MXPA06000951A - Sintesis regioselectiva de cci-779. - Google Patents
Sintesis regioselectiva de cci-779.Info
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Abstract
Se describe un metodo para la sintesis regioselectiva de CCI-779 a base de quimica de boronato. Se proporcionan tambien intermediarios nuevos utiles en este metodo.
Description
SINTESIS REGIOSELECTIVA DE CCI-779
Antecedentes de la invención Esta invención proporciona una síntesis regioselectiva de CCI-779, el cual es útil como un agente antineoplástico. El 42-éster de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropiónico (CCI-779) es un éster de rapamicina que ha demostrado excelentes efectos inhibidores significativos del crecimiento de tumores tanto en modelos in ¦vitro como in vivo. CCI-779 puede retrasar el tiempo para la progresión de tumores o el tiempo para la recurrencia de tumores que es más típico de agentes citostáticos en lugar de agentes citotóxicos. CCI-779 se considera que tiene un mecanismo de acción que es similar al del sirolimus. CCI-779 se une y forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP, la cual inhibe una enzima, mTOR (objetivo mamífero de rapamicina, también conocido como proteína asociada a FKBP12-rapamicina [FRAP] ) . La inhibición de la actividad cinasa de la mTOR inhibe una variedad de vías de transduccíón de señales, incluyendo la proliferación de células estimulada por citocinas, la traducción de moléculas de ARNm para varias proteínas clave que regulan la fase Gl del ciclo celular y la transcripción inducida por IL-2, llevando a la inhibición de
REF. : 169449 la progresión del ciclo celular de Gl a S . El mecanismo de acción de CCI-779 que resulta en el bloqueo de la fase Gl-S es nuevo para un fármaco anti-cáncer. In vitro, CCI-779 ha mostrado inhibir el crecimiento de un número de células tumorales histológicamente diversas . El ' cáncer del sistema nervioso central (SNC) , leucemia (de células T) , cáncer de mama, cáncer de próstata y -líneas de melanoma estuvieron entre los más sensibles a CCI-779. El compuesto detuvo a las células en la fase Gl del ciclo celular. Estudios in vivo en ratones desnudos han demostrado que CCI-779 tiene actividad contra xenoinjertos de tumor humanos de diversos tipos histológicos. Los gliomas fueron particularmente sensibles a CCI-779 y el compuesto fue activo en un modelo de glioma ortotópico en ratones desnudos. La estimulación inducida por factor de crecimiento (derivado de plaquetas) de una línea de células de glioblastoma humano in vitro fue marcadamente suprimida por CCI-779. El crecimiento de vario.s tumores pancreáticos humanos en ratones desnudos asi como una de dos líneas de cáncer de mama estudiadas in vivo también fue inhibido por CCI-779. La preparación y uso de hidroxiésteres de rapamicina, incluyendo CCI-779, se describen en la patente de E.U.A. No. 5,362,718. Una síntesis regioespecífica de CCI-779 se describe en la patente de E.U.A. No. 6,277,983.
CCI-779 puede sintetizarse mediante la acilación no regioselectiva de rapamicina, como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,362,718. La síntesis, sin embargo, es complicada por mezclas del 42-éster deseado, con rapamicina 31-esterificada, así como con rapamicina 31, 42-diesterificada y rapamicina no reaccionada. CCI-779 también se puede preparar mediante la acilación del éter 31-silílico de rapamicina con un cetal de ácido bis- (hidroximetil) propiónico, seguida por la remoción del éter 31-silílico y el grupo protector cetal del ácido bis- (hidroximetil) propiónico, como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,277,983. Sin embargo, el 42-monoéster crudo producido a partir de esta síntesis regioselectiva requiere de purificación adicional mediante cromatografía en columna para remover cantidades residuales de subproductos de diéster y material de partida de rapamicina no reaccionado.
Breve descripción de la invención Esta invención proporciona una síntesis regioselectiva de 42-éster de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2 -metilpropiónico (CCI-779) a base de química de ácido borónico. Esta invención supera la complejidad y la comúnmente laboriosa purificación del 42-monoéster de rapamicina obtenido usando métodos anteriores. Otros aspectos y ventajas de la presente invención serán fácilmente aparentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una síntesis regioselectiva de un 42-éster de rapamicina al acilar un éter 31-silílico de rapamicina con un compuesto de la fórmula
HOOC.CR7R8R9
o un anhídrido mixto del mismo, en donde: R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3/ -F o ~C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo o tetrahidropiranilo ; R8 y R9 se toman juntos para formar X; X es 2 -fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil- 1 , 3 , 2-dioxaborinan-4-ilo, en donde el fenilo puede ser sustituido opcionalmente ; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F; Y f = 0-6; para dar un éter 31-silílico de 42-éster boronato de rapamicina. Posteriormente, el éter 31-sililico, 42-boronato de rapamicina se hidroliza bajo condiciones levemente ácidas para formar un 42-éster boronato de rapamicina. El 42-éster boronato de rapamicina se trata con un diol adecuado. El proceso permite la preparación de un 42-éster de rapamicina regioespecífico . La preparación, aislamiento y purificación de un 42-éster de rapamicina a partir de un éter silílico de rapamicina de acuerdo con el método de la invención implica una reacción de trans-boronación en la cual la porción de fenilboronato del compuesto se transfiere a un diol. Una precipitación del 42-éster de rapamicina a partir de éter :heptanos sigue esta trans-boronación. La ruta sintética de esta invención ofrece varias ventajas distintas sobre la metodología sintética previamente publicada para la preparación de esteres o éteres de rapamicina; principalmente en la purificación, reducción en el costo de bienes, seguridad incrementada, producción incrementada y reducción del tiempo en planta. Este método de la invención proporciona un nuevo enfoque para la fabricación de 42-esteres de rapamicina (por ejemplo, CCI-779) . Una etapa cromatográfica laboriosa previamente usada en todos los lotes a gran escala del CCI-779 ilustrado ha sido eliminada. La gran cantidad de solvente requerida en la cromatografía descrita en la patente de E.U.A. No. 6,277,983 ha sido eliminada reduciendo así el costo de los bienes. El tiempo en el reactor de la planta y los recursos se reducen en un 50%. El tamaño de reactor necesario para la síntesis a gran escala de CCI-779 se reduce incrementando así la producción total. El nuevo procedimiento de trans-boronación descrito en esta invención reduce el tiempo de procesamiento total. La purificación de éter dietílico final en métodos de síntesis anteriores también ha sido eliminada con un procedimiento de purificación integrado en esta invención. De acuerdo con la invención, un éter 31-silílico de rapamicina se acila usando un compuesto de la fórmula HOOC . CR7R8R9 o anhídrido del mismo, como el definido arriba para proporcionar un 42-éster boronato de 31-sililetilo . En una modalidad, un éter 31-silílico de rapamicina es acilado usando un ácido 5-metil-2-boronato [1, 3-dioxano] -5-carboxílico (ejemplificado por el compuesto [A] en el esquema de reacción 1 abajo) o un anhídrido mixto de 2 , 4 , 6-triclorobenzoilo de ácido 5-metil-2-fenil-1 , 3 , 2-dioxoborinan-5-carboxílico . Un método particularmente deseable para la preparación de éteres 31-silílicos de rapamicina se proporciona en la patente de E.U.A. No. 6,277,983. La invención no está limitada a este. método para obtener éteres 31-silílicos de rapamicina. Sin embargo, se prefiere actualmente que el éter 31-sililico de rapamicina sea éter 31-0-trimetilsililico de rapamicina. En una modalidad, un éter 31-silílico de rapamicina se caracteriza porque tiene la fórmula:
en donde R se selecciona de -0-C=O.CR7R8R9 en donde: R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F o -C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo o tetrahidropiranilo; R8 y R9 se toman juntos para formar X; X es 2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil- 1, 3 , 2-dioxaborinan-4-ilo, en donde el fenilo puede ser sustituido opcionalmente ; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F; Y • f = 0-6; y en donde R', R" y R" 1 son los mismos o diferentes y se seleccionan de alquilo de 1-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo. La presente invención proporciona el compuesto [A] como un compuesto nuevo útil para la producción de CCI-779 y análogos del mismo. La preparación del compuesto [A] implica mezclar un ácido fenilborónico con ácido 2,2-bis (hidroximetil) -propiónico a temperatura ambiente para dar un fenilborinano . Los rendimientos típicos son > 90%. La reacción puede llevarse a cabo en cloruro de metileno pero el solvente que se prefiere es tetrahidrofurano (THF) . En forma deseable, el fenilborinano es un ácido 2-fenil-1, 3 , 2-dioxoborinan-5-carboxílico en el que el fenilo es sustituido opcionalmente. En otra modalidad, el fenilborinano es un 2-fenil-1 , 3 , 2-dioxoborinan-4-ilo, en donde el fenilo es sustituido opcionalmente. Una sustitución particularmente deseable en el grupo fenilo es con un alquilo, más deseablemente un alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5 o Cs. Otros ácidos aril- (incluyendo fenil-) borónicos pueden usarse en esta reacción. Éstos incluyen los ácidos arilboróiiicos mono, di y tri-sustituidos en los cuales los sustituyentes son los mismos o diferentes. Los sustituyentes en el grupo arilo incluyen halógeno, alquilo, alcoxi, ariloxi (por ejemplo, fenoxi) , aralquilo, nitro, ciano, fenilo fusionado tal como ácido naftalilborónico . El término alquilo cuando se usa como un grupo o parte de un grupo tal como alcoxi o aralquilo incluye porciones alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 1-6 átomos de carbono. El término arilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, aralquilo o ariloxi significa un grupo aromático que incluye aquellos de 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo. El ácido arilborónico que se prefiere es ácido fenilborónico . Brevemente, se prefiere que la rapamicina sea bis-sililada en las posiciones 31 y 42 con cloruro de trimetilsililo seguida por la des-sililación regioselectiva en la posición 42 con ácido sulfúrico diluido. El producto aislado es acilado en la posición 42 con el anhídrido derivado del ácido 2 -fenilboronato . Dimetilaminopiridina se añadió como el catalizador para conducir la reacción a la conclusión. La reacción requirió aproximadamente 3 equivalentes de anhídrido mixto para consumir toda la 31-trimetilsilil rapamicina. Después del tratamiento de la reacción, la solución resultante se almacenó a 0 a 10°C hasta que se necesitara en la siguiente etapa. Al reposar en solución de acetona, el producto sufrirá una disociación al compuesto [B] . Esto no presenta un problema, ya que la siguiente etapa es la hidrólisis del grupo funcional sililo. Una conversión casi completa (<3%) en [B] se logró después de 83 días en acetona a 0 a 10°C. La formación del anhídrido mixto puede ser seguida por REACTIR (ASI Applied Systems) . El sistema REACTIR (ASI Applied Systems) es un instrumento especialmente diseñado para el análisis in sítu en tiempo real de una variedad de reacciones químicas . Dado que el anhídrido mixto se forma a partir de un ácido carboxílico y un cloruro de ácido, la reacción es muy adecuada para monitorearse mediante espectroscopia infrarroja (IR) . IR es un método poderoso para detectar la presencia de grupos funcionales carbonilo, y en el caso de REACTIR, para monitorear la aparición y desaparición de grupos funcionales carbonilo. En un proceso REACTIR (ASI Applied Systems) típico, el compuesto [A] fue. mezclado con diisopropiletilamina en cloruro de metileno y enfriada a 0-5 °C en un baño de hielo. Se tomó un espectro IR que sirve como un barrido de fondo. Después se añadió cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoilo . Se tomó un segundo barrido espectral IR que sirve como la T=0 minutos (es decir, el inicio de la reacción) . El experimento se estableció para adquirir un espectro IR cada 5 minutos durante 5 horas manteniendo la temperatura del baño de 0 a 5°C. Las bandas características clave fueron 1818 cm"1, 1741 cm"1 y 1031 cm"1. Cuando el cloruro de ácido se añadió a la mezcla del compuesto [A] y diisopropiletilamina (T=0 min) , el espectro no mostró esencialmente alguna señal pico. Sin embargo, las regiones de frecuencia de carbonilo y anhídrido (C-O-C) se incrementaron con el' tiempo indicando la formación . del anhídrido mixto. La reacción del anhídrido mixto puede llevarse a cabo en acetato de etilo, éter ter-butilmetílico, éter dietilico y tetrahidrofurano (THF) pero las reacciones son más lentas . El solvente que se prefiere es cloruro de metileno por su facilidad de conclusión de reacción. DMAP es el catalizador base que se prefiere para esta reacción. Otras bases que pueden usarse es 4-pirrolidinopiridina, N-metilimidazol y piridina. El anhídrido mixto es una especie inestable y se prepara in situ a bajas temperaturas. Es estable durante hasta 48 horas a -5 a O°C. Se puede preparar a partir de -50 a 20°C pero la escala de temperatura que se prefiere es -6 a 5°C. El anhídrido mixto es añejado durante hasta 8 horas antes de la reacción de copulación. El tiempo de retención que se prefiere es de 4 a 5 horas antes de la adición del socio de copulación 31-trimetilsilil (TMS) rapamicina.
La reacción de copulación puede llevarse a cabo de -20°C a 20°C pero la escala de temperatura que se prefiere es -11°C a -5°C. A temperaturas más altas, la reacción se hace más lenta y cargas adicionales de anhídrido mixto se requieren para la conclusión. A temperaturas más bajas, el anhídrido mixto es más estable a pesar de que el tiempo de reacción es más largo. La reacción se completa generalmente dentro de 12 a 17 horas . El compuesto [B] se preparó, aisló y purificó en una secuencia de recipiente de tres etapas y una reacción. El elemento clave en esta reacción fue la elección de acetona como el solvente . Otros solventes que pueden usarse en esta preparación incluyen éter dietílico, acetonitrilo, acetato de etilo, THF, éter ter-butilmetílico y cloruro de metileno. Actualmente, el solvente que se prefiere es acetona.' Así, CCI-779 boronato de 31-trimetilsililo, [D] , se disuelve en acetona como un concentrado. Sin embargo, en ciertas modalidades la hidrólisis puede llevarse a cabo usando un sistema de ácido acuoso/solvente orgánico de una sola fase. La hidrólisis del grupo 31-trimetilsililo (para proporcionar [B] ) se lleva a cabo bajo condiciones levemente ácidas. Así, el solvente orgánico seleccionado (por ejemplo, acetona) se mezcla con un ácido inorgánico diluido tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, clorhídrico o fosfórico.
Ejemplos de las concentraciones de ácido inorgánico diluido adecuadas varían de alrededor de 0.1 N a aproximadamente 3 N, alrededor de 0.2N a aproximadamente 2N, o alrededor de 0.5N. Típicamente, esta etapa se lleva a cabo a un temperatura de aproximadamente 25°C o menos, de alrededor de -5°C a aproximadamente 10°C o aproximadamente 0°C a alrededor de 5°C. En forma deseable, esta etapa se lleva a cabo a un pH de 5 a 6. Opcionalmente , un regulador de pH adecuado, por ejemplo, acetato de sodio, o en presencia de bicarbonato de sodio y/o ácido acético se añaden a la mezcla para ajustar o mantener el pH en la escala deseada. En los siguientes ejemplos, la reacción de hidrólisis utiliza ácido sulfúrico 0.5N a 0 a 5°C. La reacción se completa típicamente en 5 a 6 horas y el compuesto [B] se obtuvo fácilmente mediante una filtración simple. Sin embargo, el uso de reactivos a base de fluoruro para remover el grupo 31-trimetilsililo no se prefiere ya que se forman productos de descomposición. El éster 42 -boronato de rapamicina es un intermediario nuevo útil en el método de la invención para la preparación de un 42 -éster de rapamicina. En una modalidad, el intermediario es 42-éster de rapamicina con ácido 5-metil-2-fenil-l, 3, 2-dioxab'orinato-5-carboxílico. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto 42-éster boronato de rapamicina de la fórmula I:
( en donde R se selecciona de -0-C=O.CRR8R9 en donde: R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos- de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10 , -CF3, -F o -C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo o tetrahidropiranilo; R8 y R9 se toman juntos para formar X; X es 2-fenil-1, 3 , 2-dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil-1, 3 , 2-dioxaborinan-4-ilo, en donde el fenilo puede ser sustituido opcionálmente ; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F;
y f = 0-6. En esta etapa del método de la invención, el 42-éster boronato de rapamicina preparado de acuerdo con el método de la invención normalmente está presente como isómeros B y C del compuesto. [Estos dos isómeros del compuesto [B] ejemplar se ilustran abajo] . En esta etapa, la relación de isómeros B:C normalmente es <10:1. Los inventores han encontrado que el isómero B es más cristalino que el isómero C y es menos soluble en acetona que el isómero C. Para sacar ventaja de estas propiedades, los inventores han demostrado que en regulador de pH de acetato de sodio a un pH de 5 a 6, la relación de isómeros B:C puede ser incrementada a más de 20:1. Al incrementar esta relación, la recuperación del · compuesto [B] puede ser incrementada. Asi, es deseable elevar la relación de isómeros B:C a por lo menos 1:1, más deseablemente, arriba de 5:1, arriba de 10:1, arriba de 15:1, arriba de 20:1 y muy preferiblemente hasta alrededor de 25:1. Se añadió bicarbonato de sodio para neutralizar el ácido sulfúrico y ajustar el pH a 7 a 8. Después se añadió ácido acético para formar acetato de sodio y para que el pH cayera de 5 a 6. Luego de mantener la mezcla de reacción durante 16 horas, la relación de isómeros se vuelve de alrededor de 25:1. Pueden usarse otros reguladores de pH tales como acetato de potasio y acetato de zinc pero el que se prefiere es acetato de sodio.
[B] Isómero B [B] Isómero C
La mezcla se filtró, se lavo y se secó para proporcionar el compuesto [B] crudo . Los licores madre contienen predominantemente el isómero C, los subproductos de bis-éster y otras impurezas desconocidas relacionadas con el material de partida de rapamicina crudo en cristal. Para facilitar la obtención de un producto puro, es esencial en este punto monitorear el nivel de rapamicina en el compuesto [B] crudo. El contenido de rapamicina es típicamente de alrededor de 5% (% de área) mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) . Las recristalizaciones reducen el contenido de rapamicina a menos de 0.7%. La purificación en solventes adecuados tales como acetona podría reducir los niveles de rapamicina. El compuesto [B] , como el ilustrado en el esquema de reacción, es un polvo sólido blanco que es estable a temperatura ambiente. La reacción puede conducirse en un solvente tal como un solvente de éter, o de preferencia THF, diluyendo la mezcla de reacción con éter t-but ilmet £1 ico o tolueno y aplicando un método de extracción acuosa para remover el exceso de subproductos de diol y diol -boronato . Tanto el diol como el diol-boronato son solubles en agua. El método preferido eliminó la extracción acuosa. El método preferido incluye una etapa de filtración simple. El proceso incluye disolver el compuesto [B] en THF, éter t-butilmetílico o acetonitrilo , añadir el diol y mezclar a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue destilado para proporcionar la mezcla de reacción como una espuma/aceite. Se añadió éter y el producto fue co-precipitado con heptanos . El proceso puede repetirse para producir CCI-779 en 80% a 90% de rendimiento a partir del compuesto [B] . El tratamiento inicial con diol remueve la mayoría del ácido f enilboróni co en la mezcla de reacción. Las cantidades residuales de ácido f enilborónico que aún permanecen son fácilmente depuradas por un tratamiento adicional con diol . El compuesto [C] final que resulta de esta práctica muestra que el contenido de ácido f enilboronico es aceptable. El exceso de diol en el tratamiento de trans -boronación puede usarse, pero la cantidad que se prefiere es de 1 a 5 equivalentes molares. El rendimiento obtenido a partir de esta trans-boronación fue de 86%. El rendimiento total de rapamicina fue de 47% a 50%. Una variedad de 1,2-, 1,3-, 1,4 y 1,5 -dioles pueden usarse para llevar a cabo e.sta trans-boronación. Se prefieren los dioles sustituidos con alquilo tales como 2 -me t il - 2 , 4 -pent anodiol .
Dietanolamina o diet anolamina de poliestireno soportada en sólido (PS-DEAM) fueron útiles. La trans-boronación también se puede lograr ' usando reactivos de ácido carboxílico tales como ácido oxálico, malónico, tartárico, ftálico y salicilico. El ácido 2 , 2 -bis (hidroximet il ) propiónico fue efectivo pero no. pudo ser removido del producto final. El proceso se ejemplifica en el siguiente esquema de reacción. El esquema de reacción es ilustrativo solamente y no limita la invención.
Preparación de ácido 5-metil-2 - fenil-1, 3 , 2-dioxaborinan- 5-carboxílico, [A] A una suspensión de ácido 2,2- bis (hidroximetil) propionico (131 g, 0.98 mol) en tetrahidrofurano (500 mi) se le añadió una solución de ácido fenilborónico (122 g, 1.0 mol) en tetrahidrofurano (500 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas y se añadió tolueno (1.0 L) . Se removió el agua mediante destilación azeotrópica con tolueno. Se añadieron heptanos (500 mi) al producto precipitado, se calentó a reflujo y se enfrió. La mezcla se filtró y se lavó heptanos (2 x 300 mi) . Los sólidos se secaron al vacío a 70-75 °C hasta un peso constante para dar 94% de rendimiento. 1H NM: d (D SO-d6) 7.65 (d, 2H,Ar) , 7.40 (m, 3H, Ar) , 4.35 (d, 2H, C¾, 3.92 (d, 2H, CH2) , 1.17 (s, 3H, CH3)
Preparación de 42-éster de rapamicina con ácido 5- metil-2 -fenil-1,3,2-dioxaborinan-5-carboxílico, [B] Como se describió en la patente de E.U.A. No. 6,277,983 (2001), un matraz de 3 L se cargó con rapamicina (100 g, 0.104 mol) y se disolvió en acetato de etilo (1.50 L) . La solución se enfrió a 5-10 °C. Se añadió imidazol (30 g, 0.44 moles, 4.23 eq.) y se disolvió. Bajo protección con •nitrógeno, se añadió cloruro de trimetilsililo (44 g, 0.405 mol, 4.0 eq.) durante 30-40 minutos mientras se mantenía la temperatura a 0-5°C durante la adición. La mezcla se dejó durante un mínimo de 0.5 h. La reacción se monitoreó mediante TLC (30:70 eluyente de acetona :heptano) . La reacción se completó cuando toda' la rapamicina se había consumido. Dos a tres gotas de la mezcla de reacción se removieron y se retuvieron como un parámetro de referencia de 31 , 42-bis (trimetilsilil) rapamicina . Se añadió ácido sulfúrico 0.5 N (300 mL) al matraz de 3 L durante 0.5 hora manteniendo la temperatura a 0-5°C. La mezcla se agitó vigorosamente y se mantuvo durante 5 horas. La reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada (TLC) (30:70 eluyente de acetona :heptano) . La reacción se completó cuando esencialmente ninguna 31, 42-bis- (trimetilsilil) apamicina estaba presente. Las capas se separaron y la capa acuosa inferior se volvió a extraer con acetato de etilo (500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (500 mL) y bicarbonato de sodio saturado (2 x 200 mL) hasta que se obtuviera un pH de 8. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 500 mL) y salmuera (500 mL) hasta que se obtuviera un pH de 6 a 7. La solución se secó sobre sulfato de magnesio (100 g) durante 30. minutos, se filtró en un matraz de 2 L y se concentró hasta un volumen de 135 mL. Se añadió acetato de etilo (500 mi) y se concentró hasta un volumen de 135 mL. La fase de agua se repitió una vez mas con acetato de etilo (500 "mi) . Se añadió cloruro de metileno (300 mi) y la solución se mantuvo hasta que se requiriera en la siguiente etapa. Un matraz de 3 L equipado con un agitador mecánico se cargó con el compuesto [A] (75 g, 0.341 mol) en cloruro de metileno (400 mL) . Se añadió por goteo durante 20 minutos diisopropiletilamina (66.1 g, 0.51 mol) y se enjuagó con cloruro de metileno (25 mL) . Se añadió cloruro de 2 , 4 , 6 -1 ric1orobenzoi 1o (80 g, 0.328 mol) y se enjuagó con cloruro de metileno (25 mL) . La mezcla se mantuvo 'a 0-5°C durante 4 horas, y se enfrió a -10 ± 5°C. La solución de la 31 - trimetil silil rapamicina se añadió al matraz de 3 L que contenia el anhídrido mixto, y se enjuagó con cloruro de metileno (25 mL) . Una solución de dimetilaminopiridina (48.5 g, 0.397 mol) en cloruro de metileno (150 mL) se preparó, se añadió durante 1.5 horas, manteniendo la temperatura < -8°C, y se enjuagó con cloruro de metileno (25 mL) . La mezcla se mantuvo durante 12 horas a -11 a -5°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con ácido sulfúrico 1 N (600 mL) manteniendo la temperatura < 10°C. La mezcla se agitó y se mantuvo durante 30 minutos. El pH de la capa acuosa superior fue < 2. Las capas se separaron, y las capas orgánicas inferiores se lavaron con salmuera (450 mL) , bicarbonato de sodio saturado (500 mL) hasta un pH >8. La capa orgánica se lavó con agua (450 mi) hasta que se obtuviera un pH de 6-7. La solución se concentró, se añadió acetona (250 mi) y se concentró. Esto se repitió con otra porción de acetona (250 mi) y se concentró . La solución fue diluida con acetona. Se añadió por goteo durante 30 minutos ácido sulfúrico 0.5 N (500 mL) manteniendo la temperatura del recipiente a 0-5°C. La mezcla se dejó durante un mínimo de 5 h, tiempo durante el cual, el producto se precipitó fuera de la solución. Se añadió por goteo durante 30 minutos bicarbonato de sodio acuoso (30 g en 375 mL de agua) manteniendo la temperatura del recipiente de 0 a 5°C; la- mezcla se dejó durante un mínimo de 30 minutos. Se añadió ácido acético (25 mL) hasta que el pH fuera de 5-6 manteniendo la temperatura del recipiente <10°C. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se mantuvo durante 16 horas. El producto sólido se filtró y se lavó con agua, (2 x 100 mi) seguido por 1:1 de acetona: agua (2 x 100 mi) . La torta se purificó en acetona (375 mi) para dar 65 g (58% total de rapamicina) del producto [B] . LC/MS : usando una interf az de electroaspersión en el modo de iones positivos dio el ión molecular [M + Na] = 1138.5 unidades de masa atómica (amu) .
Preparación de 42 -áster de rapamicina con ácido 2 , 2 -bis (hidroximetil) propionico [C] El compuesto [B] (200 q, 0.179 mol), se disolvió en tetrahidrofurano (600 mi), se añadió 2-metil-2 , -pentanodiol (42.3 g, 0.358 mol, 2.0 eq.) y la mezcla se agitó durante un mínimo de 3 horas . La mezcla de reacción se concentró hasta proporcionar una espuma. Se añadió éter dietílico (1.0 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron heptanos (1.0 L) por goteo durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró y el producto sólido se lavó con heptanos (500 mi) . Los sólidos se volvieron a disolver en acetona (400 mL) , se volvieron a tratar con 2-metil-2,4-pentanodiol (21.1 g, 0.179 mole, 1 eq.) en acetona (200 mi), se clarificaron a través de un filtro de cartucho de 0.2 mieras, y se enjuagaron con acetona (200 mL) . La solución se concentró hasta una espuma, se añadió éter dietílico (1.0 L) , pre-filtrado a través de un filtro de cartucho de 0.2 miera, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla fue co-precipitada al añadir heptanos prefiltrados · (1.0 L) . Los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con éter:heptano (2x500 mi) . Los sólidos se secaron (55 a 60°C, 10 mm Hg, mínimo 24 horas) para dar 159 g (86%) del producto [C] . LC/MS : usando APCI en el modo de iones positivo dio el ion molecular [M + NH4] = 1047.0 amu. La XH RNM del producto (CCI-779) fue idéntica al producto descrito en el ejemplo 11 de la patente de E.U.A. No. 5,362,718 (1994) . Todas las patentes, solicitudes de patente, artículos y otros documentos mencionados en la presente se incorporan a manera de referencia . Será claro para un experto en la técnica que pueden hacerse modificaciones a las modalidades especificas' descritas en la presente sin alejarse del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la invención, es el que resulta claro de - la presente descripción de la invención.
Claims (48)
1. Un procedimiento para preparar un 42-éster de rapamicina, caracterizado porque comprende: (a) acilar un éter 31-silílico de rapamicina con un •10 compuesto de la fórmula
HOOC.CR7R8R9 o un anhídrido mixto del mismo, 15 en donde : R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F o -C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, 20 alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo o tetrahxdropxranilo; R8 y R9 se toman juntos para formar X; X es un 2-fenil-l , 3 , 2-dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil-25 1, 3 , 2-dioxaborinan-4-ilo, en donde el fenilo puede ser sustituido opcionalmente ; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F; y f = 0-6; para dar un 42-éster boronato éter 31-silílico de rapamicina . (b) hidrolizar selectivamente 42-éster boronato éter 31-silílico en condiciones levemente ácidas para formar un 42-éster .boronato de rapamicina. y (c) tratar el 42-éster boronato de rapamicina con un diol adecuado para proporcionar un 42-éster de rapamicina. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación' 1, caracterizado porque el 42-éster de rapamicina preparado es CCI-779, y en donde la etapa de acilación (a) comprende acilar el éter 31-silílico de rapamicina con ácido ' 5-metil -2 -fenil-1 , 3 , 2 -dioxaborinan-5-carboxílico o un anhídrido mixto de ácido 5-metil-2-fenil-1, 3 , 2 -dioxaborinan-5-carbox£líco para dar éter 31-0-silílico de rapamicina, 42-éster boronato. 3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque el éter 31-silílico tiene la fórmula
-OSiR'R"R' en donde R1, R" y R" ' son los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo .
4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el éter 31-sil£lico es un éter trimetilsilílico .
5. El procedimiento de conformidad con cualquiera ' de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de acilación (a) se lleva a cabo con ácido 5-metil-2-fenil- 1,3, 2-dioxaborinan-5-carboxílico.
6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de acilación (a) se lleva a cabo usando el anhídrido mixto de 2 , 4 , ß-triclorobenzoilo de ácido 5-metil-2-fenil-1, 3 , 2- dioxoborinan-5-carboxílico .
7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la acilación en la etapa (a) se lleva a cabo a menos de aproximadamente 20°G.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -50 °C a aproximadamente 20°C.
9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en un solvente que comprende cloruro de metileno. :.¦;ø
10. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el ácido en la etapa (b) es un ácido inorgánico diluido.
11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido es ácid sulfúrico, clorhídrico o fosfórico.
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el ácido usado en la etapa (b) es ácido sulfúrico.
13. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el ácido usado en la etapa (b) es de aproximadamente 0.1N a alrededor de 3N.
14. El procedimiento de conformidad con íá reivindicación 13, caracterizado porque el ácido usado en la etapa (b) es de alrededor de 0.2N a aproximadamente 2N.
15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque el ácido usado en la etapa (b) es de aproximadamente 0.5N.
16. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo en un sistema de ácido acuoso/solvente orgánico de una sola fase.
17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el solvente orgánico es acetona.
18. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C o menos.
19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5°C a alrededor de 10°C.
20. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19, caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C a aproximadamente 5°C.
21. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el diol usado en la etapa (c) es un 1,2-, 1,3-, 1,4 ó 1,5-diol.
22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el diol es 2-metil-2,4-pentano diol.
23. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el diol en la etapa (c) se usa en una cantidad de alrededor de 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares.
24. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 , caracterizado porque la etapa (c) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5°C a alrededor de +25°C.
25. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones_l a 24, caracterizado porque la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de solvente tetrahidrofurano .
26. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de solvente de éter.
27. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el éter 31-0-trimetilsilxlico de rapamicina, 42-éster boronato tiene la fórmula: en donde R es -0-C=0. CRR8R9, en donde: R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10 , -CP3, -F o -C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetxlo o tetrahidropiranilo; R8 y R9 se toman juntos para formar X; X es 2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil- 1, 3 , 2-dioxaborinan-4-ilo, en donde el fenilo puede ser sustituido opcionalmente; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F; Y f = 0-6;
28. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 42-boronato éster de rapamicina tiene la fórmula: en donde R es ~0-C=O.CR7R8R9, en donde: R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F o -C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo , bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo o tetrahidropiranilo; R8 y R9 se toman juntos para formar X; X es 2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil-1, 3 , 2-dioxaborinan-4-ilo, en donde el fenilo puede ser sustituido opcionalmente; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F; y f = 0-6.
29. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula: 10 caracterizado porque comprende tratar un éter 31- silílico, éster 42-boronato de rapamicina con un diol adecuado .
30. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el diol usado es un ' 15 1,2-, 1,3-, 1,4 ó 1,5-diol.
31. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29 o reivindicación 30, caracterizado porque el diol es 2-metil -2 , 4-pentano diol.
32. El procedimiento de conformidad con cualquiera 20 de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque el diol se usa en una cantidad de alrededor de 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares .
33. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado porque se 25 lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -5°C a alrededor de +25°C.
34. El procedimiento de conformidad cón cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de solvente tetrahidrofurano .
35. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de solvente de éter.
36. Un procedimiento para preparar ácido 5-metil-2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-carboxílico, caracterizado porque comprende : hacer reaccionar ácido 2,2-bis (hidroximetil) ropionico con ácido fenilborónico .
37. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de solvente tetrahidrofurano.
38. Un procedimiento para incrementar la pureza de un compuesto de la fórmula en una solución que contiene isómeros B y C en una relación de aproximadamente <10:1 Isómero B e Isómero C caracterizado porque comprende la etapa de ajustar el pH de la solución a un pH de alrededor de 5 a aproximadamente 6.
39. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de solvente acetona.
40. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 38 o reivindicación 39, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de regulador de pH de acetato de sodio .
41. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 38 o reivindicación 39, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de bicarbonato de sodio y ácido acético.
42. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I) : (0 en donde R se selecciona de -0-C=O.CR7R8Rs en donde: R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F o -C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo o tetrahidropiranilo; R8 y R9 se toman juntos para formar X; X es 2-fenil-1 , 3 , 2 -dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-4-ilo, en donde el fenilo puede ser sustituido opcionalmente; R y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F; . y f = 0-6.
43. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula : en donde R se selecciona de -0-C=O.CR7R8R9 en donde: R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10 , -CF3, -F o -C02R10; R10 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos ' de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, bencilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo o tetrahidropiranilo; R8 y Rs se toman juntos para formar X; X es 2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-ilo o 2-fenil-1,3, 2-dioxaborinan-4-ilo, en' donde el fenilo puede ser sustituido opcionalmente; R12 y R13 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo o -F y f = 0-6; y en donde R', R" y R" 1 son los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo .
44. Un compuesto caracterizado porque es 42-éster de rapamicina con ácido 5-metil-2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-carboxílico.
45. Un compuesto caracterizado porque es éter 31-0-trimetilsilílico de rapamicina, 42-éster con ácido 5-metil-2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-carboxílico .
46. Un compuesto caracterizado porque tiene la formula : HOOC.CR7R8R9 en donde R7, R8 y R9 son como se definieron en la reivindicación 1, o un derivado de anhídrido mixto del mismo.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque es ácido 5-metil-2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-carbox£lico, en donde el fenil es sustituido opcionalmente ; o un derivado anhídrido mixto de 2 , , 6-triclorobenzoilo del mismo.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque es ácido 5-metil-2-fenil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-5-carboxílico o un derivado anhídrido mixto de 2 , , 6-triclorobenzoilo del mismo.
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