CN105030784A - 磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品 - Google Patents

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品，具体地讲，本发明涉及一种用于治疗雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依赖性疾病、尤其是癌症疾病的药物组合产品，其包含(a)式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物和(b)mTOR抑制剂；本发明还涉及包含所述组合产品的药物组合物；所述组合产品在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途；包含所述组合产品作为组合制剂的用于同时、分别或依次使用的商业包装或产品；以及治疗温血动物、特别是人的方法。

Description

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品
本申请为2009年10月29日提交的申请号为PCT/EP2009/064274、发明名称为“磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂和mTOR抑制剂的组合产品”的国际申请的分案申请，该国际申请于2011年4月29日进入中国国家阶段，申请号为200980143173.6。
技术领域
本发明涉及含有磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂化合物(一种嘧啶衍生物)和mTOR抑制剂的药物组合产品，以及所述组合产品在治疗增殖性疾病、特别是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依赖性疾病中的应用。
背景技术
已证实mTOR抑制可以诱导能够引起癌细胞中AKT激活的上游胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)信号传导。该现象被认为在减弱对mTOR抑制的细胞响应中起作用并且可能减弱mTOR抑制剂的临床活性。例如，在一项在患有晚期实体瘤的患者中进行的I期研究中，在所有患者的约50％的肿瘤中发现了pAKT的增加(Taberno等人,JournalofClinicalOncology,26(2008),pp1603-1610)。尽管对于增殖性疾病患者而言有大量的治疗方案可供选择，但仍然需要有效且安全的治疗剂以及它们在联合疗法中的优先使用。
发明概述
本发明发现PI3K抑制剂可以减少或阻断mTOR抑制剂对AKT的磷酸化和激活。因此，本发明提供了减少或阻断mTOR抑制剂对AKT的磷酸化和激活的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗依赖于用mTOR抑制剂治疗过程中的AKT获得性磷酸化和激活的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对用mTOR抑制剂的治疗耐药或敏感度下降的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的PI3K抑制剂。所述耐药是由于例如AKT的磷酸化和激活引起的。
另一方面，本发明提供了提高用mTOR抑制剂治疗增殖性疾病的效力的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。
另一方面，本发明提供了包含PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂在生产用于治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了通过施用PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂来治疗或预防增殖性疾病的方法。
另一方面，本发明提供了包含PI3K抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合产品。
另一方面，本发明提供了PI3K抑制剂化合物和选自下列的mTOR抑制剂的组合产品：RAD雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001；CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基类似物)、AP23573、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和OSI027，其中的活性成分在每种情况下以游离形式或可药用盐的形式存在，并且任选的包含至少一种可药用载体，用于同时、分别或依次使用来治疗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依赖性疾病。
另一方面，PI3K抑制剂是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物I).
附图说明
图1显示了在依维莫司(RAD001)以及依维莫司(RAD001)联合化合物I的存在下BT474乳腺肿瘤细胞中的AKT磷酸化水平。
图2显示了在依维莫司(RAD001)以及依维莫司(RAD001)联合化合物I的存在下MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞中的AKT磷酸化水平。
发明详述
WO07/084786描述了一种嘧啶衍生物，已发现其具有脂质激酶例如PI3-激酶活性。适用于本发明的具体的嘧啶衍生物、其制备方法以及包含它们的适宜药物制剂记载于WO07/084786中并且包括式(I)的化合物
或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其中，W是CRw或N，其中Rw选自
(1)氢、
(2)氰基、
(3)卤素、
(4)甲基、
(5)三氟甲基、
(6)磺酰氨基；
R1选自
(1)氢、
(2)氰基、
(3)硝基、
(4)卤素、
(5)取代和未取代的烷基、
(6)取代和未取代的链烯基、
(7)取代和未取代的炔基、
(8)取代和未取代的芳基、
(9)取代和未取代的杂芳基、
(10)取代和未取代的杂环基、
(11)取代和未取代的环烷基、
(12)-COR1a、
(13)-CO2R1a、
(14)-CONR1aR1b、
(15)-NR1aR1b、
(16)-NR1aCOR1b、
(17)-NR1aSO2R1b、
(18)-OCOR1a、
(19)-OR1a、
(20)-SR1a、
(21)-SOR1a、
(22)-SO2R1a和
(23)-SO2NR1aR1b，
其中R1a和R1b彼此独立地选自
(a)氢、
(b)取代或未取代的烷基、
(c)取代和未取代的芳基、
(d)取代和未取代的杂芳基、
(e)取代和未取代的杂环基和
(f)取代和未取代的环烷基；
R2选自
(1)氢、
(2)氰基、
(3)硝基、
(4)卤素、
(5)羟基、
(6)氨基、
(7)取代和未取代的烷基、
(8)-COR2a和
(9)-NR2aCOR2b，
其中R2a和R2b彼此独立地选自
(a)氢和
(b)取代或未取代的烷基；
R3选自
(1)氢、
(2)氰基、
(3)硝基、
(4)卤素、
(5)取代和未取代的烷基、
(6)取代和未取代的链烯基、
(7)取代和未取代的炔基、
(8)取代和未取代的芳基、
(9)取代和未取代的杂芳基、
(10)取代和未取代的杂环基、
(11)取代和未取代的环烷基、
(12)-COR3a、
(13)-NR3aR3b、
(14)-NR3aCOR3b、
(15)-NR3aSO2R3b、
(16)-OR3a、
(17)-SR3a、
(18)-SOR3a、
(19)-SO2R3a和
(20)-SO2NR3aR3b、
其中R3a和R3b彼此独立地选自
(a)氢、
(b)取代或未取代的烷基、
(c)取代和未取代的芳基、
(d)取代和未取代的杂芳基、
(e)取代和未取代的杂环基和
(f)取代和未取代的环烷基；并且
R4选自
(1)氢和
(2)卤素。
在式(I)化合物的定义中使用的基团和符号具有WO07/084786中所述的含义，在此将WO07/084786的公开内容引入本文作为参考。
本发明的优选化合物是WO07/084786中具体描述的化合物。特别优选的本发明化合物是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物I)。5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成记载于WO07/084786的实施例10。
本发明的组合产品包括靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶的活性/功能的化合物。这些化合物被称为“mTOR抑制剂”并且包括但不限于如下化合物：靶向/抑制mTOR激酶家族成员的蛋白或抗体，例如RAD、雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001或通过直接与酶的ATP结合狭缝结合抑制mTOR的激酶活性的化合物。西罗莫司也被称为RAPAMUNE，依维莫司或RAD001也被称为CERTICAN。其它靶向/抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体包括CCI-779、ABT578、SAR543和子囊霉素，其是FK506的乙基类似物。还包括AP23573、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和OSI027。根据本发明，特别优选的化合物是RAD001。
适宜的mTOR抑制剂包括例如：
I.雷帕霉素，一种由吸水链霉菌产生的免疫抑制性内酰胺大环内酯化合物。
II.雷帕霉素衍生物，例如：
a.取代的雷帕霉素，例如40-O-取代的雷帕霉素例如US5,258,389、WO94/09010、WO92/05179、US5,118,677、US5,118,678、US5,100,883、US5,151,413、US5,120,842、WO93/11130、WO94/02136、WO94/02485和WO95/14023公开的那些，所有这些文献均引入本文作为参考；
b.16-O-取代的雷帕霉素，例如WO94/02136、WO95/16691和WO96/41807公开的那些，这些文献的内容引入本文作为参考；
c.32-氢化的雷帕霉素，例如WO96/41807和US5256790中记载的那些，这些文献引入本文作为参考。
d.优选的雷帕霉素衍生物是式(II)化合物
其中
R1是CH3或C3-6炔基，
R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，并且X是＝O、(H,H)或(H,OH)，
条件是当X是＝O且R1是CH3时R2不是H；
或当R2是–CH2-CH2-OH时该化合物的前药，例如其生理学可水解的醚。
式(II)化合物公开于例如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807，这些文献引入本文作为参考。它们可按照所公开的方法或与这些文献所述方法类似的方法制备。
优选的化合物是32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素以及更优选的40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，其公开于WO94/09010的实施例8。
特别优选的式(II)的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素或TAFA-93。
e.雷帕霉素衍生物还包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalogs)，例如WO98/02441和WO01/14387中公开的那些，例如AP23573、AP23464或AP23841。
基于所观察到的活性，例如与巨菲蛋白-12(也称为FK-506结合蛋白或FKBP-12)结合，例如如WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807所述，雷帕霉素及其衍生物可用作例如免疫抑制剂，例如用于治疗急性同种异体移植排斥。
III.子囊霉素，其是FK506的乙基类似物。
IV.AZD08055和OSI127，它们是通过直接与酶的ATP结合狭缝结合抑制mTOR的激酶活性的化合物。
本发明还包括其中所公开的以上化合物的可药用盐、相应的外消旋体、非对映体、对映体、互变异构体以及当存在时，这些化合物的相应的结晶形式，例如溶剂化物、水合物和多晶型。在本发明的组合产品中用作活性成分的化合物可按照所引用文献中的描述进行制备和给药。本发明还包括两种以上所述活性成分的组合产品，即，本发明范围内的药物组合产品可以包含三种或更多种活性成分。
一方面，本发明提供了包含以上所述的式(I)的PI3K抑制剂化合物或5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺和至少一种mTOR抑制剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了式(I)的PI3K抑制剂化合物或5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺和至少一种mTOR抑制剂在生产用于治疗或预防增殖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了用于治疗或预防增殖性疾病的式(I)化合物或5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺和至少一种mTOR抑制剂。
另一方面，本发明提供了通过施用式(I)化合物或5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺和至少一种mTOR抑制剂来治疗或预防增殖性疾病的方法。
另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺和至少一种mTOR抑制剂的用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合产品。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物I)和选自下列的mTOR抑制剂的组合产品：RAD雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001；CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基类似物)、AP23573、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和OSI027，其中的活性成分在每种情况下以游离形式或可药用盐的形式存在，并且任选的包含至少一种可药用载体，用于同时、分别或依次使用来治疗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依赖性疾病。
本发明提供了减少或阻断mTOR抑制剂对AKT的磷酸化和激活的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用式(II)化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗依赖于用mTOR抑制剂治疗过程中的AKT获得性磷酸化和激活的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗对用mTOR抑制剂的治疗耐药或敏感度下降的增殖性疾病的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的式(I)化合物。所述耐药是由于例如AKT的磷酸化和激活引起的。
另一方面，本发明提供了提高用mTOR抑制剂治疗增殖性疾病的效力的方法，该方法包括向有需要的温血动物施用包含式(I)化合物或5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺和mTOR抑制剂的组合产品。
用于本发明的mTOR抑制剂可选自RAD雷帕霉素(西罗莫司)和其衍生物/类似物例如依维莫司或RAD001；CCI-779、ABT578、SAR543、子囊霉素(FK506的乙基类似物)、AP23573、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055和OSI027。根据本发明，特别优选的mTOR抑制剂是西罗莫司和/或依维莫司。
术语“mTOR激酶依赖性疾病”包括但不限于如下症状:
·器官或组织移植排斥，例如用于治疗接受例如心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的个体；移植物抗宿主病，例如在骨髓移植后；
·再狭窄
·错构瘤综合征，例如结节性硬化症或考登病
·淋巴管平滑肌增多症
·色素性视网膜炎
·自身免疫疾病，包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性疾病
·激素抵抗型急性淋巴母细胞白血病
·纤维变性疾病，包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化
·肺动脉高压
·免疫调节
·多发性硬化
·VHL综合征
·Carney综合征
·家族性多发性腺癌
·幼年性息肉病综合征
·Birt-Hogg-Duke综合征
·家族性肥大性心肌病
·伍尔夫-帕金森-怀特综合征
·神经变性疾病例如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病以及由tau突变引起的痴呆、脊髓小脑共济失调3型、由SOD1突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐质症/Batten病(小儿神经变性)
·湿性和干性黄斑变性
·肌肉萎缩(肌萎缩、恶病质)和肌病，例如Danon病。
·细菌和病毒感染，包括结核分枝杆菌、A组链球菌属、I型HSV、HIV感染
·神经纤维瘤病，包括1型神经纤维瘤病,
·普-杰二氏综合征。
此外，“mTOR激酶依赖性疾病”还包括癌症以及其它相关的恶性疾病。与病理性mTOR信号级联放大有关的癌症的非限制性例子包括乳腺癌、肾细胞癌、胃肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤和前列腺癌。
增殖性疾病的例子是，例如良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺癌或颈和头部的肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮性质的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
本发明的药物组合物或联合产品可以在临床研究中进行测试。适宜的临床研究可以是例如在增殖性疾病患者中的开放式的、剂量递增的研究。所述研究尤其可以证实本发明组合产品中的活性成分的协同作用。对增殖性疾病的有益效果可以直接通过这些研究的结果来确定，这是本领域技术人员已知的。所述研究尤其适于比较使用活性成分的单一疗法以及本发明的组合产品的效果。优选地，将活性剂(a)的剂量逐渐增加直至达到最大耐受剂量，而活性剂(b)以固定剂量给药。或者，可将活性剂(a)以固定剂量给药而将活性剂(b)的剂量逐渐增加。每名患者可以每天或间断性地接受活性剂(a)的给药。在所述研究中的治疗效果可以通过每隔6周评估症状评分在例如12、18或24周后进行测定。
与仅采用本发明的组合产品中使用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合产品不仅可以产生例如在缓解、延迟进展或抑制症状方面的协同治疗效果这样的有益效果，而且还可以产生其它一些出人意料的有益效果，例如副反应减少、生活质量提高或死亡率降低。
另一个益处是本发明组合产品的活性成分的使用剂量可以更低，例如，所需的剂量不仅通常可以更小而且可以以更低的频率使用，这可以降低副反应的发生率或严重程度。这符合所治疗患者的愿望和要求。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其含有靶向或预防增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合产品。在该组合物中，活性剂(a)和活性剂(b)可以以一个联合的剂量形式或以两个独立的剂量形式一起、先后或分别给药。所述剂量形式还可以是固定的组合。
根据本发明，用于分别给药活性剂(a)和活性剂(b)的药物组合物或用于以固定组合给药的药物组合物，即含有至少两种组合伴侣(a)和(b)的单一盖伦组合物可以通过本身已知的方式制备并且是适于对哺乳动物(温血动物)、包括人进行肠道(例如口服或直肠)和胃肠外给药的那些，其含有治疗有效量的至少一种以上所述的药理学活性的组合伴侣，或同时含有一种或多种可药用的载体或稀释剂，尤其是适于肠道和胃肠外应用的那些。
适宜的药物组合物可以含有例如约0.1％至约99.9％，优选约1％至约60％的活性成分。用于通过肠道或胃肠外给药进行联合疗法的药物制剂是例如单位剂量形式的那些，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊、栓剂或安瓿剂。这些制剂均以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷冻干燥工艺进行制备，除非另有说明。可以理解，在各个剂量形式的单个剂量中所含的组合伴侣的单位含量本身并不需要构成有效量，因为所需的有效量可以通过施用多个剂量单位来获得。
具体地讲，本发明的组合产品的各个组合伴侣的治疗有效量可以同时或以任何顺序依次给药，并且各成分可以分别或以固定组合的形式给药。例如，本发明的预防或治疗增殖性疾病的方法可以包括以联合治疗有效量、优选以协同有效量，例如以相当于本文所述量的每日或间断剂量同时或以任何顺序依次施用(i)游离或可药用盐形式的第一活性剂(a)和(ii)游离或可药用盐形式的活性剂(b)。本发明组合产品的单个组合伴侣可以以分开或单一的组合形式在治疗过程中的不同时间分别给药或同时给药。此外，术语给药还包括使用可在体内转化成组合伴侣的所述组合伴侣的前药。因此，应当理解，本发明包括了所有所述同时或交替治疗的方案，并且术语“给药/施用”应作相应的解释。
本发明组合产品中所用的各个组合伴侣的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而改变。因此，本发明组合产品的给药方案根据各种因素进行选择，包括给药途径以及患者的肾和肝脏功能。普通的临床医生或内科医生可以很容易地确定并处方缓解、对抗或阻止病症进展所需的单一活性成分的有效量。获得有效但没又有毒性范围内的活性成分浓度的最佳处方需要基于靶位点的活性成分生物利用度的动力学的给药方案。
以下实施例是说明性而非限制性的。
实施例1:RAD001(依维莫司)和化合物I的组合在BT474和MDA-MB-231 乳腺肿瘤细胞中的效力
材料和方法
1.化合物的制备
化合物RAD001由NovartisPharmaAG合成。在DMSO中制备20mM储备溶液并于-20℃下存放。在DMSO中制备10mM化合物I的储备溶液并于-20℃下存放。
2.细胞和细胞培养条件
人乳腺癌BT474(ATCCHTB-26)和MDA-MB-231(ATCCHTB-20)得自美国典型培养物保藏中心(ATCC,Rockville,MD,USA)。
BT474细胞在添加有10％v/v胎牛血清和2mML-谷氨酰胺的Hybri-Care培养基(ATCC)中培养。MDA-MB-231在添加有10％v/v胎牛血清和2mML-谷氨酰胺的RPMI1640培养基(Amimed,Allschwil,Switzerland)中生长。所有培养基均添加100μg/mL青霉素/链霉素并且将细胞在37℃下在5％CO2中培养。
3.细胞处理和细胞提取
将BT474和MDA-MB-231细胞分别以3.3X104细胞/cm2和1.6X104细胞/cm2的密度接种并在37℃和5％CO2下培养48小时，然后用DMSO载体、20nMRAD001和/或各种浓度的化合物I处理24小时。
按照如下描述制备细胞溶解产物。将培养板用含有1mMPMSF的冰冷的PBS洗涤一次，然后用冰冷的提取缓冲液[50mMHepes(pH7.4),150mMNaCl,25mMβ-甘油磷酸酯,25mMNaF,5mMEGTA,1mMEDTA,15mMPPi,2mM原钒酸钠、10mM钼酸钠、亮抑蛋白酶肽(10μg/mL)、抑肽酶(10μg/mL)、1mMDTT和1mMPMSF]洗涤一次。蛋白酶抑制剂购自SIGMAChemical,St.Louis,Mo。将细胞在含有1％NP-40(SIGMAChemicals)的相同的缓冲液中提取。将提取物匀浆化，通过离心澄清、等分并在–80℃下冷冻。用BCAProteinAssay(Pierce,Rockford,IL,USA)测定蛋白质浓度。
4.免疫印迹
将20微克细胞提取物在12％变性十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)上电泳分离并通过湿法印迹(250mA下1小时)转移到聚偏氟乙烯滤纸(PVDF；MilliporeCorporation,Bedford,MA,USA)上并在4℃下用如下一级抗体用探针探查过夜:
抗-磷酸-Akt(Ser473)(克隆14-05；1:2000)，得自DAKO(Glostrup,Denmark)，在PBS、0.5％v/vTween中稀释。
抗-磷酸-Akt(T308)(cat#9275；1:1000)，得自CellSignalingTechnology(Beverly,MA,USA)，在PBS、0.1％v/vTween中稀释。
抗-Akt(cat#1085-1；1:5000)，得自Epitomics(Burlingame,CA、USA)，在PBS、0.5％v/vTween中稀释。
抗-Actin(cat#MAB1501；1:20,000)，得自Chemicon(Billerica,MA,USA)，在PBS、0.1％v/vTween中稀释。
与适当的上述一级抗体一起培养后，将修饰的蛋白用辣根过氧化物酶结合的抗鼠或抗兔免疫球蛋白和增强化学发光(ECLPlus试剂盒；AmershamPharmaciaBiotech,Buckinghamshire,UK)检测并用QuantityOne软件(Bio-Rad,Munich,德国)定量。

Claims (3)

1.包含化合物5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺或其立体异构体、互变异构体或可药用盐和依维莫司或其可药用盐的药物组合产品在生产用于治疗和预防雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶依赖性疾病的药物中的用途，其中的mTOR激酶依赖性疾病是癌症。
2.权利要求1所述的用途，其中的癌症选自脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈和头部的肿瘤、瘤形成、上皮性质的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌、白血病、肾细胞癌和神经内分泌肿瘤。
3.权利要求1所述的用途，其中的癌症选自乳腺癌、肾细胞癌、胃肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤和前列腺癌。
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