MX2011004585A - Combinacion de un inhibidor de fosfatidilinositol-3-cinasa (p13k) y un inhibidor de mtor. - Google Patents
Combinacion de un inhibidor de fosfatidilinositol-3-cinasa (p13k) y un inhibidor de mtor.Info
- Publication number
- MX2011004585A MX2011004585A MX2011004585A MX2011004585A MX2011004585A MX 2011004585 A MX2011004585 A MX 2011004585A MX 2011004585 A MX2011004585 A MX 2011004585A MX 2011004585 A MX2011004585 A MX 2011004585A MX 2011004585 A MX2011004585 A MX 2011004585A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- mtor
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
La invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa de la fórmula (I) y (b) un inhibidor de mTOR para el tratamiento de una enfermedad dependiente de objetivo de rapamicina cinasa (mTOR), especialmente una enfermedad de cáncer; a una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; al uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; a un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial; y a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un humano.
Description
COMBINACION DE UN INHIBIDOR DE FOSFATIDILINOS1TOL-3- CINASA (PI3K) Y UN INHIBIDOR DE mTOR
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) el cual es un derivado de pirimidina y un inhibidor de mTOR, y a los usos de dicha combinación en el tratamiento de enfermedades proliferativas, de manera más específica de enfermedades dependientes del objetivo mamífero de rapamicina cinasa (mTOR) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se ha demostrado que la inhibición de mTOR puede inducir la señalización corriente arriba del receptor 1 del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1 R) lo que da como resultado la activación de AKT en células de cáncer. Se ha sugerido que este fenómeno juega un papel en la atenuación de las respuestas celulares hacia la inhibición de mTOR y podría atenuar la actividad clínica de los inhibidores de mTOR. Por ejemplo, se ha descubierto un incremento en pAKT en aproximadamente 50% en los tumores de todos los pacientes en un estudio de Fase I en pacientes con tumores sólidos avanzados (Taberno et al. , Journal of Clinical Oncology, 26
(2008) , pp 1603-1610) . A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes con enfermedades proliferativas, sigue existiendo la necesidad de agentes terapéuticos efectivos y seguros y la necesidad respecto a su uso preferencial en terapia de combinación.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Se ha descubierto de conformidad con la presente invención que un inhibidor de PI3K reduce o bloquea la fosforilación y activación de AKT por parte de los inhibidores de mTOR. Por consiguiente, la presente invención provee un método para reducir o bloquear la fosforilación y activación de AKT mediante los inhibidores de mTOR que comprende administrar un inhibidor de PI3K a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo.
En otra modalidad, la presente invención provee un método para tratar una enfermedad proliferativa dependiente de la fosforilación y activación adquiridas de AKT durante el tratamiento con un inhibidor de mTOR que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PI3K a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad proliferativa que se ha vuelto resistente o que tiene una sensibilidad disminuida hacia el tratamiento con un inhibidor de mTOR que comprende administrar
una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PI3K a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo. La resistencia se debe, por ejemplo, a fosforilación y activación de AKT.
En un aspecto adicional, la presente invención provee un método para mejorar la eficacia del tratamiento de una enfermedad proliferativa con un inhibidor de mTOR que comprende administrar una combinación que comprende un inhibidor de PI3K y un inhibidor de mTOR a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo.
En un aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de PI3K y por lo menos un inhibidor de mTOR.
En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto inhibidor de PI3K y por lo menos un inhibidor de mTOR para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa mediante administración de un compuesto inhibidor de PI3K y por lo menos un inhibidor de mTOR.
En otro aspecto, la presente invención provee una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de PI3K y por lo menos un inhibidor de mTOR para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
En otro aspecto, la presente invención provee una combinación de un compuesto inhibidor de PI3K y un inhibidor de
mTOR que se selecciona a partir del grupo que consiste de RAD rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos de mismo tales como everolimus o RAD001 ; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, AP23841 , KU-0063794, IN K-128, EX2044, EX3855, EX7518, AZD08055 y OSI027, en los cuales los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento de enfermedades dependientes de objetivo mamífero de rapamicina cinasa (mTOR).
En otro aspecto, el inhibidor de PI3K es 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-p¡r¡din-2-ilamina
(Compuesto I) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra los niveles de fosforilación de AKT en presencia de everolimus (RAD001 ) y de everolimus (RAD001 ) en combinación con el compuesto I en células de tumor de mama BT474.
La figura 2 muestra los niveles de fosforilación de AKT en presencia de everolimus (RAD001 ) y de everolimus (RAD001 ) en combinación con el Compuesto I en células de tumor de mama M DA-MB-231 .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El documento WO07/084786 describe derivados de pirimidina, los cuales han descubierto la actividad de las lípido cinasas, tales como las PI3-cinasas. Los derivados de pirimidina específicos que son apropiados para la presente invención , su preparación y formulaciones farmacéuticas apropiadas que los contienen se describen en el documento WO07/084786 e incluyen compuestos de la fórmula (I)
o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la cual
W es CRw o N , en el cual Rw se selecciona a partir del grupo que consiste de
(1 ) hidrógeno,
(2) ciano,
(3) halógeno,
(4) metilo,
5) trifluorometilo,
6) sulfonamido;
RT se selecciona a partir del grupo que consiste de
1) hidrógeno,
2) ciano,
3) nitro,
4) halógeno,
5) alquilo sustituido y no sustituido,
6) alquenilo sustituido y no sustituido,
7) alquinilo sustituido y no sustituido,
8) arilo sustituido y no sustituido,
9) heteroarilo sustituido y no sustituido,
10 heterociclilo sustituido y no sustituido,
11 cicloalquilo sustituido y no sustituido,
12 -COR1a
13 -C02R1a,
14 -CONR1aR1b,
15 -NRiaRlb,
16 - R-iaCOR-ib,
17 -NR1aS02R1b,
18 -OCOR a,
21 -SOR1a,
22 -S02NR1a, y
(23) -S02NRIaR1 b,
en los cuales R1 a, y R-i b se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo sustituido o no sustituido,
(c) arilo sustituido y no sustituido,
(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,
(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y
(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de
(1 ) hidrógeno,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halógeno,
(5) hidroxi,
(6) amino,
(7) alquilo sustituido y no sustituido,
(8} -CO R2a, y
(9) -NR2aCOR2b,
en los cuales R2a, y R2b se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de
(a) hidrógeno, y
(b) alquilo sustituido o no sustituido;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de
(1 ) hidrógeno,
(2) ciano,
(3) nitro,
(4) halógeno,
(5) alquilo sustituido y no sustituido,
(6) alquenilo sustituido y no sustituido,
(7) alquinilo sustituido y no sustituido,
(8) arilo sustituido y no sustituido,
(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,
(1 0) heterociclilo sustituido y no sustituido,
(1 1 ) cicioalquilo sustituido y no sustituido,
(12) -COR3a,
(1 3) -NRsaRsb,
(14) -NR3aCOR3b,
(16) -OR3a,
(1 7) -S R3a,
(18) -SO R3a,
(19) -S02R3a, y
(20) -S02NR3aR3b,
en los cuales R3a, y R3 se seleccionan de manera independiente partir del g rupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo sustituido o no sustituido,
(c) arilo sustituido y no sustituido,
(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,
(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y
(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y
R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de
(1 ) hidrógeno, y
(2) halógeno.
Los radicales y símbolos utilizados en la definición de un compuesto de la fórmula (I) tienen los significados como los descritos en el documento WO07/084786 cuya publicación se incorpora en la presente solicitud para referencia.
Un compuesto preferido de la presente invención es un compuesto que se describe específicamente en el documento WO07/084786. U n compuesto muy preferido de la presente invención es 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirim¡din-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (Compuesto I) . La síntesis de 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina se describe en el documento WO07/084786 como Ejemplo 10.
Las combinaciones de la presente invención incluyen compuestos que eligen como blanco, disminuyen o inhiben la actividad/función de la serina/treonina mTOR cinasa. Dichos compuestos serán referidos como "inhibidores de mTOR" e incluyen, pero no se limitan a, compuestos, proteínas o anticuerpos que eligen como blanco/inhiben a los miembros de la familia de mTOR cinasa, por ejemplo, RAD, rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos de los mismos tales como everolimus o RAD001 o compuestos que inhiben la actividad de cinasa de mTO R uniéndose directamente a la
hendidura de unión al ATP de la enzima. Sirolimus también es conocido con el nombre RAPAM U NE y everolimus o RAD001 con el nombre CERTICAN . Otros compuestos, proteínas o anticuerpos que eligen como blanco/inhiben a los miembros de la familia de mTOR cinasa incluyen CCI-779, ABT578 , SAR543, y ascomicina la cual es un análogo etílico de FK506. También están incluidos AP23573, AP23841 , KU-0063794, INK-128, EX2044, EX3855, EX7518, AZD08055 y OSI027. U n compuesto particularmente preferido de conformidad con la presente invención es RAD001 .
Los inhibidores de mTOR apropiados incluyen por ejemplo:
I. Rapamicina la cual es un macrólido de tipo lactama inmunosupresor la cual es producida por Streptomyces hyqroscopicus.
I I. Derivados de rapamicina tales como:
a. Rapamicina sustituida, por ejemplo, una rapamicina sustituida en el oxígeno de la posición 40 (40-O-sustituida) , por ejemplo como la descrita en los documentos US 5,258,389, WO 94/09010, WO 92/05179 , US 5, 1 18,677, US 5, 1 1 8,678, US 5, 100,883, US 5, 151 ,413, US 5, 120,842, WO 93/1 1 1 30, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023 de los cuales todos se incorporan en la presente solicitud para referencia;
b. una rapamicina 6-O-sustituida, por ejemplo como la descrita en los documentos WO 94/02136, WO 95/16691 y WO 96/41807, cuyos contenidos se incorporan en la presente solicitud
para referencia;
c. una rapamicina hidrogenada en la posición 32, por ejemplo como la descrita en los documentos WO 96/41 807 y US 5 256 790, incorporados en la presente solicitud para referencia.
d. Los derivados de rapamicina preferidos son compuestos de la fórmula (I I)
en la cual
R1 es CH3 o alquinilo de C3-6,
R2 es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil}-2-metil-propanoilo o tetrazolilo, y
X es =0, (? , ?) o (H .OH)
con la condición que R2 sea diferente de H cuando X es =0 y R-i es CH3, o
un profármaco del mismo cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo.
Los compuestos de la fórmula (I I) se describen , por ejemplo, en los documentos WO 94/0901 0, WO 95/16691 o WO 96/41807, los cuales se incorporan en la presente solicitud para referencia. Estos se pueden preparar en la forma descrita o mediante analogía a los procedimientos descritos en dichas referencias.
Los compuestos preferidos son 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxorapamicina, 1 6-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y, de manera más preferida, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, descrito como Ejemplo 8 en el documento WO 94/0901 0.
Los derivados de rapamicina particularmente preferidos de la fórmula (II) son 40-O-(2-hidroxietil}-rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (también llamado CCI779), 40-epi-(tetrazolil}-rapamicina (también llamado ABT578), 32-desoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, o TAFA-93.
e. los derivados de rapamicina también incluyen los denominados rapálogos, por ejemplo como los descritos en los documentos WO 98/02441 y WO 01 /14387, por ejemplo AP23573, AP23464, o AP23841 .
Se ha descubierto que la rapamicina y los derivados de la misma, con base a la actividad observada, por ejemplo, unión a macrofilina-12 (también conocida como proteína de unión a FK-5G6 o
FKBP-1 2), por ejemplo como se describe en los documentos WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles por ejemplo como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto.
I II . Ascomicina, la cual es un análogo etílico de FK506.
IV. AZD08055 y OSI 127, los cuales son compuestos que inhiben la actividad de cinasa de mTOR uniéndose directamente a la hendidura de unión al ATP de la enzima.
De igual manera quedan comprendidas las sales farmacéuticas de los mismos, los racematos, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos antes descritos en casos en los que estén presentes, por ejemplo solvatos, hidratos y polimorfos, los cuales se describen en los mismos. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También dentro del alcance de esta invención está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se indicó anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres o más ingredientes activos.
En un aspecto la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de PI3K de la fórmula (I) o 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-
trifluorometil-piridin-2-ilamina como se describió anteriormente y por lo menos un inhibidor de mTOR.
En otro aspecto la presente invención provee el uso de un compuesto inhibidor de PI3K de la fórmula (I) o 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina y por lo menos un inhibidor de mTOR para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
En un aspecto adicional la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina y por lo menos un inhibidor de mTOR para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
En otro aspecto la presente invención provee un método para tratar o prevenir un proliferativo administrando un compuesto de la fórmula (I) o 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina y por lo menos un inhibidor de mTOR.
En otro aspecto la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina y por lo menos un inhibidor de mTOR para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa.
En otro aspecto la presente invención provee una combinación de un compuesto de la fórmula (I) 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pir¡midin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (Compuesto I) y un inhibidor de mTOR que se selecciona a partir del grupo que consiste
de RAD rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos del mismo tales como everolimus o RAD001 ; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506) , AP23573, AP23841 , KU-0063794, INK-128, EX2044, EX3855, EX751 8, AZD08055 y OSI027, en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de enfermedades dependientes de objetivo mamífero de rapamicina cinasa (mTOR) .
La presente invención provee un método para reducir o bloquear la fosforilación y activación de AKT por parte de los inhibidores de mTO R que comprende administrar un compuesto de la fórmula (I I) a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo. En otra modalidad , la presente invención provee un método para tratar una enfermedad proiiferativa dependiente de fosforilación adquirida y activación de AKT durante el tratamiento con un inhibidor de mTOR que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad proiiferativa que se ha vuelto resistente o tiene una sensibilidad disminuida hacia el tratamiento con un inhibidor de mTOR que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un
animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo. La resistencia se debe por ejemplo a fosforilación y activación de AKT.
En un aspecto adicional la presente invención provee un método para mejorar la eficacia del tratamiento de una enfermedad proliferativa con un inhibidor de mTOR que comprende administrar una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-iIamina y un inhibidor de mTOR a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo.
El inhibidor de mTOR utilizado de conformidad con la presente invención se puede seleccionar a partir de RAD rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos del mismo tales como everolimus o RAD001 ; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, AP23841 , KU-0063794, I NK-128, EX2044, EX3855, EX751 8, AZD08055 y OSI027. Los inhibidores de mTOR particularmente preferidos de conformidad con la presente invención son sirolimus y/o everolimus.
El término "enfermedades dependientes de mTOR cinasa" incluye pero no está restringido a los siguientes síntomas:
· Rechazo de trasplante de órgano o tejido, por ejemplo para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, trasplantes de corazón , pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñon , pancreático, piel o córnea; enfermedad de injerto contra hospedero, tal como después del trasplante de médula ósea;
· Reestenosis
• Síndromes de hamartoma, tales como esclerosis tuberosa o enfermedad de Cowden
• Linfoangioleiomiomatosis
• Retinitis pigmentosa
· Enfermedades autoinmunes incluyendo encefalomielitis, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus, dermatomiositis, artritis y enfermedades reumáticas
• Leucemia linfoblástica aguda resistente a esteroides
Enfermedades fibróticas incluyendo escleroderma, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quística
• Hipertensión pulmonar
• Inmunomodulación
• Esclerosis múltiple
• Síndrome de VHL
· Complejo de Carney
• Poliposis adenomatosa familiar
• Síndrome de poliposis juvenil
• Síndrome de Birt-Hogg-Duke
• Cardiomiopatía hipertrófica familiar
· Síndrome de Wolf-Parkinson-White
• Trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson , de Huntington, de Alzheimer y demencias ocasionadas por mutaciones de tau, ataxia espinocerebelar de tipo 3, enfermedad de neurona motora causada por mutaciones de SOD1 , lipofuscinosis ceroide neuronal/enfermedad de Batten (neurodegeneración
pediátrica)
• Degeneración macular húmeda y seca
• Consunción muscular (atrofia, caquexia) y miopatías tales como enfermedad de Danon ,
· Infecciones bacterianas y virales incluyendo infecciones por M. tuberculosis, Streptococcus del grupo A, VSH tipo I , VI H
• Neurofibromatosis incluyendo neurofibromatosis tipo 1 ,
• Síndrome de Peutz-Jeghers.
Asimismo, "enfermedades dependientes de mTOR cinasa" incluyen cánceres y otros tumores malignos relacionados. Una lista no limitativa de los cánceres asociados con cascadas de señalización de mTOR patológicas incluye cáncer de mama, carcinoma de célula renal, tumores gástricos, tumores neuroendocrinos, linfomas y cáncer de próstata.
Los ejemplos para una enfermedad proliferativa son por ejemplo tumores benignos o malignos, carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándulas adrenales, vejiga urinaria, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colorrectal o un tumor de la cabeza y cuello, una hiper-proliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia prostática, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, linfomas, un carcinoma mamario o una leucemia.
Las composiciones o combinación farmacéutica de conformidad con la presente invención se pueden analizar en
estudios clínicos. Los estudios clínicos apropiados pueden ser, por ejemplo, estudios de escalamiento de dosis, de marca abierta, en pacientes con enfermedades proliferativas. Dichos estudios demuestran en particular el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención . Los efectos benéficos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de éstos estudios los cuales son conocidos como tal por el experto en la técnica. Dichos estudios pueden ser, en particular, apropiados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una combinación de la invención. De preferencia, la dosis del agente (a) se escala hasta que se alcanza la Dosis Máxima Tolerada, y el agente (b) se administra con una dosis fija. De manera alternativa, el agente (a) se puede administrar en una dosis fija y la dosis del agente (b) se puede escalar. Cada paciente puede recibir dosis del agente (a) ya sea diariamente o de manera intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en dichos estudios, por ejemplo, después de 12, 1 8 o 24 semanas mediante evaluación de las calificaciones de los síntomas cada seis semanas.
La administración de una combinación farmacéutica de la invención puede dar como resultado no sólo un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico sinergista, con respecto por ejemplo a aliviar, retardar el avance de o inhibir los síntomas, sino también efectos benéficos adicionales sorpresivos, por ejemplo menos efectos secundarios, una calidad de vida mejorada o una morbilidad
disminuida, en comparación con una monoterapia que aplica solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención.
Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis mas bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención , por ejemplo, que con frecuencia las dosis no sólo necesitan ser más pequeñas sino que también se podrían aplicar menos frecuentemente, lo cual puede disminuir la incidencia o gravedad de los efectos secundarios. Esto está de conformidad con los deseos y necesidades de los pacientes a ser tratados.
Es un objetivo de esta invención proveer una composición farmacéutica que comprende una cantidad , la cual pude ser una combinación de la invención conjuntamente efectiva desde el punto de vista terapéutico para elegir como blanco o para prevenir enfermedades proliferativas. En esta composición, el agente (a) y el agente (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas para administración por separado del agente (a) y del agente (b) o para la administración en una combinación fija, es decir una composición galénica individual que comprende por lo menos dos compañeros de combinación (a) y (b) , de conformidad con la invención se puede preparar en una manera conocida per se y son aquellas apropiadas para
administración por vía entérica, tal como oral o rectal, y administración parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo humanos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compañero de combinación farmacológicamente activo sólo, por ejemplo, como se indicó anteriormente, o en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación entérica o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 99.9% , de preferencia desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 60% , del o los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración por vía entérica o parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, o ampolletas. Si no se indica lo contrario, éstas se preparan en una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procedimientos convencionales de mezclado, granulación , recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización . Se apreciará que el contenido unitario de un compañero de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva debido a que la cantidad efectiva necesaria se puede lograr mediante administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de
cada uno de los compañeros de combinación de la combinación de la invención se puede administrar simultáneamente o en forma secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar enfermedades proliferativas de conformidad con la invención puede comprender (i) administración del primer agente (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) administración de un agente (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, simultáneamente o en forma secuencial en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas desde el punto de vista terapéutico, de preferencia en cantidades sinergísticamente efectivas, por ejemplo en dosis diarias o de manera intermitente que correspondan a las cantidades descritas en la presente solicitud . Los compañeros de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en tiempos diferentes durante el curso de la terapia o en forma concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Asimismo, el término administrar también abarca el uso de un profármaco de un compañero de combinación que se convierte ¡n vivo en el compañero de combinación como tal. Por lo tanto, se debe entender que la presente invención abarca a todos de dichos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y que el término "administrar" se debe interpretar en forma correspondiente.
La dosis efectiva de cada uno de los compañeros de combinación utilizados en la combinación de la invención puede
variar en función del compuesto o composición farmacéutica particular utilizada, del modo de administración , la condición a ser tratada, la gravedad de la condición que está siendo tratada. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de conformidad con una variedad de factores que incluyen ia vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un técnico clínico o médico con experiencia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requerida para aliviar, contrarrestar o detener el avance de la condición .
La precisión óptima para lograr la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del ingrediente activo hacia los sitios objetivo.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos y no deben ser considerados como limitativos.
EJEMPLO 1
Efecto de la combinación de RAD001 (everolim us) con el Compuesto l en células BT474 y MDA-MB-231 de tumor de mama
Materiales y métodos
1 . Preparación de los compuestos
El compuesto RAD001 es sintetizado por Novartis Pharma AG . Se prepara una solución de reserva 20 mM en DMSO y se almacena a -20°C. Se prepara una solución de reserva 10 mM del Compuesto l en DMSO y se almacena a -20°C.
2. Células v condiciones de cultivo celular
Se obtienen células de carcinoma de mama de humano BT474 (ATCC HTB-26) y MDA-MB-231 (ATCC HTB-20) a partir del Depósito Americano de Cultivos Tipo (ATCC, Rockvilte, M D, EE.UU .). Las células BT474 se mantienen en medio Hybri-Care (ATCC) complementado con suero fetal de bovino al 10% v/v y L-glutamina 2 mM. Las células MDA-MB-231 se cultivan en medio RPMI 1640 (Amimed, Allschwil, Suiza) complementado con suero fetal de bovino al 10% v/v y L-glutamina 2 mM. Todos los medios se complementan con 1 00 pg/ml de penicilina/estreptomicina y las células se mantienen a 37°C en C02 al 5%.
3. Tratamiento de la célula y extracción celular Las células BT474 y MDA-MB-231 se siembran a una densidad de 3.3 X 104 células/cm2 y 1 .6 X 1 04 células/cm2, respectivamente, y se incuban durante 48 horas a 37°C y C02 al 5% , antes de tratamiento con vehículo de DMSO , RAD001 20 nM y/o varias concentraciones del Compuesto I durante 24 horas. Los Usados celulares se preparan de la siguiente manera. Las placas de
cultivo se lavan una vez con PBS helada que contiene PMSF 1 mM y una vez con solución amortiguadora para extracción helada [Hepes 50 mM (pH 7.4), NaCI 1 50 mM, ß-glicerofosfato 25 mM , NaF 25 mM, EGTA 5 mM , EDTA 1 mM, PPi 15 mM , ortovanadato de sodio 2 mM, molibdato de sodio 10 mM, leupeptina (1 0 9/?t??), aprotinina (10 pg/ml), DTT 1 mM y PMSF 1 mM]. Los inhibidores de proteasa se obtienen a partir de SIGMA Chemical, St. Louis, Mo. Las células se extraen en las misma solución amortiguadora, que contiene NP-40 al 1 % (SIGMA Chemicals). Los extractos se vuelven a homogenizar, se limpian mediante centrifugación , se dividen en alícuotas y se congelan a -80°C. Las concentraciones de proteína se determinan con la Prueba para Proteína BCA (Pierce, Rockford, I L, EE. UU .).
4.- Inmunoblotinq
Veinte microgramos de los extractos celulares se resuelven mediante electroforesis en geles de poliacrilamida-dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE) desnaturalizantes al 12% y se transfieren a filtros de difluoruro de polivinilideno (PVDF; Millipore Corporation, Bedford, MA, EE.U U .) mediante transferencia (blotting) en húmedo (1 hora a 250 mA) y se sondean durante la noche a 4°C con los siguientes anticuerpos primarios:
- anti-fosfo-Akt (Ser473) (clon 14-05; 1 :2000) obtenido a partir de DAKO (Glostrup, Dinamarca) y diluido en PBS, Tween al 0.5% v/v.
- anti-fosfo-Akt (T308) (cat # 9275; 1 : 1 000) obtenido a
partir de Cell Signaling Technology (Beverly, MA, EE. UU.) y diluido en PBS, Tween al 0.1 % v/v.
- anti-Akt (cat # 1 085-1 ; 1 :5000) obtenido a partir de Epitomics (Burlingame, CA, EE. UU .) y diluido en PBS, Tween al 0.5% v/v.
- Anti-actina (cat # MAB1 501 ; 1 :20,000) obtenido a partir de Chemicon (Billerica, MA, EE. UU .) y diluido en PBS, Tween al 0.1 % v/v.
Después de incubar con el anticuerpo primario apropiado (anterior) , las proteínas decoradas se revelan utilizando inmunoglobulinas anti-ratón o anti-conejo conjugadas con peroxidasa de rábano seguido por quimioluminiscencia mejorada (estuche ECL Plus; Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, RU) y se cuantifica utilizando el software Quantity One (Bio-Rad, Munich, Alemania).
Claims (15)
1.- Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, W es CRyf o N, en el cual Rw se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) ciano, (3) halógeno, (4) metilo, (5) trifluorometilo, (6) sulfonamido; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) ciano. (3) nitro, 4) halógeno, « 5) alquilo sustituido y no sustituido, 6) alquenilo sustituido y no sustituido, 7) alquinilo sustituido y no sustituido, 8) arilo sustituido y no sustituido, 9) heteroarilo sustituido y no sustituido, en los cuales R1 a, y Rib se seleccionan de manera independiente partir del g rupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y (f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halógeno, (5) hidroxi, (6) amino, (7) alquilo sustituido y no sustituido, (8} -CO R2a, y (9) -N R2aCOR2b, en los cuales R2a, y R2b se seleccionan de manera independiente partir del g rupo que consiste de (a) hidrógeno, y (b) alquilo sustituido o no sustituido; * R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halógeno, (5) alquilo sustituido y no sustituido, (6) alquenilo sustituido y no sustituido, (7) alquinilo sustituido y no sustituido, 8) arilo sustituido y no sustituido, 9) heteroarilo sustituido y no sustituido, (1 0) heterociclilo sustituido y no sustituido, (1 1 ) cicloalquilo sustituido y no sustituido, (14) -N RsaCO Rsb, (1 6) -OR3a, (1 7) -S R3a, (1 8) -SO R3a, (1 9) -so2R3a, y en los cuales R3a, y 3b se seleccionan de manera independiente partir del grupo que consiste de (a) hidrógeno , (b) alquilo sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y (f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, y (2) halógeno y b) por lo menos un inhibidor mTOR.
2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) es 5-(2,6-d¡~ morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina.
3. - Una combinación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2 , en donde el inhibidor de mTOR se selecciona a partir de RAD rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos del mismo tal como everolimus o RAD001 ; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506) , AP23573, AP23841 , KU-0063794, INK-128 , EX2044, EX3855, EX751 8, o compuestos que se unan a la hendidura de unión al ATP de mTOR, tales como A2D08055 y OSI027.
4. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisomero, tautómero,* ó sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, W es CRW o N, en los cuales Rw se selecciona a partir del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) ciano, 3) halógeno, 4) metilo, 5) trifluorometilo, 6) sulfonamido; R-t se selecciona a partir del grupo que consiste de 1) hidrógeno, 2) ciano, 3) nitro, 4) halógeno, 5) alquilo sustituido y no sustituido, 6) alquenilo sustituido y no sustituido, 7) alquiniló sustituido y no sustituido, 8) arilo sustituido y no sustituido, 9) heteroarilo sustituido y no sustituido, 10 heterociciilo sustituido y no sustituido, 11 cicloalquilo sustituido y no sustituido, 12 -COR1a 13 -CC^R-la, 14 -CONR1aR1b, 15 -NR-iaRlb, 16 -NR1aCOR1b, 17 -NR1aS02R1b, 18 -OCOR1a, 19 -OR1a, 20 -SR a, (21 ) -SOR1 a, (22) -S02N R1 a, y (23) -S02N R,aR1 b, en los cuales R1 a, y Rib se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y (f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halógeno, (5) hidroxi, (6) amino, (7) alquilo sustituido y no sustituido, (8} -CO R2a, y (9) -N R2aCOR2b, en los cuales R2a, y R2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de (a) hidrógeno, y « (b) alquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) ciano, (3) nitro, (4) halógeno, (5) alquilo sustituido y no sustituido, (6) alquenilo sustituido y no sustituido, (7) alquinilo sustituido y no sustituido, (8) arilo sustituido y no sustituido, (9) heteroariio sustituido y no sustituido, (10) heterociclilo sustituido y no sustituido, (11) cicloalquilo sustituido y no sustituido, ;12) -COR3a, [14) -NR3aCOR3b, [16) -OR3a, [17) -SR3a, [18) -SOR3a, (19) -so2R3a, y en los cuales R3a, y R3 se seleccionan de manera independiente partir del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido y no sustituido, (d) heteroarilo sustituido y no sustituido, (é) heterociciilo sustituido y no sustituido, y (f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona a partir del g rupo que consiste de (1 ) hidrógeno, y (2) halógeno; y un inhibidor de mTOR para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de enfermedades dependientes de un objetivo de rapamicina cinasa (mTOR).
5. - El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto de la fórmula (I) es 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimídín-4-il)-4-trifluorometij-piridin-2-ilamina.
6. - Ei uso de conformidad con las reivindicaciones 4 o 5, en donde el inhibidor de mTOR se selecciona a partir de RAD rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos del mismo tales como everolimus o RAD001 ; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, AP23841 , o compuestos que se unen a la hendidura de unión al ATP de mTOR, tales como AZD08055 y OSI027.
7. - U na combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de objetivo de rapamicina cinasa (mTOR).
8. - Un método para tratar o prevenir enfermedades dependientes de objetivo de rapamicina cinasa (mTOR) mediante * administración de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2.
9. - U na combinación de un compuesto de la fórmula (I) 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (Compuesto I) y un inhibidor de mTOR que se selecciona a partir del grupo que consiste de RAD rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos del mismo tales como everolimus o RAD001 ; CCI- 779, ABT578, SAR543, ascomicina {un análogo etílico de FK5G6), AP23573, AP23841 , KU-0063794, I NK-128, EX2044, EX3855, EX7518, o compuestos que se unan a la hendidura de unión al ATP de mTOR, tales como AZD08055 y OSI027, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento de cáncer de mama, » carcinoma de célula renal, tumores gástricos , tumores neuroendocrinos, linfomas y cáncer de próstata.
10. - U na combinación de un compuesto de la fórmula (l) 5-(2,'6-di-mórfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (Compuesto I) y un inhibidor de mTO R que se selecciona a partir del grupo que consiste de RAD rapamicina (sirolimus) y derivados/análogos del mismo tales como everolimus o RAD001 ; CCl-779, ABT578 , SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506) , AP23573, AP23841 , KU-0063794, I NK-128, EX2044, EX3855, EX7518, o compuestos que se unen a la hendidura de unión al ATP de mTOR, tales como AZD08055 y OSI027, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, por separado o secuencial para el tratamiento de rechazo de trasplante de órgano o tejido; restenosis, esclerosis tuberosa, enfermedad de Cowden, linfoangioleiomiomatosis, retinitis pigmentosa, enfermedades autoinmunes, leucemia Mnfoblástica aguda resistente a esteroides, enfermedades fibróticas, hipertensión pulmonar, inmuno-modulación; esclerosis múltiple; síndrome de VHL; complejo de Carney; poliposis adenomatosa familiar; síndrome de poliposis juvenil; síndrome de Birt-Hogg-Duke; cardiomiopatía hipertrófica familiar; síndrome de Woif-Parkinson-White; un trastorno neurodegenerativo; degeneración macular húmeda y seca; consunción muscular (atrofia, caquexia) o miopatías; una infección bacteriana o viral; Neurofibromatosis o síndrome de Peutz-Jeghers.
1 1 . - Un método para tratar una enfermedad proliferativa dependiente de la fosforilación y activación actividad de AKT en el tratamiento con un inhibidor de mTO R q ue comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo.
12. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad a ser tratada es cáncer de mama, carcinoma de célula renal, tumores gástricos, tumores neuroendocrinos, linfomas y cáncer de próstata.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad a ser tratada es rechazo de trasplante de órgano o tejido; restenosis, esclerosis tuberosa, enfermedad de Cowden, linfoangioleiomiomatosis, retinitis pigmentosa, enfermedades autoinmunes, leucemia linfoblástica aguda resistente a esferoides, enfermedades fibróticas, hipertensión pulmonar, inmuno-modulación ; esclerosis múltiple; síndrome de VH L; complejo de Carney; poliposis adenomatosa familiar; síndrome de poliposis juvenil; síndrome de Birt-Hogg-Duke; cardiomiopatía hipertrófica familiar; síndrome de Wolf-Parkinson-White; un trastorno neurodegenerativo; degeneración macular húmeda y seca; consunción muscular (atrofia, caquexia) o miopatías; una infección bacteriana o viral; neurofibromatosis o síndrome de Peutz-Jeghers.
14. - U n método para tratar una enfermedad proliferativa que se ha vuelto resistente o que tiene sensibilidad disminuida hacia el tratamiento con un inhibidor de mTOR que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un animal de sang re caliente en necesidad de lo mismo.
15. - U n método para, mejorar la eficacia del tratamiento de una enfermedad dependiente de objetivo de rapamicina cinasa (mTOR) con un inhibidor de mTOR que comprende administrar una combinación, que comprende 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina y un inhibidor de mTO R a un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08168044 | 2008-10-31 | ||
| PCT/EP2009/064274 WO2010049481A1 (en) | 2008-10-31 | 2009-10-29 | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2011004585A true MX2011004585A (es) | 2011-06-01 |
Family
ID=40332588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2011004585A MX2011004585A (es) | 2008-10-31 | 2009-10-29 | Combinacion de un inhibidor de fosfatidilinositol-3-cinasa (p13k) y un inhibidor de mtor. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20110195966A1 (es) |
| EP (1) | EP2349275B1 (es) |
| JP (4) | JP2012506898A (es) |
| KR (1) | KR20110090911A (es) |
| CN (2) | CN105030784A (es) |
| AU (1) | AU2009309616B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0921802A8 (es) |
| CA (1) | CA2736361C (es) |
| ES (1) | ES2627677T3 (es) |
| MX (1) | MX2011004585A (es) |
| RU (2) | RU2538683C2 (es) |
| WO (1) | WO2010049481A1 (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| PT2365802T (pt) | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
| ES2552087T3 (es) | 2009-02-05 | 2015-11-25 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Nuevos profármacos de inhibidores de CYP17 esteroidales/antiandrógenos |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| GB2478556A (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-14 | Myrovlytis Technology Ventures Ltd | A composition for use in the treatment of Birt-Hogg-Dubô sydrome |
| WO2012110953A1 (en) * | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases |
| AR085397A1 (es) * | 2011-02-23 | 2013-09-25 | Intellikine Inc | Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos |
| US9127074B2 (en) * | 2011-03-07 | 2015-09-08 | Fondazione Telethon | TFEB variants and uses thereof |
| US20140066474A1 (en) * | 2011-04-25 | 2014-03-06 | Novartis Ag | Combination of phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor |
| CN103703174B (zh) * | 2011-05-04 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 联合药物组合物及其用途 |
| CA2849995A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
| WO2013070976A1 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Intellikine, Llc | Treatment regimens using multiple pharmaceutical agents |
| EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
| UY34632A (es) * | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
| RU2012112128A (ru) * | 2012-03-29 | 2013-10-10 | Холин Максим Николаевич | ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
| US9296733B2 (en) | 2012-11-12 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases |
| DK2968281T3 (da) | 2013-03-13 | 2020-11-02 | Univ Texas | Mtor-hæmmere til forebyggelse af vækst af tarmpolyp |
| JP6387360B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-09-05 | ノバルティス アーゲー | 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン |
| CA2904170A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
| MX2015011899A (es) | 2013-03-15 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer. |
| MA38624A1 (fr) | 2013-05-01 | 2017-02-28 | Hoffmann La Roche | Composés bihétéroaryle et leurs utilisations |
| AU2014306698A1 (en) | 2013-08-12 | 2016-01-28 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
| CN103483345B (zh) * | 2013-09-25 | 2016-07-06 | 中山大学 | Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用 |
| CA3206208A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| ES2794628T3 (es) * | 2015-04-15 | 2020-11-18 | Univ Massachusetts | Composiciones y métodos para la reactivación de cromosomas XI |
| US10576076B2 (en) | 2015-05-20 | 2020-03-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
| CN110114070A (zh) | 2016-11-23 | 2019-08-09 | 诺华公司 | 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法 |
| WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
| KR20210158019A (ko) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | 주식회사 온코빅스 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제(pi3k) 억제제로써 pten 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
| CN112294967A (zh) * | 2020-09-30 | 2021-02-02 | 四川大学 | 一种mTOR抑制剂与抗癌药物的用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002000242A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Human papilloma virus treatment |
| US7666901B2 (en) * | 2004-10-13 | 2010-02-23 | Wyeth | Analogs of 17-hydroxywortmannin as PI3K inhibitors |
| KR20130087058A (ko) * | 2005-07-20 | 2013-08-05 | 노파르티스 아게 | 피리미딜아미노벤즈아미드와 ｍｔｏｒ 키나제 억제제의 조합물 |
| PL1954699T3 (pl) * | 2005-11-22 | 2013-01-31 | Kudos Pharm Ltd | Pochodne pirydo-, pirazo- i pirymidopirymidyny jako inhibitory mTOR |
| JO2660B1 (en) * | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| JP5156644B2 (ja) * | 2006-01-25 | 2013-03-06 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 不飽和ｍＴＯＲ阻害剤 |
| EP2012794B1 (en) * | 2006-04-13 | 2014-09-17 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Compositions and intraluminal devices for inhibiting vascular stenosis |
| AU2008213808B2 (en) * | 2007-02-06 | 2011-11-10 | Novartis Ag | PI 3-kinase inhibitors and methods of their use |
| US9370508B2 (en) * | 2007-02-20 | 2016-06-21 | Novartis Ag | Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors |
| US20100272717A1 (en) * | 2007-12-13 | 2010-10-28 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
-
2009
- 2009-10-29 MX MX2011004585A patent/MX2011004585A/es active IP Right Grant
- 2009-10-29 RU RU2011121508/15A patent/RU2538683C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-29 CA CA2736361A patent/CA2736361C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-29 AU AU2009309616A patent/AU2009309616B2/en not_active Ceased
- 2009-10-29 KR KR1020117009771A patent/KR20110090911A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-10-29 CN CN201510402018.9A patent/CN105030784A/zh active Pending
- 2009-10-29 EP EP09744391.5A patent/EP2349275B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-29 ES ES09744391.5T patent/ES2627677T3/es active Active
- 2009-10-29 US US13/123,956 patent/US20110195966A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-29 JP JP2011533721A patent/JP2012506898A/ja not_active Withdrawn
- 2009-10-29 WO PCT/EP2009/064274 patent/WO2010049481A1/en active Application Filing
- 2009-10-29 BR BRPI0921802A patent/BRPI0921802A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-29 CN CN2009801431736A patent/CN102202668A/zh active Pending
-
2014
- 2014-04-15 RU RU2014115188/15A patent/RU2014115188A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-09-05 JP JP2014181069A patent/JP2015013883A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-11-24 US US14/950,869 patent/US20160136175A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-06 JP JP2016134514A patent/JP2017002058A/ja not_active Ceased
-
2018
- 2018-01-16 US US15/872,043 patent/US20180133226A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-20 JP JP2018136756A patent/JP2018197243A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2627677T3 (es) | 2017-07-31 |
| RU2538683C2 (ru) | 2015-01-10 |
| US20160136175A1 (en) | 2016-05-19 |
| BRPI0921802A2 (pt) | 2016-09-27 |
| KR20110090911A (ko) | 2011-08-10 |
| EP2349275A1 (en) | 2011-08-03 |
| RU2011121508A (ru) | 2012-12-10 |
| WO2010049481A1 (en) | 2010-05-06 |
| AU2009309616A1 (en) | 2010-05-06 |
| EP2349275B1 (en) | 2017-03-08 |
| JP2018197243A (ja) | 2018-12-13 |
| AU2009309616B2 (en) | 2014-02-13 |
| JP2017002058A (ja) | 2017-01-05 |
| CN105030784A (zh) | 2015-11-11 |
| JP2012506898A (ja) | 2012-03-22 |
| AU2009309616A2 (en) | 2011-07-07 |
| CN102202668A (zh) | 2011-09-28 |
| US20110195966A1 (en) | 2011-08-11 |
| CA2736361A1 (en) | 2010-05-06 |
| JP2015013883A (ja) | 2015-01-22 |
| RU2014115188A (ru) | 2015-10-20 |
| CA2736361C (en) | 2017-10-10 |
| US20180133226A1 (en) | 2018-05-17 |
| BRPI0921802A8 (pt) | 2018-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180133226A1 (en) | Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor | |
| DK2370076T3 (en) | Pharmaceutical combination comprising an Hsp 90 inhibitor and an mTOR inhibitor | |
| US20180085362A1 (en) | Combination of phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor | |
| AU2011240001B2 (en) | Combination of organic compounds | |
| US11357851B2 (en) | Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof | |
| JP2004532883A (ja) | 抗腫瘍コンビネーション |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |