CN115557831A - 2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑甲氧基‑4‑甲基‑5‑乙基苯酚的合成方法，方法步骤如下：S11：将2‑甲氧基‑4‑甲基苯酚溶解在二氯甲烷中，加入三氯化铝，充分搅拌下滴加乙酰氯进行反应；S12：向S11的产物中加入氢氧化钠水溶液进行反应，反应后通过盐酸调节pH，得2‑甲氧基‑4‑甲基‑5‑乙酰基苯酚；S21：将S1中的2‑甲氧基‑4‑甲基‑5‑乙酰基苯酚与三氟乙酸混合后加入三乙基硅烷进行反应，反应后进行降温、浓缩处理；S22：向S21中浓缩后产物中加入加入氢氧化钠水溶液；S23：通过盐酸调节水洗后产物的pH，得2‑甲氧基‑4‑甲基‑5‑乙基苯酚。本发明工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、操作复杂、中间态不稳定等问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法。
背景技术
2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚是一种非常重要的化学中间体，具有良好的可修饰空间，被广泛应用于医药分子和功能材料中。目前就该化合物的合成报导相对较少。
1963年，藤田荣一等(药学杂志,第13版,Vol,83.159-161)以间甲基苯酚为起始原料，经酚羟基的乙酰化，苯环乙酰化，苯乙酰还原，硝化、还原、重氮化等7步复杂反应，制备获得目标物。该法操作过于繁琐，且需要经过硝化、重氮化等一系列高危工艺。
2016年EdonVitaku和JonT.Njardarson(Eur.J.Org.Chem.2016,3679-3683)以2-甲氧基-4-甲基苯酚为起始原料，经过与醋酸铅、碳酸钾以及频哪醇反应制得氧化中间态，再与三乙基硼烷、氧气、甲醇、二氯、三氟乙酸等一系列反应得到目标物2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚。该法操作过程中需要经过较不稳定的氧化中间态，较难以稳定的产业化，其次是乙基化过程中需要控温在-42℃，对设备的要求较高。
目前已知的工艺路线存在步骤过度繁琐复杂，操作难度过大，对设备要求过高等问题。因此亟需开发一种新的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成工艺路线。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、操作复杂、中间态不稳定等问题。
本发明提出的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，方法步骤如下：
S1：2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚的合成
S11：将2-甲氧基-4-甲基苯酚溶解在二氯甲烷中，加入三氯化铝，充分搅拌下滴加乙酰氯进行反应，反应后进行降温、洗涤、干燥处理；
S12：向S11的产物中加入氢氧化钠水溶液进行反应，反应后通过盐酸调节pH，经过滤、干燥后得2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚；
S2：2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成
S21：将S1中的2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚与三氟乙酸混合后加入三乙基硅烷进行反应，反应后进行降温、浓缩处理；
S22：向S21中浓缩后产物中加入加入氢氧化钠水溶液，加热搅拌，并对加热后的物料进行萃取和水洗；
S23：通过盐酸调节水洗后产物的pH，经萃取、干燥后得2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚。
优选地，所述S11中2-甲氧基-4-甲基苯酚、三氯化铝和乙酰氯的摩尔比为1:1.5-4.5:1.5-3。
优选地，所述S11中反应的条件为：温度10-40℃、时间2-10h。
优选地，所述S12中反应的条件为：温度10-60℃、时间0.5-4h。
优选地，所述S12中盐酸调节pH的方法为：在0-5℃条件下条件pH至5.5-6.5，搅拌20-40min。
优选地，所述S21中2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚和三乙基硅烷的摩尔比为1:1-5。
优选地，所述S21中反应的条件为：温度76-84℃、时间2-8h。
优选地，所述S22中加热搅拌的温度为85-95℃、时间40-80℃，萃取用溶剂为甲叔醚。
优选地，所述S23中盐酸调节后的pH为5.8-6.2。
本发明的有益技术效果：
本发明采取易得的原料以2-甲氧基-4-甲基苯酚为原料，经过乙酰化和乙酰基还原2步反应获得目标化合物2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚，工艺安全高效易操作，对设备要求低，原料成本低廉，可以很好的解决现有技术危险系数大、操作复杂等问题。
具体实施方式
实施例1
(1)2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚的合成
在10L带有搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入2-甲氧基-4-甲基苯酚276.3g，用5.5L的二氯甲烷(DCM)溶解，加入533g的三氯化铝(AlCl3)。充分搅拌下滴加乙酰氯314g，滴加过程有明显放热，且有较多气体释放，注意滴加速度和尾气吸收。滴完后控温在40℃反应5小时。TLC监控反应，原料反应完全后停止反应。反应液倒入5.5kg的冰中搅拌1小时。铺硅藻土过滤，滤饼用500ml的二氯甲烷淋洗2次。滤液分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压致干，得类胶状中间体粗品。加入1L的10M的氢氧化钠水溶液，在50℃反应2小时。取样，盐酸调酸性析出米白色固体，乙酸乙酯萃取，TLC监控，反应结束。用5M的盐酸0-5℃之间调节pH至6左右，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用1L水打浆，过滤，干燥，得米白色中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)纯品335g，收率93％。
(2)2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成
在5L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)335g，用2000ml三氟乙酸溶解并控温在80℃左右。向体系缓慢滴加432g的三乙基硅烷，加完80℃反应3小时。TLC监控，原料反应完全，停止反应并降温。将反应液80℃减压浓缩至无滴液去除三氟乙酸，得无色液体。向体系加入1.8L的2M的氢氧化钠水溶液，加热至90℃搅拌1小时。用1L的甲叔醚萃取2次，有机相用350ml的水洗一次。合并水相，用2M的盐酸调节pH至6左右。用1L的乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得无色结晶状固体目标物(2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚)纯品268.8g，收率87％。
实施例2
(1)2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚的合成
在10L带有搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入2-甲氧基-4-甲基苯酚276.3g，用5.5L的二氯甲烷(DCM)溶解，加入665g的三氯化铝(AlCl3)。充分搅拌下滴加乙酰氯235.5g，滴加过程有明显放热，且有较多气体释放，注意滴加速度和尾气吸收。滴完后控温在40℃5小时。TLC监控反应，原料反应完全后停止反应。反应液倒入5.5kg的冰中搅拌1小时。铺硅藻土过滤，滤饼用500ml的二氯甲烷淋洗2次。滤液分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压致干，得类胶状中间体粗品。加入1L的10M的氢氧化钠水溶液，在50℃反应2小时。取样，盐酸调酸性析出米白色固体，乙酸乙酯萃取，TLC监控，反应结束。用5M的盐酸0-5℃之间调节pH至6左右，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用1L水打浆，过滤，干燥，得米白色中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)纯品287g，收率79.6％。
(2)2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成
在5L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)287g，用2000ml三氟乙酸溶解并控温在80℃左右。向体系缓慢滴加370.4g的三乙基硅烷，加完80℃反应2小时。TLC监控，原料反应完全，停止反应并降温。将反应液80℃减压浓缩至无滴液去除三氟乙酸，得无色液体。向体系加入1.6L的2M的氢氧化钠水溶液，加热至90℃搅拌1小时。用900mL的甲叔醚萃取2次，有机相用300ml的水洗一次。合并水相，用2M的盐酸调节pH至6左右。用1L的乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得无色结晶状固体目标物(2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚)纯品225g，收率85％。
实施例3
(1)2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚的合成
在10L带有搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入2-甲氧基-4-甲基苯酚276.3g，用5.5L的二氯甲烷(DCM)溶解，加入800g的三氯化铝(AlCl3)。充分搅拌下滴加乙酰氯471g，滴加过程有明显放热，且有较多气体释放，注意滴加速度和尾气吸收。滴完后室温反应4小时。TLC监控反应，原料反应完全后停止反应。反应液倒入8kg的冰中搅拌1小时。铺硅藻土过滤，滤饼用800ml的二氯甲烷淋洗2次。滤液分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压致干，得类胶状中间体粗品。加入1L的10M的氢氧化钠水溶液，在50℃反应2小时。取样，盐酸调酸性析出米白色固体，乙酸乙酯萃取，TLC监控，反应结束。用5M的盐酸0-5℃之间调节pH至6左右，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用1L水打浆，过滤，干燥，得米白色中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)纯品340g，收率94.3％。
(2)2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成
在5L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)340g，用1600ml三氟乙酸溶解并控温在80℃左右。向体系缓慢滴加550g的三乙基硅烷，加完80℃反应1.5小时。TLC监控，原料反应完全，停止反应并降温。将反应液80℃减压浓缩至无滴液去除三氟乙酸，得无色液体。向体系加入1.9L的2M的氢氧化钠水溶液，加热至90℃搅拌1小时。用1L的甲叔醚萃取2次，有机相用350ml的水洗一次。合并水相，用2M的盐酸调节pH至6左右。用1L的乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得无色结晶状固体目标物(2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚)纯品285.4g，收率91％。
实施例4
(1)2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚的合成
在50L连接有低温循环的反应釜中加入2-甲氧基-4-甲基苯酚1382g，用21L的二氯甲烷(DCM)溶解，加入2668g的三氯化铝(AlCl3)。充分搅拌下滴加乙酰氯1570g，滴加过程有明显放热，且有较多气体释放，低温循环控温，注意滴加速度和尾气吸收。滴完后控温在室温反应6小时。TLC监控反应，原料反应完全后停止反应。反应液倒入60kg的冰中搅拌1小时，静置。上清液倒出，底部浑浊液铺硅藻土过滤，滤饼用3L的二氯甲烷淋洗2次。滤液分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压致干，得类胶状中间体粗品。加入5L的10M的氢氧化钠水溶液，在50℃充分搅拌反应3小时，体系粉红色澄清。取样，盐酸调酸性析出米白色固体，乙酸乙酯萃取，TLC监控，反应结束。用5M的盐酸0-5℃之间调节pH至6左右，搅拌1小时。抽滤，滤饼用5L水打浆，过滤，干燥，得米白色中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)纯品1586g，收率88％。
(2)2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成
在50L带有高低温循环的反应釜中加入中间体1(2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚)1586g，用15L三氟乙酸溶解并控温在80℃左右。向体系缓慢滴加2050g的三乙基硅烷，控制滴加速度，开始滴加过程中体系有明显放热回流现象，滴加一半之后体系渐变稳定。加完80℃反应2小时。TLC监控，原料反应完全，停止反应并降温。将反应液80℃减压浓缩至无滴液去除三氟乙酸，得无色液体。向体系加入9L的2M的氢氧化钠水溶液，加热至90℃搅拌1小时。用3L的甲叔醚萃取2次，有机相用1.5L的水洗一次。合并水相，用2M的盐酸调节pH至6左右。用3L的乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得无色结晶状固体目标物(2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚)纯品1228.7g，收率84％。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：
S1：2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚的合成
S11：将2-甲氧基-4-甲基苯酚溶解在二氯甲烷中，加入三氯化铝，充分搅拌下滴加乙酰氯进行反应，反应后进行降温、洗涤、干燥处理；
S12：向S11的产物中加入氢氧化钠水溶液进行反应，反应后通过盐酸调节pH，经过滤、干燥后得2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚；
S2：2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成
S21：将S1中的2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚与三氟乙酸混合后加入三乙基硅烷进行反应，反应后进行降温、浓缩处理；
S22：向S21中浓缩后产物中加入加入氢氧化钠水溶液，加热搅拌，并对加热后的物料进行萃取和水洗；
S23：通过盐酸调节水洗后产物的pH，经萃取、干燥后得2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚。
2.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S11中2-甲氧基-4-甲基苯酚、三氯化铝和乙酰氯的摩尔比为1:1.5-4.5:1.5-3。
3.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S11中反应的条件为：温度10-40℃、时间2-10h。
4.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S12中反应的条件为：温度10-60℃、时间0.5-4h。
5.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S12中盐酸调节pH的方法为：在0-5℃条件下条件pH至5.5-6.5，搅拌20-40min。
6.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S21中2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基苯酚和三乙基硅烷的摩尔比为1:1-5。
7.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S21中反应的条件为：温度76-84℃、时间2-8h。
8.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S22中加热搅拌的温度为85-95℃、时间40-80℃，萃取用溶剂为甲叔醚。
9.根据权利要求1所述的2-甲氧基-4-甲基-5-乙基苯酚的合成方法，其特征在于，所述S23中盐酸调节后的pH为5.8-6.2。
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