JPH03291280A - チオクロモン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はチオクロモン誘導体に関し、更に詳しくは５−
ＨＴ、（セロトニン３）受容体において５−ＨＴ（セロ
トニン）拮抗物としての作用を有するチオクロモン誘導
体に関する。

従来の技術 本発明の化合物と同様の作用を有する類縁の化合物は知
られていない。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、セロトニン拮抗作用を有する新しい化
合物を提供することにある。

ｍｓ＋を解決するための手段 本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、ある種のチオク
ロモン誘導体がセロトニン拮抗作用を有することを見い
だし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は式 ［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子
で置換されていてもよいフェノキシ基、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ１及びＲ１は水素原子
又は低級アルキル基を示し、（式中、Ｒ４は水素原子、
低級アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ″は水素原子
又社低級アルキル基を示す、）で表される基又は式 す、）で表される基を示し、記号＝は単結合又は二重結
合を示す、］で表されるチオクロモン誘導体又はその酸
付加塩である。

本発明において、ハロゲン原子とはフ・ｙ素原子、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、低級アルキル基
とは炭素原子数１〜４のアルキル基であり、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などである。低級アル
コキシ基とは炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、
例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基などである。

本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される
酸が付加した塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩などが挙げられる。

本発明の化合物は次の方法によって製造することができ
る。

すなわち、式 （式中、ＲＩ　　Ｒｆｆｉ及びＲ１は前記と同意義であ
る。）で表される３−ヒドロキシメチルチオクロモン化
合物を、常用のハロゲン化剤（例えば臭化水素酸、塩化
チオニル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンなど
）と反応させて式 （式中、ＲＩＲｌ及びＲ１は前記と同意義であり、Ｘは
ハロゲン原子を示す、）で表される化合物とする。

次に式（Ｉｆ）の化合物と式 Ａ−Ｈ（ＩＶ） （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される化合物
を有機溶媒中、塩基存在下又は不存在下に反応させて式
（Ｉ）において点線の位置が二重結合である化合物を得
ることができる。

本反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、
カリウム−ｔ−ブトキシドなどが挙げられる。

また、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン
、アルコール類すどヲ用いることができる。

反応温度は一り８℃〜溶媒の沸点である。

ここで、出発化合物である式（Ｉ［）で表される化合物
は、例えばホフマン（Ｈ、Ｈｏｆｍａｎｎ　）らの方法
［ケミッシエ”ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒ
ｉｃｈｔｅ　）、第１０３巻、第２０８４ページ（１９
７０年）コまたはそれに準じた方法により製造すること
ができる。。

すなわち、式 （式中、ＲＩ　Ｒ１及びＲ１は前記と同意義である。）
で表される化合物を臭素と反応させてブロム化した後、
これを炭酸カリウム存在下でホルムアルデヒドと反応さ
せることにより式（Ｉｆ）で表される化合物を得ること
ができる。

一方、式（Ｖ）の化合物をマンニ・ｙヒ反応に付すこと
により式 し、Ｘはハロゲン原子を示す、）で表される基を示す、
コで表される化合物を得ることができる。

すなわち、式（Ｖ）の化合物とホルムアルデヒド及び式 （式中、２及びＺ゛は前記と同意義である。）で表され
るアミンを溶媒中又は無溶媒で０℃〜溶媒の沸点で反応
させることにより、式（ＶＩ）においてＹが式 Ｅ式中、ＲＩ　　ＲＲ及びＲ１は前記と同意義であり、
Ｙは式 （式中、ｚ、ｚ’及びｚ″は低級アルキル基を示（式中
、２及び２′は前記と同意義である。）で表される基で
ある化合物が得られ、またこれを常法に従い式 ％式％ （式中、２“及びＸは前記と同意義である。）で表され
るハロゲン化アルキルと反応させることにより式（Ｖｌ
）においてＹが式 （式中、ｚ、ｚ’ｚ“及びＸは前記と同意義である。）
で表される基である化合物を得ることができる。

ここで、溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタ
ノール、エタノールなど）、ジオキサン、酢酸、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。

次に、式（Ｖｌ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物を溶媒
中で反応させることにより、式（Ｉ）において点線の位
置の結合が単結合である化合物を得ることができる。

ここで、溶媒としては水、アルコール類（例えばメタノ
ール、エタノールなど）、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホル
ムなどを用いることができる０反応温度は０℃〜溶媒の
沸点である。

発明の効果 本発明の化合物はセロトニン３受容体においてセロトニ
ン拮抗物としての作用を有するので、消化不良、消化性
潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群などの胃腸
管機能障害並びにこれらの障害に伴う諸症状の改善治療
、及び偏頭痛、三叉神経痛などの痛みの治療に有効であ
る。また、特に癌の化学療法や放射線療法による悪心及
び嘔吐の治療、更には不整脈、不安症などの治療にも有
効である。

実施例 次に、実施例、参考例及び試験例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明する。

（参考例） ３−クロロメチルチオクロモン ３−ヒドロキシメチルチオクロモン１９．２ｇにテトラ
ヒドロフラン８０ｍｅ及びヘキサメチルリン酸トリアミ
ド２５ｄを加えて溶かし、これに水冷撹拌下チオニルク
ロリド８．０！！を滴下した０反応液を室温で３時間撹
拌した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ヘキサン
から再結晶し、標記の化合物１７．９　ｇを得た。

ｍ、ｐ、１３９〜１４０℃ 参考例と同様にして以下の化合物を得た。

６−フルオロ−３−クロロメチルチオクロモンｍ、　ｐ
　、　１４８〜１５０°Ｃ ６−クロロ−３−クロロメチルチオクロモンｍ、ｐ、１
３７〜１３９℃ ６−（４−クロロフェノキシ）−３−クロロメチルチオ
クロモン ｍ　、　ｐ　、　　１５０〜１５１°Ｃ６−メチル−３
−クロロメチルチオクロモンｍ、ｐ、１０７〜１０９℃ ８−メチル−３−クロロメチルチオクロモンｍ　、　ｐ
　、　１２３〜１２４”Ｃ ５，６−シメチルー３−クロロメチルチオクロモン ｍ、ｐ、１３８〜１４１℃ ５．８−ジメチル−３−クロロメチルチオクロモン ｍ、ｐ、１５０〜１５１℃ ６．７−シメチルー３−クロロメチルチオクロモン ｍ、１）、１５０〜１５２℃ ６．８−ジメチル−３−クロロメチルチオクロモン ｍ、ｐ、１３０〜１３２℃ ６．７．８−トリメチル−３−クロロメチルチオクロモ
ン ｍ、ｐ、１２８〜１３２℃ ６−エチル−３−クロロメチルチオクロモンｍ、ｐ、８
３〜８５℃ ８−エチル−３−クロロメチルチオクロモンｍ、ｐ、９
７〜９９℃ ６−ｔ−ブチル−３−クロロメチルチオクロモン ｍ、ｐ、１１０〜１１３℃ ６−メドキシー３−クロロメチルチオクロモンｍ、ｐ　
、１４５〜１４６°Ｃ （実施例１） ３−（２−エチル−１−イミダゾリル）メチルチオクロ
モン 水素化ナトリウム（油性６０％）　９７ｍｇのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｍｇ懸濁液に、窒素気流中、
水冷撹拌下で２−エチルイミダゾール２３０ｍｇのＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｇ溶液を滴下し、３０分
間撹拌した。これに３−クロロメチルチオクロモン５０
０ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５−溶液を滴下
し、同温度で２時間撹拌した。

反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトノウム上で乾燥
した。

減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ジエチル
エーテルより再結晶し、標記の化合物３０４ｍｇを得た
。

ｍ　、　ｐ　、　１３４〜１３５°Ｃ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

３−（１−イミダゾリル）メチルチオクロモンｍ、ｐ、
１３５〜１３６℃ ３−（２−メチル−１−イミダゾリル）メチルチオクロ
モン・１／４水和物 ｍ、ｐ、１６１〜１６２℃ ３−（２−フェニル−１−イミダゾリル）メチルチオク
ロモン ｍ、ｐ、１６１〜１６２℃ ３−（２−エチル−４−メチル−１−イミダゾリル）メ
チルチオクロモン・１／４水和物ｍ　、　ｐ　、　１７
６〜１７７’Ｃ ６−フルオロ−３−（２−メチル−１−イミダゾリル）
メチルチオクロモン・１／４水和物ｍ、ｐ、１９４〜１
９５℃ ６−クロロ−３−（２−メチル−１−イミダゾリル）メ
チルチオクロモン ｍ、ｐ、２１３〜２１５℃ ６−クロロ−３−（２−エチル−１−イミダゾリル）メ
チルチオクロモン ｍ、ｐ、１３４〜１３５℃ ６−（４−クロロフェノキシ）−３−（１−イミダゾリ
ル）メチルチオクロモン ｍ、ｐ、１６４〜１６５℃ ６−メチル−３−（１−イミダゾリル）メチルチオクロ
モン ｍ　、　ｐ　、　１２４〜１２６°Ｃ ６−メチル−３−（２−メチル−１−イミダゾリル）メ
チルチオクロモン ｍ、　ｐ　、　１７０〜１７１”Ｃ ６−メチル−３−（２−エチル−１−イミダゾリル）メ
チルチオクロモン ｍ　、　ｐ　、　１４８〜１４９℃ ６−メチル−３−（２−フェニル−１−イミダゾリル）
メチルチオクロモン ｍ、ｐ、１５７〜１５８℃ ６−メチル−３−（４−フェニル−１−イミダゾリル）
メチルチオクロモン ｍ、ｐ、　１７２〜１７３°Ｃ ８−メチル−３−（２−メチル−１−イミダゾリル）メ
チルチオクロモン ｍ　、　ｐ　、　１７６〜１７７”Ｃ ５，６−シメチルー３−（２−メチル−１−イミダゾリ
ル）メチルチオクロモン ｍ、ｐ、１６９〜１７１℃ ５．８−ジメチル−３−（２−メチル−１−イミダゾリ
ル）メチルチオクロモン ｍ、ｐ、１９５〜１９６℃ ６．７−シメチルー３−（２−メチル−１−イミダゾリ
ル）メチルチオクロモン ｍ、ｐ、２２６〜２２９℃ ６．８−ジメチル−３−（２−メチル−１−イミダゾリ
ル）メチルチオクロモン ｍ　、　ｐ　、　２１２＝　２１４”Ｃ６，８−ジメチ
ル−３−（４−メチル−１−イミダゾリル）メチルチオ
クロモン ｍ、ｐ、　１８９〜１９１℃ ６．７．８−トリメチル−３−（２−メチル−１−イミ
ダゾリル）メチルチオクロモン・１／４水和物 ｍ、　ｐ　、　　２１３”２１４°Ｃ ６，７，８−トリメチル−３−（４−メチル−１−イミ
ダゾリル）メチルチオクロモン・１／４水和物ｍ、ｐ、
２１８〜２１９℃（分解） ６−ニチルー３−（１−イミダゾリル）メチルチオクロ
モン ｍ、ｐ、１２２〜１２３℃ ６−ニチルー３−（２−メチル−１−イミダゾノル）メ
チルチオクロモン ｍ、ｐ、　１１５〜１１６℃ ８−エチル−３−（２−メチル−１−イミダゾノル）メ
チルチオクロモン ｍ　、　ｐ　、　１１３〜１１４”Ｃ ６−ｔ−ブチル−３−（２−メチル ダゾリル）メチルチオクロモン ｍ、ｐ、１７０〜１７３℃ １−イミ ６−メトキシー３−（２−メチル−１−イミダゾリル）
メチルチオクロモン ｍ、’ｐ、　１８２〜１８３℃ ６−メドキシー３−（２−エチル−１−イミダゾリル）
メチルチオクロモン ｍ、ｐ、１２９〜１３１℃ （実施例２） 水素化ナトリウム（６０％油性）　９１ｍｇのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ｍｇ懸濁液に、窒素気ｉ中、水
冷撹拌下、４−メチルピラゾール１９０ｍｇのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド５−溶液を滴下し、３０分間撹拌
した。これに６−メチル−３−クロロメチルチオクロモ
ン５００ｍｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ！
溶液を滴下し、同温度で２時間撹拌した。

反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトノウム上で乾燥
した。

減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶し、標記の化合物３９０ｍｇを得た。

ｍ、ｐ、１４２〜１４３℃ 実施例２と同様にして以下の化合物を得た。

６−ニチルー３−（３−メチル−１−ピラゾリル）メチ
ルチオクロモン ｍ、　ｐ　、　１１１〜１１２°Ｃ （実施例３） ３−（１−イミダゾリル）メチルチオクロマン−４−オ
ン チオクロマン−４−オン３．２８　ｇのエタノール１０
ｄ溶液にジメチルアミン塩酸塩２．１２ｇ、パラホルム
アルデヒドｏ、　ｓｏ　ｇ及び濃塩酸４滴を加え、２時
間加熱還流した。

冷却後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄し
、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした後、ジチルエー
テルで抽出した。

有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去し、粗３−ジメチルアミノメチルチオクロ
マン−４−オン２．２ｇを得た。

これをトルエン２Ｍに溶解し、イミダゾール１、３６　
ｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応液に希塩酸を
加え、ジエチルエーテルで洗浄し、飽和重曹水を加えて
アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶し、標記の化合物１、８８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、１０３〜１０５℃ 験 標識化合物として［”Ｈ］Ｑ　Ｉ　Ｃ５２０５−９３０
を用い、ヨーロピアン・ジャーナル・才ブ・ファーマコ
ロジ−（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１４８巻、第２９７〜２
９９ページ（１９８８年）のベロウト力（Ｓ　、　Ｔ　
、　Ｐｅｒｏｕｔｋａ　）の方法により実験を行った。

コントロールの［ｉＨコＱ　Ｉ　ＣＳ　２０５−９３０
のセロトニン３レセプターへの特異的結合量に対する本
発明化合物の抑制作用をＩＣ，。値で示した。

結果を第１表に示す。

第　　１　　表 注）Ａ：６−メチル−３−（２−メチル−１−イミダゾ
リル）メチルチオクロモン Ｂ：６−メトキシ−３−（２−エチル−１−イミダゾリ
ル）メチルチオクロモン Ｃ：６，８−ジメチル−３−（２−メチル−１−イミダ
ゾリル）メチルチオクロモンＤ＝６−メチル−３−（１
−イミダゾリル）メチルチ才クロモン

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子で置換されていてもよいフェノキシ基、低級アルキル
   基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾２及びＲ＾３は水
   素原子又は低級アルキル基を示し、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基又はフェニ
   ル基を示し、Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル基を示
   す。）で表される基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素原子又は低級アルキル基を示す。 ）で表される基を示し、記号■は単結合又は二重結合を
   示す。］で表されるチオクロモン誘導体又はその酸付加
   塩。