome de Mafucci (dos raros trastornos que predisponen a los tumores cartilaginosos) son somáticamente mosaicos para las mutaciones IDH1 y 2, y exhiben altos niveles de D-2-HG. (Véase Amary y colaboradores, Nature Genetics, 2011 y Pansuriya y colaboradores, Nature Genetics, 2011).
Por consiguiente, existe una necesidad de inhibidores de moléculas pequeñas de las proteínas de IDH mutantes que tengan una actividad neomórfica para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos asociados con estas proteínas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención proporciona para un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 A R6 se definen en la presente.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona para una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como reducir el alfa-cetoglutarato hasta 2-hidroxi-glutarato (actividad neomórfica 2-HG). De una manera adecuada, esta invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como una actividad neomórfica 2-HG, y/o de IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como una actividad neomórfica 2-HG. Esta invención proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de IDH1 que tiene una mutación en el residuo 97, 100 o 132, por ejemplo, G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, y R132V; y/o un inhibidor de IDH2 que tiene una mutación en el residuo 140 o 172, por ejemplo, R172K, R172M, R172S, R172G, y R172W.
En un cuarto aspecto, esta invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una proteína de IDH muíante que tiene una actividad neomórfica, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. En una modalidad, la enfermedad o el trastorno es un trastorno de proliferación celular, tal como cáncer. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro, tal como glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, y tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales (pNET); leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásico, y leucemia mielógena crónica (CML); cáncer de piel, incluyendo melanoma; cáncer de próstata; cáncer de tiroides; cáncer de colon; cáncer de pulmón; sarcoma, incluyendo condrosarcoma central, condroma central y periosteal; y fibrosarcoma. En otra modalidad, la enfermedad o el trastorno es aciduria D-2-hidroxi-glutárica.
En un quinto aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico.
Estos y otros aspectos de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente Descripción Detallada de la Invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula en d onde: R 1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxilo, N H2, arilo, heteroarilo, o alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, y N H2; R3a es hidrógeno, deuterio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y R3b es hidrógeno, deuterio , o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3a y R3b se unen entre s í formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcional mente sustituido o un ani llo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido , en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno , hidroxilo , oxo, N H 2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R a es hidrógeno , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo , y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano , nitro , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, -COORb, -S02Rb, -N HC(0)Rb, y -N RbRb, y R4b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R4a y R4 se unen entre sí formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido , en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno Independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo , oxo, N H2, y alqui lo de 1 a 3 átomos de carbono, en el entendido de que solamente uno de R3a y R3 , y R4a y R b se unen entre s í formando un anillo; R5a es hidrógeno o deuterio; R5 es hidrógeno, deuterio, metilo , etilo, CD3, CF3, CH2F, o CHF2, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido , en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo q ue consiste en hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y -ORa, en donde este arilo , heteroarilo , heterocíclico y cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno i ndependientemente seleccionado a partir del gru po que consiste en : halógeno; hidroxilo ; ciano; nitro; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituid o con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alq ui lo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclíco de 5 a 6 miembros, fenoxilo, -COORb, -S02Rb, -NHC(0)Rb, y -NRbR ; heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; heterocíclíco de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH2Ra; -ORa; -C(0)Ra; -NRaR ; -C00R3; -S02Ra; -S02R ; NHC(0)Ra; -NHC(0)Rb; -C(0)NRaRb; -C(0)NHR ; y -S02NR R ; o R5 y R6 se unen entre sí formando un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (a) opcionalmente sustituido: en donde n es 1 , 2, o 3, y el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo de la fórmula (a) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átom os de carbon o, cicloalq uilo de 3 a 6 átom os de carbono, heteroarilo de 5 a 6 m iem bros, heterocíclico de 5 a 6 m iem bros, benciloxilo, -C OOR b, -S02Rb, -N HC(0)Rb, y -N RbRb, cada Ra es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno , hid roxilo, ciano , nitro , alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alqui lo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -C(0)Rb, y -N RbRb; y en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ha lo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo d-e se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I). Los grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen uno, dos, o tres ramificaciones. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (propilo normal e isopropilo), butilo (butilo normal, isobutilo, butilo secundario, y el butilo terciario), pentilo (pentilo normal, isopentilo, y neopentilo), y hexilo.
"Alcoxilo" se refiere a cualquier fracción de alquilo unida a través de un puente de oxígeno (es decir, un grupo -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es como se define en la presente). Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, y propoxilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo que tiene un anillo aromático. Los grupos arilo son sistemas de anillos monocíclicos o sistemas de anillos bicíclicos. Anillo de arilo monocíclico se refiere a un fenilo. Los anillos de arilo bicíclicos se refieren a naftilo y a los anillos en donde el fenilo se fusiona con un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono o de cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, como se definen en la presente. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I).
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos. Por ejemplo, cicloalquilo C5.10 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, os grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I). Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y adamantanilo.
"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado que tiene el número especificado de átomos de carbono, y que tiene un doble enlace de carbono-carbono dentro del anillo. Por ejemplo, cicloalquenilo C5-7 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono. En ciertas modalidades, los grupos cicloalquenilo tienen un doble enlace de carbono-carbono dentro del anillo. En otras modalidades, los grupos cicloalquenilo tienen más de un doble enlace de carbono-carbono dentro del anillo. Los anillos de cicloalquenilo no son aromáticos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I).
"Halo" se refiere a los radicales de halógeno flúor, cloro, bromo, y yodo.
"Halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde cuando menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono dentro del grupo alquilo es reemplazado con halógeno. El número de sustituyentes de halógeno incluye, pero no se limita a, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes. Halo-alquilo incluye, pero no se limita a, mono-fluoro-metilo, di-fluoro-etilo, y tri-fluoro-metilo.
"Halo-alcoxilo" se refiere a una fracción de halo-alquilo unida a través de un puente de oxigeno (es decir, un grupo -O-halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es como se define en la presente). Un ejemplo de un grupo halo-alcoxilo es trifluoro-metoxilo.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene de 1 a 5 heteroátomos. Los grupos heteroarilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I). Los grupos heteroarilo son sistemas de anillos monocíclicos o son sistemas de anillos bicíclicos fusionados. Los anillos de heteroarilo monocíclico tienen de 5 a 6 átomos en el anillo. Los anillos de heteroarilo bicíclico tienen de 8 a 10 átomos miembros. Los anillos de heteroarilo bicíclico incluyen los sistemas de anillos en donde un anillo de heteroarilo se fusiona con un anillo de fenilo. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1,3,4- oxadiazolilo y 1 ,2,4-oxadiazolilo), tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, furanzanilo, tienilo, triazolilo, piridinilo (incluyendo 2-, 3-, y 4-piridinilo), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, indonilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, benzo-piranilo, benzo-piranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzo-furanilo, benzo-tiazolilo, benzo-tienilo, naftiridinilo, 1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridinilo, tetrazolo-[1 ,5-a]-piridinilo, imidazo-[2,1-b][1 ,3,4]-tiadiazolilo, y similares.
"Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
"Heterocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado de 3 a 11 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos. Los sistemas de anillos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos heterocíclicos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Heterocíclico incluye los sistemas de anillos en donde un átomo de azufre se oxida para formar SO o S02. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I). Los grupos heterocíclicos son los sistemas de anillos monocíclicos, espiro, o bicíclicos fusionados o puenteados. Los anillos heterocíclicos monocíclicos tienen de 3 a 7 átomos en el anillo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen oxetanilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolínilo, 1 ,4-ditianilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3- dioxolanilo, ¡midazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo, dihidro-piranilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, 1,3-dioxanilo, 1 ,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-tiopiran-1 ,1-dióxido, 1 ,4-diazepanilo, y similares. Los sistemas de anillos heterociclicos fusionados tienen de 8 a 11 átomos en el anillo, e incluyen los grupos en donde un anillo heterocíclico se fusiona con un anillo de fenilo, un anillo de heteroarilo, u otro anillo heterocíclico. Los ejemplos de los anillos heterociclicos fusionados Incluyen 2,3-di idro-benzo-[b][1 ,4]-dioxinilo, octahidro-pirrolo-[1 ,2-a]-pirazinllo, octahidro-pirido-[1 ,2-a]-pirazinilo, octahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-pirazinilo, y similares. Los ejemplos de los grupos heterociclicos puenteados incluyen 3,8-diaza-biciclo-[3.2.1]-octanilo, 3,8-diaza-biciclo-[4.2.0]-octanilo, y similares. Los ejemplos de los grupos heterociclicos espiro incluyen 4,7-diaza-espiro-[2.5]-octanilo, y similares.
"Heterocíclico de 4 a 7 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico, como se define anteriormente, que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos.
"Heterocíclico de 5 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico, como se define anteriormente, que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos.
"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como un alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, fenilo, y bencilo, puede estar insustituido, o el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I).
"Oxo" se refiere a un grupo C = 0.
"Farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos e hidratos de sales) de los compuestos de la invención que son adecuados para utilizarse en medicina son aquéllos que, en el contra-ion o en el solvente asociado, son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales y los solvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables o solventes asociados, están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para utilizarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
"Sustituido", con referencia a un grupo, tal como alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, y heterocíclico, indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo dentro del grupo, es reemplazado con un sustituyente seleccionado a partir del grupo de sustituyentes definidos. Se debe entender que el término "sustituido" incluye la disposición implícita de que esa sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no sufra transformación espontáneamente, por ejemplo, mediante hidrólisis, reconfiguración, ciclación, o eliminación, y que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción). Cuando se menciona que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (como sea apropiado) átomos dentro del grupo puede ser sustituido. En adición, un solo átomo dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que esa sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes adecuados se definen para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
La persona experta apreciará que se pueden preparar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final del compuesto, o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o un ácido adecuado, respectivamente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfor-sulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan-disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhldrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfo-salicilato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de una fracción básica o ácida, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es recomendable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa , (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
También se pueden preparar solvatos, incluyendo los solvatos farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la fórmula (I). "Solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un solvente. Estos solventes para el propósito de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, MeOH, EtOH, y AcOH. Los solvatos en los que el agua es la molécula de solvente son típicamente referidos como hidratos. Los hidratos incluyen las composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como las composiciones que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos de la fórmula (I), incluyendo las sales y los solvatos de los mismos, pueden existir en formas cristalinas, en formas no cristalinas, o en mezclas de las mismas. El compuesto o la sal o el solvato del mismo, también puede exhibir polimorfismo, es decir, la capacidad de presentarse en diferentes formas cristalinas. Estas diferentes formas cristalinas son típicamente conocidas como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaque, la configuración geométrica, y en otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por consiguiente, pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como las propiedades de forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, y disolución. Los polimorfos típicamente exhiben diferente puntos de fusión, espectros IR, y patrones de difracción en polvo de rayos-X, todos los cuales se pueden utilizar para su identificación. Un experto ordinario en este campo apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajusfando las condiciones empleadas en la cristalización/ recristalización de un compuesto de la fórmula (I).
La invención también incluye diversos isómeros de los compuestos de la fórmula (I). "Isómero" se refiere a los compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero que difieren en las propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y se pueden presentar como racematos, mezclas racémicas, y como los enantiómeros o diaestereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo las mezclas de las mismas. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/s o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) de un compuesto de la fórmula (I) puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con dobles enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la fórmula (I) puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, o racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activa, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
La invención incluye las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, de carbono, de nitrógeno, de oxígeno, de fósforo, de flúor, y de cloro, tales como 2H, 3H, 1C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l, respectivamente. La invención incluye los diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde estén presentes isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, o aquéllos en donde estén presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 1 C), en los estudios de cinética de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computerizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un 8F o un compuesto marcado puede ser en particular deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo, o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos y en las preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Modalidades Representativas En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
Una modalidad de la presente invención, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en donde: cada R1 y R2 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxilo, NH2, arilo, heteroarilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, y NH2; R3a es hidrógeno, deuterio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y R es hidrógeno, deuterio, o a lquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R 3a y p 3 s e u n e n e ntre s¡ formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un ani llo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido , en donde los anil los de cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, N H2, y alqui lo de 1 a 3 átomos de carbono; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcional mente sustituid o, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo , y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hid roxilo, ciano , nitro , alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo , COOR , S02Rb, N HC(0)R , y N RbR , y R4b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R4a y R se unen entre sí formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en el entendido de que solamente uno de R3a y R3b, y R a y R4b se unen entre sí formando un anillo; R5a es hidrógeno o deuterio; RSb es hidrógeno, deuterio, metilo, etilo, CD3, CF3, CH2F, o CHF2, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y -ORa, en donde este arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; ciano; nitro; alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, COORb, S02Rb, NHC(0)Rb, y NRbR ; heteroarilo de 5 a 6 miembros; heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH2Ra; -ORa; -C(0)Ra; -NRaRb; -COORa; -S02Ra; NHC(0)Ra; y -S02NRbR ; o R5b y R6 se unen entre sí formando un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (a) opcionalmente sustituido: (a), en donde n es 1 , 2 o 3, y el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo de la fórmula (a) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, benciloxilo, COORb, S02Rb, NHC(0)R , y NRbRb; cada Ra es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el heterocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada Rb es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad de la presente invención, R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido. De una manera adecuada, R1 es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo. En otra modalidad, R1 es hidrógeno, flúor o cloro. De una manera adecuada, R1 es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido. De una manera adecuada, R2 es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo. En otra modalidad, R2 es hidrógeno o flúor. En otra modalidad de la presente invención, R2 es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R1 y R2 son ambos hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo. De una manera adecuada, R3a es hidrógeno, metilo, o fenilo. De una manera adecuada, R3a es hidrógeno o metilo. De una manera adecuada, R3a es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R3b es hidrógeno o metilo. De una manera adecuada, R3b es hidrógeno.
En otra modalidad, R3a y R3b son ambos hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R3a y R3b se unen entre sí formando oxetanilo o tetrahidro-2H-piranilo.
Otra modalidad de la presente invención, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II).
E n otra m od alid ad de la presente invención , R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno , hid roxi lo, ciano , nitro , alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, -COORb, -SOzRb,- N H C{0) Rb, y- N R°R .
En otra modalidad de la presente invención , R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo opci onalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno . De una manera adecuada, R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno. De una manera más adecuada, R4a es hidrógeno, metilo, ¡sopropi lo , isobutilo, terbutilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo , bencilo, o metilen-dibenceno. En otra modalidad , R4 a es hidrógeno, metilo, etilo, ¡sopropilo, fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, bifeni lo , bencilo, o pirid ini lo. De una manera adecuada, R es isopropilo.
En otra modalidad de la presente invención, R4b es hidrógeno o metilo. De una manera adecuada, R4 es hidrógeno.
En otra modalidad, R4a es isopropilo y R4b es metilo. En otra modalidad, R4a es isopropilo y R4b es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R4a y R4b se unen entre sí formando ciclopentilo.
Otra modalidad de la presente invención, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (III).
En otra modalidad de la presente invención, R es hidrógeno. En otra modalidad, R5a es deuterio.
En otra modalidad de la presente invención, RSb es hidrógeno, metilo, etilo, o CF3. De una manera adecuada, R5 es metilo.
En otra modalidad de la presente invención, R6 es isopropilo, arilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-dioxinilo, o cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono opcionalm ente sustituido . De u na m a nera adecuada , R es isopropilo, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, pirazolilo, piridinilo, 2 , 3-di hidro-benzo-furanilo, 2, 3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-dioxinilo , o cicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, en donde el fenilo y naftilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo q ue consiste en : flúor, cloro, bromo, hidroxilo , ciano, metoxilo, trifluoro-metilo, metilo, terbutilo, fenilo, pirro i i I o , piperidinilo, 4-metil-piperazinilo, morfolini lo, fenoxilo, y -S02N H2.
En otra modalidad de la presente i nvención , R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la presente invención , R6 es metilo, cicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, feni lo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazi nilo opcional mente sustituido, pirazini I o opcionalmente sustituido, triazol ilo opcionalmente sustituido, pi razolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido , 1 , 3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido, 1 ,2 ,4-oxad iazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tienílo, oxazolilo, quinolinilo, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo, benzoxazolilo, te trazo I o- [ 1 ,5-a]-piridi nilo, imidazo-[2 , 1 -b][1 ,3,4]-tiadiazolilo opcionalmente sustituido, piperidi nilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo opcionalmente sustituido, tetrahidro-tiopiran 1 , 1 -dióxido, 1H-pirrolo-[2,3-bJ-piridinilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 5, 6, 7, 8 -tetra h id ro-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazolilo, o indolizinilo, en donde el fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, y tetrahidro-tiopiranl ,1-dióxido están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes como se definen en la fórmula (I). De una manera adecuada, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes. De una manera adecuada, R6 es 1 ,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido o 1 ,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido. De una manera adecuada, R6 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con un sustituyente.
En otra modalidad, R6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; nitro; alcoxiio de 1 a 4 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxiio de 1 a 3 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: flúor, cloro, metilo, ciano, y metoxilo; y heteroarilo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y piridinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
En otra modalidad, R6 está sustituido con un grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, -NHC(0)Ra, -NHC(0)R , -C(0)NHRa, -C(0)NHRb, -ORa, -NRaRb, -S02NRbR , -S02Ra, o -SOzRb. De una manera adecuada, R6 está sustituido con un grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, o -ORa.
En otra modalidad, R6 es fenilo sustituido con un grupo flúor o cloro y un grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, o -C(0)NHRa, en donde el grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, o -C(0)NHRa está en la posición para del anillo de fenilo. De una manera adecuada, R6 es fenilo sustituido con un grupo flúor y un grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, o -C(0)NHR , en donde el grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, o -C(0)NHRa está en la posición para del anillo de fenilo. En otra modalidad, R6 es fenilo sustituido con un grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, o -C(0)NHRa en la posición para. En otra modalidad, R6 es fenilo sustituido por -CH2Ra en la posición para.
En otra modalidad, Ra es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo.
En otra modalidad, Ra es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. De una manera adecuada, Ra es piridinilo opcionalmente sustituido o pirimidinilo opcionalmente sustituido. De una manera adecuada, Ra es piridinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido con un trifluoro-metilo.
En otra modalidad, Ra es cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno de ios cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en flúor, hidroxilo, metilo, y halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono.
En otra modalidad, Ra es heterocíclico opcionalmente sustituido. De una manera adecuada, Ra es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiopiran 1 , 1 -dióxido, 1,4-diazepanilo, 4,7-diaza-espiro-[2.5]-octanilo, 3,8-diaza-biciclo-[3.2.1 ]-octanilo, 3,8-diaza-biciclo-[4.2.0]-octanilo, octahidro-pirrolo-[1 ,2-a]-pirazinilo, octahidro-pirido-[1 ,2-a]-pirazinilo, octahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, y 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: hidroxilo, flúor, amino, dimetil-amino, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono. De una manera adecuada, Ra es piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: hidroxilo, flúor, amino, dimetil-amino, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono.
En otra modalidad de la presente invención, R5b y R6 se unen entre sí formando un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (a) opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rb es independientemente hidrógeno o metilo.
En otra modalidad, R1 es hidrógeno, R2 es flúor, y R3a, R3b, R a y R b son cada uno hidrógeno Otra modalidad de la presente invención, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV).
Otra modalidad de la presente invención, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (V): en donde R4a es fenilo, y R b es hidrógeno.
Los compuestos seleccionados de la presente invención incluyen: (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(4-(2-il)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; N-(4-((S)-1 -(4-((S)-4-¡sopropil-2-oxo-oxazol¡d¡n-3-il)-pirim¡d¡n-2-¡l-amino)-et¡l)-fen¡l)-ciclohexan-carboxamida; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-((4-metil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil)-am¡no)-pirimidin-4-il)-4-¡sopropil-oxazolid¡n-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-metil)-fen¡l)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolid¡n-2-ona; 2-fluoro-N-(4-h¡droxi-4-metil-ciclohex¡l)-4-((S)-1-((4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il)-pirimid¡n-2-il)-amino)-et¡l)-benzamida; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-am¡no-4-metil-p¡peridin-1-il)-met¡l)-fenil)-etil-am¡no)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazol¡d¡n-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-(dimet¡l-amino)-piper¡d¡n-1-il)-met¡l)-fenil)-etil-am¡no)-pirimidin-4-il)-4-¡sopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(4-((4-metil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-et¡l-am¡no)-pirimidin-4-¡l)-oxazolid¡n-2-ona; (S)-4-isopropil-4-metil-3-(2-((S)-1-(4-((4-metil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(6-fen¡l-piridin-3-il)-etil-am¡no)-pirim¡din-4-¡l)-oxazol¡d¡n-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-benzoil-fen¡l)-etil-amino)-pir¡mid¡n-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(5-fenil-1,3,4-tiad¡azol-2-il)-etil)-amino)-pirimid¡n-4-il)-oxazolidin-2-ona; (4S)-4-isopropil-3-(2-(1 - (5-fenil-pir¡mid¡n-2-il)-et¡l-am¡no)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; 3-(5-fluoro-2-((1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(1-(3-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-fenil)-1 , 3 ,4-oxad iazol-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(3-(m-tolil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazoNdin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-fluoro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-iso ropil-o azolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-{2-[(3-p-tolil-[1 ,2 ,4]-oxadiazol-5-il-metil)-amino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1 - (2-fluoro-4-isopropil-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-isobutoxi-3-metil-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-¡sopropM-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; 2-fluoro-N-(frans-4-hidroxi-ciclohexil)-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida; (S)-3-(5-fl uoro-2-((S)-1-( 3-fluoro-4-(pi peridin-1 -carbón il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1-(5-fluoro-4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida; N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzarnida; y (S)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Los compuestos seleccionados de la presente invención incluyen: (S)-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(5-fluoro-2-(1 -(4-fenoxi-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-metil)-fenil)- etil-amino)-pir¡m¡din-4-¡l)-4-isopropil-oxazol¡din-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cioro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirazin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-2-¡l)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; y (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-ii)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Los compuestos seleccionados de la presente invención incluyen: (S)-3-(2-(1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil-amino)-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(6-cloro-2-(1-(3-(4-cloro-fenil)- ,2 ,4-oxad iazol-5-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-ciclopropil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isoprop¡l-oxazolidin-2-ona; 2-cloro-N-ciclopentil-4-((S)-1 -(4- ((S)-4-isoprop¡ 1-2-???-oxazol¡d¡n-3-¡l)-p¡rim¡d¡n-2-il-amino)-et¡l)-benzamicla; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-difluoro-piperidin-1-¡l)-metil)-fen¡l)-et¡l-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-diazaespiro-[2.5]-octan-4-il-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-acetil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil-am¡no)-pirim¡din-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-et¡l)-amino)-pirimidin-4-il)-4-¡soprop¡l-oxazolidin-2-ona; y 2-fluoro-N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-4-((S)-1-(4-((S)-4-¡soprop¡l-2-oxo-oxazolidin-3-¡l)-pirimidin-2-il-amino)-et¡l)-benzamida. Modalidades Enumeradas Modalidad 1. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: cada R y R2 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxilo, NH2, arilo, heteroarilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, y NH2; R3a es hidrógeno, deuterio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y R3b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3a y R3 se unen entre sí formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, COORb, S02Rb, NHC(0)Rb, y NR Rb, y R b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R4a y R4b se unen entre sí formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en el entendido de que solamente uno de R3a y R3 , y R a y R b se unen entre sí formando un anillo; R5a es hidrógeno o deuterio; R5b es hidrógeno, deuterio, metilo, etilo, CD3, CF3, CH2F, o CHF2, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y -ORa; en donde este arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; ciano; nitro; alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, COORb, S02Rb, NHC(0)R , y NR R ; heteroarilo de 5 a 6 miembros; heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH2Ra; -ORa; -C(0)Ra; -NRaR ; -COORa; -S02Ra; NHC(0)Ra; y -S02NRbR ; o R5b y R6 se unen entre sí formando un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (a) opcionalmente sustituido: en donde n es 1 , 2 o 3, y el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo de la fórmula (a) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, benciloxilo, COORb, S02R , NHC(0)R , y NR R ; cada Ra es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el heterocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cad a R es independientemente hid rógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
Modalidad 2. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 , en donde R2 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
Modalidad 3. El compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, o alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 4. El compuesto de acuerdo con la modalidad 3, en donde R 1 es hid rógeno, flúor, cloro, o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo.
Modalidad 5. El compuesto de acuerdo con la modalidad 4, en donde R3a es hidrógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo , y R3 es hidrógeno o alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 6. El compuesto de acuerdo con la modalidad 5, en donde R3 b es h id rógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 7. El compuesto de acuerdo con la modalidad 6, en donde R3a es hid rógeno, metilo, o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 8. El compuesto de acuerdo con la modalidad 7, en donde R4a es hidrógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, COORb, S02R , NHC(0)Rb, y NRbRb, y R4b es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 9. El compuesto de acuerdo con la modalidad 8, en donde R es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 10. El compuesto de acuerdo con la modalidad 9, en donde R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 11. El compuesto de acuerdo con la modalidad 10, en donde R a es hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, terbutilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, bencilo, o metilen-dibenceno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 12. El compuesto de acuerdo con la modalidad 11, en donde R5a es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 13. El compuesto de acuerdo con la modalidad 12, en donde R5b es hidrógeno, metilo, etilo, o CF3.
Modalidad 14. El compuesto de acuerdo con la modalidad 13, en donde R6 es isopropilo, arilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-dioxinilo, o cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 15. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Modalidad 16. Un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
Modalidad 17. Un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de otro agente terapéutico, a un sujeto que lo necesite.
Procedimientos Sintéticos Generales Los compuestos de la presente invención se pueden hacer mediante una variedad de métodos, incluyendo la química convencional. Las rutas sintéticas adecuadas se ilustran en los Esquemas que se dan más adelante Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, como se estipula en parte mediante los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas descritos más adelante, es bien entendido que se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario, de acuerdo con los principios generales o con la química en general. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se remueven en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto empleando los métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en este campo. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán consistentes con la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
Los expertos en este campo reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la fórmula (I). De conformidad con lo anterior, la presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles, e incluye no solamente los compuestos racémicos sino que también los enantiómeros y/o diaestereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero o d iaestereómero, se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica, o mediante la resolución del producto final o de cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, de un intermediario, o de un material de partida, se puede efectuar mediante cualquier método adecuado conocido en la materia. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. ander (Wiley-lnterscience, 1994).
Los compuestos descritos en la presente se pueden hacer a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar empleando los procesos orgánicos, inorgánicos, y/o enzimáticos conocidos.
Esquema 1.
O Los aminoácidos no comerciales se pueden preparar siguiendo los procedimientos del esquema 1. La conversión de la cetona 1 hasta la imidazolidina-2,4-diona 2 correspondiente, seguida por la hidrólisis proporciona el aminoácido 3.
Esquema 2.
Cuando el amino-alcohol , precursor de la oxazolidinona , no está comercialmente disponible, se puede preparar a partir del aminoácido 3 siguiendo los procedimientos del esquema 2. Cuando R3a = R3b, amino-éster protegido 5 se trata con un reactivo de Grignard apropiado para dar el amino-alcohol protegido 6, el cual pasa a través del paso de desprotección básica o ácida. Cuando R3a ? R3b, el aminoácido protegido 8 se convierte en la amida de Weinreb 9, la cual se trata con diferente reactivos de Grignard en secuencia para proporcionar el amino-alcohol protegido 1 0. La desprotección ya sea básica o ácida del 10 da el 11. La inserción de una unidad de CO en el 7 o en el 11, para proporcionar la oxazolidinona 12, se lleva a cabo con varios reactivos, incluyendo (pero no limitándose a) trifosgeno, Et2C03 o N-N'-carbonil-di-imidazol, como se muestra en el esquema 2.
Esquema 3.
La oxazolidinona 12 se acopla con la dihalo-pirimidina 13 en la presencia de NaH, y el 14 resultante se trata con la amina primaria 15 bajo varias condiciones diferentes de reacción, como se muestra en el esquema 3, para proporcionar el 16.
Esquema 4.
Alternativamente, el intermediario 14 se puede preparar mediante el acoplamiento del amino-alcohol 11 y la dihalo-pirimidina 13 en la presencia de una base, tal como di-isopropil-etil-amina, lo cual da como resultado el intermediario 17, el cual se puede tratar con trifosgeno en la presencia de una base, tal como 2,6-lutidlna, dando como resultado el intermediario 14.
Métodos de Uso Los compuestos de la presente invención son inhibidores de una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de las enfermedades o los trastornos asociados con estas proteínas, incluyendo, pero no limitándose a, los trastornos de proliferación celular, tales como cáncer.
Los ejemplos de una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica son IDH1 mutante e IDH2 mutante. Una actividad neomórfica asociada con IDH1 mutante e IDH2 mutante, es la capacidad para producir 2-hidroxi-glutarato (actividad neomórfica 2-HG), específicamente R-2-HG (actividad neomórfica R-2-HG). Las mutaciones en IDH1 asociadas con la actividad neomórfica 2-HG, específicamente la actividad neomórfica R-2-HG, incluyen las mutaciones en los residuos 97, 100, y 132, por ejemplo, G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, y R132V. Las mutaciones en IDH2 asociadas con la neoactividad 2-HG, específicamente la actividad neomórfica R-2-HG, incluyen las mutaciones en los residuos 140 y 172, por ejemplo, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G, y R172W.
Los trastornos de proliferación celular asociados con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica incluyen, pero no se limitan a, cáncer. Los ejemplos de estos cánceres incluyen Leucemia linfoblástica aguda, de adultos; Leucemia linfoblástica aguda, de niños; Leucemia mieloide aguda, de adultos; Carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical, de niños; linfoma relacionado con SIDA; malignidades relacionadas con SIDA; cáncer anal; Astrocitoma, Cerebelar de niños; Astrocitoma, Cerebral de niños; cáncer del conducto biliar, extrahepático; Cáncer de vejiga; Cáncer de vejiga, de niños; cáncer de huesos, Osteosarcoma/Histiocitoma fibroso maligno; glioma del tallo cerebral, de niños; tumor de cerebro, de adultos; tumor de cerebro, glioma de tallo cerebral, de niños; tumor de cerebro, astrocitoma cerebelar, de niños, tumor de cerebro, astrocitoma cerebral/glioma maligno, de niños; tumor de cerebro, ependimoma, de niños; tumor de cerebro, meduloblastoma, de niños; tumor de cerebro, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, de niños, tumor de cerebro, glioma de trayectoria visual e hipotalámico, de niños; tumor de cerebro, de niños (otro); cáncer de mama; cáncer de mama y embarazo; cáncer de mama, de niños; cáncer de mama, masculino; adenomas/carcinoides bronquiales, de niños; tumor carcinoide, de niños; tumor carcinoide, gastrointestinal; carcinoma, adrenocortical; carcinoma, células de islotes; carcinoma primario desconocido; linfoma del sistema nervioso central, primario, astrocitoma cerebelar, de niños; Astrocitoma/Glioma maligno cerebral, de niños; Cáncer cervical; Cánceres de la niñez; Leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica; trastornos mieloproliferativos crónicos; sarcoma de células transparentes de las vainas de los tendones; cáncer de colon; cáncer colo-rectal, de niños; linfoma de células-T cutáneo; Cáncer endometrial; Ependimoma, de niños; Cáncer epitelial, de ovarios; Cáncer esofágico; Cáncer esofágico, de niños; Familia de tumores de Ewing; tumor de células germinales extracraneales, de niños; tumor de células germinales extragonadales; cáncer de conducto biliar extrahepático; cáncer de ojo, melanoma intraocular; cáncer de ojo, retinoblastoma; cáncer de vesícula biliar; cáncer gástrico (de estómago); cáncer gástrico (de estómago), de niños; tumor carcinoide gastrointestinal; tumor de células germinales, extracraneal, de niños; tumor de células germinales, extragonadal; tumor de células germinales, de ovarios; tumor trofoblástico gestacional; Glioma, tallo cerebral de niños; Glioma, trayectoria visual e hipotalámico de niños; Leucemia de células pilosas; Cáncer de cabeza y cuello; cáncer hepatocelular (Hígado), de adultos (Primario); cáncer hepatocelular (Hígado), de niños (Primario); linfoma de Hodgkin, de adultos; linfoma de Hodgkin, de niños; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cáncer hipofaríngeo; glioma hipotalámico y de trayectoria visual, de niños; Melanoma Intraocular; carcinoma de células de islotes (Endocrino de Páncreas); sarcoma de Kaposi; Cáncer de riñon; cáncer de laringe; cáncer de laringe, de niños, Leucemia, linfoblástica aguda, de adultos; Leucemia, linfoblástica aguda, de niños; Leucemia, mieloide aguda, de adultos; Leucemia, mieloide aguda, de niños; Leucemia, crónica linfocítica; Leucemia, mielógena crónica; Leucemia, de células pilosas; cáncer de labios y de la cavidad oral; Cáncer de hígado, de adultos (Primario); Cáncer de hígado, de niños (Primario); Cáncer de pulmón, no microcelular; Cáncer de pulmón, microcelular; leucemia linfoblástica, aguda de adultos; leucemia linfoblástica, aguda de niños; Leucemia linfocítica, crónica; Linfoma, relacionado con SIDA; Linfoma, del sistema nervioso central (Primario); Linfoma, de células-T cutáneas; Linfoma, de Hodgkin, de adultos; Linfoma, de Hodgkin, de niños; Linfoma, de Hodgkin durante el embarazo; linfoma, no de Hodgkin, de adultos; Linfoma, no de Hodgkin, de niños; Linfoma, no de Hodgkin durante el embarazo; Linfoma, primario del sistema nervioso central; Macroglobulinemia, de Waldenstrom ; cáncer de mama masculino; mesotelioma maligno, de adultos; mesotelioma maligno, de niños; timoma maligno; Meduloblastoma , de niños; Melanoma; Melanoma, Infraocular; carcinoma celular de Merkel; Mesotelioma, Maligno; cáncer escamoso metastásico del cuello con primario oculto; síndrome de neoplasia endocrina múltiple, de niños; mieloma múltiple/neoplasma de células de plasma; Micosis Fungoides; Síndromes mielodisplásicos; leucemia mielógena, crónica; Leucemia mieloide, aguda de niños; Mieloma, Múltiple; Trastornos mieloproliferativos, crónicos; cáncer de senos de cavidad nasal y paranasal; cáncer nasofaríngeo; cáncer nasofaríngeo, de niños; Neuroblastoma; linfoma no de Hodgkin, de adultos; linfoma no de Hodgkin, de niños; linfoma no de Hodgkin durante el embarazo; Cáncer pulmonar no microcelular; cáncer oral, de niños; cáncer de la Cavidad oral y de los labios; cáncer oofaríngeo; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de huesos, cáncer de ovario, de niños; cáncer de ovario epitelial; tumor de células germinales de ovario; tumor potencial maligno bajo de ovario; Cáncer pancreático; Cáncer pancreático, de niños; Cáncer pancreático, de células de islotes; cáncer de senos paranasales y de la cavidad nasal; cáncer de paratiroides; cáncer de pene; feocromocitoma; tumores neuroectodérmicos primitivos pineales y supratentoriales, de niños; tumor de pituitaria; neoplasma de células de plasma/mieloma múltiple; Blastoma Pleuropulmonar; Embarazo y cáncer de mama; Embarazo y linfoma de Hodgkin; Embarazo y linfoma no de Hodgkin; linfoma del sistema nervioso central primario; Cáncer de hígado primario, de adultos; Cáncer de hígado primario, de niños; Cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer de células renales (Riñón); Cáncer de células renales, de niños; pelvis renal y uréter, cáncer de células de transición; Retinoblastoma; Rabdomiosarcoma, de niños; cáncer de glándulas salivales; cáncer de glándulas salivales, de niños; Sarcoma, Familia de Tumores de Ewing; Sarcoma, de Kaposi; Sarcoma (Osteosarcoma)/histiocitoma fibroso maligno de huesos; Sarcoma, Rabdomiosarcoma, de niños; Sarcoma, de tejido blando, de adultos; Sarcoma, de tejido blando, de niños; Síndrome de Sezary; cáncer de piel; cáncer de piel, de niños, cáncer de piel (Melanoma), Carcinoma de piel, de células de Merkel; cáncer pulmonar microcelular; cáncer del intestino delgado; sarcoma de tejido blando, de adultos; sarcoma de tejido blando, de niños; cáncer escamoso de cuello con primario oculto, metastásico, cáncer de estómago (Gástrico); cáncer de estómago (Gástrico), de niños; tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, de niños; linfoma de células-T, cutáneo; cáncer testicular; timoma, de niños; timoma, maligno; Cáncer de tiroides; Cáncer de tiroides, de niños; cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréter; tumor trofoblástico, gestacional; cáncer de sitio primario desconocido, de niños; cánceres inusuales de niños; uréter y pelvis renal, cáncer de células de transición; cáncer uretral; sarcoma uterino; Cáncer vaginal; glioma de trayectoria visual e hipotalámico, de niños; cáncer vulvar; Macroglobulinemia de Waldenstrom ; y tumor de Wilms.
En otra modalidad, el cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es cáncer de cerebro, tal como tumor astrocítico (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma de células gigantes subependimal, astrocitoma difuso, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, astrocitoma, glioblastoma de células gigantes, glioblastoma, glioblastoma secundario, glioblastoma primario de adultos, y glioblastoma pediátrico primario); tumor oligodendroglial (por ejemplo, oligodendroglioma, y oligodendroglioma anaplásico); tumor oligoastrocítico (por ejemplo, oligoastrocitoma, y oligoastrocitoma anaplásico); ependimoma (por ejemplo, ependimoma mixopapilar, y ependimoma anaplásico); meduloblastoma; tumor neuroectodérmico primitivo, schwanoma, meningioma, meningioma meatípico, meningioma anaplásico; y adenoma de pituitaria. En otra modalidad, el cáncer de cerebro es glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, o tumores neuroectodérmicos primordiales suprantentoriales (sPNET).
En otra modalidad, el cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielógena crónica (CML), neoplasma m ieloproliferativo (MPN), MDS.MPN incluyendo leucemia mielomonocítica crónica, posterior a síndrome mielodisplásico (MDS) - leucemia mieloblástica aguda (AML), post - MPN leucemia mieloblástica aguda (AML), post -MDS/MPN leucemia mieloblástica aguda (AML), síndrome mielodisplásico de alto riesgo asociado con del(5q) (MDS) o leucemia mieloblástica aguda (AML), leucemia mielógena crónica en fase explosiva, linfoma angioinmunoblástico, y leucemia linfoblástica aguda.
En otra modalidad, el cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es cáncer de piel, incluyendo melanoma.
En otra modalidad, el cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, o cáncer de pulmón.
En otra modalidad, el cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es sarcoma, incluyendo condrosarcoma central, condroma central y periosteal, y fíbrosarcoma.
En otra modalidad, el cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es colangiocarcinoma.
Otra enfermedad o trastorno asociado con una proteína de IDH muíante que tiene una actividad neomórfica R-2-HG es aciduria D-2-hidroxi-glutárica.
Otra enfermedad o trastorno asociado con una proteína de IDH muíante que tiene una acíividad neomórfica R-2-HG es enfermedad de Dlller y síndrome de Mafucci.
Como se utiliza en la presente, el término "actividad neomórfica" se refiere a una ganancia de la actividad novedosa de una proteína que no tiene o no exhibe hasta un grado significativo la proteína de tipo silvestre. Por ejemplo, una actividad neomórfica asociada con una forma muíante de IDH1 e IDH2 es la capacidad para reducir el alfa-cetoglutarato hasta 2-hidroxi-glularalo (es decir, 2-HG, específicameníe R-2-HG). La forma de íipo silveslre de IDH1 e IDH2 no íiene la capacidad para reducir el alfa-celogluíaralo hasla el 2-hidroxi-glularato (es decir, 2-HG, específicamente R-2-HG), o si líene esla capacidad, no produce caníidades significaíivas (es decir, dañinas o causantes de enfermedad) de 2-HG.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, a seres humanos, masculinos o femeninos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", con referencia a un compuesto de la invención, significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la enfermedad o condición del sujeto, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios serios (en una proporción razonable de beneficio/riesgo) dentro del alcance de un buen juicio médico. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considerando la potencia, la eficacia, y la vida media del compuesto); la vía de administración elegida; la condición que se trate; la gravedad de la condición que se esté tratando; la edad, la talla, el peso, y la condición física del sujeto que sea tratado; la historia médica del sujeto que sea tratado; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, y puede ser determinada rutinariamente por el experto.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o el desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en su calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, incluyendo la administración oral y parenteral. La administración parenteral es típicamente mediante inyección o infusión, e incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular, y subcutánea.
Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde un número de dosis se administren a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres, o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se logre el efecto terapéutico deseado, o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como la absorción, distribución y vida media, las cuales pueden ser determinadas por el experto. En adición, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración en que se administren estos regímenes, para un compuesto de la invención, dependen de la enfermedad o condición que se trate, de la gravedad de la enfermedad o condición, de la edad y condición física del sujeto que sea tratado, de la historia médica del sujeto que sea tratado, de la naturaleza de la terapia concurrente, del efecto terapéutico deseado, y de factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto. Será además entendido por tales expertos que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir de un ajuste dada la respuesta individual del sujeto al régimen de dosificación o a través del tiempo a medida que cambien las necesidades individuales del sujeto. Las dosificaciones diarias típicas pueden variar dependiendo de la vía de administración particular elegida. Las dosificaciones diarias típicas para su administración oral a un ser humano que pese aproximadamente 70 kilogramos, estarían en el intervalo de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de la fórmula (I).
Una modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma muíante de IDH que tiene una actividad neomórfica, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), a un sujeto que necesite tratamiento de lo mismo. En una modalidad, la enfermedad o el trastorno asociado con una forma muíante de IDH que tiene una actividad neomórfica es un trastorno de proliferación celular. En otra modalidad, el trastorno de proliferación celular es cáncer. En otra modalidad, el cáncer es un cáncer asociado con IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG, o con IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG. En otra modalidad, la actividad neomórfica es la actividad neomórfica R-2-HG. En otra modalidad, el cáncer está asociado con IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 97, 100, o 132, tales como G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, y R132V. En otra modalidad, el cáncer está asociado con IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 140 o 172, por ejemplo, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G, y R172W. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro, leucemia, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer de pulmón, o sarcoma. En otra modalidad, el cáncer es glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma , tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, melanoma, próstata, tiroides, colon, pulmón, condrosarcoma central, tumores de condroma central y periosteal, fibrosarcoma, y colangiocarcinoma.
Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica R-2-HG, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), a un sujeto que lo necesite, en donde la enfermedad o el trastorno es aciduria D-2-hidroxi-glutárica, enfermedad de Ollier, o síndrome de Mafucci.
Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en terapia. En una modalidad adicional, la terapia es de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica. En otra modalidad, la terapia es de un trastorno de proliferación celular asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica. En otra modalidad, la terapia es de cáncer. En otra modalidad, la terapia es de un cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG, o de IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG. En otra modalidad, la actividad neomórfica es la actividad neomórfica R-2-HG. En otra modalidad, el cáncer está asociado con IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 97, 100, o 132, tales como G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, y R132V. En otra modalidad, el cáncer está asociado con IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos R140 o 172, por ejemplo, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G, y R172W. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro, leucemia, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer de pulmón, o sarcoma. En otra modalidad, el cáncer es glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, melanoma, próstata, tiroides, colon, pulmón, condrosarcoma central, tumores de condroma central y periosteal, fibrosarcoma, y colangiocarcinoma.
Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en terapia, en donde la terapia es aclduria D-2-hidroxi-glutárica, enfermedad de Ollier, o síndrome de Mafucci.
Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica. En una modalidad, la enfermedad o el trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica es un trastorno de proliferación celular. En otra modalidad, el trastorno de proliferación celular es cáncer. En otra modalidad, el cáncer es un cáncer asociado con una proteína de IDH mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG, o de IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG. En otra modalidad, la actividad neomórfica es la actividad neomórfica R-2-HG. En otra modalidad, el cáncer está asociado con IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 97, 100, o 132, tales como G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R 132 L , y R132V. En otra modalidad, el cáncer está asociado con IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 140 o 172, por ejemplo, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G, y R172W. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro, leucemia, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer de pulmón, o sarcoma. En otra modalidad, el cáncer es glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico , leucemia mielógena crónica, melanoma, próstata, tiroides, colon, pulmón, condrosarcoma central, tumores de condroma central y periosteal, fibrosarcoma, y colangiocarcinoma.
Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica R-2-HG, en donde la enfermedad o el trastorno es aciduria D-2-hidroxi-glutárica, enfermedad de Ollier, o síndrome de Mafucci.
Composiciones En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y empacar en una forma a granel, de donde se puede extraer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y entonces se da a un sujeto, tal como con polvos o jarabes. De una manera alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y empacar en una forma de dosificación unitaria, en donde cada unidad físicamente separada contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en una forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen de aproximadamente 5 miligramos a 500 miligramos de un compuesto de la fórmula (I).
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable que, por ejemplo, está involucrado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclen, de tal manera que se eviten las interacciones que reduzcan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre a un sujeto, y las interacciones que den como resultado composiciones farmacéuticas que no sean farmacéuticamente aceptables. En adición, cada excipiente, desde luego, debe ser de una pureza suficientemente alta para hacer que sea farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable típicamente se formulará en una forma de dosificación adaptada para su administración al sujeto por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquéllas adecuadas para su (1) administración oral, tales como tabletas, cápsulas, caplets, pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elíxires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas, y pastillas; y (2) administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones, y polvos para su reconstitución. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. En adición, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden seleccionar para una función particular que pueda servir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la portación o el transporte del compuesto o de los compuestos de la invención, una vez que son administrados al sujeto, a partir de un órgano o de una porción del cuerpo hasta otro órgano u otra porción del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, rellenos, derrapantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascaradores de sabor, agentes colorantes, agentes contra el entortado, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes incrementadores e la viscosidad, antioxidantes, conservadores, estabilizantes, tensoactivos, y agentes reguladores del pH.
Los expertos poseen el conocimiento y la capacidad en la materia para hacer posible que seleccionen los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en las cantidades apropiadas para su uso en la invención. En adición, existen un número de recursos disponibles para el experto, que describen los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, y pueden ser útiles para seleccionar los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuad. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Asociation and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en el campo. Algunos métodos comúnmente empleados en la materia se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.).
En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida, tal como una tableta o cápsula, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y un diluyente o relleno. Los diluyentes y rellenos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, y almidón pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio, y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación oral sólida puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, y almidón pre-gelatinizado) gelatina, acacia, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación oral sólida puede comprender además un desintegrante. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa, ácido algínico, y carboxi-metil-celulosa de sodio. La forma de dosificación oral sólida puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y talco.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para su administración oral pueden ser microencapsuladas. La composición también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como, por ejemplo, mediante el recubrimiento o empotramiento del material en partículas en polímeros, cera, o similares.
Los compuestos de la invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivínil-pirrolidona, copolímero de pirano, polí-hídroxi-propil-metacrilam ida-fenol, poli-hidroxi-etil-asparta mida-fenol, o poli-óxido de etileno-polilisina sustituida con residuos de palmítoílo. Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli-ácido láctico, poli-épsilon-caprolactona, poli-ácido hidroxi-butírico, poli-orto-ésteres, poli-acetales, poli-dihidro-piranos, poli-cianacrilatos, y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral líquida. Los líquidos orales, tales como soluciones, jarabes y elíxires, se pueden preparar en una forma unitaria de dosificación, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad previamente determinada de un compuesto de la invención. Los jarabes se pueden preparar mediante la disolución del compuesto de la invención en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersión del compuesto de la invención en un vehículo no tóxico. También se pueden agregar solubilízantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservadores, aditivos de sabor, tales como aceite de hierbabuena u otros edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
En otro aspecto, la invención se refiere a la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requieran solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.
Combinaciones El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I), y cuando menos otro agente terapéutico, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula (I) y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I) y los otros agentes terapéuticos en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende elementos para contener por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbujas, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de: inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores suavizantes, agentes alquilantes, antibióticos anti-tumorales, anti-metabolitos, retinoides, y otros agentes citotóxicos.
Los ejemplos de los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluyen, pero no se limitan a, bevacizumab (vendido bajo la marca comercial registrada Avastin® por Genentech/Roche), axitinib, (A/-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-il-etenil]-1 H-indazol-6-il]-sulfanil]-benzamida, también conocida como AG013736, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 01/002369), Alaninato de Brivanib ((S)((R)-1-(4-(4-fluoro-2-met¡l-1 H-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrolo-[2, 1 -f][1 ,2,4]-triazin-6-iloxi)-propan-2-il)2-amino-propanoato, también conocido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1 H-indol-6-il)-2-[(4-piridinil-metil)-amino]-3-piridin-carboxamida, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 02/066470), pasireotida (también conocida como SOM230, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 02/010192), y sorafenib (vendido bajo el nombre comercial Nexavar®).
Los ejemplos de los inhibidores de topoisomerasa II, incluyen, pero no se limitan a, etoposida (también conocida como VP-16 y fosfato de etoposida, vendido bajo los nombres comerciales Toposar®, VePesid® y Etopophos®), y teniposida (también conocida como VM-26, vendida bajo el nombre comercial Vumon®).
Los ejemplos de los agentes alquilantes, incluyen, pero no se limitan a, temozolomida (vendida bajo los nombres comerciales Temodar® y Temodal® por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (también conocida como actinomicina-D y vendida bajo el nombre comercial Cosmegen®), melfalano (también conocido como L-PAM, L-sarcolisina, y mostaza de fenilalanina, vendida bajo el nombre comercial Alkeran®), altretamina (también conocida como hexametil-melamina (HMM), vendida bajo el nombre comercial Hexalen®), carmustina (vendida bajo el nombre comercial BiCNU®), bendamustina (vendida bajo el nombre comercial Treanda®), busulfano (vendido bajo los nombres comerciales Busulfex® y Myleran®), carboplatina (vendida bajo el nombre comercial Paraplatin®), lomustina (también conocida como CCNU, vendida bajo el nombre comercial CeeNU®), cisplatina (también conocida como CDDP, vendida bajo los nombres comerciales Platinol® y Platinol®-AQ), clorambucil (vendido bajo el nombre comercial Leukeran®), ciclofosfam ida (vendida bajo los nombres comerciales Cytoxan® y Neosar®), dacarbazina (también conocida como DTIC, DIC e imidazol-carboxamida, vendida bajo el nombre comercial DTIC-Dome®), altretamina (también conocida como hexametil-melamina (HMM) vendida bajo el nombre comercial Hexalen®), ifosfamida (vendida bajo el nombre comercial Ifex®), procarbazina (vendida bajo el nombre comercial Matulane®), mecloretamina (también conocida como mostaza de nitrógeno, mustina y clorhidrato demecloro- etamina, vendido bajo el nombre comercial Mustargen®), estreptozocina (vendida bajo el nombre comercial Zanosar®), tiotepa (también conocida como tiofosfamida, TESPA y TSPA, y vendida bajo el nombre comercial Thioplex®.
Los ejemplos de los antibióticos anti-tumorales incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina (vendida bajo los nombres comerciales Adriamycin® y Rubex®), bleomicina (vendida bajo el nombre comercial Lenoxane®), daunorrubicina (también conocida como clorhidrato de daunorrubicina, daunomicina, y clorhidrato de rubidomicina, vendida bajo el nombre comercial Cerubidina®), daunorrubicina liposomal (liposoma de citrato de daunorrubicina, vendida bajo el nombre comercial Daunoxome®), mitoxantrona (también conocida como DHAD, vendida bajo el nombre comercial Novantrone®), epirrubicina (vendida bajo el nombre comercial Ellence R), idarrubicina (vendida bajo los nombres comerciales Idamycin®, Idamicina PFS®), y mitomicina C (vendida bajo el nombre comercial Mutamycin®).
Los ejemplos de los anti-metabolitos incluyen, pero no se limitan a, claribina (2-cloro-desoxi-adenosina, vendida bajo el nombre comercial Leustatin®), 5-fluoro-uracilo (vendido bajo el nombre comercial Adrucil®), 6-tioguanina (vendida bajo el nombre comercial Purinathol®), pemetrexed (vendido bajo el nombre comercial Alimta®), citarabina (también conocida como arabinosil-citosina (Ara-C), vendida bajo el nombre comercial Cytosar-U®), citarabina liposomal (también conocida como Ara-C Liposomal, vendida bajo el nombre comercial DepoCyt ), decitabina (vendida bajo el nombre comercial Dacogen®), hidroxiurea (vendida bajo los nombres comerciales Hidrea®, DroxiaMR y MylocelMR), fludarabina (vendida bajo el nombre comercial Fludara®), floxuridina (vendida bajo el nombre comercial FUDR®), cladribina (también conocida como 2-cloro-desoxi-adenosina (2-CdA) vendida bajo el nombre comercial LeustatinMR), metotrexato (también conocido como ametopterina, metotrexato-sodio (MTX), vendido bajo los nombres comerciales Rheumatrex® y TrexallMR), y pentostatina (vendida bajo el nombre comercial Nipent®).
Los ejemplos de los retinoides incluyen, pero no se limitan a, aütretinoína (vendida bajo el nombre comercial Panretin®), tretinoína (ácido retinoico todo-frans, también conocido como ATRA, vendido bajo el nombre comercial Vesanoid®), Isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico, vendido bajo los nombres comerciales Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret®, y Sotret®), y bexaroteno (vendido bajo el nombre comercial Targretin®).
Los ejemplos de otros agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, trióxido arsénico (vendido bajo el nombre comercial Trisenox®), asparaginasa (también conocida como L-asparaginasa, y L-asparaginasa de Erwinia, vendida bajo los nombres comerciales Elspar® y Kidrolase®).
Intermediarios y Ejemplos Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos solamente y no limitantes de ninguna manera. A menos que se observe de otra manera, los siguientes Intermediarios y Ejemplos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando columnas RediSep® Rf de Teledyne Isco, Inc. Las abreviaturas empleadas son las convencionales en la materia o las siguientes: ACN acetonitrilo BSA albúmina de suero bovino C Celsius CDI 1 , 1 '-carbonil-di-im idazol d doblete dd doblete de dobletes DAST trifluoruro de dietil-amino-azufre DEAD azodicarboxilato de dietilo DIPEA N,N-di-isopropil-et¡ l-amina DMF N ,N-dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo DTT ditioeritritol EtOAc acetato de etilo EtOH etanol g gramos h hora(s) HATU hexafluoro-fosfato de 2-(1 ?-7-azabenzo- triazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio HEPES ácido 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazin-etilen- sulfónico HPLC cromatografía de líquidos a alta presión Base de Hunig ?,?-di-isopropil-et ¡l-amina kg kilogramos L litros LC cromatografía de líquidos LCMS cromatografía de líquidos y espectrometría de masas MeOH metanol MS espectrometría de masas m multiplete min m inutos mL mililitro(s) µ? micromolar m/z proporción de la masa a la carga nm nanómetro nM nanomolar N normal NADPH fosfato de dinucleótido de nicotinamida- adenina NMP N-metil-pirrolidona RMN resonancia magnética nuclear PdCI2(dppf).CH2CI2 complejo de dicloruro de 1 , 1 '-bis-(difenil- fosfino)-ferroceno-paladio(ll) / dicloro- metano (DCM) pTsOH ácido p-toluen-sulfónico rae racémico Rt tiempo de retención s singulete sat. saturado t triplete TBTU tetrafluoro-borato de 0-(benzotriazol-1 - il)-N ,? , ?', '-tetra metil-uronio TCEP tris-(2-carboxi-etil)-fosfina TEA trietil-amina TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada TMS-CN cianuro de trimetil-sililo Instrumentación LC S: Los datos de LCMS (también reportados en la presente simplemente como MS) se registraron utilizando un Sistema Waters (Acuity UPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; Columna: Acuity HSS C18, 1.8 mieras, 2.1 x 50 milímetros; gradiente: del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.05 por ciento durante un período de 1.8 minutos; velocidad de flujo de 1.2 mililitros / minuto; intervalo de peso molecular de 200 a 1500; voltaje del cono de 20 V; temperatura de la columna de 50°C). Todas las masas reportadas son aquéllas de los iones progenitores protonados, a menos que se registren de otra manera.
Espectrometría de masas de alta resolución (HRMS): HRMS Método A: Los datos de ESI-MS se registraron utilizando un Synapt G2 HDMS (espectrómetro de masas TOF, Waters) con una fuente de ionización por electroaspersión. La resolución del sistema MS fue de aproximadamente 15000. Se utilizó Leucina-Encefalina como masa de seguro (estándares internos) infundida a partir de una sonda Lockspary. El compuesto se infundió en el espectrómetro de masas mediante UPLC (Acquity, Waters) a partir de la sonda de muestra. La separación se llevó a cabo sobre una columna Acquity UPLC BEH C18, de 1 x 50 milímetros, a una velocidad de flujo de 0.2 mililitros / minuto, con un gradiente del 5 por ciento al 95 por ciento en 3 minutos. El Solvente A fue agua con ácido fórmico al 0.1 por ciento, y el Solvente B fue acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 por ciento. Se encontró que la precisión de masas del sistema es <5 ppm con la masa de seguro.
HRMS Método B: Los datos de LC-MS/ESI-MS se registraron en un Acquity G2 Xevo QTof - Rs(FWHM) > 20000 Precisión < 5 ppm. La separación se llevó a cabo sobre una columna Acquity CSH, de 1.7 mieras, de 2.1 x 50 milímetros - a 50°C. Eluyente A: agua + acetato de amonio 3.75 mM. Eluyente B: acetonitrilo. Gradiente: del 2 al 98 por ciento de B en 4.4 minutos -flujo de 1.0 mililitro/minuto.
Los métodos A y B de HRMS son referidos a través de la presente como HRMS(A) o HRMS(B), respectivamente.
Intermediarios Intermediario A: ( )-4-isobutil-oxazolidin-2-ona A una solución fría (4°C) de (R)-2-amino-4-metil-pentan-1 -ol (2.98 gramos, 25.4 milimoles), y trietil-amina (7.6 mililitros, 54 milimoles, 2.1 equivalentes) en CH2CI2 (80 mililitros), se le agregó por goteo una solución de trifosgeno (2.52 gramos, 8.49 milimoles, 0.334 equivalentes) en 10 mililitros de CH2CI2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se trató con saturado NH CI (25 mililitros), seguida por CH2CI2 (50 mililitros), y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2 (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para dar la (R)-4-isobutil-oxazolidin-2-ona (3.22 gramos) en 88 por ciento de rendimiento. El producto crudo se utilizó para la siguiente reacción sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 4.53 - 4.47 (m, 1 H), 4.00 - 3.92 (m, 2 H), 1.67 (ddq, J = 13, 8.0, 6.5 Hz, 1 H), 1.56 - 1.48 (m, 1 H), 1.40 -1.32 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).
Los intermediarios de la Tabla 1 se prepararon mediante método similar al descrito para la preparación del Intermediario A. Tabla 1.
Tabla 2. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 1.
Intermediario: ? RMN (400 MHz) d ppm LCMS Nombre (CD3OD) d 7.42 - 7.32 (m, 3 H), 7.27 - 7.24 (m, 2 H), 5.05 D: (4S,5R)-5-metil-4- Sin señal (dq, J = 8.0, 6.4 Hz, 1 H), fenil-oxazolid¡n-2-ona UV 4.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3 H) MS m/z E: (S)-4-(piridin-3-il)- 165.1 (M + oxazolidin-2-ona H) + (CDCI3) 8.62 (dt, J = 5.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 HRMS(B) F: (S)-4-(piridin-2-il)- Hz, 1 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 m/z oxazol¡d¡n-2-ona H), 6.40 (br s, 1 H), 5.12 (dd, 165.0663 J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 4.86 (t, (M + H)+ J = 9.0 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1 H) (CDCI3) 8.67 - 8.66 (m, 2 H), HRMS(B) G (S)-4-(pirid¡n-4-¡l)- 7.36 - 7.34 (m, 2 H), 6.50 (br m/z oxazolidin-2-ona s, 1 H), 5.04 - 5.00 (m, 1 H), 165.0664 4.80 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.16 (M + H)+ Intermediario M: 4-fenil-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona Paso 1: Preparación de 4-(amino-(fenil)-metil)-tetrahidro-2H-piran-4-ol A la dih¡dro-2H-piran-4(3H)-ona (1001 miligramos, 10 milimoles), y trietil-amina (0.279 mililitros, 2.00 milimoles) se les agregó lentamente TMS-CN (1190 miligramos, 12.00 milimoles) [Precaución: reacción exotérmica]. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo, disuelto en d ieti l-éter (10 mililitros), se agregó por goteo a bromuro de fenil-magnesio (solución 3M en dietil-éter, 4.33 mililitros, 13.00 milimoles). Se agregaron aproximadamente 5 mililitros adicionales de dietil-éter, y la suspensión se agitó durante aproximadamente 4 horas. A la mezcla de reacción se le agregó muy lentamente metanol (3.0 mililitros), seguido por las adiciones cuidadosas y lentas de NaBH4 (454 miligramos, 12.00 milimoles), y metanol (MeOH) (12 mililitros) en porciones (se observó desprendimiento de gas). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se agregó cuidadosamente agua (aproximadamente 6 mililitros), seguida por una solución acuosa de HCI al 10 por ciento (aproximadamente 20 mililitros) La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 horas y se agregó d ieti l-éter. La capa orgánica separada se extrajo con una solución acuosa de HCI al 10 por ciento (aproximadamente 20 mililitros, 1 vez). Las capas acuosas combinadas se lavaron con dietil-éter (2 veces). Las capas ácidas se hicieron básicas mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 6N. La mezcla blanca lechosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (1 vez), acetato de etilo/tetrahidrofurano (THF) (1:1; 1 vez), y acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas (soluciones de dicloro-metano (DCM) y acetato de etilo, independientemente) se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el 4-(amino-(fenil)-metil)-tetrahidro-2H-piran-4-ol crudo, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin mayor purificación.
Líquido amarillento. Rendimiento: 451 miligramos. LCMS m/z 208.2 (M + H) + , Rt 0.29 minutos.
Paso 2: Preparación de 4-fenil-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona A una mezcla del 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (388 miligramos, 2.394 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1.5 mililitros), se le agregó lentamente una solución de 4-(amino-(fenil)-metil)-tetrahidro-2H-piran-4-ol (451 miligramos, 2.176 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros). La mezcla se agitó bajo argón durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano (DCM). La capa acuosa separada se extrajo con dicloro-metano (DCM) (2 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de HCI 0.5N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 12 gramos, 0 a 100 por ciento de heptano/acetato de etilo], proporcionando la 4-fenil-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona como un sólido blanco. Rendimiento: 330 miligramos. LCMS m/2 234.1 (M + H) + ; Rt 0.52 minutos.
Intermediario N: (S)-4-(bifenil-4-il)-oxazolidin-2-ona Paso 1: Preparación de vinil-bifenilo A una suspensión de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (5.10 gramos, 14.27 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (26 mililitros) se le agregó lentamente terbutóxido de potasio (solución 1M en tetrahidrofurano (THF), 14.27 mililitros) durante aproximadamente 20 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó una solución de 4-bifenil-carbaldehído (2.0 gramos, 10.98 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (9 mililitros), durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante aproximadamente 19 horas.
La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió/se suspendió en dicloro-metano (DCM), y se filtró a través de un cojín de sílice, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 80 gramos, EtOAc/heptano], para proporcionar el vinil-bifenilo (1.845 gramos), como un sólido blanco. Rt de LCMS 0.79 minutos.
Paso 2: Preparación de (S)-1 -(bifenil-4-il)-2-hidroxi-etil-carbamato de terbutilo A una solución de carbamato de terbutilo (2.82 gramos, 24.08 milimoles) en 1-propanol (30 mililitros), se le agregó una solución acuosa de NaOH (0.38M, 61.5 mililitros, 23.36 milimoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se agregó 1 ,3-dicloro-5,5-d¡metil-imidazolidina-2,4-diona (2.351 gramos, 11.93 milimoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregó el (DHQ)2PHAL (0.303 gramos, 0.388 milimoles) disuelto en 1-propanol (30 mililitros), seguido por una solución de vinil-bifenilo (1.4 gramos, 7.77 mili-moles) en 1-propanol (60 mililitros). Se agregó una suspensión de dihidrato de osmato de potasio (0.114 gramos, 0.311 milimoles) en una solución acuosa de NaOH, (0.38M, 0.613 mililitros, 0.233 milimoles), y la mezcla se agitó durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mililitros), y se extrajo con EtOAc (200 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 mililitros, 2 veces), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 80 gramos, EtOAc/heptano], para proporcionar el (S)- 1- (bifenil-4-il)-2-hidroxi-etil-carbamato de terbutilo (609 miligramos). LCMS m/z 258.2 (M + H; pérdida de f-Bu) + , Rt 0.97 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.62 - 7.56 (m, 4 H), 7.45 - 7.37 (m, 4 H), 7.34 - 7.2(m, 1 H), 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.76 -3.63 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9 H) Paso 3: Preparación de (S)-2-amino-2-(bifenil-4-il)-etanol A una solución del (S)-1 -(bifenil-4-il)-2-hidroxi-etil-carbamato de terbutilo (608 miligramos, 1.940 milimoles) en metanol (MeOH) (3 mililitros), se le agregó HCI (4M en dioxano, 8 mililitros), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros)/agua (1.0 mililitros), y se agitó con NaHC03 durante 1 hora. La mezcla se filtró y se enjuagó con dicloro-metano (DCM). El filtrado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el (S)-2-amino- 2- (bifenil-4-il)-etanol (171 miligramos), como un sólido blanco. LCMS m/z 214.2 (M + H) + , Rt 0.58 minutos.
Paso 4: Preparación de (S)-4-(bifenil-4-il)-oxazolidin-2-ona A una solución del (S)-2-amino-2-(bifenil-4-il)-etanol (171 miligramos, 0.802 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (12 mililitros), bajo una atmósfera de argón, se le agregó CDI (132 miligramos, 0.814 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (40 mililitros), y se extrajo con EtOAc (30 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de HCI 0.5M (30 mililitros), salmuera (40 mililitros), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dicloro-metano (DCM), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la (S)-4-(bifenil-4-il)-oxazolidin-2-ona (156 miligramos) cruda, como un sólido color beige, el cual se utilizó sin mayor purificación. LCMS m/z 240.1 (M + H) + , Rt 0.80 minutos.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 4.19 (dd, J = 8.61, 6.50 Hz, 1 H) 4.80 (t, J = 8.73 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J = 8.78, 6.48 Hz, 1 H) 7.31 -7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 4 H) 7.55 - 7.71 (m, 4 H).
Intermediario P: 4,4,5,5-tetrametil-oxazolidin-2-ona Paso 1: Preparación de 2-(terbutoxi-carbonil-amino)-2-metil-propanoato de metilo A una solución del ácido 2-(terbutoxi-carbonil-amino)-2-metil-propanoico (10.03 gramos, 49.4 milimoles) en metanol (MeOH)/ dicloro-metano (DCM) (60 mililitros/140 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó por goteo (trimetil-silil)-diazometano (37.0 mililitros, 74.0 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó por goteo ácido acético al (trimetil-silil)-diazometano apagado. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (10.56 gramos). LCMS m/z 240.2 (M + Na) + , Rt 0.71 minutos.
Paso 2: Preparación de 3-hidroxi-2,3-dimetil-butan-2-il-carbamato de terbutilo A una solución del 2-(terbutoxi-carbonil-amino)-2-metil-propanoato de metilo (10.56 gramos, 48.6 milimoles) en tetrahidro-furano (THF) (300 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo bromuro de metil-magnesio (64.8 mililitros, 194 milimoles). El baño frío se removió después de 1 hora. La reacción se agitó a 20°C durante 4 horas. La reacción se enfrió otra vez hasta 0°C, y se apagó con una solución saturada de NH4CI (10 mililitros). La mezcla de reacción entonces se dejó calentar a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (100 mililitros) y agua (50 mililitros). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron entonces (Na2S04), y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (0 a 20 por ciento de EtOAc-Hexanos), para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (9.02 gramos). LCMS m/z 240.1 (M + Na) + , Rt 0.78 minutos.
Paso 3: Preparación de 4,4,5,5-tetrametíl-oxazolidin-2-ona Al 3-h¡drox¡-2,3-d¡metil-butan-2-¡l-carbamato de terbutilo (10.02 gramos, 46.1 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (300 mililitros), se le agregó en porciones 2-metil-propan-2-olato de potasio (7.24 gramos, 64.6 milimoles). La reacción se agitó durante cinco horas, y se apagó con HCI (1M, 66 mililitros) hasta un pH = 2. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío hasta aproximadamente un tercio del volumen, y se diluyó con agua (50 mililitros). La capa acuosa se extrajo entonces con dicloro-metano (DCM) (100 mililitros, 3 veces). El orgánico combinado se lavó con salmuera (50 mililitros), se secó (Na2S04), y se concentró, para dar el producto crudo como un aceite bronceado claro (6.25 gramos). LCMS m/z 144.1 (M + H) + , Rt 0.42 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 2b se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario P.
Tabla 2b Intermediario 1 : (R)-3-(2-cloro-pirimidin-4-¡l)-4-fenil-oxazolidin-2-ona Una solución de la (R)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (2.9484 gramos, 18.07 milimoles), y 2,4-dicloro-pirimidina (3.1872 gramos, 21.39 milimoles, 1.184 equivalentes) en N, N-dimetil-formamida (DMF) (30 mililitros), se trató con NaH (95 por ciento, 0.4773 gramos, 18.89 milimoles, 1.046 equivalentes), entonces la mezcla resultante (amarilla a roja nebulosa) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mililitros), se lavó con NH4CI saturado (75 mililitros), y NaCI acuoso al 4 por ciento (100 mililitros, 2 veces), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/ Heptano, del 0 a 40 por ciento) proporcionó la (/ )-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (2.7020 gramos, sólido blanco pegajoso) en un 46.9 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.30 (m, 5 H), 5.81 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.88 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H); MS m/z 276.4 ( + H) + .
Los intermediarios de la Tabla 3 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario 1.
Tabla 3 Tabla 4. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 3.
Intermediario 31: (S)-3-(2-fluoro-pir¡midin-4-il)-4-isopropíl- oxazolidin-2-ona Una solución de 2,4-difluoro-pirimidina (3.5 mililitros, 41 milimoles), y (S)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (5.3 gramos 41 milimoles) en 30 mililitros de ,?-dimetil-formamida (DMF), se enfrió hasta 0°C bajo una atmósfera de N2. Se agregó lentamente NaH (2.1 gramos de suspensión al 60 por ciento, 53 milimoles). Se observó burbujeo exotérmico. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 5°C. Después de 5 minutos, el baño frío se removió. La mezcla de reacción (una suspensión arenosa) se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (75 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con 50 mililitros de cada una de agua y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró sobre gel de sílice al vacío. La cromatografía en columna (EtOAc/heptano, gradiente del 10 al 100 por ciento) dio 3.1 gramos de la (S)-3-(2-fluoro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (IV), como un sólido cristalino blanco (33 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 68.50 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 2.64 (hepteto d, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z 471.8 y 471.8 (M + H) + .
Los intermediarios de la Tabla 4b se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de los Intermediarios 1 y 31.
Tabla 4b Intermediario 41 Intermediario 42 Intermediario 43 Intermediario 44 Tabla 4c. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 4b.
Intermediario 46: (S)-4-(bifenil-4-il)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)- oxazolidin-2-ona A una solución de 2,4-dicloro-pirimidina (46.5 miligramos, 0.312 milimoles), y (S)-4-(bifenil-4-il)-oxazolidin-2-ona (74.7 miligramos, 0.312 milimoles) en N ,?-dimetil-formamida (DMF) (700 microlitros), se le agregó NaH (al 60 por ciento en peso, 10.49 miligramos, 0.437 milimoles) en dos porciones dentro de aproximadamente 5 minutos [Precaución: exotermia; desprendimiento de gas] a temperatura ambiente (baño de agua). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 mililitros), se agitó durante 5 minutos, y entonces se diluyó lentamente con salmuera diluida (10 mililitros; 1:1 salmuera/agua). La mezcla se vertió en salmuera diluida (40 mililitros) y EtOAc (25 mililitros). La fase orgánica separada se lavó con salmuera diluida (40 mililitros, 3 veces), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 40 gramos, EtOAc/heptano], para proporcionar la (S)-4-(bifenil-4-il)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (49.5 miligramos). LCMS m/z 352.2 (M + H)+, Rt 1.06 minutos. Intermediario 47: 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona A una mezcla de la 4-fen i 1-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2- ona (300 miligramos, 1.286 milimoles), y 2,4-dicloro-pirimidina (192 miligramos, 1.286 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (7 mililitros), bajo argón, se le agregó NaH (60 por ciento en peso, 67.9 miligramos, 2.83 milimoles) en dos porciones. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución acuosa de HCI 0.25N enfriada con hielo. Se agregaron el dicloro-metano (DCM) y la solución acuosa de NaHC03. La capa acuosa separada se extrajo con dicloro-metano (DCM) (3 veces), y acetato de etilo (1 vez). Las capas orgánicas (capas que contenían dicloro-metano (DCM) y acetato de etilo, independientemente) se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando la 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona cruda (330 miligramos), como un líquido amarillento, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin mayor purificación. LCMS m/z 346.1 (M + H)+, Rt 0.83 minutos.
Intermediario 48: 7-(2-cloro-pirimidin-4-il)-8-fenil-2,5-dioxa-7-azaespiro-[3.4]-octan-6-ona Se preparó empleando métodos similares a los descritos anteriormente para la 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona, pero empezando con oxetan-3-ona.
LCMS m/z 318.1 (M + H) + , Rt 0.78 minutos.
Intermediario 50: 3-(2-cloro-5-f luoro-pirimidin-4-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona Paso 1 Una solución de la 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (2 gramos, 11.98 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros) se enfrió hasta -40°C, evitando la congelación. A esta solución se le agregó di-isopropil-amina (3.82 mililitros, 21.88 milimoles), seguida por 1 -amino-2-metil-propan-2-ol (1.5 gramos, 16.83 milimoles). La mezcla de reacción se removió del baño de enfriamiento, se calentó a temperatura ambiente, y se dejó agitándose durante la noche (aproximadamente 18 horas). Los solventes se removieron al vacío, y el residuo se absorbió en un mínimo de dicloro-metano (DCM) (aproximadamente de 1.5 a 2 mililitros), y se diluyó con heptano hasta ser ligeramente nebuloso. Esta mezcla se cargó sobre un cartucho de gel de sílice BioRad de 40 gramos. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Sistema Analogix, gradiente en 20 minutos, del 0 al 25 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), 40 mililitros / minuto) proporcionó el 1 -(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-propan-2-ol como un sólido blanco. LCMS m/z 220.1, 221.8 (M + H) + , Rt 0.49 minutos.
Paso 2 A una suspensión del 1 -(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il-amino)- 2-metil-propan-2-ol (400 miligramos, 1.82 milimoles) en dicloro-metano (DCM)/acetato de etilo (5 mililitros), se le agregó 2,6-lutidina (1 mililitro, 8.59 milimoles). La reacción se enfrió hasta -78°C y se agregó trifosgeno (292 miligramos, 0.983 milimoles) en una sola porción. La reacción se removió del baño de enfriamiento y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción tuvo una coloración rosada en este tiempo. La LCMS indicó el consumo del material de partida, y la conversión del Intermediario de aducto de cloroformato de acilo de 1-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il-amino)-2-metil-propan-2-ol. La reacción se selló y se agitó durante la noche. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, para proporcionar solamente un cierre parcial del Intermediario de acil-formato hasta carbamato cíclico. La reacción (sellada) se calentó entonces a 60°C durante aproximadamente 4 horas hasta que se consumió el Intermediario de cloroformato de acilo. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano (DCM) (aproximadamente 50 mililitros), y se lavó con agua (50 mililitros, 1 vez), y NaHCOs saturado (50 mililitros, 1 vez). Las capas acuosas se retro-extrajeron con dicloro-metano (DCM) (aproximadamente 50 mililitros). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. El sólido se disolvió en dicloro-metano (DCM) (aproximadamente 15 mililitros), y se agregó Celite (aproximadamente 4 gramos). La mezcla se concentró y se secó al vacío, para proporcionar una pre-carga sólida para la purificación subsiguiente. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Sistema Analogix, columna de 80 gramos de gel de sílice, 25 minutos, gradiente del 0 al 25 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM), 40 mililitros / minuto) proporcionó la 3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, metanol-0*4) ó ppm 1.58 (s, 8 H) 4.02 (s, 2 H) 8.59 (d, J = 3.13 Hz, 1 H): LCMS m/z (M + H)+ 246.1, 247.8.0, Rt 0.61 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 4d se prepararon mediante métodos similares al descrito para la preparación del Intermediario 50.
Tabla 4d Intermediario 51 Intermediario 52 Tabla 4e. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 4d.
Intermediario 53: 3-(2,6-dicloro-pir¡midin-4-il)-4,4-dimet¡l-oxazolidin-2-ona Una solución de 4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona (0.103 gramos, 0.895 milimoles), y 2,4,6-tricloro-pirimidina (0.181 gramos, 0.984 milimoles, 1.10 equivalentes) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros) se trató con NaH (60 por ciento, 0.0429 gramos, 1.07 milimoles, 1.2 equivalentes), entonces la mezcla resultante (amarilla) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mililitros), se lavó con NaCI acuoso saturado (20 mililitros, 2 veces), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 40 por ciento) proporcionó la 3-(2,6-dicloro-pirimidin-4-il)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona (0.146 gramos, sólido blanco) en un 62.3 por ciento de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (s,1 H), 4.16 (s, 2 H), 1.74 (s, 9H); LCMS m/z 261.9 (M + H)+, Rt 0.91 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 4f se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario 53.
Tabla 4f Tabla 4g. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 4f.
Intermediario 56: (S)-4-(1-(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-benzoato de metilo A una solución del (S)-4-(1 -amino-etil)-benzoato de metilo (4.9 gramos, 22.7 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (114 mililitros), se le agregaron dicarbonato de diterbutilo (5.95 gramos, 27.3 mili- moles), y trietil-amina (6.97 mililitros, 50 milimoles). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, del 0 al 80 por ciento) proporcionó el (S)-4-(1-(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-benzoato de metilo como un sólido blanco (6.35 gramos, 100 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 12H); MS m/z 224.0 (M - 56 + H).
Intermediario 57: (S)-1 -(4-(hidroxi-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo A una solución enfriada (0°C) de (S)-4-(1 -(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-benzoato de metilo (6.35 gramos, 22.7 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (114 mililitros), se le agregó una solución de LAH en tetrahidrofurano (THF) (2.0 M, 13.64 mililitros, 27.3 mili-moles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución de NaOH 1N hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con EtOAc. Después de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (150 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtQAc/heptano, del 0 al 100 por ciento) proporcionó el (S)-1 -(4-(hidroxi-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como un sólido blanco (5.01 gramos, 84 por ciento de rendimiento).
H RMN (400 MHz, CDCI3) $ 7.35 - 7.23 (m, 4H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.67 (s,2H), 2.04 (bs, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 12H); MS m/z 196.0 (M - 56 + H).
Intermediario 58: (S)-1-(4-(cloro-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo A una solución del (S)-1-(4-( idroxi-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (503 miligramos, 2 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), se le agregaron cloruro de metan-sulfonilo (275 miligramos, 2.4 milimoles), y trietil-amina (0.56 mililitros, 4 milimoles). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y Igego se lavó con agua y salmuera. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, del 0 al 80 por ciento) proporcionó el (S)-1-(4-(cloro-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como un sólido blanco (254 gramos, 47.1 por ciento de rendimiento).
H RMN (400 MHz, CDCI3) <57.40 - 7.24 (m, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.50 - 1.30 (br m, 12H); MS m/z 214.0 (M - 56 + H). Intermediario 59: (S)-1 -(4-((5,6-dihidro-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7(8H)-il)-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo Una solución del (S)-1 -(4-(cloro-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (127 miligramos, 0.47 milimoles), 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazina (91 miligramos, 0.56 milimoles), y di-¡sopropil-etil-amina (DIPEA) (183 miligramos, 1.41 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (2.3 mililitros), se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mililitros), y se lavó con agua (20 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (15 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4> se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación.
MS m/z 358.3 (M + H) Intermediario 60: (S)-1 -(4-((5,6-dihidro-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7(8H)-il)-metil)-fenil)-etanamina A una solución del (S)-1-(4-((5,6-dihidro-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazin-7(8H)-il)-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (168 miligramos, 0.47 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (2 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (2 mililitros, 26 milimoles) lentamente a -78°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se concentró y se diluyó con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros). La solución se agitó con 3 equivalentes de resina de MP-carbonato (3.28 milimoles/gramo, Biotage) durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se removió mediante filtración, y se lavó (5 mililitros, 2 veces) con dicloro-metano (DCM). El filtrado se concentró, y el residuo crudo se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación.
MS m/z 258.2 (M + H).
Intermediario 61: (S)-ácido 4-(1 -(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-2-fluoro-benzoico A una solución del (S)-ácido 4-(1 -amino-etil)-2-fluoro-benzoico (5 gramos, 22.76 milimoles) en agua (66 mililitros), y tetrahidrofurano (THF) (66 mililitros), se le agregaron dicarbonato de diterbutilo (6.95 gramos, 31.9 milimoles), y carbonato de sodio (5.74 gramos, 68.3 milimoles). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y entonces el tetrahidrofurano (THF) se removió bajo presión reducida. La solución acuosa se acidificó con HCI 1N a un pH de 3 a 4, y se extrajo con EtOAc (60 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC"4, se filtraron, y se concentraron, para dar un sólido blanco (1.94 gramos, 30.1 por ciento de rendimiento). El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 12H); MS m/z 282.0 (M - H).
Intermediario 62: (S)-1 -(3-fluoro-4-(metoxi-(metil)-carbamoil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo Una solución del (S)-ácido 4-(1-(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-2-fluoro-benzoico (1.416 gramos, 5 milimoles), clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxilamina (732 miligramos, 7.5 milimoles), HATU (2.85 gramos, 7.5 milimoles), y di-isopropil-etll-amina (DIPEA) (3.49 mililitros, 20 milimoles) en N, -dimetil-formamida (DMF) (25 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. Después de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (75 mililitros, 2 veces).
Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04l se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, del 12 al 100 por ciento) proporcionó el (S)-1-(3-fluoro-4-(metoxi-(metil)-carbamoil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como un sólido blanco (1.5 gramos, 92 por ciento de rendimiento).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 12H); S m/z 327.1 ( + H).
Intermediario 63: (S)-1 -(3-fluoro-4-formil-fenil)-etil-carbamato de terbutilo Procedimiento 1: A una solución enfriada (0°C) de (S)-1-(3-fluoro-4-(metoxi-(metil)-carbamoil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (1.175 gramos, 3.6 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (36 mililitros), se le agregó una solución de LAH en tetrahidrofurano (THF) (1.0 M, 18 mililitros, 18 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución saturada de Na2S04 hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, del 12 al 100 por ciento) proporcionó el (S)-1-(3-fluoro-4-formil-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como un sólido blanco (760 miligramos, 79 por ciento de rendimiento).
Procedimiento 2: Una solución del (S)-1 -(4-bromo-3-fluoro-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (318 miligramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano (THF) seco (5 mililitros) se enfrió hasta -78°C Se agregó por goteo BuLi (2.5 M, 840 microlitros, 2.1 milimoles), y la solución resultante se agitó a -78°Q durante 1 hora. Entonces se agregó ?,?-dimetil-formamida (DMF) (232 microlitros, 3.00 mili-moles), en una porción. La reacción se agitó durante otros 30 minutos a -78°C, y entonces se apagó con una solución saturada de NH4CI. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, entonces se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, del 0 al 80 por ciento) proporcionó el (S)-1-(3-fluoro-4-formil-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como un sólido blanco (70 miligramos, 26.2 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Ó 10.31 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 1.45 (br s, 12H); MS m/z 212.1 (M - 56 + H).
Intermediario 64: (S)-1-(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetil-piperazin-1- ¡l)-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (Procedimiento general A para la aminación reductiva).
Una solución del (S)-1 -(3-fluoro-4-formil-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (267 miligramos, 1 milimol), y diclorhidrato de 1,2,2-trimetil-piperazina (402 miligramos, 2 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se trató con triacetoxi-borohidruro de sodio (848 miligramos, 4 mili-moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mililitros), y se extrajo con EtOAc (25 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH2CI2, del 0 al 10 por ciento) proporcionó el (S)-1 -(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como un sólido blanco (186 miligramos, 49 por ciento de rendimiento).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.24 (br s, 5H), 1.42 (br s, 12H), 1.04 (s, 6H); MS m/z 380.4 (M + H).
Intermediario 65: (1S)-1-(4-((3,4-dimetil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo Una solución de (S)-1-(4-formil-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (84.1 miligramos, 0.337 milimoles) [obtenida a partir de (S)-1 -(4-bromo-fenil)-etanamina, siguiendo el procedimiento de Hashihayata, Takashi, Solicitud Internacional del TCP Número 2008081910, 10 Julio 2008] y 1 ,2-dimetil-piperazina (86.3 miligramos, 0.756 milimoles, 2.24 equivalentes) en tetrahidrofurano (THF) (1.5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 65 minutos, y se trató con triacetoxi-borohidruro de sodio (277.2 miligramos, 1.308 milimoles, 3.88 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mililitros), y se extrajo con EtOAc (15 mililitros, 5 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH2CI2, del 0 al 20 por ciento), proporcionó el (1S)-1-(4-((3,4-dimetil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (90.7 miligramos) en un 34.5 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.29 (s, 4 H), 4.68 (br s, 1 H), 3.54 - 3.47 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 2.84 -2.74 (m, 3 H), 2.38 (td, J = 12, 2.5 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.28 -2.22 (m, 2 H), 1.94 -1.89 (m, 1 H), 1.40 (br s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS m/z 348.2 (M + H).
Intermediario 66: (R,E)-2-metil-N-((3-metil-1 H-pirazol-4-?)-met¡len)-propan-2-sulfinamida El 3-metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (2.03 gramos, 18.44 mili-moles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (30 mililitros), y se agregó (R)-2-metil-propan-2-sulfinamida (2.35 mililitros, 19.39 milimoles), seguida por Ti(OEt)4 (8.41 mililitros, 36.90 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 18 horas. La LCMS mostró en su mayor parte el producto. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mililitros), se lavó con NaCI acuoso al 4 por ciento (2 x 150, 50 mililitros, 2 veces). Las capas acuosas combinadas se retro-extrajeron con EtOAc (100 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. Se purificó mediante cromatografía en columna (REDI 80 gramos, EtOAc/heptano, del 20 al 100 por ciento durante 33 minutos, 100 por ciento durante 7 minutos), para dar el compuesto del título (2.25 gramos, 10.55 milimoles). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.55 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). MS 214.2 miz (M + H) Intermediario 67: (R)-2-met¡l-N-((S)-1 -(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-etil)-propan-2-sulfinamida La (R,E)-2-metil-N-((3-metil-1 H-pirazol-4-il)-met¡len)-propan-2-sulfinamida (2.25 gramos, 10.55 milimoles) se disolvió en tetra idrofurano (THF), y se enfrió hasta 0°C. Se agregó por goteo bromuro de metil-magnesio (3M, 12.5 mililitros, 37.5 milimoles), y la solución resultante se agitó durante 1 hora. Se removió el baño de hielo, y la reacción se agitó durante otras 15 horas. Se agregaron otros 2.5 equivalentes de bromuro de metil-magnesio MeMgBr (a 0°C). No hubo mucho cambio de acuerdo con la LCMS.
La mezcla de reacción se apagó con NH4CI saturado, y la capa acuosa se lavó con tetrahidrofurano (THF) (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para dar el compuesto del título (1.79 gramos, 7.80 milimoles). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 7.48 (s, 1H), 4.49 (qd, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H). MS 230.2 m/z (M + H).
Intermediario 68: (R)-N-((S)-1-(1-bencil-3-metil- H-pirazol-4-il)-etil )-2-meti l-pro pan-2-sulfi na mida La (R)-2-metil-N-((S)-1-(3-metil-1H-p¡razol-4-il)-etil)-propan-2-sulfinamida (290 miligramos, 1.26 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros), y se agregó por goteo a una solución de Cs2C03 (458 miligramos, 1.41 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (216 miligramos, 1.26 milimples), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró en su mayor parte el producto con algo del pirazol de partida. Se agregaron otro 0-1 mililitro de BnBr y 135 miligramos de Cs2C03- Se agitó durante otras 24 horas a 50°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mililitros), se lavó con NaCI acuoso al 4 por ciento (2 x 150, 50 mililitros, 2 veces). Las capas acuosas combinadas se retro-extrajeron con EtOAc (100 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron sobre Na2SQ4, se filtraron, y se concentraron. Cromatografía en gel de sílice, EtOAc/heptano, del 20 al 80 por ciento, para dar el compuesto del título (mezcla de regioisómeros, 150 miligramos, 0.470 milimoles).
H RMN (400 Hz, MeOD) d 7.54 (s, 0.6H), 7.46 (s, 0.4H), 7.36 - 6.99 (m, 5H), 5.31 (S, 0.8H), 5.21 (s, 1.2H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 (2s, 3H), 1.54 (2dt, 3H), 1.17 (s, 9H). MS 320.2 m/z (M + H) Intermediario 69: (S)-clorhidrato de 1 -(1 -benc¡l-3-met¡l-1 H-pirazol-4-M)-etanamina La (R)-N-((S)-1-(1-bencil-3-metil-1H-p¡razol-4-il)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinam¡da se disolvió en dioxano (5 mililitros), y se agregó HCI 4N en dioxano (1.2 mililitros, 10 equivalentes). Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los solventes se removieron y se co-evaporaron dos veces con CH2CI2. Se observó algo de terbutilo mediante RMN. Se volvió a someter a las condiciones de reacción y al procesamiento, para dar el compuesto del título. 1H RMN, mezcla de regioisómeros (400 MHz, MeOD) d 8.00 (s, 0.7H), 7.80 (s, 0.3H), 7.52 - 6.96 (m, 5H), 5.40 (s, 0.6H), 5.36 (s, 1.4H), 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 2.1H), 2.32 (s, 0.9H), 1.62 (2d, J = 6.9 Hz, 3H).
MS 216.3 m/z (M + H).
Los intermediarios de la Tabla 4h se prepararon mediante métodos sustancialmente similares a aquéllos descritos para la preparación de los intermediarios 56 a 69.
Tabla 4h Tabla 4i. Nombre químico, los cam bios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 4h.
Intermediario: Nombre ? RMN (400 MHz) d ppm LCMS 91: (1S)-1-(3-fluoro-4- MS m/z ((hexahidro-pirrolo-[1 ,2- 278.1 ( + a]-pirazin-2(1 H)-il)-metil)- H) fenil)-etanamina 92: (S)-1-(4-((4- MS m/z ciclopropil-piperazin-1-?)- 260.2 (M + metil)-fen¡l)-etanam¡na H) (CDC ) 7.30 - 7.20 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 3.46 (s, 93: (1S)-1-(4-((dih¡dro- 2H), 2.89 - 2.61 (m, 4H), 1 H-pirido-[1 ,2-a]-p¡razin- 2.39 - 2.21 (m, 2H), 2.10 MS m/z 2(6H,7H,8H,9H,9aH)-¡l)- - 1.93 (m, 2H), 1.86 (t, J = 372.4 (M - metil)-fenil)-etil- 10.7 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 H) carbamato de terbutilo (m, 1H), 1.62 (br s, 2H), 1.43 (br s, 13H), 1.32-1.19 (m, 2H) 94: (1S)-1-(4-((dih¡dro- MS m/z 1 H-p¡rido-[1 ,2-a]-pirazin- 274.2 (M + 2(6H,7H,8H,9H,9aH)-il)- H) metil)-fenil)-etanamina Intermediario 126: (S)(4-(1 -amino-et¡l)-3-fluoro-fenil)-metanol A una suspensión enfriada (0°C) de clorhidrato de (S)-4-(1- amino-etil)-3-fluoro-benzoato de metilo (0.109 gramos, 0.468 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros), se le agregó una solución de LAH en tetrahidrofurano (THF) (2.0 M, 1.05 mililitros, 2.10 milimoles, 4.49 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas 20 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 1/2 horas. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una mezcla de decahidrato de Na2S04 y Celite (1:1 en peso) hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.60 (s. 2 H), 4.32 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.42 -1.40 (m, 3 H).
Intermediario 127: 4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzaldehído Una solución de la (S)-3-(2-((S)-1 -(4-(hidroxi-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (285 miligramos, 0.8 milimoles), y dióxido de manganeso (2.78 gramos, 32 milimoles, 40 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (16 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se filtró a través de un cojín de Celite, y se lavó con dicloro-metano (DC M). E l filtrado se concentró y se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación .
I ntermediario 1 28: 4-(4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-bencil)-2,2-dimetil-piperazin- -carboxilato de terbutilo A una solución del 4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzaldehído (71 miligramos, 0.2 mili-moles), y 2,2-dimetil-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (47.1 mili-gramos, 0.22 milimoles) en metanol (MeOH) (4 mililitros) , se le agregaron ácido acético ( 14.4 miligramos, 0.24 milimoles) , y complejo de 5-etil-2-metil-piridina / borano (27 miligramos, 0.2 milimoles, Sigma Aldrich). La solución se agitó a 50°C durante 4 horas; entonces se agregaron 5 gotas de agua. La solución se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas, entonces se diluyó con EtOAc (10 mililitros), y se lavó con agua ( 1 0 mililitros). Después de la separación , la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 0 mililitros, 3 veces) . Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron . El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/EtOAc, del O al 10 por ciento), para dar el 4-(4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-bencil)-2,2-dimetil-plperazin-1 -carboxilato de terbutilo como un sólido blanco (80 miligramos, 72.4 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 5.46 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (br s, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 0.80 - 0.57 (m, 6H); MS m/z 252.1 (M + H). Intermediario 129: 1-(4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-bencil)-4-metil-piperidin-4-il-carbamato de terbutilo Se preparó mediante un método similar a aquél descrito para la preparación del Intermediario 128.
H RMN (400 MHz, CDCI3) 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (br s, 4H), 5.40 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.60 (dt, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 3.47 (br s, 2H), 2.54 (br S, 2H), 2.26 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 1.60 (br s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.69 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). MS m/z 553.6 (M + H).
Intermediario 130: (S)-1 -(4-bromo-fenil)-etil-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-p¡rim¡din-2-¡l)-carbamato de terbutilo A una solución de la (S)-3-(2-((S)-1 -(4-bromo-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (1.62 gramos, 4 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros), se le agregaron dicarbonato de diterbutilo (1.31 gramos, 6 milimoles), DMAP (49 miligramos, 0.4 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1.40 mililitros, 8 mili-moles). La solución se agitó a 50°C durante 7 días, y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (40 mililitros), y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, del 0 al 80 por ciento) proporcionó el (S)-1-(4-bromo-fenil)-etil-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pir¡midin-2-il)-carbamato de terbutilo como un sólido blanco (1.03 gramos, 50.9 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.84 (d, J = 7.0, 3H),0.83 (d, J = 7.0, 3H); MS m/z 507.0 (M + H).
I ntermediario 1 31 : 4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-M-((S)- 1 -(4-( 1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-fenil)-etil)-carbamato de terbutilo En un frasco para microondas de 5 mililitros, se agregó una solución de (S)-1 -(4-bromo-fenil)-etil-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-carbamato de terbutilo ( 101 miligramos, 0.2 milimoles), 1 -metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (50 miligramos, 0.24 milimoles), bicarbonato de sodio (0.2 mililitros, 0.4 milimoles, solución acuosa 2 M) en dioxano (2 mililitros), se burbujeó N2 durante 3 minutos, y entonces se agregó CI2Pd(dppf)CH2CI2 ( 16 miligramos, 0.02 milimoles) . El tubo tapado se calentó a 100°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mililitros), y se lavó con agua ( 1 0 mililitros) . Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc ( 10 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se fi ltraron, y se concentraron . El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc en heptano, del 12 al 1 00 por ciento), para dar un sólido blanco (50 miligramos, 49.3 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.50 a 2.42 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z 507.1 (M + H).
Intermediario 132: (S)-1 -(4-(ciclohexan-carboxamido)-fenil)-etil-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-carbamato de terbutilo En un frasco de reacción para microondas de 5 mililitros, se agregaron (S)-1-(4-bromo-fenil)-etil-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-carbamato de terbutilo (101 miligramos, 0.2 milimoles), ciclohexan-carboxamida (30 miligramos, 0.24 moles), carbonato de cesio (91 miligramos, 0.28 milimoles), XANTPHOS (7 miligramos, 0.012 milimoles, Strem Chemicals), y Pd2(dba)3 (4 miligramos, 0.02 milimoles). El frasco se selló, se evacuó, y se purgó con nitrógeno seco tres veces, antes de agregar dioxano (1.6 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 horas en un baño de aceite. Después del enfriamiento, la reacción se diluyó con EtOAc (10 mililitros), y se lavó con agua (10 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc en heptano, del 12 al 100 por ciento), para dar un sólido blanco (65 miligramos, 58.9 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 5.66 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 4.38 -4.26 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.20 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.2, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.71- 1.68 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.33-1.25(m, 12H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS m/z 552.1 (M + H).
Intermediario 133: (S)-2-((4-((S)-4-¡sopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-amino)-propanoato de metilo A una solución del (S)-2-amino-propanoato de metilo (270 miligramos, 2.0 milimoles, 1.2 equivalentes en 10 mililitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO)), y (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4- isopropil-oxazolidin-2-ona (430 miligramos, 1.8 milimoles, 1.0 equivalentes), se le agregó di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (805 miligramos, 6.23 milimoles, 3.5 equivalentes), y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 120 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (40 mililitros), y se extrajo con EtOAc (30 mililitros, 2 veces), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano, del 10 al 80 por ciento), proporcionó el (S)-2-((4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-amino)-propanoato de metilo (260 miligramos, sólido blanco) en un 47.4 por ciento de rendimiento. LCMS m/z 309.1 (M + H)+ RT = 1.53 minutos.
Intermediario 134: (S)-2-((4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-amino)-propanohidrazida A una solución del (S)-2-((4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-amino)-propanoato de metilo (120 miligramos, 0.39 milimoles en 5 mililitros de MeOH), se le agregó hidrato de hidrazina al 99 por ciento; la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (24 horas), y el solvente se removió, para proporcionar el producto deseado (99 miligramos) en un 78 por ciento de rendimiento, y se utilizó para el siguiente paso sin purificación. LCMS m/z 309.1 (M + H)+ RT = 1.25 minutos.
Intermediario 135: (S)-(1 -hidrazinil-1 -oxo-propan-2-il)-carbamato de terbutilo Una solución de hidrazina (234 miligramos, 7.31 milimoles, 1.5 equivalentes en 8 mililitros de tetrahidrofurano (THF)), se agregó al (S)-2-(terbutoxi-carbonil-amino)-propanoato de metilo (1,000 miligramos, 4.88 milimoles, 1.0 equivalentes), se agitó en un tubo sellado, y se puso a reflujo (72°C) durante la noche (18 horas); el solvente se removió, para proporcionar el producto deseado (880 miligramos, sólido blanco) en un 84 por ciento de rendimiento.
Intermediario 136: (S)-(1-(2-benzoil-hidrazinil)-1-oxo-propan-2-il)-carbamato de terbutilo A una solución del (S)-(1 -hidrazinil-1 -oxo-propan-2-il)-carbamato de terbutilo (293 miligramos, 1.44 milimoles, 1.0 equivalentes en 3 mililitros de dicloro-metano (DCM)), se le agregó fluoruro de benzoílo (179 miligramos, 1.44 milimoles en 2 mililitros de dicloro-metano (DCM)); la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, y el solvente se removió, para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.32 (b, 1H), 4.45 (b, 1H), 1.46 (s, 9H).
Intermediario 137: (S)-(1 -(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il)-etil)-carbamato de terbutilo A una solución del (S)-(1 -(2-benzoil-hidrazinil)-1 -oxo-propan-2-il)-carbamato de terbutilo (155 miligramos, 0.5 milimoles, 1.0 equivalentes en 5 mililitros de tetrahidrofurano (THF)), se le agregó reactivo de Lawesson (36.4 miligramos, 0.5 milimoles, 1.0 equivalentes); la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y el solvente se removió, para proporcionar el producto crudo. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano, del 10 al 50 por ciento), proporcionó el (S)-(1-(5-feníl-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-etil)-carbamato de terbutilo (114.6 miligramos, sólido blanco) en un 70.7 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 7.94 - 7.72 (m, 2H), 7.52 - 7.26 (m, 3H), 5.59 (b, 1H), 5.11 (b, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H).
Intermediario 138: (S)-1 -(5-fenil-1 ,3,4-tiad¡azol-2-il)-etanamina A una solución del (S)-(1-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-etil)- carbamato de terbutilo (110 miligramos, 0.4 milimoles, en 5 mililitros de dicloro-metano (DCM)), se le agregó 1 mililitro de ácido trifluoro- acético (TFA); la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el solvente se removió, para proporcionar el producto deseado (52 miligramos) en un 66.8 por ciento de rendimiento. LCMS m/z 206.0 (M + H)+ RT = 0.97 minutos. Intermediario 139: 1-(5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-2-il)- etanona Una solución nebulosa de la 1 -(5-bromo-pirimidin-2-il)-etanona (300 miligramos, 1.49 milimoles), ácido 3-(trifluoro-metil)-fenil- borónico (567 m ilig ramos, 2.98 m ilim oles) , K3P04 (950 miligramos, 4.48 milimoles) , ligando DavePhos [2-diciclohexil-fosfino-2'-(N , N-dimetil-amino)-bifenilo] (59 miligramos, 0.1 5 milimoles), y Pd(OAc)2 ( 1 7 miligramos, 0.075 milimoles) en 6 milil itros de tolueno, se calentó a 1 00°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite. La torta del filtro se enjuagó con 30 mililitros de EtOAc. El filtrado se vertió en 20 mililitros de agua . Las capas se separaron , y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 mililitros). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mililitros), y salmuera (20 mililitros) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron , y se concentraron directamente sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (del 1 0 al 1 00 por ciento de EtOAc/heptano) dio 0.26 gramos de la 1 -(5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-2-il)-etanona (V) como un sólido bronceado. MS m/z 267. 1 (M + H) + . 1H RM N (400 MHz, CDCI3) d 9. 16 (s, 2H), 7.93 - 7.69 (m, 4H) , 2.87 (s, 3H) .
Los sig uientes intermediarios se prepararon empleando un método similar a aquél descrito para la preparación del Intermediario 1 39. Utilizando Columna Anal ítica de RP-HPLC = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 mil ímetros. Temperatura de la colum na = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM , acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1 .70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2. 1 minutos con el 1 por ciento de B).
Intermediario 140: 1-(5-(3,4-dicloro-fen¡l)-pir¡m¡din-2-il)-etanona.
Anal. RP-HPLC tR = 1.17 minutos. MS m/z 266.9 (M + H) + . Intermediario 141 : 1-(5-(3-fluoro-2-metil-fenil)-p¡rim¡din-2-il)-etanona.
Anal. RP-HPLC tR = 1.07 minutos. MS m/z 231.1 (M + H) + .
Intermediario 142: 1-(5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanona.
Anal. RP-HPLC tR = 1.18 minutos. MS m/z 231.1 (M + H) + . Intermediario 143: 1-(5-(5-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanona Anal. RP-HPLC tR = 1.16 minutos. MS m/z 231.2 (M + H) + . Intermediario 144: 1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.09 (s, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H) 7.24 - 7.16 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (d, J = 2.0 Hz, 3H). Anal. RP HPLC tR = 1.20 minutos. MS m/z 231.0 (M + H) + .
Intermediario 145: 1-(5-(2,3-dicloro-fenil)-pirimidin-2-il)-etanona Anal. RP-HPLC tR = 1.15 minutos. MS m/z 267.9 (M + H) + . Intermediario 146: 1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-il)-etanona.
'? RMN (400 ???, CDCI3) d 8.88 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 3H). Anal. RP-HPLC tR = 1.40 minutos. MS m/z 230.8 (M + H) + .
Intermediario 147: 1-(5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina La 1-(5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-2-il)-etanona (260 miligramos, 0.977 milimoles), NH4OAc (1.13 gramos, 14.6 milimoles), y NaBH3CN (245 miligramos, 3.91 milimoles), se absorbieron en 8 mililitros de EtOH prueba 200, y se calentaron a 120°C durante 5 minutos en un aparato de microondas. La mezcla se concentró para remover el EtOH. El producto crudo se absorbió en 30 mililitros de agua + 25 mililitros de EtOAc. Se agregó NaOH 6N hasta que el pH acuoso fue de aproximadamente 10. Las capas se separaron, y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (25 mililitros) . La capa orgánica com binada se lavó con 25 m ililitros de salm uera, y se secó con N a2S04. Se filtró y se concentró con presión reducida, para dar 262 miligramos de un aceite amarillo crudo, el cual se llevó adelante sin mayor purificación . Anal . RP-H PLC tR = 0.90 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 mil ímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM , acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN) . Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1 .70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B) . MS m/z 268. 1 (M + H) + .
Los siguientes intermediarios se prepararon empleando un método similar a aquél descrito para la preparación del I ntermediario 147.
Intermediario 148: 1 -(5-(3,4-dicloro-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina.
Anal . RP-H PLC tR = 1 .09 minutos (Gradiente: del 2 al 98 por ciento de B en 1 .7 minutos - flujo de 1 mililitro/minuto. Eluyente A: agua + N H4Ac 3.75 mM + acetonitrilo (ACN ) al 2 por ciento. Columna : Acquity CSH 1.7 mieras, 2.1 x 50 milímetros - 50°C). MS m/z 268.4 (M + H)+.
Intermediario 149: 1-(5-(3-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina.
Anal. RP-HPLC tR = 0.99 minutos. (Gradiente: del 2 al 98 por ciento de B en 1.7 minutos - flujo de 1 mililitro/minuto. Eluyente A: agua + NH4Ac 3.75 mM + acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento. Columna: Acquity CSH 1.7 mieras, 2.1 x 50 milímetros - 50°C). MS m/z 232.4 (M + H)+.
Intermediario 150: 1-(5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina.
Anal. RP-HPLC tR = 0.87 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 231.0 (M)-.
Intermediario 151: 1-(5-(5-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 0.79 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 232.0 (M + H) + .
Intermediario 152: 1 -(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 0.81 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 231.9 (M + H)+.
Intermediario 153: 1-(5-(2,3-dicloro-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 1.01 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 269.0 (M + H)+.
Intermediario 154: 1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-il)- etanamina Anal. RP-HPLC tR = 0.92 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS miz 230.9 ( + H) + .
Intermediario 155: 1-(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanamina Paso 1 : Una solución de la 1-(5-fluoro-pir¡midin-2-il)-etanona (700 miligramos, 5.0 milimoles), y 4-fluoro-fenol (616 miligramos, 5.50 milimoles) en 6 mililitros de N.N-dimetil-formamida (DMF) se trató con carbonato de potasio (829 miligramos 6.0 milimoles), y se calentó a 50°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 mililitros de agua, y se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos se lavaron con 20 mililitros de cada una de agua y salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La mezcla se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de EtOAc/ heptanos) dio 295 miligramos (25 por ciento) de la 1 -(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanona como un sólido blanco que se utilizó directamente en la siguiente paso. MS m/z 233.2 (M + H) + . H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (s, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 4H), 2.78 (s, 3H).
Paso 2: La 1 -(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanona (290 miligramos, 1.25 milimoles), NH OAc (1.9 gramos, 24.6 milimoles), y NaBH3CN (314 miligramos, 5.00 milimoles), se absorbieron en 20 mililitros de EtOH prueba 200, y se calentaron a 130°C durante 3 minutos en un aparato de microondas. La mezcla se concentró para remover el EtOH. El producto crudo se absorbió en 30 mililitros de agua + 25 mililitros de EtOAc. Se agregó NaOH 6N hasta que el pH de la capa acuosa fue de aproximadamente 10. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mililitros). La capa orgánica combinada se lavó con 25 mililitros de salmuera, y se secó con Na2S04. Se filtró y se concentró con presión reducida, para dar 275 miligramos de un aceite bronceado crudo, el cual se llevó adelante sin mayor purificación. Producto mayor: Anal. RP-HPLC tR = 1.26 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A. agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 234.1 (M + H) + .
Los siguientes intermediarios se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Intermediario 155.
Intermediario 156: 1-(5-(2,4-difluoro-fenoxi)-pir¡midin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 0.81 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 252.1 (M + H) + .
Intermediario 157: 1-(5-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-pirirnidin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 1.29 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 297.3 (M + H) + .
Intermediario 158: 1-(5-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 1.40 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS 1 -(5-(piridi n-3-iloxi)-pirimidin-2-il)-etanamina Anal . RP-H PLC tR = 1 .21 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 mil ímetros . Temperatura de la columna = 50CC. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM , acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1 .70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2. 1 minutos con el 1 por ciento de B) . MS m/z 218.4 (M + H) + .
I ntermediario 160: 1 -(5-(5-(trifluoro-metil)-piridin-2-iloxi)-pirimidin-2-il)-etanamina Anal . RP-HPLC tR = 1 .1 6 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras , 3.0 x 30 mil ímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM , acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 285.4 (M + H) + .
Intermediario 161: 4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-carbonitrilo Una solución del 4-cloro-pirimídin-2-carbonitrilo (0.63 gramos, 4.51 milimoles), y 4-fluoro-fenol (0.51 gramos, 4.51 milimoles) en 5 mililitros de ?,?-dimetil-formamida (DMF) se enfrió hasta 0°C bajo una atmósfera de N2. Se agregó lentamente NaH (0.217 gramos de una suspensión al 60 por ciento, 5.42 milimoles). Se observó un burbujeo exotérmico. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 5°C. Después de 15 minutos, el baño frío se removió. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mililitros), y se extrajo con EtOAc (25 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con 40 mililitros de cada una de agua y salmuera. Se secó sobre Na2S04, y se concentró sobre gel de sílice al vacío La cromatografía en columna (EtOAc/heptano, gradiente del 10 al 100 por ciento) dio 0.72 gramos (74 por ciento) del (4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-carbonitrilo como un sólido cristalino blanco. Anal. RP- HPLC tR = 1.38 minutos, Gradiente: del 2 al 98 por ciento de B en 1.7 minutos - flujo de 1 mililitro/minuto. Eluyente A: agua + NH4Ac 3.75 mM + acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento. Columna: Acquity CSH 1.7 mieras, 2.1 x 50 milímetros - 50°C. MS m/z 216.1 (M + H) + .
Intermediario 162: 1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanona El 4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-carbonitrilo (450 miligramos, 2.09 milimoles) se suspendió en 12 mililitros de éter anhidro bajo una atmósfera de N2. El recipiente se enfrió hasta 0°C. Se agregó MeMgBr (3.1 mililitros de una solución 1.0 M en butil-éter, 3.10 milimoles), durante 5 minutos. La suspensión amarilla-verde se agitó durante 30 minutos, entonces se apagó con 50 mililitros de una solución saturada de NH4CI. El pH se ajustó hasta aproximadamente 6 con HCI concentrado. La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos se lavaron con 30 mililitros de salmuera, y se secaron sobre Na2S04. Se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de EtOAc en heptanos) dio 157 miligramos (32 por ciento) de la 1 -(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanona como un aceite color amarillo. Anal. RP-HPLC tR = 1.44 minutos. (Columna = Columna Inerts'il C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). S m/z 233.2 ( + H) + .
Intermediario 163: 1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanol La 1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanona (0.150 gramos 0.646 milimoles) se absorbió en 2.5 mililitros de 4:1 de MeOH:DCM, y se enfrió a 0°C. Se agregó NaBH4 (49 miligramos 1.30 milimoles). Se observó efervescencia. Después de 10 minutos, el baño frío se removió, y la reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se removió al vacío. El residuo blanco se absorbió en 10 mililitros de agua, y se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se lavó con 10 mililitros de salmuera. Se secó sobre Na2S04. Se filtró y se concentró para dar 143 miligramos (95 por ciento) del 1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanol como un aceite incoloro. Anal. RP-HPLC tR = 1.38 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 235.1 (M + H) + .
Intermediario 164: 2-( 1 -azid o-et¡ I )-4- (4-flu oro-fe noxi)-pirim ¡di na Bajo una atmósfera de N2l el 1 -(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanol (140 miligramos, 0.598 milimoles) se disolvió en 3 mililitros dicloro-metano (DCM) anhidro. Se agregó trietil-amina (0.175 mililitros, 1.26 milimoles), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó MsCI (0.070 mililitros, 0.897 milimoles), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Manteniendo 0°C, se removió el solvente de dicloro-metano (DCM) bajo una corriente de N2. El residuo se absorbió en 2 mililitros de ?,?-dimetil-formamida seca. Se agregó NaN3 (78 miligramos, 1.19 milimoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se vertió en 20 mililitros de agua, y se extrajo con 20 mililitros de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 20 mililitros de salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se filtró y se concentró para dar 120 miligramos (77 por ciento) de la 2-(1-azido-etil)-4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidina como un aceite color amarillo.1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.16 -6.90 (m, 4H), 6.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 3H).
Intermediario 165: 1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanamina La 2-(1-azido-etil)-4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidina (120 miligramos, 0.463 milimoles) se disolvió en 2 mililitros de EtOH puro. Se agregaron 24.6 miligramos (0.023 milimoles) de catalizador de paladio al 10 por ciento sobre carbón. Con agitación vigorosa, el frasco de reacción se evacuó y se purgó 3 veces con H2. El recipiente de reacción se adaptó con un globo de H2, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío, para dar 75 miligramos (69 por ciento) de la 1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etanamina como un aceite color café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 - 6.92 (m, 4H), 6.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 3H). Anal. RP-HPLC tR = 1.18 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 234.2 (M + H) + .
Los siguientes intermediarios se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación de los intermediarios 161 a 165.
Intermediario 166: 1-(5-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 0.91 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 233.1 (M + H)+.
Intermediario 167: 1-(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirazin-2-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 1.39 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 217.1 (Mayor fragmento + H)+.
Intermediario 168: 1-(2-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il)-etanamina Anal. RP-HPLC tR = 1.20 minutos. (Columna = Columna Inertsil C8, 3.0 mieras, 3.0 x 30 milímetros. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formato de amonio 5 mM, acetonitrilo (ACN) al 2 por ciento); B: acetonitrilo (ACN). Velocidad de flujo = 2 mililitros / minuto. Gradiente = 0 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.70 minutos; 0.3 minutos con el 95 por ciento de B; 2.1 minutos con el 1 por ciento de B). MS m/z 233.9 (M + H) + .
I ntermediario 169: (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1 -metil-prop-2-inil- amino)-pir¡midin-4-il]-oxazolid¡n-2-ona A una solución del compuesto de (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)- 4-isopropil-oxazolid in-2-ona ( 1 .03 gramos, 4.3 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) ( 12 mililitros), se le agregó metil-prop- 2-inil-amina, sal de HCI (450 miligramos, 4.3 milimoles), y di- isopropil-etil-amina (DI PEA) (2.2 mililitros, 12.6 milimoles) . La reacción se calentó a 1 10°C durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mililitros) , y se lavó con agua (25 mililitros) y salmuera (25 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 0 al 75 por ciento) , la cual proporcionó la (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1 - metil-prop-2-inil-amino)-pir¡midin-4-il]-oxazolídin-2-ona (360 miligramos) en un 31 por ciento de rendimiento.
LC-MS m/z : 275. 1 (M - Boc) + ; RT. : 1 .33 minutos.
Intermediario 1 70: (S)-4,6-difluoro-N-(1 -fenil-etil)-pirimidin-2- amina Una solución de 2,4,6-trifluoro-pirimidina (128.4 miligramos, 0.96 milimoles) e isopropil-etil-amina (0.50 mililitros, 2.9 milimoles, 3 equivalentes) en dioxano (5 mililitros) se enfrió hasta 0°C con un baño de hielo. Después de 30 minutos, el baño de hielo se removió, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró hasta obtener un aceite color café claro, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 0 al 100 por ciento), para proporcionar la (S)-4,6-difluoro-N-(1 -fenil-etil)-pirimidin-2-amina (151.2 miligramos, sólido blanco) en un 45 por ciento de rendimiento. H RMN (400 Hz, CD3OD) d 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.08 (q, J = 6.91 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.04 Hz, 3H); LCMS m/z 236.1 (M + H)+, R, 0.95 minutos.
Intermediario 171 : (S)-4,6-difluoro-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil)-pirimidin-2-amina El Intermediario 171 se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario 170. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.35 (q, J = 6.91 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.04 Hz, 3H). MS m/z 321.9 (M + H) + , Rt 1.11 minutos.
Intermediario 172: 3-hidroxi-2-metil-butan-2-il-carbamato de terbutilo Paso l: Preparación de 1-(metoxi-(metil)-amino)-2-metil-1 -oxo-propan-2-il-carbamato de terbutilo El ácido 2-(terbutoxi-carbonil-amino)-2-metil-propanoico (6.62 gramos, 32.6 milimoles), clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxilamina (3.50 gramos, 35.8 milimoles), y HATU (14.86 gramos, 39.1 milimoles), se combinaron en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (100 mililitros). A esta solución se le agregó base de Hunig (17.07 mililitros, 98 milimoles). La reacción se agitó durante la noche (17 horas). La reacción se concentró entonces al vacío, y el residuo se diluyó con EtOAc (300 mililitros), y se lavó con agua (80 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (del 10 al 50 por ciento de EtOAc-Hexanos), para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (6.36 gramos). LCMS m/z 247.2 (M + H) + , Rt 0.61 minutos.
Paso 2: Preparación de 2-metil-3-oxo-butan-2-il-carbamato de terbutilo A una solución del 1-(metoxi-(metil)-amino)-2-metil-1-oxo-propan-2-il-carbamato de terbutilo (4.26 gramos, 17.30 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (100 mililitros) a -70°C, se le agregó por goteo metil-litio (32.4 mililitros, 51.9 milimoles). El baño frío fue reemplazado con un baño a -40°C, y la reacción se agitó durante 4 horas. Entonces se agregó con precaución una solución saturada de NH4CI (10 mililitros) para apagar la reacción. La mezcla de reacción entonces se dejó calentar a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (100 mililitros) y agua (50 mililitros). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron entonces (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (del 10 al 50 por ciento de EtOAc-Hexanos), para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2.36 gramos). LCMS m/z 224.2 (M + Na) + , Rt 0.7 minutos.
Paso 3: Preparación de 3-hidroxi-2-metil-butan-2-¡l-carbamato de terbutilo A una solución del 2-metil-3-oxo-butan-2-il-carbamato de terbutilo (2.36 gramos, 11.73 milimoles) en metanol (MeOH) (30 mililitros) a 0°C, se le agregó en porciones NaBH4 (0.887 gramos, 23.45 milimoles). El baño frío se removió, y la reacción se agitó durante 1 hora. Entonces se agregó con precaución una solución de HCI (1 M, 0.2 mililitros) para apagar la reacción. La mezcla de reacción se concentró entonces y se diluyó con EtOAc (50 mililitros) y agua (10 mililitros). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron entonces (Na2S0 ), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (del 10 al 50 por ciento de EtOAc-Hexanos), para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2.12 gramos). LCMS m/z 204.1 (M + H) + , Rt 0.69 minutos.
Intermediario 173: ((3S)-2-hidroxi-4-metil-pentan-3-il)-carbamato de terbutilo Paso l: Preparación de 1-(metoxi-(metil)-amino)-2-metil-1-oxo-propan-2-il-carbamato de terbutilo A una solución del ácido (S)-2-(terbutoxi-carbonil-amino)-3-metil-butanoico (5.86 gramos, 27.0 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (100 mililitros) a 0°C, se le agregó en porciones di-(1H-imidazol-1-il)-metanona (4.81 gramos, 29.7 milimoles). El baño frío se removió, y la reacción se agitó a 20°C durante 30 minutos.
Entonces se agregó clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxilamina (3.16 gramos, 32.4 milimoles) seguida por la adición lenta de trietil-amina (3.28 gramos, 32.4 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante la noche (18 horas), y se diluyó con dicloro-metano (DCM) (200 mililitros), y se lavó con HCI (1 M, 50 mililitros, 2 veces), y una solución saturada de NaHC03 (50 mililitros, 2 veces), H20 (50 mililitros), y salmuera (50 mililitros). La fase orgánica entonces se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida, para dar el producto crudo (6.61 gramos). LCMS m/z 261.2 (M + H)+, Rt 0.77 minutos.
Paso 2: Preparación de (S)-2~metil-4-oxopentan-3-il-carbamato de terbutilo A una solución del (S)-1-(metoxi-(metil)-amino)-3-metil-1-oxo-butan-2-il-carbamato de terbutilo (4.23 gramos, 16.25 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (100 mililitros) a -70°C, se le agregó por goteo metil-litio (1.071 gramos, 48.7 milimoles). El baño frío fue reemplazado con un baño a -40°C (MeCN en hielo seco), se removió, y la reacción se agitó durante 4 horas. Entonces se agregó con precaución una solución saturada de NH4CI (10 mililitros) para apagar la reacción. La mezcla de reacción entonces se dejó calentar a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (100 mililitros) y agua (50 mililitros). Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron entonces (Na2S04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (del 10 al 50 por ciento de EtOAc-Hexanos) , para proporcionar el prod ucto deseado como un sólido blanco (3.01 gramos). LC M S m/z 238.2 (M + Na)\ Rt 0.78 minutos.
Paso 3: Preparación de 3-hidroxi-2-metil-butan-2-il-carbamato de terbutilo A una solución del (S)-2-metil-4-oxopentan-3-il-carbamato de terbutilo (2.65 gramos, 1 2.31 milimoles) en metanol (MeOH) (30 mililitros) a 0°C, se le agregó en porciones NaBH4 (0.931 gramos, 24.62 milimoles) . El baño frío se removió, y la reacción se agitó durante 1 hora. Entonces se agregó con precaución una solución de HCI (1 M, 0.3 mililitros) para apagar la reacción. La mezcla de reacción se concentró entonces y se diluyó con EtOAc (50 mililitros) y agua (10 mililitros) . Las fases se separaron , y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces) . Los materiales orgánicos combinados se secaron entonces (Na2S04), y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (del 1 0 al 50 por ciento de EtOAc-Hexanos), para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2.05 gramos). LCMS m/z 240.2 (M + Na)*, Rt 0.69 minutos.
Intermediario 174: (S)-( 1 -ciclopropil-2-hidroxi-etil)-carbamato de terbutilo Paso 1 : Preparación de 1 -(metoxi-(metil)-amino)-2-metil-1 -oxo-propan-2-il-carbamato de terbutilo Al ácido (S)-2-(terbutoxi-carbonil-amino)-2-ciclopropil-acético (5.01 gramos, 23.28 milimoles) en metanol (MeOH) (50 mililitros) , se le agregó por goteo trimetil-silil-diazometano (1 8.62 mililitros, 37.2 milimoles) hasta q ue ya no hubo burbujas. La reacción se agitó durante 30 minutos y se apagó con gotas de HOAc (0.1 mililitros). La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un aceite bronceado claro (5.35 gramos). LCMS m/z 252.1 (M + Na)+, Rt 0.77 minutos.
Paso 2: Preparación de (S)-( 1 -ciclopropil-2-hidroxi-etil)-carbamato de terbutilo A una solución del (S)-2-(terbutoxi-carbonil-amino)-2-ciclopropil-acetato de metilo (5.35 gramos, 23.33 milimoles) en Et20 ( 1 00 mililitros), se le agregó LiBH4 (0.762 gramos, 35.0 milimoles), seguido por la adición por goteo de metanol (1 .420 mili litros, 35.0 milimoles) . La reacción se puso a reflujo a 40°C durante una hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta 0°C, y se apagó con HCI (1 M) hasta un pH = 2 para la capa acuosa. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) ( 1 00 mililitros, 3 veces). La fase orgánica entonces se secó (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida, para dar el producto crudo final (4. 16 gramos) . LCMS m/z 224. 1 (M + Na)\ Rt 0.62 minutos.
I ntermediario 1 75: (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-(1 -metil-ciclopropil)- fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida Paso 1 A un matraz de fondo redondo secado al horno con barra de agitación, se le agregaron 4-bromo-2-fl uoro-benzaldehído (5 gramos, 24.6 milimoles), (R)-2-metil-propan-2-sulfinamida (3.28 g ramos, 27.1 milimoles) , y DCE (49 mililitros) . A esta mezcla se le agregó entonces sulfato de cobre (I I) (5.90 gramos, 36.9 milimoles) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite previamente calentado hasta 55°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, lavando los sólidos con CH2CI2. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite amarillo viscoso de la (R, E)-N-(4-bromo-2-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (7.73 gramos , 25.2 milimoles, 1 03 por ciento de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDCL3) d 1 .27 (s, 9 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.87 (t, J = 7.87 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H). LCMS m/z 307.9 (M + H)+, Rt 1 .01 minutos.
Paso 2 A una solución de la (R, E)-N-(4-bromo-2-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (7.73 gramos, 25.2 milimoles) en CH2CI2 (252 mililitros), enfriada a 0°C (baño de agua/hielo) , bajo nitrógeno, se le agregó bromuro de metil-magnesio 3M (33.7 mililitros, 101 milimoles) en Et20. La mezcla de reacción se dejó agitándose durante 30 minutos a 0°C, entonces gradualmente se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, entonces se apagó con la adición lenta de una solución saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 40 al 100 por ciento) proporcionó la (R)-N-((S)-1 -(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (4.93 gramos, 15.3 milimoles, 60 por ciento de rendimiento), como un sólido cristalino blanco. 1H R N (400 MHz, CDCL3) d 1.20 (s, 9 H) 1.56 (d, J = 6.70 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H). LCMS m/z 324.0 (M + H)\ Rt 0.90 minutos.
Paso 3 A un frasco de microondas con barra de agitación se le agregó la (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (1 gramo, 3.10 milimoles), pinacol-éster de ácido isopropenil-borónico (1.51 mililitros, 8.07 milimoles), DME (8 mililitros), carbonato de sodio (7.76 mililitros, 15.5 milimoles) (2.0 M acuoso), y aducto de PdCI2(dppf).CH2CI2 (0.127 gramos, 0.155 mili-moles). El recipiente se tapó y se calentó mediante irradiación con microondas durante 20 minutos a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 50 al 100 por ciento) proporcionó la (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-(prop-1 -en-2-il)-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (830 miligramos, 2.93 milimoles, 94 por ciento de rendimiento), como un sólido cristalino color café pálido. H RMN (400 MHz, DMSO) d 1.08 -1.11 (m, 9 H) 1.47 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 2.09 (d, J = 0.54 Hz, 3 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 5.14 (t, J = 1.32 Hz, 1 H) 5.43 (d, J = 5.58 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 -7.47 (m, 1 H). LCMS m/z 284.0 (M + H) + , Rt 0.93 minutos.
Paso 4 A un matraz de fondo redondo que contenía la (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-(prop-1 -en-2-il)-fen¡l)-etil)-2-metil-propan-2-sulfin amida (0.37 gramos, 1.31 milimoles) en dicloro-etano (13 mililitros) a 0°C, se le agregó, bajo argón, dietil-zinc (1.0M en hexanos) (13.1 mililitros, 13.1 milimoles), seguido por la adición por goteo de cloro-yodo-metano (0.95 mililitros, 13.1 milimoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, después de lo cual, tuvo lugar una segunda adición de dietil-zinc (1.0M en hexanos) (13.1 mililitros, 13.1 milimoles), seguida por la adición de cloro-yodo-metano (0.95 mililitros, 13.1 milimoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo , y a la mezcla de reacción fría , se le agregó lentamente una solución saturada de N H4CI . La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron , y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 20 al 100 por ciento) proporcionó un sólido cristalino blanco de la (R)-N-((S)- 1 -(2-fluoro-4-(1 -metil-ciclopropil)-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (89 miligramos, 0.299 milimoles, 22.92 por ciento de rendimiento). RMN (400 MHz, CDCL3) 0 0.75 - 0.79 (m, 2 H) 0.85 -0.90 (m, 2 H) 1 .20 (s, 9 H) 1 .55 (s, 3 H) 1 .57 (d, J = 6.80 Hz, 1 H) 3.34 (d , J = 5.23 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J = 12.30, 1 .74 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J = 8.05, 1 .78 Hz, 1 H) 7.22 (t, J = 7.97 Hz, 1 H). LCMS m/z 298.1 (M + H) + , Rt 1 .01 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 4k se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario 1 75.
Tabla 4k Tabla 4m. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 4k.
Intermediario 178: (R)-N-((S)- -(4-(1 -etoxi-cicloprop fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida Paso 1 A un frasco de microondas con barra de agitación se le agregó (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (500 miligramos, 1.55 milimoles), seguida por la adición de tributil-(1 -etoxi-vinil)-estanano (1.12 gramos, 3.10 milimoles), trietil-amina (0.65 mililitros, 4.65 milimoles), y aducto de PdCI2(dppf).CH2CI2 (63 miligramos, 0.078 milimoles). A los sólidos se les agregó tolueno (10 mililitros). El frasco se tapó y se calentó en un baño de arena previamente calentado a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/ CH2CI2, del 0 al 10 por ciento con el regulador de NH4OH al 1 por ciento) proporcionó la (R)-N-((S)-1-(4-(1-etoxi-vinil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (498 miligramos, 1.59 milimoles, 102 por ciento de rendimiento), como un aceite viscoso color café que se cristalizó después de reposar. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) d 1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J = 6.97 Hz, 3 H) 1.58 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 3.35 (d, J = 4.74 Hz, 1 H) 3.92 (q, J = 6.96 Hz, 2H) 4.23 (d, J = 2.79 Hz, 1 H) 4.65 (d, J = 2.79 Hz, 1 H) 4.79 - 4.89 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (dd, J = 8.07, 1.66 Hz, 1 H).
Paso 2 A un matraz de fondo redondo que contenía la (R)-N-((S)-1 -(4-(1 -etoxi-vinil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfínamida (0.49 gramos, 1.56 milimoles), y cloro-yodo-metano (1.14 mililitros, 15.6 milimoles) en tolueno (15 mililitros) a 0°C bajo argón, se le agregó dietil-zinc (1.0M en hexanos) (15.6 mililitros, 15.6 milimoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo, y a la mezcla de reacción fría se le agregó lentamente una solución saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH2CI2, del 0 al 10 por ciento) proporcionó la (R)-N-((S)-1 -(4-(1 -etoxi-ciclopropil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (145 miligramos, 0.44 milimoles, 28 por ciento de rendimiento), como un aceite viscoso color café. 1H RMN (300 MHz, CDCL3) d 0.93 - 0.99 (m, 2 H) 1.14 -1.20 (m, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.22 -1.27 (m, 2 H) 1.57 -1.61 (m, 4 H) 3.35 (d, J = 4.98 Hz, 1 H) 3.45 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 6.98 (dd, J = 7.58, 1.43 Hz, 3 H) 7.00 - 7.03 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H). LCMS m/z 328.1 (M + H) + , Rt 0.95 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 4n se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario 178.
Tabla 4n Intermediario 179 Intermediario 180 Intermediario 181 F Tabla 4p. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 4n.
Intermediario 1 82: (R)-N-((S)-1 -(4-(1 -ciano-ciclopropil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfin amida Paso 1 A un frasco de microondas con una barra de agitación, se le agregó la (R)-N-((S)-1 -(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (300 miligramos, 0.93 milimoles), pinacol-éster de ácido 4-isoxazol-borónlco (218 miligramos, 1 .12 milimoles) , aducto de PdCI2(dppf) .CH2CI2 (76 miligramos, 0.09 milimoles), fluoruro de potasio (2.7 mil ilitros, 1 .0 M en agua, 2.79 milimoles) , y finalmente sulfóxido de dimetilo (DMSO) (9 mililitros). La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de nitrógeno (3 minutos) , y el frasco se tapó y se calentó en un baño de aceite previamente calentado a 1 30°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de N H4CI y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ag ua, salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptanos, del 40 al 100 por ciento) proporcionó la (R)-N-((S)- 1 -(4-(ciano-metil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida ( 1 36 miligramos, 0.48 milimoles, 52 por ciento de rendimiento) , como un aceite viscoso color café. H RMN (400 Hz, CDCL3) d 1.19 (s, 9 H) 1.57 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.39 (d, J = 4.35 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.04 (d, J = 10.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.38 (t, J = 7.73 Hz, 1 H). LCMS m/z 283.0 (M + H) + , Rt 0.72 minutos.
Paso 2 A un frasco de centelleo que contenía la (R)-N-((S)-1 -(4-(ciano-metil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (86 miligramos, 0.31 milimoles), y una barra de agitación, se le agregó tolueno (2 mililitros). A esta mezcla se le agregó entonces bromuro de tetrabutil-amonio (19 miligramos, 0.06 milimoles), seguido por la adición de NaOH (1.52 mililitros, 1.0 M (acuoso), 1.52 milimoles), y ,2-dibromo-etano (0.11 mililitros, 1.22 milimoles). El frasco se tapó, y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. Sobre lo cual, se agregaron 1,2-dibromo-etano (0.11 mililitros, 1.22 milimoles), y bromuro de tetrabutil-amonio (19 miligramos, 0.06 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 18 horas adicionales. Se agregó una tercera adición de 1 ,2-dibromo-etano (0.11 mililitros, 1.22 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 18 horas adicionales en una charola de aluminio previamente calentada. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI, y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos se combinaron y se lavaron dos veces con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El material crudo se pasó a través de un pequeño tapón de gel de sílice utilizando el 10 por ciento de MeOH : 90 por ciento de DCM, para eluir el producto. La solución se concentró para proporcionar un aceite viscoso color naranja de la (R)-N-((S)-1-(4-(1-ciano-ciclopropil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (23 miligramos, 0.08 milimoles, rendimiento del 24 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) d ?1.20 (s, 9 H) 1.38 -1.44 (m, 2 H) 1.56 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 1.73 -1.79 (m, 2 H) 3.37 (d, J = 4.45 Hz, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 6.94 (dd, J = 11.35, 1.91 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 8.07, 1.91 Hz, 1 H) 7.34 (t, J = 7.90 Hz, 1 H). LCMS m/z 309.2 (M + H)*, Rt 0.83 minutos.
Intermediario 183: (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-isopropil-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida A un matraz de fondo redondo que contenía la (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (204 miligramos, 0.72 milimoles), y una barra de agitación, se le agregó metanol (7.2 mililitros). A esta solución se le agregó paladio sobre carbón (77 miligramos, el 10 por ciento, 0.07 milimoles) en metanol (MeOH) (1 mililitro). Se insertó una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, en cuyo tiempo, se agregó más paladio sobre carbón (300 miligramos) en metanol (MeOH) (5 mililitros). Se insertó una atmósfera de hidrógeno nuevamente, y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró, para proporcionar un aceite viscoso color café claro de la (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-isopropil-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (149 miligramos, 0.52 milimoles, 73 por ciento de rendimiento) que se cristalizó después de reposar. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 1.20 (s, 9 H) 1.24 (d, J = 5.87 Hz, 6 H) 1.58 (d, J = 6.70 Hz, 3 H) 2.89 (dt, J = 13.79, 6.90 Hz, 1 H) 3.35 (d, J = 5.04 Hz, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J = 12.03, 1.52 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J = 7.90, 1.54 Hz, 1 H) 7.24 (t, J = 7.97 Hz, 1 H). LCMS m/z 286.3 (M + H)+, Rt 1.01 minutos.
Intermediario 184: (R)-N-((S)-1 -(4-ciclopropil-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida A un frasco de microondas que contenía una barra de agitación, se le agregó la (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (100 miligramos, 0.31 milimoles), seguida por la adición de ciclopropil-trifluoro-borato de potasio (459 miligramos, 3.10 milimoles), carbonato de cesio (506 miligramos, 1.55 milimoles), y Pd(OAc)2 (7 miligramos, 0.03 milimoles), y di-(1-adamantil)-n-butil-fosfina (22 miligramos, 0.06 milimoles), tolueno (2.6 mililitros), y finalmente agua (0.5 mililitros). El frasco se tapó y se calentó mediante irradiación con microondas durante 20 minutos a 100°C, seguida por calentamiento térmico a 100°C en una charola de aluminio previamente calentada durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, para proporcionar un sólido cristalino amarillo de la (R)-N-((S)-1-(4-ciclopropil-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (116 miligramos, 0.33 milimoles, 106 por ciento de rendimiento). LC S m/z 284.0 (M + H)+, Rt 0.90 minutos.
Intermediario 185: (R)-N-((S)-1 -(6-ciclopropil-piridin-3-il)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida La (R)-N-((S)-1-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida se preparó mediante un método similar a aquél empleado para tener acceso al Intermediario 184. MS m/z 267.1 (M + H) + , Rt 0.44 minutos.
Intermediario 186: (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida A dos frascos para microondas con barras de agitación, se les agregaron la (R)-N-((S)-1 -(4-bromo-2-flu oro-fe nil)-etil)-2-m etil-propan-2-sulfinamida (1.5 gramos, 4.65 milimoles), pinacol-éster de ácido 1-metil-4-1 H-pirazol-borónico (2.91 gramos, 13.9 milimoles), DME (20 mililitros), carbonato de sodio (11.6 mililitros, 23.3 milimoles, 2.0 M acuoso), y aducto de PdCI2(dppf).CH2CI2 (190 miligramos, 0.23 milimoles) divididos entre los dos frascos. Los frascos se taparon y se calentaron mediante irradiación con microondas durante 20 minutos a 100°C, respectivamente. Las mezclas de reacción combinadas se diluyeron con una solución saturada de NH4CI y EtOAc. Las fases se dividieron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 40 al 100 por ciento) proporcionó un sólido cristalino color naranja de la (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fe il)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (1.07 gramos, 3.31 milimoles, 71 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCL3) d ppm 1.21 (s, 9 H) 1.60 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.36 (d, J = 4.25 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 7.13 (dd, J = 11.69, 1.61 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J = 8.00, 1.64 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H). LCMS m/z 324.0 (M + H) + , Rt 0.74 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 4q se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario 186.
Tabla 4q Tabla 4r. Nombre químico, los cambios químicos de RMN y la señal de LCMS para cada intermediario se enlistan en la Tabla 4q.
Intermediario 1 90: (R)-N-((S)- 1 -(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida Paso 1 A un matraz de fondo redondo secado al horno con barra de agitación, se le agregaron el 2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-benzaldehído (5 gramos, 26.0 mil imoles) , la (R)-2-metil-propan-2-sulfinamida (3.47 gramos, 28.6 milimoles), y DC E (52 mililitros). A esta mezcla se le agregó entonces sulfato de cobre (I I) (6.23 g ramos , 39.0 milimoles) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite previamente calentado a 55°C durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, lavando los sólidos con DCE. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite viscoso color verde de la (R,E)-N-(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-benciliden)-2-meti l-pro pan-2-sulfinamida (7.3 gramos, 24.7 milimoles, 95 por ciento de rendimiento). El material se llevó al siguiente paso sin mayor purificación. H RMN (400 M Hz, CDCI3) d ppm 1.29 (s, 9 H) 7.44 (d, J = 10.08 Hz, 1 H) 7.51 (d, J = 8.27 Hz, 1 H) 8.13 (t, J = 7.46 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H). LCMS m/z 296.0 (M + H) + , Rt 1.02 minutos.
Paso 2 A una solución de la (R,E)-N-(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (7.3 gramos, 24.7 mili-moles) en CH2CI2 (247 mililitros) enfriada hasta 0°C (baño de agua/ hielo), bajo nitrógeno, se le agregó bromuro de metil-magnesio 3M (33 mililitros, 99 milimoles) en Et20. La mezcla de reacción se dejó agitándose durante 30 minutos a 0°C, entonces gradualmente se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, entonces se apagó con la adición lenta de una solución saturada de NH4CI. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 40 al 100 por ciento) proporcionó la (R)-N-((S)-1 -(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (4.68 gramos, 15.0 milimoles, 61 por ciento de rendimiento), como un sólido cristalino blanco. H RMN (400 MHz, CDCL3) d 1.22 (s, 9 H) 1.60 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.38 (d, J = 4.01 Hz, 1 H) 4.87 - 4.97 (m, 1 H) 7.33 (d, J = 10.32 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H). LCMS rn/z 312.0 (M + H) + , Rt 0.92 minutos.
Intermediario 191: (R)-N-((S)-1 -(6-terbutil-piridin-3-il)-etil)-2-metil-propan-2-sul fina mida La (R)-N-((S)-1-(6-terbutil-piridin-3-il)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida se prepara mediante métodos similares a aquéllos empleados para preparar el Intermediario 190. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.22 (s, 9 H) 1.37 (s, 9 H) 1.57 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 3.31 (d, J = 3.37 Hz, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 1 H) 7.32 (d, J = 8.22 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J = 8.24, 2.23 Hz, 1 H) 8.54 (d, J = 2.05 Hz, 1 H). MS m/z 283.1 (M + H) + , Rt 0.51 minutos.
Intermediario 192: (S)-1 -(3-cloro-4-(ciclopentil-carbamoil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo Paso 1 A un matraz de fondo redondo con barra de agitación, se le agregó ácido 4-((S)-1 amino-etil-2-cloro-benzoico, sal de HCI (1.05 gramos, 4.45 milimoles), seguido por la adición de tetrahidrofurano (THF) (40 mililitros). A esta solución se le agregó DIEA (1.86 mililitros, 10.7 milimoles). La mezcla de reacción llegó a ser blanca nebulosa, seguida por la adición de dicarbonato de diterbutilo (1.07 gramos, 4.89 milimoles). La mezcla de reacción resultante se dejó agitándose durante 18 horas a temperatura ambiente. En cuyo tiempo, la mezcla de reacción entonces se calentó a 60°C durante 2 horas en un baño de aceite. Entonces se agregaron dicarbonato de diterbutilo (1.07 gramos, 4.89 milimoles) y NMP (20 mililitros), y la mezcla de reacción resultante se dejó agitándose durante 2 horas a 60°C. Los volátiles se removieron. El aceite resultante se diluyó con una solución saturada de NH CI, y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo viscoso del ácido (S)-4-(1-(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-2-cloro-benzoico (2.32 gramos, 6.19 milimoles, 139 por ciento de rendimiento) que contenía algún exceso del dicarbonato de diterbutilo y NMP. LCMS m/z 284.9 (M + H)+ (fragmento de ácido carboxílico + aducto de CH3CN), Rt 0.75 minutos.
Paso 2 A un matraz de fondo redondo con barra de agitación, se le agregó el ácido (S)-4-(1-(terbutoxi-carbonil-amino)-et¡l)-2-cloro-benzoico (450 miligramos, 1.20 milimoles), ciclopentil-amina (355 microlitros, 3.60 milimoles), EDC HCI (460 miligramos, 2.40 milimoles), 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (229 miligramos, 1.68 milimoles), y N ,?-dimetil-formamida (DMF) (6 mililitros). A esta mezcla se le agregó entonces DIEA (629 microlitros, 3.60 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua, salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron hasta obtener un sólido cristalino color café del (S)-1-(3-cloro-4-(ciclopentil-carbamoil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (476 miligramos, 1.17 milimoles, 97 por ciento de rendimiento). LCMS m/z 367.0 (M + H)\ Rt 0.90 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 4s se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación del Intermediario 192.
Tabla 4s Nombre químico y señal de LCMS para cada intermediario enlistado en la Tabla 4s.
Intermediario 195: (S)-1 -(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamato terbutilo Una pasta acuosa del (S)-3-(1-amino-etil)-fenol (1.188 gramos, 6.84 milimoles), y Boc20 (1.747 mililitros, 7.53 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (17.10 mililitros) se agitó a temperatura ambiente bajo N2, mientras se agregaba lentamente DIEA (1.434 mililitros, 8.21 milimoles). Los materiales de partida inicialmente insolubles se disolvieron lentamente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se concentró. El residuo oleoso se volvió a disolver en EtOAc, y se lavó con Na2C03 saturado, seguido por salmuera. La capa acuosa original se volvió a extraer con EtOAc, el cual se lavó entonces con salmuera y se combinó con el lote anterior de EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron hasta obtener 2.4 gramos de un aceite amarillento transparente crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 0 al 30 por ciento), proporcionando el (S)-1-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como un aceite incoloro transparente, el cual se solidificó al asentarse (1.79 gramos, 7.55 milimoles, 110 por ciento de rendimiento).1H RMN (400 Hz, CDCL3) d 1.44 (br. s., 12 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, J = 7.46, 1.83 Hz, 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 6.88 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H). LCMS m/z 223.0/182.0 (no se observó el progenitor, sólo los fragmentos de Boc) (M + H)+, Rt 0.71 minutos.
Intermediario 196: clorhidrato de (S)-1 -(3-(ciclopentiloxi)-fenil)-etanamina Paso 1 : Mitsunobu A A una solución del (S)-1 -(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamato terbutilo (107.5 miligramos, 0.453 milimoles), PPh3 (238 miligramos, 0906 milimoles), y ciclopentanol (0.164 mililitros, 1.812 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó DEAD (0.143 mililitros, 0.906 milimoles) por goteo bajo N2. La solución amarilla resultante se agitó durante 4 horas, y entonces se concentró. El aceite amarillo viscoso se volvió a disolver en sulfóxido de dimetilo (D SO), y se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones combinadas del producto se desalinizaron mediante la adición de una cantidad igual de EtOAc y aproximadamente 250 miligramos de Na2C03 en un embudo de separación. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el (S)-1-(3-(ciclopentiloxi)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (75.1 miligramos, 0.246 milimoles, 54.3 por ciento de rendimiento), como una película sólida blanca. LCMS m/z 291.1/250.0 (no se observó el progenitor, solamente los fragmentos de Boc) (M + H)\ Rt 1.07 minutos.
Paso 2 El (S)-1-(3-(ciclopentiloxi)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (75.1 miligramos, 0.246 milimoles) se disolvió en HCI 4M en dioxano (1 mililitro, 4.00 milimoles), y la mezcla resultante se dejó asentar durante 1 hora, entonces se concentró para proporcionar la (S)-1-(3-(ciclopentiloxi)-fenil)-etanamina como un sal de HCI (rendimiento cuantitativo asumido). LCMS m/z 206.1 (M + H)\ Rt 0.61 minutos. Intermediario 197: Clorhidrato de (S)-1 -(3-(ciclohexiloxi)-fenil)-etanamina Paso 1 : M itsu nobu B A una solución del (S)- 1 -(3-hid roxi-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (1 00 m iligramos, 0.421 mil imoles) , ciclohexanol (0.1 80 m ililitros, 1 .686 m ilimoles) , y P Ph3 (221 miligramos, 0.843 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros) , se le agregó DEAD (0.133 mililitros, 0.843 milimoles) por goteo, bajo N2, a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se agitó durante 3 horas, en cuyo punto, se agregó otro lote de ciclohexanol (0.1 80 mililitros, 1 .686 milimoles), PPh3 (221 miligramos, 0.843 milimoles), y 1 0 minutos después, DEAD (0.1 33 mililitros, 0.843 milimoles) , a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 6 horas, y entonces se concentró. El aceite transparente crudo se volvió a disolver en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se purificó mediante H PLC en fase inversa. Las fracciones combinadas del producto se desalinizaron mediante la adición de una cantidad ig ual de EtOAc y aproximadamente 250 miligramos de Na2C03 en un embudo de separación. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar el (S)-1 -(3-(ciclohexiloxi)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (74. 1 miligramos, 0.232 milimoles, 55.0 por ciento de rendimiento), como una película incolora transparente. LCMS m/z 305.0/264.0 (no se observó el progenitor, solamente los fragmentos de Boc) (M + H)+, Rt 1.12 minutos.
Paso 2 El (S)-1-(3-(ciclohexiloxi)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (74.1 miligramos, 0.232 milimoles) se disolvió en HCI 4M en dioxano (1 mililitro, 4.00 milimoles), y la mezcla resultante se dejó asentar durante 1 hora, entonces se concentró para proporcionar la (S)-1-(3- (ciclohexiloxi)-fenil)-etanamina como un sal de HCI (rendimiento cuantitativo asumido). LCMS m/z 220.1 (M + H) + , Rt 0.66 minutos.
Los intermediarios de la Tabla 4v se prepararon utilizando cualquiera de los métodos descritos para la preparación del Intermediario 196 o del intermediario 197.
Tabla 4v I ntermediario 205: (S)-1 -(3-fenoxi-fenil)-etanamina En un frasco para microondas de 20 mililitros se pesaron el ligando de 1 -(piridin-2-il)-propan-2-ona (90 miligramos, 0.665 milimoles) , fenol (407 miligramos, 4.32 milimoles) , CuBr (47.7 miligramos, 0.332 milimoles), y Cs2C03 (2166 miligramos, 6.65 milimoles) . A la mezcla se le agregó sulfóxido de dimetilo (DMSO) (5 mililitros), y (S)- 1 -(3-bromo-fenil)-etanamina (0.5 mililitros, 3.32 mili- moles). El tubo se inundó con N2, se tapó, y la mezcla negra se calentó en el baño de aceite a 90'C durante 18 horas. La mezcla heterogénea se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de un embudo de vidrio fritado, eluyendo con EtOAc, y otros 5 mililitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO). Los volátiles luego se removieron al vacío, y el líquido crudo color café se filtró a través de un filtro de PTFE de 1 miera, y se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones combinadas del producto se desalinizaron mediante la adición de una cantidad igual de EtOAc y aproximadamente 250 miligramos Na2C03 en un embudo de separación. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar la (S)-1-(3-fenoxi-fenil)-etanamina (361.5 miligramos, 1.678 milimoles, 50.5 por ciento de rendimiento), como un aceite ámbar. LCMS m/z 214.1 ( + H) + , Rt 0.61 minutos.
Intermediario 206: (S)-1 -(2,3-difluoro-fenil)-etanamina Paso 1 A un matraz de fondo redondo secado al horno con barra de agitación se le agregó el 2,3-difluoro-benzaldehído (0.5 gramos, 3.52 milimoles), (R)-2-metil-propan-2-sulfinamida (0.469 gramos, 3.87 milimoles), y DCE (7.04 mililitros). A esta mezcla se le agregó entonces sulfato de cobre (II) (0.842 gramos, 5.28 milimoles). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite previamente calentado hasta 55°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, lavando los sólidos con DCE. El filtrado combinado se concentró para proporcionar un aceite amarillo viscoso de la (R,E)-N-(2,3-difluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (0.8007 gramos, 3.26 milimoles, 93 por ciento de rendimiento). LCMS m/z 246.1 (M + H)+, Rt 0.91 minutos.
Paso 2 A una solución de la (R,E)-N-(2,3-difluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (0.800 gramos, 3.26 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (32.6 mililitros), enfriada a 0°C (baño de agua/hielo), bajo N2, se le agregó MeMgBr 3M (4.35 mililitros, 13.05 milimoles) en dietil-éter. La mezcla de reacción se dejó agitándose durante 30 minutos a 0CC. Entonces gradualmente se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0"C, entonces se apagó con la adición lenta de una solución saturada de NH4CI, y se diluyó con EtOAc. Las fases se dividieron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgS0 l se filtraron, y se concentraron, para proporcionar la (R)-N-((S)- -(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (0.7868 gramos, 3.01 milimoles, 92 por ciento de rendimiento), como un sólido amarillo. LCMS m/z 262.0 (M + H)+, Rt 0.70 minutos.
Paso 3 A un matraz de fondo redondo que contenía la (R)-N-((S)-1-(2,3-difluoro-fenil)-etil)-2-metM-propan-2-sulfinamida (786.8 miligramos, 3.01 milimoles), se le agregó Dioxano (10.000 mililitros). A esta solución se le agregó HCI en dioxano 4.0 M (1.505 mililitros, 6.02 milimoles), y la solución se dejó agitándose durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en Et20 (10 mililitros), y se concentró nuevamente. Nuevamente se agregó Et20, y la mezcla resultante se sonicó, y un material sólido se filtró y se secó, para proporcionar la (S)-1-(2,3-difluoro-fenil)-etanamina (0.4213 gramos, 2.176 milimoles, 72.3 por ciento de rendimiento), como una sal de HCI cristalina blanca. 1H RMN (400 Hz, D20) d ppm 1.55 (d, J = 6.99 Hz, 3 H) 4.71 (q, J = 6.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H); LCMS /z 158.0 ( + H) + , Rt 0.37 minutos.
Intermediario 207: (S)-1 -(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-fenil)-etanamina Paso 1: Preparación de 1 -bromo-4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benceno Una mezcla del 4-bromo-3-fluoro-benzaldehído (2.03 gramos, 10 milimoles), y trifluoruro de (dietil-amino)-azufre (DAST; 1.32 mili- litros, 10 milimoles) se calentó cuidadosamente hasta que se presentó la reacción exotérmica, entonces se calentó a 60°C durante 15 minutos, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), y se vertió en hielo/agua (30 mililitros). La mezcla se neutralizó con NaHC03 a aproximadamente un pH de 8. La capa acuosa separada se extrajo con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04l se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [S¡02, 40 gramos, heptano/acetato de etilo], proporcionando el 1 -bromo-4-(d¡fluoro-metil)-2-fluoro-benceno (0.845 gramos), como un aceite incoloro transparente.
Paso 2: Preparación de 4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benzaldehído A una solución del 1-bromo-4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benceno (311 miligramos, 1.382 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (2.99 mililitros), se le agregó butil-litio (solución 1.6M en Hexanos; 0.881 mililitros, 1.410 milimoles) durante aproximadamente 5 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, entonces se agregó por goteo ?,?-dimetil-formamida (DMF) (0.161 mililitros, 2.073 milimoles), durante aproximadamente 1 minuto. Se continuó la agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa de HCI 1M/MeOH (2:1, 3 mililitros), y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 5 mililitros de agua. La capa acuosa se separó con éter (5 mililitros).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de NaOH 1M (10 mililitros), y salmuera saturada (10 mililitros), se secó sobre MgSC^, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La reacción se repitió con 420 miligramos de 1-bromo-4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benceno, y los materiales crudos se combinaron para la purificación. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 24 gramos, heptano/acetato de etilo], proporcionando el 4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benzaldehído (162.8 miligramos), como un aceite color amarillo.
Paso 3: Preparación de (R,E)-N-(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida A una mezcla del 4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benzaldehído (162 miligramos, 0.930 milimoles), y (R)-2-metil-propan-2-sulfinamida (124 miligramos, 1.023 milimoles) en dicloro-etano (3 mililitros), se le agregó sulfato de cobre (223 miligramos, 1.396 milimoles). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite previamente calentado hasta 55°C durante 38 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y se lavó con DCE. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar la (R,E)-N-(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (266 miligramos), como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación. LCMS m/z 278.1 (M + H) + , Rt 0.98 minutos.
Paso 4: Preparación de (R)-N-((S)-1 -(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida A una solución de la (R,E)-N-(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (266 miligramos, 0.959 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (9.6 mililitros), se le agregó bromuro de metil-magnesio (3M en dietil-éter; 1.20 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitándose durante 30 minutos a 0°C, gradualmente se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0°C, y se apagó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de NH4CI (3 mililitros). La fase acuosa separada se extrajo con dicloro-metano (DCM). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 40 gramos, heptano/ acetato de etilo], proporcionando la (R)-N-((S)-1-(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (160.5 miligramos), como un sólido blanco. LCMS m/z 294.5 (M + H)\ Rt 0.85 minutos.
Paso 5: Preparación de (S)-1 -(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-fenil)-etanamina A la (R)-N-((S)-1-(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-fenil)-etil)-2-metil-propan-2-sulfinamida (160 miligramos, 0.545 millmoles), se le agregó HCI 4M en dioxano (409 microlitros), para dar una solución amarilla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla se le agregó lentamente dietil-éter (aproximadamente 20 mililitros). Los sólidos se filtraron, se suspendieron en dietil-éter, se filtraron y se enjuagaron con dietil- éter, se secaron bajo presión reducida, proporcionando ia (S)-1-(4-(difluoro-metil)-2-fluoro-fenil)-etanamina (103 miligramos), como un sólido grisáceo, el cual se utilizó sin mayor purificación. LCMS m/z 190.1 (M + H) + , Rt 0.42 minutos.
Intermediario 208: (S)-1 -(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etanamina Paso l: Preparación de 4-(pirimidin-5-iloxi)-benzaldehldo A una solución de pirimidin-5-ol (500 miligramos, 5.20 mili-moles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (5.20 mililitros), bajo argón, se le agregó 4-fluoro-benzaldehído (0.558 mililitros, 5.20 milimoles), metan-sulfinato de sodio (133 miligramos, 1.30 milimoles), y carbonato de potasio (1.079 gramos, 7.81 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (25 mililitros). La mezcla se extrajo con EtOAc (25 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros, 2 veces), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 24 gramos, heptano/acetato de etilo], proporcionando el 4-(pirimidin-5-iloxi)-benzaldehído (666 miligramos), como un sólido amarillo. LCMS m/z 201.0 (M + H)+, Rt 0.52 minutos.
Paso 2: Preparación de (R,E)-2-metil-N-(4-(pirimidin-5-iloxi)-benciliden)-propan-2-sulfinamida Una mezcla del 4-(pirimid¡n-5-iloxi)-benzaldehído (666 miligramos, 3.33 milimoles), (R)(+)-terbutan-sulfinamida (450 m i 1 i-gramos, 3.71 milimoles), y sulfato de cobre (796 miligramos, 4.99 milimoles) en dicloro-etano anhidro (7.648 mililitros), y bajo argón, se calentó a 55°C durante aproximadamente 21 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La pasta acuosa se filtró a través de un cojín de Celite, se eluyó con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros, 5 veces). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida, y el aceite amarillento resultante se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 24 gramos, heptano/acetato de etilo], proporcionando la (R,E)-2-metil-N-(4-(pirimidin-5-iloxi)-benciliden)-propan-2-sulfinamida (836 miligramos), como un aceite viscoso pálido. LCMS m/z 304.0 (M + H) + , Rt 0.79 minutos.
Paso 3: Preparación de 2-metil-N-((S)-1 -(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etil)-propan-2-sulfinamida Una solución de la (R,E)-2-metil-N-(4-(pirimidin-5-iloxi)-benciliden)-propan-2-sulfinamida (830 miligramos, 2.74 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (6.72 mililitros) se enfrió hasta -40°C. A la solución se le agregó bromuro de metil-magnesio (3M en dietil-éter; 1.81 mililitros) por goteo durante 10 minutos. Se agregó dicloro-metano adicional (DCM) (5 mililitros) manteniendo la agitación. La suspensión amarilla se agitó a -40°C durante aproximadamente 30 minutos mientras que se calentaba hasta -20°C. La mezcla se enfrió hasta -40°C, y se agregó bromuro de metil-magnesio adicional (3M en dietil-éter; 1.8 mililitros). La suspensión se agitó durante aproximadamente 3 horas mientras que se calentaba lentamente hasta -20°C. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente -40°C, y se agregó bromuro de metil-magnesio adicional (3M en dietil-éter; 0.4 mililitros). La suspensión se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar hasta -10°C. La mezcla se apagó lentamente durante 10 minutos con una solución acuosa saturada de NH4CI (10 mililitros). La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4CI (30 mililitros) y agua (15 mililitros). La fase acuosa separada se extrajo con dicloro-metano (DCM) (75 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, 40 gramos, heptano/acetato de etilo seguido por metanol (MeOH) al 5 por ciento en EtOAc], proporcionando la 2-metil-N-((S)-1-(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etil)-propan-2-sulfinamida (55 miligramos; pureza de aproximadamente el 87 por ciento), como un sólido grisáceo. LCMS m/z 320.0 (M + H) + , Rt 0.69 minutos.
Paso 4: Preparación de (S)-1-(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etanamina A la 2-metil-N-((S)-1-(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etil)-propan-2-sulfinamida (55 miligramos, 0.172 milimoles), se le agregó HCI 4M en dioxano (800 microlitros, 3.20 milimoles), para dar una suspensión blanca. Esta mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 35 minutos, y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar la (S)-1 -(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etanamina cruda (44 miligramos) como su sal de HCI, la cual se utilizó sin mayor purificación. LCMS m/z 217.1 ( + H)+, Rt 0.37 minutos.
Intermediario 209: 5-cloro-6-(1 ,1 -difluoro-etil)-nicotinaldehído Paso 1: Preparación de 5,6-dicloro-nicotinato de etilo A una solución del ácido 5,6-dicloro-nicotínico (20.01 gramos, 104 milimoles) en EtOH (500 mililitros) a 20°C, se le agregó cloro-trimetil-silano (132 mililitros, 1042 milimoles). La reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se diluyó con EtOAc (500 mililitros), y se lavó con NaHC03 saturado (100 mililitros, 2 veces), y salmuera (100 mililitros). La fase orgánica entonces se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida, para dar el producto crudo final (21.25 gramos). LCMS m/z 220.1 (M + H)+, Rt 0.94 minutos.
Paso 2: Preparación de 6-acetil-5-cloro-nicotinato de etilo A una suspensión del 5,6-dicloro-nicotinato de etilo (5.26 gramos, 23.90 milimoles), y cloruro de tetraetil-amonio (11.88 g ram os, 71 .7 m ilimoles) en M eCN (50 m ililitros) , se le agregaron tributil-( 1 -etoxi-vinil)-estanano (9.50 gramos, 26.3 m ilimoles), y Pd C I2(PPh3)2 (0.671 gramos, 0.956 milimoles) . La reacción se selló, se calentó a 80°C durante 5 horas. Resultó una solución transparente color oscuro. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta 20°C, se concentró, y se diluyó con EtOAc (200 mililitros), y se lavó con ag ua (50 mililitros) y salmuera (50 mililitros) . La fase orgánica entonces se secó (Na2S04) y se concentró, para dar el 5-cloro-6-(1 -etoxi-vinil)-nicotinato de etilo crudo. El residuo se disolvió entonces en tetrahidrofurano (THF) ( 1 00 mililitros), y se agregó HCI (20 mililitros, 3M en H2Q). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 5 horas, y se agregó una solución saturada de NaHC03 hasta un pH = 8. La mezcla entonces se diluyó con EtOAc (200 mililitros) y agua (50 mililitros) . Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 2 veces) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mililitros), se secaron (Na2S04) , y se concentraron , para proporcionar el producto deseado (3.56 gramos) . LCMS m/z 228.5 (M + H)+, Rt 0.83 minutos.
Paso 3: Preparación de 5-cloro-6-( 1 , 1 -difluoro-etil)-nicotinato de etilo A una solución del 6-acetil-5-cloro-nicotinato de etilo (3.01 gramos, 1 3.22 milimoles) en CHCI3 (7 mililitros) , se le agregaron DAST (5.20 mililitros, 39.7 milimoles) , y etanol (0.061 gramos, 1 .32 milimoles) . La reacción se selló, se calentó a 60°C durante 24 horas. Resultó una sol ución transparente color oscuro. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta 20°C, y se le agregó con precaución una solución acuosa concentrada fría de NaHC03 (50 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (100 mililitros, 2 veces). El material orgánico combinado entonces se secó (Na2S04), y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (del 0 al 20 por ciento de EtOAc-Hexanos), para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (2.88 gramos). LCMS m/z 250.1 (M + H)+, Rt 0.99 minutos.
Paso 4: Preparación de (5-cloro-6-(1,1-difluoro-etil)-piridin- 3-¡l)-metanol A una solución del 5-cloro-6-(1 ,1-difluoro-etil)-nicotinato de etilo (2.68 gramos, 10.74 milimoles) en Et20 (40 mililitros), se le agregó LiBH4 (0.351 gramos, 16.10 milimoles), seguido por la adición por goteo de metanol (0.653 mililitros, 16.10 milimoles). La reacción se puso a reflujo a 40°C durante una hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta 0°C, y se apagó con HCI (1M) hasta un pH = 2 para la capa acuosa. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (50 mililitros, 3 veces). La fase orgánica entonces se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida, para dar el producto crudo final (2.12 gramos). LCMS m/z 208.0 (M + H) + , Rt 0.63 minutos.
Paso 5: Preparación de 5-cloro-6-(1 , 1 -difluoro-etil)-nicotinaldehído A una solución del (5-cloro-6-(1 , 1 -difluoro-etil)-piridin-3-il)- metanol (2.12 gramos, 10.21 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (100 mililitros), se le agregó PCC (3.30 gramos, 15.32 milimoles). La reacción se agitó a 20°C durante 3 horas. Resultó una suspensión color oscuro. La LCMS mostró la conversión limpia hasta el producto. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un cojín de Celite, y se lavó con dicloro-metano (DCM) (200 mililitros). El filtrado se concentró entonces para dar el producto crudo (1.78 gramos). LCMS m/z 224.0 (M + H20 + H) + , Rt 0.72 minutos.
Intermediario 210: 5-cloro-6-(2,2,2-triflgoro-etox¡)-nicotinaldehído Paso 1: Preparación de 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinato de etilo A una solución del 5,6-dicloro-nicotinato de etilo (6.28 gramos, 28.5 milimoles), y 2,2,2-trifluoro-etanol (2.71 mililitros, 37.1 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (90 mililitros) a -73°C, se le agregó NaHMDS (37.1 mililitros, 37.1 milimoles). La reacción se agitó a -73°C durante 30 minutos, y entonces a 0°C durante 5 horas. La reacción se apagó con 30 mililitros de una solución saturada de NH4CI. La mezcla de reacción se vertió entonces en 50 mililitros de salmuera, y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (100 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron (Na2S04), y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice con el 100 por ciento de heptano hasta el 30 por ciento de EtOAc en heptano, proporcionó el producto final (7.51 gramos). LCMS m/z 284.1 (M + H) + , Rt 1.07 minutos.
Paso 2: Preparación de (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il)-metanol A una solución del 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinato de etilo (7.51 gramos, 26.5 milimoles) en Et20 (200 mililitros), se le agregó LiBH4 (0.865 gramos, 39.7 milimoles), seguido por la adición por goteo de metanol (1.611 mililitros, 39.7 milimoles). La reacción se puso a reflujo a 40°C durante una hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta 0°C, y se apagó con HCI (1M) hasta un pH = 2 para la capa acuosa. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (200 mililitros, 3 veces). La fase orgánica entonces se secó (Na2S04), y se concentró bajo presión reducida, para dar el producto crudo final (6.31 gramos). LCMS m/z 242.1 (M + H) + , Rt 0.77 minutos.
Paso 3: Preparación de 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinaldehído A una solución del (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il)-metanol (4.00 gramos, 16.56 milimoles) en EtOAc (15 mililitros), se le agregó óxido de manganeso(IV) (16.93 gramos, 166 milimoles). La reacción se calentó con microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla entonces se filtró a través de un cojín de Celite, y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró, para dar el producto crgdo (3.38 gramos).
Los intermediarios de la Tabla 4w se prepararon con procedimientos similares a aquéllos empleados para preparar los Intermediarios 210 y 192.
Tabla 4w Intermediario 213: (S)-3-(2-((S)-1 -(4-(cloro-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimid¡n-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona A una solución de la (S)-3-(2-((S)-1 -(4-(hidroxi-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (71 miligramos, 0.2 milimoles) en dicloro-metano (DC ) (2 mililitros), se le agregaron cloruro de metan-sulfonilo (27 miligramos, 0.24 milimoles), y di-¡sopropil-etil-amina (DIPEA) (0.070 mililitros, 0.4 milimoles). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se lavó con agua y salmuera. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación.
S m/z 373.4 (M - H).
Intermediario 214: 3-(4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-bencil)-3,8-diazabiciclo-[4.2.0]-octan-8-carboxilato de terbutilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (64 miligramos, 58.1 por ciento de rendimiento), con procedimientos similares a aquéllos empleados para preparar el Intermediario 128, pero utilizando el 4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzaldehído y el 3,8-d¡azabiciclo-[4.2.0]- octan-8-carboxilato de terbutilo.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 5.39 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 2H), 3.89 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.65 -2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.10 (br s, 1H), 1.99 -1.88 (m, 1H), 1.79 -1.72 (m, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.52 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.7 Hz, 9H), 0.71 (br s, 3H), 0.66 (br s, 3H). MS m/z 569.1 (M + H).
Intermediario 215: 1 -(4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirim¡din-2-M-amino)-etil)-bencil)-plperidin-4-il-carbamato de terbutilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (32 miligramos, 59 por ciento de rendimiento), con procedimientos similares a aquéllos empleados para preparar el Intermediario 128, pero utilizando el 4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzaldehído y el piperidin-4-il-carbamato de terbutilo. MS m/z 539.4 (M + H).
EJEMPLOS Ejemplo 1 : (S)-5,5-dimetil-4-fenil-3-(2-((S)-1 -fenil-etil-amino)-pirimidin-4-¡l)-oxazol¡din-2-ona Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-5,5-dimetil-4-fenil-oxazolidin-2-ona (33.9 miligramos, 0.112 milimoles), y (S)(-)-1-fenil-etanamina (0.15 mililitros, 1.2 milimoles, 10 equivalentes) en suifóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro) se calentó a 110°C durante 140 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la (S)-5,5-dimetil-4-fenil-3-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-ilo) oxazolidin-2-ona (37.0 miligramos, sólido blanco), en un 85 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.06 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.24 (m, 3 H), 7.19 - 7.11 (m, 5 H), 7.01 (br s 2 H), 5.48 (s, 1 H), 4.86 - 4.80 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.98 (s, 3 H); HRMS(B) m/z 389.1987 ( + H)\ Procedimiento Alternativo Ejemplo 113: (S)-3-(2-((S)-1 -(4-hidroxi-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (42 miligramos, 0.17 milimoles), clorhidrato de (S)-4-(1-amino-etil)-fenol (107 miligramos, 0.616 milimoles, 3.5 equivalentes), e Pr2Net (0.121 mililitros, 0.695 milimoles, 4.0 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro), se calentó a 110°C durante 3 horas, y a 130°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 80 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-(($)-1 - (4-hidroxi-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2- ona (3 miligramos) en un 5 por ciento de rendimiento. H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J 8.1 Hz, 2 H), 6.72 - 6.68 (m, 2 H), 4.95 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.75 (br s, 3 H), 0.62 (br s, 3 H); HRMS(B) m/z 343.1776 (M + H) + .
Los compuestos de la Tabla 5 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación de los Ejemplos 1 y 113.
Tabla 5 ??? ??? 250 252 69 Tabla 6. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 5.
Ejemplo 170: (4S)-4-isoprop¡l-3-(2-(2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etil-amino)-pirimid¡n-4-il)-oxazol¡din-2-ona Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isoprop¡l-oxazolidin-2-ona ( 1 63 miligramos, 0.674 milimoles) , 2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etanamina (624 miligramos, 3 56 milimoles, 5.3 equivalentes) , y monohidrato de ácido p-tolgen-sulfónico (321 miligramos , 1 .69 mili- moles, 2.5 equivalentes) en n-BuOH (3 mililitros), se calentó a 110°C durante 2 horas, y se trató con monohidrato de ácido p-toluen-sulfónico adicional (321 miligramos, 1.69 milimoles, 2.5 equivalentes), entonces se calentó a 110°C durante 1 ½ horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción sólida se trató con MeCN, se sonicó y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 0 al 30 por ciento), para dar la (4S)-4-isopropil-3-(2-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (65 mili-gramos) en un 25 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.215 (d, J = 6.1 Hz, 0.5 H), 8.212 (d, J = 6.1 Hz, 0.5 H), 7.52 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.34 (m, 3 H), 5.86 (qd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1 H), 4.83 - 4.75 (m, 1 H), 4.42 -4.33 (m, 2 H), 2.62 (dtd, J = 14, 7.0, 3.8 Hz, 0.5 H), 2.28 (br s, 0.5 H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 1.5 H), 0.91 (d, J = 7.1 Hz, 1.5 H), 0.88 (d, J = 7.11 Hz, 1.5 H), 0.73 (d, J = 7.1 Hz, 1.5 H); HRMS (B) m/z 381.1545 (M + H) + .
Ejemplos 171 y 172 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil oxazolidin-2-ona (106 miligramos, 0.439 milimoles), y 1-(3-fluoro fenil)-etanamina (196 miligramos, 1.41 milimoles, 3.21 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (D SO) (1 mililitro) se calentó a 110°C durante 1 ½ horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((R)-1-(3-fluoro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-iso-propil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1-(3-fluoro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 171, primer producto eluido (28 miligramos) H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.07 (dt, J = 10, 2.0 Hz, 1 H), 6.92 - 6.88 (m, 1 H), 4.98 - 4.93 (m, 1 H), 4.42 (br s, 1 H), 4.32 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.64 (dtd, J = 14, 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 345.1729 (M + H) + .
Ejemplo 172, segundo producto eluido (22 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.29 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.06 -7.04 (m, 1 H), 6.94 - 6.87 (m, 1 H), 5.03 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.79 (br s, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.70 (br s, 3 H), 0.58 (br s, 3 H); HRMS (B) m/z 345.1727 (M + H)+.
Ejemplos 173 y 174 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (90 miligramos, 0.37 milimoles), /'Pr2NEt (0.455 mililitros, 2.61 milimoles, 7.0 equivalentes), y clorhidrato de 1-(bifenil-4-il)-etanamina (87 miligramos, 0.37 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro) se calentó a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/ Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((f?)-1 -(bifenil-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1-(bifenil-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 173, primer producto eluido (17 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.54 (m, 4 H), 7.43 - 7.28 (m, 6 H), 5.01 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.32 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.67 (dtd, J = 14, 7.0, 3.5 Hz, 1 H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 403.2141 (M + H)+.
Ejemplo 174, segundo producto eluido (21 miligramos) 1H RMN (400 MHZ, CD3OD) 0 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.52 (m, 4 H), 7.42 - 7.28 (m, 6 H), 5.06 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.63 (br s, 1 H), 4.34 - 4.25 (m, 2 H), 1.79 (br s, 1 H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.65 (br s, 3 H), 0.53 (br s, 3 H); HRMS (B) m/z 403.2139 (M + H) + .
Ejemplos 175 y 176 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (96 miligramos, 0.40 milimoles), y 1-(4-cloro-fenil)-etanamina (204 miligramos, 1.31 milimoles, 3.3 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro), se calentó a 110°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((ft)-1-(4-cloro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1 -(4-cloro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 175, primer producto eluido (32 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.28 (m, 5 H), 4.95 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 4.35 - 4.26 (m, 2 H), 2.64 (dtt, J = 11, 7.0, 3.4 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 361.1430 (M + H) + .
Ejemplo 176, segundo producto eluido (40 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.36 - 7.26 (m, 5 H), 5.00 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4,62 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.77 (br s, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.68 (br s, 3 H), 0.59 (br s, 3 H); HRMS (B) m/z 361.1431 (M + H) + .
Ejemplos 177 y 178 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (93 miligramos, 0.38 milimoles), y 1 -(3,4-dicloro-fenil)-etanamina (73.1 miligramos, 0.385 milimoles, 1.0 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro), se calentó a 110°C durante 1 ½ horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((R)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1 -(3,4-dicloro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 177, primer producto eluido (21 miligramos) 1H RMN (400 Hz, CD3OD) d 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 4.94 - 4.88 (m, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.35 - 4.26 (m, 2 H), 2.68 - 2.60 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 395.1035 (M + H) + .
Ejemplo 178, segundo producto eluido (28 miligramos) H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1 H), 5.01 - 4.96 (m, 1 H), 4.61 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.72 (br s, 1 H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.67 (br s, 3 H), 0.60 (br s, 3 H); HRMS (B) m/z 395.1044 (M + H) + .
Ejemplos 179 y 180 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil- oxazolidin-2-ona (86 miligramos, 0.36 milimoles), y 1 -(3-(1 H-pirrol-1 -il)-fenil)-etanamina (100 miligramos, 0.537 milimoles, 1.5 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (D SO) (1 mililitro) se calentó a 110°C durante 1 ½ horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((R)-1-(3-(1 H-pirrol-1 -il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1-(3-(1 H-pirrol-1 -il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 179, primer producto eluido (14 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8. 11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.29 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 5.03 - 4.97 (m, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 4.31 - 4.20 (m, 2 H), 2.64 (dtd, J = 14, 7.0, 3.8 Hz, 1 H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 392.2092 (M + H) + .
Ejemplo 180, segundo producto eluido (10 miligramos) H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.09 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.32 - 4.23 (m, 2 H), 1.84 (br s, 1 H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.54 (br s, 6 H); HRMS (B) m/z 392.2090 (M + H) + .
Ejemplos 181 y 182 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (44 miligramos, 0.18 milimoles), y 1-(4-(1H-pirrol-1-il)-fenil)-etanamina (33.9 miligramos, 0.182 milimoles, 1 equivalente) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro) se calentó a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((R)-1-(4-(1H-pirrol-1-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1-(4-(1H-pirrol-1-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 181, primer producto eluido (18 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.39 (m, 4 H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.24 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.02 - 4.96 (m, 1 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.34 - 4.25 (m, 2 H), 2.66 (dtd, J = 14, 7.0, 3.3 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 392.2089 (M + H)+.
Ejemplo 182, segundo producto eluldo (9 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 4 H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 5.05 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 1.87 (br s, 1 H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.68 (br s, 3 H), 0.57 (br 3, 3 H); HRMS (B) m/z 392.2082 (M + H) + .
Ejemplos 183 y 184 Una mezcla de la (4S)-3-(2-((1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 118) se resolvió sobre una columna (AS-H 4.6 x 100 milímetros), utilizando el /'PrOH al 30 por ciento en C02 para dar la (S)-3-(2-((R)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 183, primer producto eluido (13 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.97 (br d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.92 - 6.88 (m, 2 H), 4.96 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.61 - 4.55 (m, 1 H), 4.35 - 4.28 (m, 2 H), 3.803 (s, 3 H), 3.800 (s, 3 H), 2.63 (dtd, J = 14, 7.0, 3.5 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 387.2031 ( + H) + .
Ejemplo 184, segundo producto eluido (10 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.94 (br d, J = 1.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.84 (m, 2 H), 4.99 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.67 - 4.63 (m. 1 H), 4.36 - 4.26 (m, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 2.01 (br s, 1 H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.71 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 387.2029 (M + Hf.
Ejemplos 185 y 186 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (93 miligramos, 0.38 milimoles), y 1-(4-(piperidin-1-il)-fenil)-etanam¡na (410 miligramos, 2.01 milimoles, 5.2 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro) se calentó a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 100 por ciento) proporcionó la (4S)-4-isopropil-3-(2-((1-(4-(piperid¡n-1-il)-fenil)-etil)-amino)-p¡rimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (57 miligramos) en un 36 por ciento de rendimiento. Una mezcla de la (4S)-4-isopropil-3-(2-(1-(4-(piperidin-1 -il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona se resolvió sobre una columna (AD-H 4.6 x 100 milímetros), utilizando del 5 al 55 por ciento de metanol con el 0.2 por ciento de Et2NH en C02 para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-((f?)-1 -(4-(piperidin-1 -il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona y la (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(4-(piperidin-1 -il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 185, primer producto eluido (16 miligramos) H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.20 (m, 2 H), 6.94 - 6.91 (m, 2 H), 4.93 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.34 - 4.27 (m, 2 H), 3.11 - 3.08 (m, 4 H), 2.63 (dtd, J = 14, 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.73 - 1.67 (m, 4 H), 1.60 - 1.54 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 410.2555 (M + H) + .
Ejemplo 186, segundo producto eluido (16 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 08.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.16 (m, 2 H), 6.93 - 6.89 (m, 2 H), 4.98 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 1 H), 4.36 - 4.26 (m, 2 H), 3.10 - 3.07 (m, 4 H), 2.07 (br s, 1 H), 1.73 - 1.67 (m, J = 4 H), 1.60 - 1.54 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.63 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 410.2556 (M + H)+.
Ejemplos 187 y 188 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (96 miligramos, 0.40 milimoles), y 1 -(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etanamina (387 miligramos, 2.97 milimoles, 5.2 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.5 mililitros) se calentó a 110°C durante 1 ½ horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 20 al 80 por ciento) proporcionó la (S)-4-isopropil-3-(2-((R)-1-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-M)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona y la (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1 -(1-fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 187, primer producto eluido (13 miligramos) 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 -7.66 (m, 3 H), 7.48 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.32 -7.28 (m, 1 H), 5.20 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.75 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.33 (m, 2 H), 2.61 (dtt, J = 11, 7.0, 3.6 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 393.2029 ( + H)+.
Ejemplo 188, segundo producto eluido (11 miligramos) H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.68 -7.62 (m, 3 H), 7.48 - 7.43 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.32 -7.27 (m, 1 H), 5.19 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.74 (dt, J = 8.5, 3.6 Hz, 1 H), 4.38 - 4.29 (m, 2 H), 2.37 - 2.33 (m, 1 H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.73 (s, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 393.2039 (M + H) + .
Ejemplos 189 y 190 Una solución de la (f?)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (97 miligramos, 0.35 milimoles), clorhidrato de 1-(bifenil-4-il)-etanamina (304 miligramos, 1.30 milimoles, 3.7 equivalentes), e Pr2NEt (0.307 mililitros, 1.76 milimoles, 5.0 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro), se calentó a 110°C durante 1 "½ horas, y a 130°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 50 por ciento) proporcionó la ( )-3-(2-((R)-1 -(bifenil-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona y la ( )-3-(2-((S)-1-(bifenil-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 189, primer producto eluido (12 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.55 (m, 2 H), 7.44 - 7.37 (m, 6 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.14 (m, 6 H), 5.84 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.94 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.81 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 437.1981 (M + H) + .
Ejemplo 190, segundo producto eluido (11 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.54 (m, 4 H), 7.44 - 7.28 (m, 11 H), 5.60 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.77 - 4.69 (m, 2 H), 4.19 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 437.1971 (M + H) + .
Ejemplos 191 y 192 La (4S)-3-(2-(1-(2,3-dihidro-benzo-[b][1,4]-dioxin-6-il)-etil-amino)-p¡rimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 130, 52 miligramos) se resolvió sobre una columna (IA, 4.6 x 100 milímetros), utilizando /'PrOH al 40 por ciento en C02 para dar la (S)-3-(2-((f?)-1-(2,3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-dioxin-6-il)-etil-amino)-p¡rimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1 -(2,3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-dioxin-6-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazoridin-2-ona.
Ejemplo 191, primer producto eluido (7 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.31 (m, 1 H), 6.82 - 6.74 (m, 3 H), 4.88 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.58 - 4.53 (m, 1 H), 4.34 - 4.28 (m, 2 H), 4.21 - 4.18 (m, 4 H), 2.63 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.86 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 385.1875 (M + H)\ Ejemplo 192, segundo producto eluido (19 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.31 (m, 1 H), 6.78 - 6.72 (m, 3 H), 4.93 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.68 - 4.64 (m, 1 H), 4.36 - 4.27 (m, 2 H), 2.08 (br s, 1 H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.76 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.65 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 385.1873 (M + H) + .
Ejemplos 193 y 194 Una solución de la (ft)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (83 miligramos, 0.30 milimoles), y 1 -(3,4-dicloro-fenil)-etanamina (260 miligramos, 1.37 milimoles, 4.5 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.5 mililitros) se calentó a 110°C durante 1 ½ horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 0 al 40 por ciento) proporcionó la ( )-3-(2-((f?)-1-(3,4-dicloro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona y la (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-dicloro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 193, primer producto eluido (13 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 5 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 7.27 - 7.25 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.59 -4.53 (m, 1 H), 4.18 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 429.0899 (M + H)+.
Ejemplo 194, segundo producto eluido (26 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.25 - 7.18 (m, 5 H), 7.09 - 7.06 (m, 2 H), 6.95 - 6.93 (m, 1 H), 5.78 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 4.89 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H), 1.42 (d. J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 429.0887 (M + H) + . emplos 195 y 196 La (4S)-4-metil-4-fenil-3-(2-(1-(4-(piperidin-1-il)-fenil)-etil-amino)-pir¡midin-4-il)-oxazol¡din-2-ona (Ejemplo 141, 51 miligramos) se resolvió sobre una columna (IA, 4.6 x 100 milímetros), utilizando metanol al 45 por ciento en C02 para dar la (S)-4-metil-4-fenil-3-(2-((S)-1 -(4-(piperidin-1-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-íl)-oxazolidin-2-ona y la (S)-4-metil-4-fenil-3-(2-((R)-1-(4-(piperidin-1-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 195, primer producto eluido (21.6 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.33 (m, 4 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 6.88 - 6.82 (br m, 4 H), 5.01 (br s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.16 - 3.13 (rn, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 1.76 - 1.57 (br m, 6 H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 458.2558 (M + H) + .
Ejemplo 196, segundo producto eluido (20.6 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.27 (m, 6 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.96 - 6.92 (br m, 2 H), 5.27 (br s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.21 - 3.13 (m, 4 H), 1.78 - 1.76 (br m, 7 H), 1.63 -1.57 (br m, 2 H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 458.2559 (M + H) + .
Ejemplos 197 La 4,4-dimetil-3-(2-(1-(4-(piperidin-1-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 183, 70 miligramos) se resolvió sobre una columna (IA, 4.6 x 100 milímetros), utilizando metanol al 40 por ciento en C02 para dar la (S)-4,4-dimetil-3-(2-(1 -(4-(piperidin-1 -il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona y la (R)-4,4-dimetil-3-(2-(1-(4-(piperidin-1-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 197, primer producto eluido (23.8 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (br d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 3 H), 6.93 (br d, J = 7.7 Hz, 2 H), 5.44 (br s, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.05 -3.99 (m, 2 H), 3.15 - 3.12 (m, 4 H), 1.77 - 1.70 (m, 8 H), 1.61 - 1.54 (m, 5 H), 1.32 (br s, 2 H); HRMS (B) m/z 396.2413 (M + H) + .
Ejemplo 198, segundo producto eluido (22.3 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (br d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 3 H), 6.94 (br d, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.48 (br s, 1 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.05 - 3.99 (m, 2 H), 3.15 - 3.12 (m, 4 H), 1.77 - 1.70 (m, 8 H), 1.61 - 1.54 (m, 5 H), 1.31 (br s, 2 H); HRMS (B) m/z 396.2410 (M + H) + .
Ejemplos 199 y 200 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (98 miligramos, 0.41 milimoles), clorhidrato de 1-(1-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-etanamina (502 miligramos, 2.08 mili-moles, 5.1 equivalentes), e /'Pr2NEt (0.637 mililitros, 3.65 milimoles, 9.0 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.5 mililitros), se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 20 al 80 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((R)-1-(1-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 199, primer producto eluido (49 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.71 -7.67 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.16 (m, 2 H), 5.20 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.74 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1 H), 4.40 - 4.34 (m, 2 H), 2.60 (dtd, J = 14, 7.0, 3.5 Hz, 1 H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 411.1943 (M + H) + .
Ejemplo 200, segundo producto eluido (27 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.69 -7.66 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.16 (m, 2 H), 5.19 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.73 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1 H), 4.39 -4.30 (m, 2 H), 2.38 - 2.31 (m, 1 H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 411.1937 (M + H)\ Ejemplos 201 y 202 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (93 miligramos, 0.38 milimoles), clorhidrato de 1-(1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-etanamina (514 miligramos, 2.03 mili- moles, 5.3 equivalentes), e /'Pr2NEt (0.605 mililitros, 3.46 milimoles, 9.0 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DIVISO) (1.5 mililitros), se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 10 al 70 por ciento) proporcionó la (S)-4-isopropil-3-(2-(( )-1-(1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona y la (S)-4-isopropil-3-(2-((S)- 1 - (1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 201, primer producto eluido (17 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 - 7.54 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.03 - 6.99 (m, 2 H), 5.19 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.75 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.40 -4.33 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.61 (dtd, J = 14, 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 423.2138 ( + H)+.
Ejemplo 202, segundo producto eluido (18 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 -7.53 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.03 - 6.99 (m, 2 H), 5.18 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.76 - 4.72 (m, 1 H), 4.39 - 4.30 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.31 (br s, 1 H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.80 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.73 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 423.214 (M + H) + .
Ejemplos 203 y 204 La 4-(4-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-3-(2-((S)-1-fenM-et¡l-amino)-pirimid¡n-4-il)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 54, 62 miligramos) se resolvió sobre una columna (AD-H, 4.6 x 100 milímetros) con el 30 por ciento de metanol modificado con el 0.2 por ciento de Et2NH en C02 para dar la (S)-4-(4-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-3-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona y la (R)-4-(4-metoxi-fenil)-5,5-dimetil-3-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 203, primer producto eluido (22 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (br d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.24 (m, 5 H), 7.08 - 7.05 (m, 2 H), 6.92 - 6.89 (m, 2 H), 5.47 (br s, 1 H), 5.02 (br s, 1 H), 4.66 (br s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.28 (br d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (s, 3 H); HRMS (B) m/z 419.208 (M + H) + .
Ejemplo 204, segundo producto eluido (22.2 miligramos) H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.11 (br d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 3 H), 7.08 (br s, 2 H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.40 (br s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.83 (br s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.04 (s, 2 H); HRMS (B) m/z 419.2083 (M + H) + .
Ejemplo 205 A una solución del 4-(4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo- oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-bencil)-2,2-dimetil- piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (78 miligramos, 0.14 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro), se le agregó lentamente ácido trifluoro-acético (TFA) (1 mililitro, 12 milimoles) a -78°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se concentró y se diluyó con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros). La solución se agitó con 3 equivalentes de resina de MP-carbonato (3.28 milimoles/gramo, Biotage) durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se removió mediante filtración, y se lavó (5 mililitros, 2 veces) con dicloro-metano (DCM). El filtrado se concentró y se purificó a través de HPLC, para dar la (S)-3-(2-(((S)- 1 - (4-((3,3-dimetil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4- il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (23 miligramos, 36 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 5.00 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.81 (br t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30 (br s, 2H), 2.10 (br s, 2H), 1.82 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H), 0.67 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HR S (B) m/z 453.2969 (M + H) + .
Ejemplo 206 Una mezcla de 4-(4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-M-amino)-etil)-bencil)-piperazin-1 -carboxilato de bencilo (190 miligramos, 0.34 milimoles), y Pd-C al 10 por ciento (40 miligramos, 0.038 milimoles) en etanol (3.4 mililitros), se agitó bajo una presión de hidrógeno de 1 atmósfera durante 3 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1 -(4-(piperazin-1-il-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (97 miligramos, 67.2 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 5.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (br s, 4H), 1.89 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 425.2662 (M + H) + .
Ejemplo 207 En un frasco para microondas de 5 mililitros, una solución de la (S)-3-(2-((S)-1 -(4-bromo-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (86 miligramos, 0.21 milimoles), ácido piridin-4-il-borónico (26 miligramos, 021 milimoles), bicarbonato de sodio (0.21 mililitros, 0.42 milimoles, solución 2 M) en dioxano (1 mililitro), se burbujeó con N2 durante 3 minutos, y entonces se agregó CI2Pd(dppf).CH2Cl2 (17 miligramos, 0.021 milimoles). El tubo tapado se calentó a 100°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mililitros), y se lavó con agua (10 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc en heptano, del 12 al 100 por ciento), para proporcionar la (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(4-(2-il)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (27 miligramos, 30.5 por ciento de rendimiento). 1H R N (400 MHz, MeOD) d 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 -7.39 (m, 3H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (br S, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 2.52 (S, 3H), 1.65 (br s, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 (br s, 3H), 0.43 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 418.2227 (M + H) + .
Ejemplo 208 A una solución del 4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-((S)-1 -(4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-fenil)-etil)-carbamato de terbutilo (45 miligramos, 0.09 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro), se le agregó lentamente ácido trifluoro-acético (TFA) (1 mililitro, 12 milimoles) a -78°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se concentró y se diluyó con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros). La solución se lavó con una solución saturada de NaHCC>3 y salmuera. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron, para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil)-etil)-amino)-pirirnid¡n-4-il)-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (35 miligramos, 97 por ciento de rendimiento).
'? RMN (400 Hz, MeOD) d 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.66 (br s, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.60 (br s, 3H), 0.48 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 407.2179 (M + H)+.
Ejemplo 209 En seguida del procedimiento anterior, por ejemplo, el 208, se preparó la N-(4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-fenil)-ciclohexan-carboxamida como un sólido blanco (45 miligramos, 92 por ciento de rendimiento) a partir del (S)-1-(4-(ciclohexan-carboxamido)-fenil)-etil-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-carbamato de terbutilo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 -7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.30 (tt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 1.14 (m, 4H), 0.67 (br s, 3H), 0.54 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 452.2636 (M Ejemplo 210 A una solución del 4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzaldehído (35 miligramos, 0.1 mili-moles), y 2-metil-octahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol (14 miligramos, 0.11 milimoles) en metanol (MeOH) (2 mililitros), se le agregaron ácido acético (7.2 miligramos, 0.12 milimoles), y complejo de 5-etil-2-metil-piridina / borano (14 miligramos, 0.1 milimoles, Sigma Aldrich). La solución se agitó a 50°C durante 4 horas; entonces se agregaron 5 gotas de agua. La solución se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas, entonces se diluyó con EtOAc (10 mililitros), y se lavó con agua (10 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó a través de HPLC, para dar la (4S)-4-isopropil-3-(2-(((1 S)-1-(4-((5-metil-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrol-2(1 H)-il)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (10 miligramos, 21.7 por ciento de rendimiento).
H R N (400 MHz, MeOD) d 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.68 (dh, J = 13.6, 4.3, 3.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.36 - 2.29 (m, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.84 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 465.2975 ( + H) + .
Ejemplo 211 Una solución de la 3-(2-fluoro-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (89.1 miligramos, 0.487 milimoles), 1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etanamina (115.9 miligramos, 0.518 milimoles, 1.06 equivalentes), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.20 mililitros, 1.1 milimoles, 2.4 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.5 mililitros), se calentó a 110°C durante 100 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH en CH2CI2, del 0 al 5 por ciento) proporcionó la 3-(2-(1 -(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolid¡n-2-ona (18.2 miligramos, sólido blanco) en un 10.3 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.21 (br s, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 2 H), 7.65 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 5,28 (br s, 1 H), 4.44 - 4.38 (br m, 2 H), 4.14 - 4.08 (m, 1 H), 3.99 (br s, 0.5 H), 3.75 (br s, 0.5 H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS (B) m/z 387.0962 (M + H)+ Ejemplo 212 Una solución del clorhidrato de (S)-1-(4-fenoxi-fenil)-etanamina (281 miligramos, 1.125 milimoles), la 3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (103 miligramos, 0.379 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.331 mililitros, 1.896 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO), se calentó a 110°C durante 1 hora. La LCMS mostró poco producto. Se calentó durante 16 horas adicionales. La LCMS todavía mostró el material de partida. Se agregaron 5 equivalentes adicionales de di-isopropil-etil-amina y 1 equivalente de F. Se calentó a 110°C durante 2 horas. La LCMS mostró el producto. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mililitros, 3 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04> se filtraron, y se concentraron. Se purificaron mediante cromatografía en columna (del 10 por ciento al 50 por ciento de EtOAc/Heptano), para dar la (S)-1-(5-fluoro-2-(1-(4-fenoxi-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-3-oxa-1-azaespiro-[4.4]-nonan-2-ona (62 miligramos, 0.138 milimoles).
H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.7, 4.9, 2.3 Hz, 4H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 4H), 4.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H). 4.30 - 4.25 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.80 (ddd, J = 12.7, 7.3, 4.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (br m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). HRMS (B) (M + H) 449.1984 Calculado (M + H) 449.1989.
Los compuestos de la Tabla 7 se prepararon empleando métodos sustancialmente similares a aquéllos descritos para la preparación de los Ejemplos 1, 113, 211 y 212.
Tabla 7 ??? Tabla 8. Nombre químico, Cambios qu ímicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 7.
Los compuestos de la Tabla 9 se prepararon empleando métodos sustancialmente similares a aquéllos descritos para la preparación de los Ejemplos 1 , 1 1 3, y 1 71 a 212, incluyendo la separación qui ral para aislar los dos diaestereómeros.
Tabla 9 Tabla 10. Nombre químico, cambios químicos de RMN, condiciones de separación quiral, y señal de LCMS para cada compuesto Condiciones de separación quiral, Ejemplo: Nombre identificación de pico y datos analíticos (M + H)+.
La separación se logró sobre una columna de gel de sílice en fase normal con el 10 al 50 por ciento de acetato de etilo / heptano, para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-(((R)-1-(1- (3-metoxi-fenil)-1 H-pirazol-4-il)-etil)-amino)- pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona y la (S)-4- isopropil-3-(2-(((S)-1-(1-(3-metoxi-fenil)-1H- 321 y 322: (S)-4- pirazol-4-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-isopropil-3-(2-(1-(1- oxazolidin-2-ona. (3-metoxi-fenil)-1 H- 1er Pico 321: 1H RMN (400 MHz, MeOD) d pirazol-4-il)-etil- 8.18 (dd, J = 3.3, 2.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), amino)-pir¡midin-4- 7.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, il)-oxazolidin-2-ona 1H), 7.31 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.1, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (pd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).HR S (B) (M + H) 423.2141 Calculado (M+H) 423.2145 Ejemplo 459 Una solución del clorhidrato de (S)(4-(1 -amino-etil)-fenil)-metanol (4.0301 gramos, 21.47 milimoles, adquirido en NetChem), (S)-3-(2-fluoro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (5.3648 gramos, 23.82 milimoles, 1.11 equivalentes), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (38.0 mililitros, 218 milimoles, 10.1 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (40 mililitros), se calentó a 110°C durante 135 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mililitros), y se lavó con agua (200 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (150 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano, del 30 al 100 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((S)-1-(4-(hidroxi-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (6.42 gramos) en un 84 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 -7.28 (m, 5 H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.37 - 4.29 (m, 2 H), 1.80 (br s, 1 H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.74 (br s, 3 H), 0.61 (br s, 3 H); MS m/z 355.1 (M - H).
Ejemplo 460 La (S)-3-(2-((S)-1-(3-fluoro-4-(hidroxi-metil)-fenil)-et¡l-amino)-p¡rim¡din-4-il)-4-isoprop¡l-oxazol¡din-2-ona se preparó empleando un método similar a aquél descrito para la preparación del Ejemplo 459. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.51 - 7.49 (m, 1 H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 11, Hz, 1 H), 6.09 (br s, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.61 -4.55 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.21 (m, 1 H), 3.00 (s, 1 H), 1.89 (br s, 1 H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.67 (br s, 6 H); MS m/z 375.0 (M + H) Ejemplo 461 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (50 miligramos, 0.165 milimoles), 2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etanamina (160 miligramos, 0.913 milimoles), y pTsOH (78 miligramos, 0.412 milimoles) en 2-BuOH, se calentó a 110°C durante 2.5 horas. La LCMS mostró material de partida así como el producto. Se agregaron otros 78 miligramos de pTsOH, seguidos por 98 miligramos de 2,2,2-trifluoro-1-fenil-etanamina, y se calentaron a 110C durante 1.5 horas. La mayor parte fue el producto y algo del material de partida.
Después del enfriamiento, la mezcla se solidificó. Se agregó acetonitrilo y se sonicó. Los sólidos se filtraron (pTsOH, sal de 2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etanamina). El licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 40 por ciento de EtOAc/Heptanos, seguida por HPLC en fase inversa (XBridge C18, 5 mieras, del 10 al 85 por ciento de acetonitrilo (ACN)/agua durante 12 minutos con un modificador de NH4OH al 0.01 por ciento), para dar la (4R)-5,5-dimetil-4-fenil-3-(2-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (28 miligramos, 0.063 milimoles). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dtd, J = 15.9, 9.2, 4.5 Hz, 5H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 5.50 (s, 0.5H), 5.38 (s, 0.5H), 5.29 (br s, 1 H), 1.70 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 1.03 (s, 1.5H). HRMS (B) (M+H) 443.1682 Calculado (M+H) 443.1695 Ejemplos 462 y 463 Una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimid¡n-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (163 miligramos, 0.674 milimoles), 2,2 , 2-trif lu oro- 1 -fenil-etanamina (624 miligramos, 3.56 milimoles, 5.3 equivalentes), y monohidrato de ácido p-toluen-sulfónico (321 miligramos, 1.69 mili-moles, 2.5 equivalentes) en n-BuOH (3 mililitros), se calentó a 110°C durante 2 horas, y se trató con monohidrato de ácido p-toluen-sulfónico adicional (321 miligramos, 1.69 milimoles, 2.5 equivalentes), entonces se calentó a 110°C durante 1 ½ horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción sólida se trató con MeCN, se sónico y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, del 0 al 30 por ciento), para dar la (4S)-4-isopropil-3-(2-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazol¡din-2-ona (65 miligramos) en un 25 por ciento de rendimiento. HRMS (B) m/z 381.1545 (M + H)+. Anal. RP-HPLC tR = 4.31//4.46 minutos (1.0 mililitros / minuto de velocidad de flujo, con un gradiente del 5 por ciento al 15 por ciento de acetonitrilo con ácido fórmico al 0.05 por ciento en 5.00 minutos, y entonces del 15 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo con ácido fórmico al 0.05 por ciento desde 5.00 minutos hasta 9.50 minutos, siendo la fase acuosa modificada con ácido fórmico al 0.1 por ciento. La cromatografía en columna de gel de sílice separó los dos diaestereómeros: la (S)-4-isopropil-3-(2-((R)-2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona y la (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona. 1er Pico : 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (qt, J = 5.0, 2.2 Hz, 3H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 4.48 -4.33 (m, 2H), 2.65 (ddp, J = 10.4, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 2d0 Pico: "? RMN (400 MHz, MeOD) d 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (br s, 3H).
Ejemplo 464 Una solución de la (S)-3-(2-fluoro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (1055 miligramos, 4.68 milimoles), 1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etanamina (1,300 miligramos, 5.62 mili-moles, 1.2 equivalentes), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (908 miligramos, 7.03 milimoles, 1.5 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (20 mililitros), se calentó a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (60 mililitros), y se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (40 mililitros), salmuera (40 mililitros), se secaron sobre Na2S04l se filtraron, y se concentraron directamente sobre gel de sílice. La cromatografía en gel de sílice proporcionó los diaestereómeros mixtos de la (S)-3-(2-( -(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (560 miligramos). La separación quiral se llevó a cabo con SFC (ID, 5 mieras, 20 x 250 milímetros), utilizando metanol al 35 por ciento en C02 para dar la (S)-3-(2-((S)-1 -(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-(2-((R)-1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 464, primer producto eluido (302 miligramos) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.87 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.75 (dt, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.66-1.62 (m, 3H), 0.90 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 3H), 0.78 (br s, 3H). HRMS (B) m/z 437.2093 (M + H)+. Ejemplo 465 Una solución de la (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(piperidin-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (225 miligramos, 0.675 milimoles), cloruro de 4-fluoro-bencen-1-sulfonilo (146 miligramos, 0.750 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1 mililitro) en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la (S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-fluoro-fenil-sulfonil)-piperidin-4-il)-etil-amino)-pirim¡din-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (4.5 miligramos, 0.009 milimoles). 1H RMN (400 Hz, MeOD) d 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 -8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 5.13 (dt, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.26 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (dddd, J = 11.8, 6.4, 4.7, 2.3 Hz, 2H), 2.89 (ddq, J = 10.7, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.69 (tdd, J = 11.6, 8.9, 2.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.82 (dddt, J = 11.9, 9.0, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (B) (M + H) 492.2069 Calculado (M + H) 492.2081 Los siguientes ejemplos se prepararon empleando métodos sustancialmente similares a aquéllos descritos para el Ejemplo 465: Ejemplo 466 Se purificó mediante cromatografía en columna (del 20 por ciento al 100 por ciento de EtOAc/Heptanos), seguida por cromatografía de preparación en fase inversa (columna C18, del 10 al 85 por ciento de acetonitrilo (ACN) / agua, modificador de NH4OH al 0.1 por ciento durante 12 minutos), para dar la (S)-3-(2-((S)-1-(1- (4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil- oxazolidin-2-ona (12 miligramos, 0.026 milimoles). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.82 (td, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.60 (pd, J = 7.1, 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.80 (dtd, J = 15.3, 9.4, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.31 (br s, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (B) (M+H) 456.2384 Calculado (M + H) 456.2411 Ejemplo 467 Se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH/CH2CI2, del 0 al 20 por ciento), para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(1- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-piperidin-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4- il)-oxazolidin-2-ona (15 miligramos, 0.034 milimoles). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.96 (ddd, J = 11.6, 4.3, 2.2 Hz, 3H), 3.51 (tq, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 5H), 1.61 (ddt, J = 10.7, 4.0, 2.3 Hz, 2H), 1.35 -1.23 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS (B) (M + H) 446.2748 Calculado (M + H) 446.2767 Ejemplo 468 Se purificó mediante cromatografía en columna (del 50 por ciento al 100 por ciento de EtOAc/Heptano, seguido por el 0 por ciento al 20 por ciento de MeOH/CH2CI2), para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazol¡din-2-ona (21 miligramos, 0.047 milimoles). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.80 (tt, J = 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.60 (ddq, J = 10.4, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (ddt, J = 18.5, 10.4, 3.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS (B) (M + H) 447.2690 Calculado (M + H) 447.2720 Ejemplo 469 Se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la (S)-3-(2-((S)-1-(1-(ciclohexan-carbonil)-piperidin-4-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 14.1, 10.1, 6.6 Hz, 1H), 2.58 (td, J = 25.1, 23.5, 13.0 Hz, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 8H), 1.54 - 1.08 (m, 7H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (B) (M+H) 444.2953 Calculado (M + H) 444.2975 Ejemplo 470 Una solución de la (S)-3-(2-(((S)-1-(4-amino-fenil)-etil)-amino)- pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (100 miligramos, 0.30 mili-moles), cloruro de bencen-sulfonilo (65 miligramos, 0.36 milimoles, 1.2 equivalentes), y piridina (35 miligramos, 0.45 milimoles, 1.5 equivalentes) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se apagó con MeOH, y el solvente se removió, para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:MeOH = 1:0 a 9:1), el solvente se removió, para proporcionar el producto puro (46.8 miligramos, sólido blanco) en un 31.5 por ciento de rendimiento. N-(4-((S)-1-((4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-amino)-etil)-fenil)-bencen-sulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.99 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 1H), 4.28 - 3.99 (m, 2H), 1.91 -1.65 (b, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 (b, J = 21.1 Hz, 6H). HRMS (B) m/z 482.1847 (M + H)+. RT = 2.60 minutos.
Ejemplo 471 Una solución de (trietoxi-metil)-benceno (360 miligramos, 1.6 milimoles, 5.0 equivalentes en 5 mililitros de benceno, y 0.5 mililitros de AcOH glacial), se agregó a la (S)-2-((4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-amino)-propanohidrazida (99 miligramos, 0.30 milimoles, 1.0 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1.5 horas, y el solvente se removió, para proporcionar el producto crudo. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano, del 10 al 90 por ciento), proporcionó la (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1 -(5-fenil- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (21.2 miligramos, sólido blanco) en un 15.9 por ciento de rendimiento. HRMS (B) m/z 395.1820, (M + H) + , RT = 2.42 minutos.
Ejemplo 472 A una solución de la (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(5-(tiometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona ( 02 miligramos, 0.28 milimoles en 1.5 mililitros de CH3COOH), se le agregó por goteo una solución de KMn04 (66.4 miligramos, 0.42 milimoles, 1.5 equivalentes en 2.5 mililitros de agua). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, la mezcla se decoloró con bisulfito de sodio, la solución resultante se extrajo con dicloro-metano (DC ), se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, y el solvente se removió, para proporcionar el producto deseado puro como un sólido blanco. (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1 -(5-(metil-sulfonil)-l ,3,4-oxadiazol-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (83 miligramos, sólido blanco) en un 71 por ciento de rendimiento. HRMS (B) m/z 397.1281 (M + H) + . RT = 1.80 minutos.
Ejemplos 473 y 474 La 1-(1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-etanona (75 miligramos, 0.468 milimoles), acetato de amonio (722 miligramos, 9.36 milimoles, 20.0 equivalentes), y ciano-boro-deuteriuro de sodio (131 miligramos, 1.999 milimoles, 4.25 equivalentes) se combinaron en propan-2-ol (5 mililitros), y se calentaron bajo irradiación infrarroja a 130°C durante 4 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc (15 mililitros) y agua (15 mililitros), y se trató con una solución de NaOH 6M (1 mililitro) hasta aproximadamente un pH de 10. El producto, 1-deutero-1-(1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-etanamina, se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación.
Una solución de la 3-(2-fluoro-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (99 miligramos, 0.441 milimoles), 1 -deutero-1 -(1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-etanamina (72 miligramos, 0.441 milimoles, 1.0 equivalentes), y DIEA (0.154 mililitros, 0.882 milimoles, 2.0 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 mililitro), se calentó a 130°C durante 120 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mililitros), se lavó con agua (10 mililitros), y se concentró al vacío. La resolución de la (4S)-3-(2-((1-deutero-1-(1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona por medio de cromatografía quiral SFC sobre una columna de Al (75 gramos/minuto, 120 bar, 20 x 250 milímetros) eluyendo con el 40 al 50 por ciento de MeOH/DEA al 0.2 por ciento/C02 (volumen/volumen), para dar la (4S)-3-(2-(((R)-1-deutero-1-(1 H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (4S)-3-(2-(((S)-1 -deutero-1 -( H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona 1er Pico 473 nH RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.10 (S, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.82 (S, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 3H), 4.59 (dt, J = 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.78 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.57 (s, 6H). LCMS m/z 368.1 (M + H ) RT = 2.36 m in utos . 2d0 Pico 474 LCMS m/z 368.1 (M + H) RT = 2.66 minutos.
Ejemplo 475 Una solución de la 3-(2-fluoro-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona ( 1 00 miligramos, 0.444 milimoles), (3-(p-tolil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metanamina (84 miligramos, 0.444 milimoles, 1 .0 equivalentes) , y trietil-amina (0. 186 mililitros, 1 .332 milimoles, 3.0 equivalentes) en butan-1 -ol (2 mililitros) , se calentó a 100°C durante 90 minutos. Se agregó propan-1 -ol ( 1 mililitro) , y se calentó a 1 50°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La columna por evaporación instantánea (sílice, 24 gramos) eluyendo con agua/0 a 30 por ciento de EtOAc/DCM , proporcionó la (S)-4-isopropil-3-{2-[(3-p-tol ,2,4]-oxadiazol-5-il-metil)-amino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona (95 miligramos, espuma blanca) en un 54.2 por ciento de rendimiento. H RMS (B) m/z 394.1 753 2.38 minutos.
Ejemplo 476 A una solución del bencil-éster del ácido 4-{(S)-1-[4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino]-etil}-piperidin-1 -carboxílico (22 miligramos) en metanol (MeOH) (5 mililitros), se le agregó hidróxido de paladio sobre carbón (7 miligramos, 0.05 milimoles). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción entonces se filtró y luego se concentró al vacío. El material crudo entonces se purificó utilizando una columna C18 ODB en fase inversa de agua-acetonitrilo con un modificador de ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, para dar la (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1 -piperidin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]-oxazolidin-2-ona (11 miligramos) en un 70 por ciento de rendimiento.
HRMS (B) m/z 333.2165 (M + H) + ; RT.: 1.09 minutos.
Ejemplo 477 A una solución de la (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1 -piperidin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]-oxazolidin-2-ona (28 miligramos, 0.084 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), se le agregaron ciclobutanona (14 miligramos, 0.20 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (28 miligramos, 0.13 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces se removió el solvente al vacío. El material crudo entonces se purificó utilizando una columna C18 ODB en fase inversa de agua-acetonitrilo con un modificador de ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, para dar la (S)-3-{2-[(S)-1-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (20 miligramos) en un 62 por ciento de rendimiento.
HRMS (B) m/z 388.2717 (M + H) + ; RT.: 2.32 minutos.
Ejemplo 478 A una solución de la (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1-piperidin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]-oxazolidin-2-ona (20 miligramos, 0.060 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (2 mililitros), se le agregaron ciclobutanona (10 miligramos, 0.17 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (20 miligramos, 0.09 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces se removió el solvente al vacío. El material crudo entonces se purificó utilizando una columna C18 ODB en fase inversa de agua-acetonitrilo con un modificador de ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, para dar la (S)-4-isopropil-3-{2-[(S)-1-(1-isopropil-piperidin-4-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona (20 miligramos) en un 62 por ciento de rendimiento.
HRMS (B) m/z 376.2705 (M + H) + ; RT.: 1.24 minutos.
Ejemplo 479 A una solución de la (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1 -piperidin-4-il-etil-amino)-pirimidin-4-il]-oxazolidin-2-ona (20 miligramos, 0.48 m i I i -moles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro), y N,N-dimetil-formamida (D F) (1 mililitro), se le agregaron HATU (23 miligramos, 0.06 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.03 mililitros, 0.18 milimoles) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces se removió el solvente al vacío. El material crudo entonces se purificó utilizando una columna C18 ODB en fase inversa de agua-acetonitrilo con un modificador de ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-{(S)-1-[1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-etil-amino}-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (2 miligramos) en un 8 por ciento de rendimiento.
HRMS (B) m/z 438.2379 (M + H) + ; RT.: 1.82 minutos.
Ejemplo 480 A una solución de la S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1-piperidin-4-il-etit-amino)-pirimidin-4-il]-oxazolidin-2-ona (16 miligramos, 0.48 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (1 mililitro), y N.N-dimetil-formamida (DMF) (1 mililitro), se le agregaron HATU (20 miligramos, 0.05 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.03 mililitros, 0.15 milimoles) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces se removió el solvente al vacío. El material crudo entonces se purificó utilizando una columna C18 ODB en fase inversa de agua-acetonitrilo con un modificador de ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento, para dar la (S)-4-isopropil-3-(2-{(S)-1 -[1 -(piridin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-etil-amino}-pirimidin-3-il)-oxazolidin-2-ona (2 miligramos) en un 8 por ciento de rendimiento.
HRMS (B) m/z 438.2379 (M + H) + ; RT.: 1.83 minutos.
Ejemplos 481 y 482 una solución de la (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1 -metil-prop-2-inil-amino)-pirimidin-4-il]-oxazolidin-2-ona (60 miligramos, 0.22 mili-moles), y bencil-azida (30 miligramos, 0.23 milimoles) en agua (0.5 mililitros), y sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3 mililitros), se le agregó pentahidrato de sulfato de cobre (56 miligramos, 0.23 milimoles), y sal sódica de ácido L-ascórbico (45 miligramos, 0.23 milimoles). La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mililitros), y se lavó con agua (15 mililitros) y una solución de bicarbonato de sodio 1N (15 mililitros). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo entonces se purificó en fase inversa utilizando una columna C18 de agua-acetonitrilo, con ácido trifluoro-acético (TFA) como un modificador, lo cual también efectuó la separación de los dos productos diaestereoméricos de la (S)-3-{2-[(S)-1-(1-bencil-1H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-4-isopropil-oxazolidin-2-ona y la (S)-3-{2-[(R)-1-(1-bencil-1 H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-4-isopropil-oxazolidin-2-ona Primer Pico 481: HRMS (B) m/z 407.2070 (M + H) + ; RT.: 2.26 minutos.
Segundo Pico 482: HRMS (B) m/z 407.2070 (M + H) + ; RT.: 2.32 minutos.
Ejemplos 483 y 484 A una solución de la (S)-4-isopropil-3-[2-((S)-1 -metil-prop-2-inil-amino)-pirimidin-4-il]-oxazolidin-2-ona (82 miligramos, 0.30 mili-moles), y azidobenceno (36 miligramos, 0.30 milimoles) en agua (0.5 mililitros), y sulfóxido de dimetilo (DMSO) (3 mililitros), se le agregó pentahidrato de sulfato de cobre (75 miligramos, 0.23 milimoles), y sal sódica de ácido L-ascórbico (60 miligramos, 0.23 milimoles). La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mililitros), y se lavó con agua (15 mililitros), y una solución 1N de bicarbonato de sodio (15 mililitros). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El material crudo entonces se purificó en fase inversa utilizando una columna C18 de agua-acetonitrilo, con ácido trifluoro-acético (TFA) como un modificador, lo cual también efectuó la separación de los dos productos diaestereoméricos de la (S)-4-isopropil-3-{2-[(S)-1-(1 -fenil-1 H-[1 ,2, 3]-triazol-4-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona y la (S)-4-isopropil-3-{2-[(R)-1 -(1 -fenil-1 H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-etil-amino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona.
Primer Pico 483: HRMS (B) m/z 393.1913 (M + H)+; RT.: 2.31 minutos.
Segundo Pico 484: HRMS (B) m/z 393.1913 (M + H)+; RT.: 2.40 minutos.
Ejemplo 485 Una solución a temperatura ambiente de la 3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona (30 miligramos, 0.122 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (300 microlitros), se trató con di-isoprop¡l-etil-amina (DIPEA) (68 microlitros, 0.366 milimoles), seguida por la adición de (S)-1 -(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etanamina (41.4 miligramos, 0.2 milimoles). La reacción se selló, y se calentó a 95°C durante aproximadamente 18 horas. La purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionó la sal de trifluoro-acetato de la (S)-3-(5-fluoro-2-(1 -(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona. (6.0 miligramos, sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, metanol-c ) d ppm 1.44 -1.58 (m, 12 H) 3.50 - 3.74 (m, 1 H) 3.88 (d, J = 9.8 Hz 1 H) 5.29 (d, J = 7.04 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.6 (t, J = 8.22 Hz 1 H) 8.16 (d, J = 3.13 Hz, 1 H); HRMS(A) m/z 417.1360 (M + H) + , Rt 2.29 minutos.
Los compuestos de la Tabla 11 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 485.
Tabla 11 509 Tabla 12. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 11.
Ejemplo 508 Una solución de la 3-(2,6-dicloro-pirimidin-4-il)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona (70.0 miligramos, 0.267 milimoles), (S)(-)-1-fenil-etanamina (0.034 mililitros, 0.267 milimoles, 1.0 equivalentes), y N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0.070 mililitros, 0.401 milimoles, 1.5 equivalentes) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.5 mililitros) se calentó a 85°C durante 2 a 4 horas. La purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionó la sal de trifluoro-acetato de la (S)-3-(6-cloro-2-(1 -fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona (20.0 miligramos, sólido blanco) en un 16 por ciento de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 4H),7.26 -7.21 (m, 1H), 5.48 (br m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H); HRMS(A) m/z 347.1274 (M + H) + , Rt 2.32 minutos.
Los compuestos de la Tabla 13 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 508.
Tabla 13 Tabla 14. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 13.
Ejemplo 514: Una solución de la (S)-3-(2-(1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil-amino)-6-fluoro-pirimid¡n-4-il)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona (29.0 miligramos, 0.053 milimoles), y ácido clorhídrico 1N acuoso (0.70 mililitros) en 1,4-dioxano (0.7 mililitros) se calentó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano (DC ) (10 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mililitros), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionó la sal de trifluoro-acetato de la (S)-3-(2-(1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil-amino)-6-hidroxi-pirimidin-4-il)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona (16 miligramos, sólido blanco) en un 55 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 5.33 (br m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); HRMS(A) m/z 431.1245 (M + H) + , Rt 1.80 minutos.
Ejemplo 51 5 Paso 1 A un matraz de fondo redondo que conten ía la (R)-N-((S)- 1 -(2-fluoro-4-( 1 -metil-cicloprop¡l)-fenil)-et¡l)-2-metil-propan-2-sulfinamida (87 miligramos, 0.29 milimoles), se le agregó dioxano (2 mililitros) . A esta solución se le agregó ácido clorhídrico en dioxano (4.0 M , 0.1 5 mililitros, 0.59 milimoles), y la solución se dejó agitándose durante 1 0 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron . Se agregó Et20 ( 1 0 mililitros), y la mezcla de reacción se sónico. Los volátiles se removieron nuevamente. Se agregó de nuevo Et20 ( 10 mililitros) y la suspensión se sónico. El material sólido se recolectó y se lavó con Et20 para proporcionar una sal de HCI de la (S)-1 -(2-fluoro-4-(1 -metil-ciclopropil)-fenil)-etanamina (42 miligramos, 0.18 milimoles, rendimiento del 63 por ciento) , como un sólido blanco. LCMS m/z 1 94.1 (M + H)+, Rt 0.60 minutos.
Paso 2 A un frasco de microondas con barra de agitación se le agregó la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (30 miligramos, 0.12 milimoles) , y sulfóxido de dimetilo (DMSO) ( 1 mililitro). A esta mezcla de reacción se le agregó la (S)-1 -(2-fluoro-4- (1-metil-ciclopropil)-fenil)-etanamina (51 miligramos, 0.22 milimoles), y DIEA (0.09 mililitros, 0.50 milimoles). El frasco se tapó y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite previamente calentado a 110°C durante 18 horas. La solución se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones del producto combinadas se congelaron y se liofilizaron para proporcionar la (S)-3-(2-((S)-1 -(2-fluoro-4-(1 -metil-ciclopropil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (3.3 miligramos, 6.3 micromoles, 5 por ciento de rendimiento) como una sal de ácido trifluoro-acético. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0.58 (br. s., 3 H) 0.77 (td, J = 5.23, 1.76 Hz, 5 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.57 (d, J = 6.94 Hz, 3 H) 4.34 -4.41 (m, 2 H) 4.67 (br. s., 1 H) 5.33 (d, J = 7.97 Hz, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 6.85 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 6.65 Hz, 1 H). LCMS m/z 399.4 (M + H) + , Rt 0.93 minutos. HRMS(A) m/z 399.2202 (M + H)+, Rt 2.23 minutos.
Los compuestos de la Tabla 15 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 515.
Tabla 15. 16. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 15.
Tabla 16.
Ejemplo 547 Una solución de la (S)-3-(2-((S)-1-(4-(cloro-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (75 miligramos, 0.2 milimoles), y 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-pirazina (25 miligramos, 0.2 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (2 mililitros) se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mililitros), y se lavó con agua (20 mililitros). Después de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (15 mililitros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH en CH2CI2, del 0 al 10 por ciento) proporcionó la (S)-3-(2-((S)-1-(4-((5,6-dihidro-imidazo-[1,2-a]-pirazin-7(8H)-il)-metil)-fenil)-et¡l-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (58 miligramos, sólido blanco) en un 62.8 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (td, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 1.84 (br s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.57 (br s, 3H); HRMS m/z 462.2606 (M + H) + .
Los siguientes compuestos se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 205. Ejemplo 548 (4S)-3-(2-((1S)-1-(4-(3,8-diazabiciclo-[4.2.0]-octan-3-il-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.24 -3.20 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 1H), .2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.49 (ddd, J = 16.2, 12.8, 5.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.68 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 1H), 0.56 (br s, 1H); HRMS m/z 451.2810 (M + H)+.
Ejemplo 549 (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-amino-piperidin-1-il)-met¡l)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 2.05 (tt, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 1.90 -1.75 (m, 3H), 1.54 -1.37 (m, 5H), 0.72 (br s, 4H), 0.55 (br s, 3H); HRMS m/z 439.2805 (M + H) + .
Los siguientes compuestos se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 210. Ejemplo 550 (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-hidroxi-4-metil-p¡peridin-1-il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolid¡n-2-ona. 1H R N (400 MHz, MeOD) d 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 5.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.51 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.52 (br s, 2H), 2.44 (br s, 2H), 1.81 (br s, 1H), 1.59 (br s, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.56 (br s, 3H); HRMS m/z 454.2816 (M + H) + .
Ejemplo 552 (S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metil)-fenil)-etil- amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 Hz, MeOD) d 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11 5 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 (br s, 3H), 0.56 (br s, 3H); HRMS m/z 460.2537 (M + H) + .
Ejemplo 553 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-diazaespiro-[2.5]-octan-7-il-met¡l)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-M)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.47 (br s, 2H), 2.28 (br s, 2H), 1.86 (br s, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 5H), 0.45 (t, J = 3.2 Hz, 2H); HRMS m/z 451.2809 (M + H) + .
Ejemplo 554 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-diazaespiro-[2.5]-octan-4-M-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-M)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 HZ, MeOD) d 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.8 ??, 1H), 7.24 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 6H), 1.87 (br s, 1H), 1.48 (d, J - 7.0 Hz, 3H), 0.85 - 0.63 (m, 5H), 0.63 -0.46 (m, 5H); HRMS m/z 451.2810 (M + H)+.
Ejemplo 555 (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(4-((3,3,4,4-tetrafluoro-p¡rrolidin-1 il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona.
HRMS m/z 482.2161 (M + H) + ; RT = 2.78 minutos.
Ejemplo 556 (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-acetM-piperaz¡n-1-¡l)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirim¡d¡n-4-il)-4-isoprop¡l-oxazol¡d¡n-2-ona.
HRMS m/z 467.2752 (M + H) + ; RT = 1.92 minutos.
Ejem plo 557 La (S)-4,6-difluoro-N-(1 -fenil-etil)-p¡r¡mid¡n-2-amina (48.8 miligramos, 0.21 milimoles), se agregó a NaH (95 por ciento, 6.1 miligramos, 0.25 milimoles, 1 .2 equivalentes) en ? , ?-dimetil-formamida (DM F) (2 mililitros) a 0°C. Después de 5 minutos, se agregó (S)-4-isopropil-2-oxazolidinona (27.9 miligramos, 0.22 mili-moles, 1 .0 equivalentes). La reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C, y entonces se calentó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se apagó con agua y se vertió en salmuera diluida ( 1 : 1 de salmuera saturada:agua), y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera diluida. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró hasta obtener un aceite color rosado. La purificación mediante HPLC en fase inversa seguida por la liofilización de las fracciones que conten ían el producto proporcionó la (S)-3-(6-fluoro-2-(((S)-1 -fenil-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (22.5 miligramos de sal de ácido trifluoro-acético (TFA)) en un 31 por ciento de rendimiento. 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 7.27 - 7.39 (m, 4H) , 7.1 7 - 7.26 (m, 1 H) , 6.92 (s, 1 H) , 5.05 (q , J = 7.04 Hz, 1 H) , 4.63 (br. s., 1H), 4.19 - 4.41 (m, 2H), 1.77 (br. s., 1H), 1.51 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 0.44 - 0.78 (m, 6H); LCMS m/z 345.1 (M + H)\, R» 1.00 minutos; UPLC Rt 5.038 minutos.
Los compuestos de la Tabla 17 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 557.
Tabla 17. 558 18: Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 17.
Ejemplo 559 Una mezcla de la (R)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (55.3 miligramos, 0.20 milimoles), (S)-1 -ciclopropil-etil-amina (40 microlitros, 0.26 milimoles, 1.3 equivalentes), e /Pr2Net (0.20 mililitros, 1.15 milimoles, 5.7 equivalentes) en N P (1 mililitro), se calentó en el reactor de microondas a 180°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la (R)-3-(2-(((S)-1-ciclopropil-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (8.8 miligramos) en un 10 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.72 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 6H), 5.76 (dd, J = 4.11, 8.80 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4.30, 8.61 Hz, 1H), 3.06 - 3.19 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 3.52, 6.65 Hz, 1H), 0.88 - 0.97 (m, 1H), 0.83 (br. s., 3H), 0.53 - 0.62 (m, 1H), 0.50 (dt, J = 4.11, 8.51 Hz, 1H), 0.33 (qd, J = 4.78, 9.54 Hz, 1H), 0.26 (td, J = 4.60, 9.59 Hz, 1H); HRMS(A) m/z 325.1667 (M + H)+, Rt 1.54 minutos; UPLC 2.807 minutos.
Los compuestos de la Tabla 19 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 559.
Tabla 19.
Tabla 20. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 19.
Ejemplo 563 Una mezcla de la (S)-3-(2-cloro-pirimid¡n-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (43.2 miligramos, 0.18 milimoles), (1 S)-1-[4-(2-metil-propoxi)-fen¡l]-etan-1 -amina (84.0 miligramos, 0.37 milimoles, 2.0 equivalentes), e /Pr2Net (0.30 mililitros, 1.72 milimoles, 4.7 equivalentes) en NMP (1 mililitro), se calentó a 105°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la (S)-3-(2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona como un sólido blanco (5.3 miligramos, sal de ácido trifluoro-acético (TFA)) en un 4 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.68 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 1.96 -2.15 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.65 Hz, 6H); HRMS(A) m/z 399.2399 (M + H) + , Rt 2.60 minutos; UPLC 4.223 minutos.
Los compuestos de la Tabla 21 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 563.
Tabla 21.
Tabla 22. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 21.
Ejemplo 566 A un frasco de microondas con barra de agitación se le agregó la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (24.96 miligramos, 0.103 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1653 microlitros). A esta mezcla de reacción se le agregaron (S)-1-(2,3-difluoro-fenil)-etanamina (40 miligramos, 0.207 milimoles), y DIEA (144 microlitros, 0.826 milimoles). El frasco se tapó y se calentó a 110°C durante el fin de semana. La solución se filtró, y entonces se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones del producto combinadas se congelaron y se liofilizaron, para proporcionar la ((S)-3-(2-((S)-1-(2,3-difluoro-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (10.2 miligramos, 0.021 milimoles, 10.26 por ciento de rendimiento) como una sal de ácido trifluoro-acético. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.59 (br. s., 3 H) 0.75 (br. s., 3 H) 1.59 (d, J = 6.99 Hz, 3 H) 1.69 (br. s., 1 H) 4.37 (d, J = 5.67 Hz, 2 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.40 (d, J = 7.38 Hz, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 3 H) 7.70 (d, J = 6.90 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 6.46 Hz, 1 H); LCMS m/z 363.3 (M + H) + , Rt 0.77 minutos.; HRMS(A) m/z 363.1642 (M + H)+, Rt 1.89 minutos. Ejemplo 567 La (S)-3-(2-(1-(2,3-difluoro-fenil)-etil-amino)-5-fluoro-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona se preparó empleando un método similar a aquél descrito para la preparación del Ejemplo 566. H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.50 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.09 - 4.20 (m, 1 H) 4.42 - 4.56 (m, 2 H) 5.26 (q, J = 6.68 Hz, 1 H) 6.99 -7.12 (m, 2 H) 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 3.37 Hz, 1 H). HRMS(A) m/z 339.1075 (M + H) + , Rt 1.86 minutos.
Ejemplo 568 2-fluoro-N-(írans-4-hidroxi-ciclohexil)-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida Paso : Preparación del ácido (S)-4-(1 -(terbutoxi-carbonil-a mi no)-etil)-2-flu oro-benzoico: Al ácido (S)-4-(1 -amino-etil)-2-fluoro-benzoico (900 miligramos, 4.10 milimoles) se le agregaron dicloro-metano (DCM) (11 mililitros), base de Hunig (2.147 mililitros, 12.29 milimoles), y anhídrido de Boc (1.998 mililitros, 8.61 milimoles). Entonces se agregó NMP (11.00 mililitros), para ayudar a la solubilidad. La reacción se sonicó durante 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, seguido por LCMS. El dicloro-metano (DCM) se concentró en su mayor parte. Entonces a la reacción cruda se le agregaron 120 mililitros de agua, y se basificó con 10 mililitros de NaOH 5M. La solución básica acuosa se extrajo con 50 mililitros de una solución de acetato de etilo al 15 por ciento en heptano, 2 veces. Entonces a la solución básica acuosa (con el producto), se le agregaron, con agitación, 150 mililitros de acetato de etilo, y se acidificó con una solución acuosa de HCI 2M hasta aproximadamente un pH de 3. Entonces se extrajo el acetato de etilo, se guardó, y se extrajo nuevamente el agua ácida con 100 mililitros de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de HCI 0.5M, 40 mililitros, 1 vez, con agua, 40 mililitros, 3 veces, y se concentraron hasta obtener una masa constante, para dar 1,104 miligramos del ácido (S)-4-(1-(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-2-fluoro-benzoico, que fue utilizado como tal. Patrón de BOC de LCMS m/z de 269.0 (fragmento M + H-15), y débil 228.0 (fragmento M + H-56) comparándose con el esperado de 284.0 (M + H) + , Rt 0.72 minutos.
Paso 2: Preparación de (S)-1 -(3-fluoro-4-(fra?s-4-hidroxi-ciclohexil-carbamoil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo: Al ácido (S)-4-(1-(terbutoxi-carbonil-amino)-et¡l)-2-fluoro-benzoico (40.8 miligramos, 0.144 milimoles), se le agregaron NMP (0.5 mililitros), trans-4-amino-ciclohexanol (41.5 miligramos, 0.360 milimoles), base de Hunig (0.101 mililitros, 0.576 milimoles), y HATU (110 miligramos, 0.288 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, seguida por LCMS. A la reacción se le agregaron 0.5 mililitros de NMP, se filtró, se purificó mediante LC de preparación, y se liofilizó, para dar 33 miligramos del (S)-1-(3-fluoro-4-(írans-4-hidroxi-ciclohexil-carbamoil)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo como la sal de ácido trifluoro-acético. LCMS m/z 381.1 (M + H) + , Rt 0.70 minutos.
Paso 3: Preparación de 4-((S)-1 -amino-etil)-2-fluoro-N-(frans-4-hidrox¡-ciclohexil)-benzamida: Al (S)-1-(3-fluoro-4-(írar7S-4-hidroxi-ciclohexil-carbamo¡l)-fenil)-etil-carbamato de terbutilo (33 miligramos, 0.087 milimoles) se le agregaron HCI 4M en dioxano (2 mililitros, 8.00 milimoles), y metanol ( eOH) (0.2 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguida por LCMS. El solvente se concentró hasta obtener el residuo, para dar la 4-((S)-1 -amino-etil)-2-fluoro-N-(rrans-4-hidroxi-ciclohexil)-benzamida en un rendimiento cuantitativo (0.087 milimoles) como la sal de HCI. LCMS m/z 281.1 (M + H)+, Rt 0.33 minutos.
Paso 4: Preparación de 2-fluoro-N-(rrans-4-hidroxi-ciclohexil)-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida: A la 4-((S)-1-amino-etil)-2-fluoro-N-((1r,4S)-4-hidroxi-ciclo-hexil)-benzamida (0.024 gramos, 0.087 milimoles), se le agregaron (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (0.034 gramos, 0.139 milimoles), sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.6 mililitros), y base de Hunig (0.053 mililitros, 0.305 milimoles). La reacción se calentó de 100°C a 105°C durante 16 horas o hasta que se hizo de acuerdo con la LCMS. La reacción se dejó enfriar, se agregaron 0.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO), se filtró, se purificó mediante LC de preparación, y se liofilizó, para dar 10.1 miligramos de la 2-fluoro-N-(rrans-4-hidroxi-ciclohexil)-4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)- benzamida como la sal de ácido trifluoro-acético. LCMS m/z 486.2 (M + H) +, Rt 0.57 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.28 (m, 2H), 5.16 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (br. S., 1H), 3.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 0.50 - 0.88 (m, 6H); HR S(A) m/z 486.2523 (M + H) + .
Ejemplo 569 (S)-3-(2-((S)-1-(6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona A la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (28 miligramos, 0.116 milimoles), se le agregaron (S)-1 -(6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il)-etanamina (46.7 miligramos, 0.174 milimoles), sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.6 mililitros), y base de Hunig (0.071 mililitros, 0.406 milimoles). La reacción se calentó de 105°C a 110°C durante 24 horas o hasta que se hizo de acuerdo con la LCMS. La reacción se dejó enfriar, se agregaron 0.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO), se filtró, se purificó mediante LC de preparación, y se liofilizó, para dar 7.1 miligramos de la (S)-3-(2-((S)-1 -(6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2- ona como la sal de ácido trifluoro-acético. LCMS m/z 438.2 (M + H) +, Rt 0.82 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.94 - 7.10 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.78 (m, 6H); HRMS(A) m/z 438.1946 (M + H)+.
Ejemplo 570 (S)-3-(2-((S)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-carbonil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona A la (S)(4-(1-amino-etil)-2-fluoro-fenil)(piperidin-1-il)-metanona (0.019 gramos, 0.076 milimoles), se le agregaron (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (0.028 gramos, 0.114 mili-moles), NMP (0.5 mililitros), y base de Hunig (0.033 mililitros, 0.190 milimoles). La reacción se calentó de 105°C a 110°C durante 16 horas o hasta que se hizo de acuerdo con la LCMS. La reacción se dejó enfriar, se agregaron 0.5 mililitros de NMP, se filtró, se purificó mediante LC de preparación y se liofilizó, para dar 4.0 miligramos de la (S)-3-(2-((S)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-carbonil)-fenil)-etil-am¡no)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona como la sal de ácido trifluoro-acético (TFA). LCMS m/z 456.1 (M + H) +, rt 0.74 minutos. H RMN (400 MHz, CD30D)U5 ppm 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 4.33 - 4.42 (m, 2H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 1.61 -1.76 (m, 5H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 (br. s., 2H), 0.77 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS (A) m/z 456.2416 (M + H)+.
Ejemplo 571 (S)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1 -carbón il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona A la (S)(4-(1-amino-etil)-2-fluoro-fenil)(piperidin-1-il)-metanona (0.019 gramos, 0.076 milimoles), se le agregaron (S)-3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (0.030 gramos, 0.114 milimoles), NMP (0.5 mililitros), y base de Hunig (0.033 mililitros, 0.190 milimoles). La reacción se calentó de 105°C a 110°C durante 8 horas o hasta que se hizo de acuerdo con la LCMS. La reacción se dejó enfriar, se agregaron 0.5 mililitros de NMP, se filtró, se purificó mediante LC de preparación, y se liofilizó, para dar 4.5 miligramos de la (S)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-carbonil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona como la sal de ácido trifluoro-acético (TFA). LCMS m/z 474.2 (M + H) + , Rt 0.91 minutos. 1H R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 1.57 -1.75 (m, 5H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 0.69 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 474.2330 (M + H) + .
Ejemplo 572 N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1-(5-fluoro-4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida A la (S)-4-(1 -amino-etil)-N-ciclohexil-2-fluoro-benzamida (16 miligramos, 0.061 milimoles), se le agregaron (S)-3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (31.4 miligramos, 0.121 milimoles), N P (0.5 mililitros), y base de Hunig (0.032 mililitros, 0.182 milimoles). La reacción se calentó a 125°C durante 4 horas o hasta que se hizo de acuerdo con la LCMS. La reacción se dejó enfriar, se agregaron 0.5 mililitros de NMP, se filtró, se purificó mediante LC de preparación, y se liofilizó, para dar 2.5 miligramos de la N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1-(5-fluoro-4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida como la sal de ácido trifluoro-acético. LCMS m/z 488.2 (M + H) +, Rt 0.99 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.21 (br. s., 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.1 ??, 1H), 4.39 - 4.54 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86 -1.97 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 -1.42 (m, 6H), 0.61 (br. s., 6H); HRMS(A) m/z 488.2484 ( + H) + Ejemplo 573 N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3- il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida A la (S)-4-(1-amino-etil)-N-c¡clohex¡l-2-fluoro-benzamida (16 miligramos, 0.061 milimoles), se le agregaron (S)-3-(2-cloro- pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (29.3 miligramos, 0.121 milimoles), NMP (0.5 mililitros), y base de Hunig (0.032 mililitros, 0.182 milimoles). La reacción se calentó a 125°C durante 4 horas o hasta que se hizo de acuerdo con la LCMS. La reacción se dejó enfriar, se agregaron 0.5 mililitros de NMP, se filtró, se purificó mediante LC de preparación y se liofilizó para dar 5.6 miligramos de la N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin- 3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida como la sal de ácido trifluoro-acético. LCMS m/z 470.2 (M + H) + , Rt 0.83 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.12 (br. s., 1H), 7.57 - 7.73 (m, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 5.15 (br. $., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.94 (m, 1H), 1.87 -1.99 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 -1.50 (m, 6H), 0.73 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 470.2572 (M + H) + Ejemplo 574 (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-N)-oxazolidin-2-ona A la solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (43 miligramos, 0-169 milimoles) en NMP (0.7 mililitros), se le agregaron (S)-1 -(4-(pirimidin-5-iloxi)-fenil)-etanamina (41 miligramos, 0.169 milimoles), y DIEA (88 microlitros, 0.507 milimoles). La mezcla de reacción color café se agitó a 110°C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa [C-18], para proporcionar la (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(4-(pirimidin-5-iloxi)- fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona (7 miligramos) como su sal de ácido trifluoro-acético (TFA).
MS m/z 421.3 (M + H) + , Rt 0.68 minutos.
HR S(A) m/z 421.1996 (M + H)+, Rt 1.54 minutos.
Ejemplo 575 4-fenil-3-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-1 ,8-dioxa-3- azaespiro-[4.5]-decan-2-ona Una mezcla de la 3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fenil-1 ,8-dioxa-3- azaespiro-[4.5]-decan-2-ona (330 miligramos, 0.954 milimoles) cruda, (S)-l-fenil-etanamina (810 miligramos, 6.68 milimoles), y base de Hunig (1.17 mililitros, 6.68 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (3.5 mililitros), se calentó en un tubo sellado a 80°C durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones seleccionadas se combinaron y se liofilizaron, proporcionando la 4-fenil-3-(2-((S)-1 - fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2- ona como su sal de ácido trifluoro-acético (TFA) como un sólido blanco. LCMS m/z 431.2 (M + H)+, Rt 0.83 minutos.
El sólido se disolvió en una solución acuosa saturada de acetato de etilo/NaHC03. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 veces), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando la 4-fenil-3-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona (120 miligramos).
Ejemplos 576 y 577 (S)-4-fenil-3-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona y (R)-4-fenil-3-(2-((S)-1 -fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona 120 miligramos de la 4-fenil-3-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-1 ,8-dioxa-3-azaespiro-[4.5]-decan-2-ona se disolvieron en EtOH (10 mililitros).
Separación analítica: Columna: CHIRALPAK AD-H (5 mieras) 100 x 4.6 milímetros (Daicel Chemical Industries, LTD.).
Solvente: n-heptano : alcohol etílico = 70 : 30 Velocidad de flujo: 1.0 mililitro/minuto; detección: UV = 220 nanómetros.
Fracción 1: Tiempo de retención: 5.84 minutos.
Fracción 2: Tiempo de retención: 10.18 minutos.
Separación de preparación: Columna: CHIRALPAK AD-preparación (10 mieras) 2 x 25 centímetros.
Solvente: n-heptano : alcohol etílico = 70 : 30 Velocidad de flujo: 20 mililitros / minuto; 530 psi (37.1 kg/cm2); inyección: 4 mililitros; detección: UV = 210 nanómetros.
Las fracciones se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se filtró a través de un filtro de jeringa, se diluyó con agua, y se liofilizó.
Ejemplo 576: Pico 1: polvo blanco. Rendimiento: 52.0 miligramos; de = 99 por ciento (UV, 220 nanómetros).
LCMS m/z 431.3 (M + H)+, Rt 0.81 minutos.
Ejemplo 577: Pico 2: polvo blanco. Rendimiento: 47.8 miligramos; de = 99 por ciento (UV, 220 nanómetros).
LCMS m/z 431.3 (M + H)+, Rt 0.81 minutos.
Ejemplos 578 y 579 La (R)-8-fenil-7-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-2,5-dioxa-7-azaespiro-[3.4]-octan-6-ona y la (S)-8-fenil-7-(2-((S)-1-fenil-etil-amino)-pirimidin-4-il)-2,5-dioxa-7-azaespiro-[3.4]-octan-6-ona se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación de los Ejemplos 576 y 577.
Tabla 23 métodos similares a aquéllos descritos para la preparación Ejemplo 569.
Tabla 24 Tabla 25. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 24.
Ejemplos 583 y 584 (S)-4-isopropil-3-(2-((R)- 1 , , 1 -trifluoro-propan-2-il-am¡no)-pirimidin- 4-il)-oxazolidin-2-ona (S)-4-isopropil-3-(2-((S)- 1 , 1 , 1 -trifluoro-propan-2-il-amino)-pirimidin-4- il)-oxazolidin-2-ona A una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil- oxazolidin-2-ona (40 miligramos, 0.166 milimoles) en 2-butanol, se le agregaron 1 ,1,1-trifluoro-propan-2-amina (74.9 miligramos, 0.662 milimoles), y monohidrato de ácido para-toluen-sulfónico (74.9 miligramos, 0.662 milimoles). La mezcla se calentó bajo argón en un frasco sellado durante aproximadamente 7 días a 115°C. Independientemente, a una solución de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (100 miligramos, 0-414 milimoles) en 2-butanol, se le agregaron 1 , 1 , 1-trifluoro-propan-2-amina (187 miligramos, 1.655 milimoles), y monohidrato de ácido para-toluen-sulfónico (157 miligramos, 0.828 milimoles). La mezcla se calentó bajo argón en un frasco sellado a 115°C durante aproximadamente 4 días. Las dos mezclas de las reacciones se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con sulfóxido de dimetllo (DIVISO) y agua (aproximadamente 10 por ciento en volumen de sulfóxido de dimetilo (DMSO)), se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones seleccionadas se recolectaron y se liofilizaron, proporcionando dos isómeros como sólidos blancos como sus sales de ácido trifluoro-acético (TFA). 1er Pico 583: Rendimiento: 29.1 miligramos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.90 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 0.98 -1.02 (m, 3 H) 1.45 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 2.59 (dtd, J = 13.89, 6.95, 6.95, 3.52 Hz, 1 H) 4.43 - 4.47 (m, 2 H) 4.76 - 4.83 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 6.26 Hz, 1 H) LCMS m/z 319.3 (M + H) + , Rt 0.73 minutos. HRMS(A) m/z 319.1391 (M + H) + , Rt 1.89 minutos. 2 Pico 584: Rendimiento: 38.5 miligramos.
'H R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 0.87 (d, J - 7.04 Hz, 3 H) 0.98 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 1.45 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 2.48 -2.60 (m, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 2 H) 4.88 - 4.95 (m, 2 H) 7.69 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 6.65 Hz, 1 H) LCMS m/z 319.3 (M + H)+, Rt 0.73 minutos. HRMS(A) m/z 319.1385 ( + H) + , Rt 1.88 minutos.
Ejemplo 585 (4S)-4-fenil-3-(2-(1 , ,1 -trifluorp-propan-2-il-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona Una mezcla de la (S)-3-(2-cloro-pirimidin-4-il)-4-fen¡l-oxazolidin-2-ona (40 miligramos, 0 145 milimoles), 1,1,1 -trifluoro-propan-2-amina (82 miligramos, 0.725 milimoles), y base de Hgnig (0.038 mililitros, 0218 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (04 mililitros), se calentó bajo argón a 115°C durante aproximadamente 3 días. Entonces mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agua (aproximadamente 10 por ciento en volumen de sulfóxido de dimetilo (DMSO)), se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones seleccionadas se recolectaron y se liofilizaron, proporcionando la (4S)-4-fenil-3-(2-(1 , 1 , 1-trifluoro-propan-2-il-amino)-pirimidin-4-¡l)-oxazolidin-2-ona (proporción de dos isómeros: 7/3), como un sólido blanco como su sal de ácido trifluoro-acético (TFA). LCMS m/z 353.2 (M + H) + , Rt 0.78 minutos. HRMS(A) m/z 353.1231 (M + H) + , Rt 1.92/1.96 minutos.
Ejemplo 586 (S)-3-(2-((S)-1 -ciclopropil-etil-amino)-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona Una mezcla de la (S)-3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (40 miligramos, 0.136 milimoles), (S)-1 -ciclopropil-etanamina (34.8 miligramos, 0.409 milimoles), y base de Hunig (0.119 mililitros, 0.681 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.4 mililitros) se calentó bajo argón de 105°C a 115°C durante aproximadamente 18 horas (alternativa: de 120°C a 135°C durante aproximadamente 90 minutos). Entonces la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agua (aproximadamente 10 por ciento en volumen de sulfóxido de dimetilo (DMSO)), se filtró a través de un filtro de jeringa, y se purificó mediante HPLC en fase inversa. Las fracciones seleccionadas se recolectaron y se liofilizaron, proporcionando la (S)-3-(2-((S)-1 -ciclopropil-etil-am¡no)-5-fluoro-p¡rimidin-4-il)-4-fenil-oxazolidin-2-ona (26 miligramos), como un sólido blanco como su sal de ácido trifluoro-acético (TFA). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm -0.14 - -0.05 (m, 1 H) 0.01 - 0.08 (m, 1 H) 0.23 - 0.31 (m, 1 H) 0.36 - 0.44 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H) 1.19 (d, J = 6.65 Hz, 3 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 4.89 - 4.90 (m, 1 H) 5.77 (t, J = 8.61 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 5 H) 8.15 (d, J = 3.52 Hz, 1 H).
LC S m/z 343.1 (M + H)+, Rt 0.88 minutos. HRMS(A) m/z 343.1577 (M + H) + , Rt 2.09 minutos.
Los compuestos de la Tabla 26 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 586.
Tabla 26 Tabla 27. Nombre químico, Cambios químicos de RMN y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 26.
Los compuestos de la Tabla 28 se prepararon empleando métodos similares a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 568.
Tabla 28. 575 Tabla 29. Nombre químico, Cambios qu ímicos de RM N y Señal de LCMS para cada compuesto enlistado en la Tabla 28.
Datos biológicos Ensayo bioquímico de IDH1 mutante: LC-MS detección de 2-HG.
Se monitoreó la actividad catalítica de la IDH1 mutante R132H utilizando la detección de 2-HG mediante cromatografía de líquidos/ espectrometría de masas (LC-MS) cuantitativa, un producto de la reacción de reducción de alfa-KG dependiente de NADPH.
De una manera más específica, las reacciones bioquímicas se llevaron a cabo a temperatura ambiente en placas de fondo plano Greiner de 384 pozos (Costar, Cat. No. 781201), utilizando un volu men de reacción final de 30 m icrolitros , y las sig uientes cond iciones del regu lad or de ensayo : H EP E S 50 m M , pH de 7.4 , M gCI2 1 0 mM, KCI 50 mM , DTT 1 mM , albúmina de suero bovino (BSA) al 0.02 por ciento, NADPH 5 µ? , y alfa-KG 100 µ?.
La mezcla de reacción final contuvo el 3.3 por ciento de sulfóxido de dimetilo (DMSP) e inhibidores con concentraciones en el intervalo de 0 02 a 50 µ? . La enzima I DH 1 se utilizó en una concentración final de 0.25 nM. En seguida de 45 minutos de incubación, las mezclas de reacción se apagaron mediante la adición de 10 microlitros de ácido fórmico al 16 por ciento que contenía 800 nM de 1 3C-2-HG marcado con 5-carbono) . La proteína se precipitó entonces mediante la adición de 2.5 volúmenes de acetonitrilo, seguida por centrifugación (3000 x g, 20 minutos) . La concentración de 2-HC3 en los sobrenadantes resultantes se midió mediante LC-MS (véase a continuación).
Método de LC-MS. Los sobrenadantes de la mezcla de reacción se sometieron a una separación cromatográfica sobre una columna BiobasicAX (2.1 milímetros x 20 mil ímetros, partícula de 5 mieras, Thermo Scientific I nc. ). Las fases móviles cromatográficas fueron : A) bicarbonato de amonio 25 mM y B) acetonitrilo (hidróxido de amonio al 0 1 por ciento). La nicotinamida se eluyó a 1 mililitro/minuto utilizando un gradiente del 85 al 5 por ciento de B durante 0.9 minutos (sistema Agilent 1 200SL LC, Automuestreador Thermofisher LX-4) , y se analizó mediante el monitoreo de múltiples reacciones (MRM) en un espectrómetro de masas API4.000 QTrap (ABSciex, Framingham, MA) en el modo de ionización por electroaspersión (ESI + ) positiva. La transición de masas para 2-HG y 13C-2-HG fue de 147-^129 y 152- 34, respectivamente. Las respuestas relativas (2-HG/ 3C-2-HG) se midieron en concentraciones variables del inhibidor, y se utilizaron para calcular los valores de inhibición IC50 (curvas de regresión de IC50 normalizadas).
Expresión y purificación de proteína R132.
La IDH1 R132H se clonó en el vector pET47b utilizando los sitios de restricción Xmal/Xhol, lo cual proporciona un sitio N-terminal His6 dentro del marco, disociable con la proteasa Prescission. Este plásmido se transformó en células RosettaMR 2(DE3) (Novagen). En matraces de agitación, 8 litros de las células se cultivaron en el Caldo Terrific (Teknova) (más kanamicina 50 microgramos/mililitro, y cloranfenicol 34 microgramos/mililitro) a 37°C hasta una OD6oo de 0.8, y se indujo la expresión de proteína mediante la adición de IPTG en una concentración de 0.20 m . Las células subsiguientemente se cultivaron durante 18 horas a 18°C. His6-IDH1 (R132H) Proteína no cortada MAHHHHHHSAALEVLFQGPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKE KLIFPYVELDLHSYDLGIENRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITP DEKRVEEFKL QMWKSPNGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPI IIGHHAYGDQYRATDFVVPGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGG GVAMGMYNQDKSIEDFAHSSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFK DIFQEIYDKQYKSQFEAQKIWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNY DGDVQSDSVAQGYGSLG MTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRM YQKGQETSTNPIASIFAWTRGLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIE AGFMTKDLAACI GLP VQRSDYLNTFEFM DKLG ENLKIKLAQAKL (paro) (SEQ ID NO: 1).
IDH1 (R132H) Proteína cortada Prescission (el gpg N-terminal es un artificio de la clonación) GPGMSKKISGGSVVEMQGDEMTRIIWELIKEKLIFPYVELDLHSYDLGIE NRDATNDQVTKDAAEAIKKHNVGVKCATITPDEKRVEEFKLKQMWKSP NGTIRNILGGTVFREAIICKNIPRLVSGWVKPIIIGHHAYGDQYRATDFVV PGPGKVEITYTPSDGTQKVTYLVHNFEEGGGVAMG YNQDKSIEDFAH SSFQMALSKGWPLYLSTKNTILKKYDGRFKDIFQEIYDKQYKSQFEAQK IWYEHRLIDDMVAQAMKSEGGFIWACKNYDGDVQSDSVAQGYGSLGM MTSVLVCPDGKTVEAEAAHGTVTRHYRMYQKGQETSTNPIASIFAWTR GLAHRAKLDNNKELAFFANALEEVSIETIEAGFMTKDLAACIKGLPNVQR SDYLNTFEFMDKLGENLKIKLAQAKL (paro) (SEQ ID NO: 2).
Purificación Las células se homogeneizaron en regulador de lisis con los inhibidores de proteasa (tabletas de inhibidor de proteasa Complete sin EDTA (Roche), 1 tableta por 50 mililitros de regulador), ADNsa, y hasta un P SF 200 µ , y se Usaron en un Microfluidizer. Después de la lisis, se agregó Tritón X-100 al 0.1 por ciento, y se agitó a 4°C durante 30 minutos.
El lisado aclarado se cargó sobre columnas de 2 x 5 mililitros de HisTrap FF crudo (GE), se lavó extensamente con regulador de lisis hasta que se estabilizó el A28o, y se eluyó con Regulador de Elución de Ni. Las fracciones eluidas de los picos se concentraron hasta 30 mililitros, se agregó EDTA a 1 mM, y se agregó GST-proteasa Prescission hasta 3 Unidades/100 microgramos de proteína. La muestra se dial izó contra 2 litros de Regulador de Diálisis I (MWCO 50 kDa) durante 6 horas a 4°C, y entonces se dializó contra 2 litros de Regulador de Diálisis II durante cuando menos 6 horas más. La muestra disociada con GST-Prescission se osciló con Perlas de Agarosa-Glutationa, se centrifugaron, y entonces el sobrenadante se cargó a través de una columna HisTrap HP de 5 mililitros, y se recolectó el flujo atravesado.
El flujo atravesado entonces se diluyó con Tris 20 mM helado, pH de 7.4 y TCEP 1 mM, hasta que la conductividad bajó hasta menos de 5 mS/cm (a una dilución de aproximadamente tres veces). Esta muestra se hizo fluir entonces a través de una columna HiTrap Q, y el flujo atravesado se concentró hasta 10 mililitros, y se cargó sobre una columna Superdex 2Q0 26/60 equilibrada utilizando Regulador de SEC como la fase móvil. Las fracciones de los picos se recolectaron, se concentraron, y se dividieron en alícuotas.
Regulador de Lisis: Tris 50 mM, pH = 7.4, NaCI 500 mM, Imidazol 20 mM, y TCEP 1 mM.
Regulador de Elución de Ni: Tris 50 mM, pH = 7.4, NaCI 150 mM, Imidazol 200 mM, y TCEP 1 mM.
Regulador de Diálisis I: Tris 20 mM, pH = 7.4, NaCI 150 mM, TCEP 1 mM, e Imidazol 50 mM.
Regulador de Diálisis II: Tris 20 mM, pH = 7.4, NaCI 150 mM, y TCEP 1 mM.
Regulador de SEC: Tris 20 mM, pH = 7.4, NaCI 150 mM, y TCEP 1 mM.
Los resultados del ensayo bioquímico de IDH1 mutante (mIDH R132H) se dan en la Tabla 30. Algunos de los Ejemplos se ejecutaron en el ensayo muchas veces y, por consiguiente, los valores IC5o se expresan como gn intervalo de actividad.
Ensayo bioquímico de fluorescencia La IDH1 (R132H) mutante cataliza la forma reducida de NADP+ (NADPH) y a-cetoglutarato (a-KG), para formar el fosfato de dinucleótido de nicotinamida-adenina (NADP+) y R (-)-2-hidrox¡-glutarato (2HG). La reacción se puede monitorear cinéticamente siguiendo la oxidación de NADPH hasta NADP+, la cual se mide utilizando fluorescencia, excitación a 355 nanómetros y emisión a 530 nanómetros. Las reacciones se monitorearon utilizando el Perkin-Elmer Envision, Modelo 2101. De una manera más específica, las reacciones bioquímicas se llevaron a cabo a temperatura ambiente en placas de fondo plano Greiner de 384 pozos (Número de Catálogo 781076), utilizando un volumen de reacción final de 20 microlitros, y las siguientes condiciones del regulador de ensayo: HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0.02 por ciento, Tween-20 al 0.02 por ciento, NADPH 10 µ? y a-KG 100 µ?. La mezcla de reacción final contuvo sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 2.5 por ciento, y los compuestos de prueba con concentraciones en el intervalo de 0.0000008 a 25 µ?.
La enzima IDH1 (R132H) se utilizó en una concentración final de 10 nM. El ajuste de la curva para las determinaciones de la respuesta a la dosis IC50 se hizo en el módulo Helios del paquete de software DAVID. Se utilizó el modelo logístico de 4 parámetros: y = mínimo + ((máximo - mínimo) / 1 + (x / IC5o)pendien,e)- Tabla 30 Resultados de la LC-MS y de los ensayos bioquímicos de fluorescencia.
Ensayo Celular de IDH El ensayo celular de I DH consiste en dos ensayos comparadores lado a lado: 1 ) ensayo de detección de oncometabolito 2HG utilizando LC-MS (véase el ensayo bioqu ímico de I DH 1 mutante para conocer los detalles de la detección mediante LC-MS), y 2) ensayo de proliferación celular para monitorear la aniquilación de las células fuera del objetivo, y para normalizar el cambio de nivel de 2HG- . Los rastreos celulares de I DH 1 se ejecutaron con la línea celular HCT-116 ( que expresa el nivel endógeno de IDHImut R132H, disponible en las líneas celulares humanas isogénicas de Horizon Discoveries X-Man, catálogo # HD104-013). Las células se cultivaron en DMEM (LONZA Cat # 12-540F) con suero bovino fetal al 10 por ciento (Gibco cat # 10099), y aminoácidos no esenciales 1X (NEAA LONZA cat # 13-114E). Los ensayos del panel se ejecutaron periódicamente para probar la actividad del compuesto en las líneas celulares con diferentes mutaciones endógenas - HT1.080 (IDHImut R132C, EMEM + suero bovino fetal al 10 por ciento), SNU-1079 (IDHImut R132C, RPMI + suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento + piruvato de sodio al 1 por ciento), y SW1353 (IDH2mut R172S, RPMI + suero bovino fetal (FBS) al 10 por ciento + piruvato de sodio al 1 por ciento).
El proceso del ensayo es como sigue: Día 1: Las células se sembraron en placas de 384 pozos (Corning Cat # 3707) por triplicado tanto para la proliferación celular como para el ensayo de 2HG, y se incubaron a 37°C, 95 por ciento de humedad relativa (RH), C02 al 5 por ciento durante la noche.
Día 2: Los compuestos se diluyeron en serie a 1:3 (dilución a 10 puntos a partir de soluciones 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se suministraron a las placas de ensayo celular por medio del dosificador acústico, con una concentración final en el intervalo de 30 µ? a 1.5 nM. Las placas se regresaron a la incubadora después del tratamiento y se incubaron durante 48 horas.
Día 4: Ensayo de proliferación: Se agregó CTG (Cell Titer- Glo, Promega parte # G755B) a las placas de ensayo, y se leyó la señal de luminiscencia en el lector de placas.
Día 4: Ensayo de 2HG: La preparación de la muestra de extracción consistió en aspirar todo el medio a partir de las placas de ensayo, agregar 70 microlitros de metanol al 90 por ciento en agua, incubación en hielo seco durante 15 minutos, centrifugar a 2,000 revoluciones por minuto durante 30 minutos para asegurar que se hubieran asentado las partículas, y transferir 30 microlitros del sobrenadante a las placas de LC- S listas. Siguió el análisis de LC-MS.
Se probaron algunos compuestos de la invención en el ensayo celular de IDH.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula (I) : en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxilo, N H2, arilo, heteroarilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, y H 2 ; R3a es hidrógeno, deuterio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y R3b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R 3 a y R 3 b se u n e n e ntre sí formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están cada u no opcionalmente sustituid os con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo q ue consiste en : halógeno, hidroxilo , oxo, N H 2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4a es hidrógeno , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, -COORb, -S02R , -NHC(0)Rb, y -NRbRb, y R4b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ; o R a y p b se u n e n e ntre sí formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, N H2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en el entendido de que solamente uno de R y R , y R y R b se unen entre sí formando un anillo; R5a es hidrógeno o deuterio; R5b es hidrógeno, deuterio, metilo, etilo, CD3, CF3, CH2F, o CHF2, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono y -OR , en donde este arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; ciano; nitro; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, -COORb, -S02Rb, -NHC(0)Rb, y NRbR ; heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH2Ra; -ORa; -C(0)Ra; -NRaR ; -C00R8; -S02 -S02Rb; -NHC(0)Ra; -NHC(0)Rb; -C(0)NRaRb; -C(0)NHRb; -S02NRbRb; o R y R6 se unen entre sí formando un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (a) opcionalmente sustituido: (a) en donde n es 1 , 2 o 3, y el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo de fórmula (a) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo q ue consiste en : halógeno , hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átom os de carbon o , halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono , alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 6 átom os de carbono , heteroarilo de 5 a 6 m iem bros, heterocíclico de 5 a 6 m iembros, benciloxilo , -C OOR , -S02Rb, -N HC(0)Rb, y -N R Rb; cada Ra es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono , -C(0)R , y -N RbRb, y en donde el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada Rb es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula (IV): o una sal farm acéuticamente aceptable del m ismo.
4. E l com puesto de acuerdo con la reivind icación 3, en donde R 3a y R3b son ambos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R5a es hidrógeno y R5b es hidrógeno, metilo, etilo, o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R5 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 es hidrógeno, flúor o cloro, y R2 es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hid roxilo, ciano , nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, -COORb, -S02R ,- NHC(0)R , y- NR R , y R4b es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R4 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R4b es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R4a es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, bifenilo, bencilo, o piridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R4a es isopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R6 es metilo, cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, triazolilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, 1,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido, 1 ,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tienilo, oxazolilo, quinolinilo, bencimidazolilo opcionalmente sustituido, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tetrazolo-[1.5-a]-p i rid in ilo , imidazo-[2,1-b][1 ,3,4]-tiadiazol¡lo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo opcionalmente sustituido, tetrahidro-tiopiran 1 , 1 -dióxido, 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridinilo, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]-dioxinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a]-pirazinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazolilo, indolizinilo, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, en donde el fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, pirazolilo, tiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, y tetrahidro-tiopiran 1 , 1 -dióxido están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes como se definen en la fórmula (I).
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; nitro; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con u no o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del gru po que consiste en: flúor, cloro, metilo , ciano , y metoxilo ; y heteroarilo de 5 a 6 m iem bros opcion almente sustituido con uno o dos g rupos metilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo.
16. E l com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 5, en donde R6 es 1 , 3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido o 1 ,2,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R5 está sustituido con un grupo -CH2R3, -C(0)Ra, -N HC(0)Ra, -N HC(0)Rb, -C(0)N H Ra, C(0)N H Rb, -ORa, -N RaRb, -S02N R Rb, -SOz a, o -S02Rb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde Ra es: (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en flúor, cloro y bromo; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; (c) cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en flúor, hidroxilo, metilo, y halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; o (d) un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-piranilo, tetra h id ro-tio pira n1 ,1 -dióxido, 1 ,4-diazepanilo, 4,7-diaza-espiro-[2.5]-octanilo, 3,8-diaza-biciclo-[3.2.1 ]-octanilo, 3,8-diaza-biciclo-[4.2.0]-octanilo, octahidro-pirrolo-[1 ,2-a]-pirazinilo, octahidro-pirido-[1 ,2-a]-pirazinilo, octahidro-pirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, y 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1 ,2-a]-pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: hidroxilo, flúor, amino, dimetil-amino, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el fenilo está sustituido con un grupo -CH2Ra, -C(0)Ra, o -C(0)NHRa en la posición para; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la fórmula (V): en donde R es fenilo y R es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir del grupo que consiste en : (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)- 1 -(4-(2-il)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona ; N-(4-((S)-1 -(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-fenil)-ciclohexan-carboxamida; (S)-3-(2-(((S)-1 -(3-fluoro-4-((4-metil-piperazin-1 -il)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona ; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1 -(4-((3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; 2-fluoro-N-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-4-((S)-1 -((4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il)-amino)-etil)-benzamida ; (S)-3-(2-((S)- 1 -(4-((4-amino-4-metil-piperidin-1 -il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona ; (S)-3-(2-((S)- 1 -(4-((4-(dimetil-amino)-piperidin-1 -il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona ; (S)-4-¡sopropil-3-(2-((S)-1-(4-((4-metil-piperazin-1-il)-met¡l)-fen¡l)-etil-amino)-p¡r¡m¡din-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-4-metil-3-(2-((S)-1-(4-((4-metil-piperazin-1 -il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isoprop¡l-3-(2-((S)-1-(6-fenil-piridin-3-¡l)-etil-am¡no)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-benzoil-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1 -(5-fenil-1 ,3,4-tiad iazol-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (4S)-4-isopropil-3-(2-(1 -(5-fenil-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazoli in-2-ona; 3-(5-fluoro-2-((1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(1-(3-metoxi-fenil)-1 H-pirazol- 4-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-(((S)-1-(3-(m-toMI)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-fluoro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-2-il)- etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-{2-[(3-p-tolil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il-metil)-amino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-isopropil-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-isobutoxi-3-metil-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; 2-fluoro-N-(frans-4-hidroxi-ciclohexil)-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida; (S)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-carbonil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1-(5-fluoro-4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida; N-ciclohexil-2-fluoro-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida; y (S)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (S)-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetil-piperazin-1-¡l)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metil)-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(5-fluoro-2-(1 -(4-fenoxi-fenil)-etil-amino)-p¡rimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piridin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-fenoxi)-pirazin-2-il)-etil-amino)-pirim¡din-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-4-isopropil-3-(2-((S)-1-(5-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirim¡din-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; y (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-pirimidin-2-il)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (S)-3-(2-(1-(3-(4-cloro-fenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-et¡l-amino)-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(6-cloro-2-(1-(3-(4-cloro-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-ciclopropil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluoro-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; 2-cloro-N-ciclopentil-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-difluoro-p¡peridin-1-il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-diazaespiro-[2.5]-octan-4-il-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-acetil-piperazin-1-il)-metil)-fenil)-etil-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; (S)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-isobutoxi-fenil)-etil)-amino)-pirimidin-4-il)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona; y 2-fluoro-N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-4-((S)-1-(4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pirimidin-2-il-amino)-etil)-benzamida; o una sal farm acéuticamente aceptable de las m ismas.
25. E l com puesto de acuerdo con la reivind icación 1 , en donde: cada R 1 y R2 es independientemente hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxilo, N H2, arilo, heteroarilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde este alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en : halógeno, hidroxilo, y N H2; R3a es hidrógeno, deuterio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, y R3b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o p 3a y p 3b se u n e n en re s í formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo q ue consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, N H2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno, en donde los anillos de fenilo, bencilo, y heteroarilo están opcionalm ente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada u no independientemente seleccionado a partir del g rupo que consiste en : halógeno , hid roxilo , ciano , nitro , alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono , halo-alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 m iem bros, heterocíclico de 5 a 6 m iembros, fenoxilo , C OO R , $02R , N HC(0)Rb, y N R R , y R4b es hidrógeno, deuterio, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R4a y R4b se unen entre sí formando un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, NH2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en el entendido de que solamente uno de R3a y R3b, y R4a y R4 se unen entre sí formando un anillo; R5a es hidrógeno o deuterio; R5b es hidrógeno, deuterio, metilo, etilo, CD3, CF3, CH2F, o CH F2, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalm ente sustituido , o cicloalq uilo de 5 a 10 átom os de carbono opcionalmente sustituido , en donde este alquilo de 1 a 6 átom os de carbono está opcionalmente sustituido con u n sustituyente seleccionado a partir del grupo q ue consiste en hidroxilo , alcoxilo de 1 a 3 átom os de carbono y -O Ra; en donde este arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en: halógeno; hidroxilo; ciano; nitro; alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterocíclico de 5 a 6 miembros, fenoxilo, COOR , S02Rb, N HC(0)Rb, y N RbR ; heteroarilo de 5 a 6 miembros; heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en : halógeno, hidroxilo, oxo, N H2, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -C H2Ra; -ORa; -C (0)Ra; -N RaRb; -C00R3; -S02Ra; N HC(0) Ra; y -S02N RbRb; o R5 y R6 se unen entre sí formando un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo de la fórmula (a) opcionalmente sustituido: O), en donde n es 1 , 2 o 3, y el cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo de la fórmula (a) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno , hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros , heterocíclico de 5 a 6 miembros, benciloxilo, COORb, S02Rb, NHC(0)Rb, y N RbRb; cada Ra es independientemente fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada u no independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono , y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el heterocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes , cada u no independientemente seleccionado a partir del grupo q ue consiste en halógeno , hidroxilo, oxo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 3 átom os de carbono , y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y cada Rb es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde: R es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; R2 es hidrógeno; R3a es hidrógeno, metilo, o fenilo; R3 es hidrógeno o metilo; R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilen-dibenceno; R4b es hidrógeno o metilo; R5a es H ; y R5b es hidrógeno, metilo, etilo, o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R6 es isopropilo, arilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, 2, 3- dihidro-benzo-furanilo, 2,3-dihidro-benzo-[b][1 ,4]-d ioxinilo , o ciclo-alquilo de 5 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
29. Un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una proteína de IDH muíante que tiene una actividad neomórfica, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
30. Un método para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con una proteína de IDH muíanle que tiene una actividad neomórfica, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de otro agente terapéutico, a un sujeto que lo necesite.
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