CN107954918A - 一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于含氘化合物的合成技术领域,具体公开了一种N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法。该N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法是:式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在有机溶剂中,碱存在条件下,搅拌反应,合成得到式Ⅲ所示N‑氘代甲基吲哚类化合物。本发明提供的N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,反应条件温和,操作难度低,容易工业放大化生产。氘代试剂式Ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯,具有廉价、低毒、容易储存的特点,因此本发明的合成方法成本低,操作简单,利于工业放大化生产。本发明提供的N‑氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,反应物反应彻底,副反应少,产物收率高,后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及含氘化合物的合成技术领域,特别是涉及一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
氘(deuterium)作为氢(H)的一种稳定的同位素在一般情况下具有非常低的毒性。由于氘原子比氢原子重一倍,碳氘键(C—D)比碳氢键(C—H)的振动零点能要低,也就是说碳氘键比碳氢键更稳定,它们的一级动力学的同位素效应在37℃时大约为9倍(kH/kD=9)。氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子,药物分子的活性基本保持不变,同时又利用动力学同位素效应,可以封闭代谢位点而延长药物的半衰期,从而降低治疗剂量以便提高药物的药代动力学,达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的。
氘代甲基近年来在药物研发中发挥着重要的作用。2017年4月,FDA批准了首个含氘代药物、也是首个含氘代甲基的药物,即梯瓦的氘代丁苯那嗪(商品名Austedo),用于治疗亨廷顿舞蹈病,标志着氘代药物时代的到来。
甲基吲哚类化合物在药物分子中发挥着重要的作用,比如上市的三代EGFR抑制剂AZD9291中就含有甲基吲哚合成子。用氘代甲基吲哚替换甲基吲哚,比如常州润诺生物科技有限公司开发的新药氘代后的AZD9291,增加了药物的半衰期,同时提高了药效。
目前关于N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法只有一种,就是利用氘代碘甲烷作为氘代试剂,碱性条件下和吲哚反应生成目标产物。而氘代碘甲烷试剂有以下缺点:价格昂贵、毒性大、易挥发、需要低温保存,给实验操作造成了困难,不利于工业放大化生产。
基于上述原因,有必要提供一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,降低实验操作难度,利于工业放大化生产。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,操作简单,反应条件温和,可工业放大化生产。
为解决上述技术问题,本发明采用的一个技术方案是:一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,反应式如下:
式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在有机溶剂中,碱存在条件下,搅拌反应,合成得到式Ⅲ所示N-氘代甲基吲哚类化合物;
所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF和DMSO中的任意一种或者几种的组合;
所述碱为有机碱或无机碱;
式Ⅰ中取代基R1为任意取代基;
式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。
本发明合成方法中使用的碱可以是有机碱或无机碱。所述有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)和DBU(二氮杂二环)中的任一种或几种组合。所述无机碱为碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属氢化物中的任一种或几种组合。使用的碱优选强碱,例如氢氧化钠、氢氧化钾、NaH等。
式Ⅰ中取代基R1为任意取代基,例如取代基R1可以任选自以下取代基中的任一种:H、氘、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、氰基、酯基、硝基、卤素、芳基、杂芳基等。
式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。例如可以是苯基或取代的苯基,含N、O、S原子中任一个或几个的芳香杂环及取代的芳香杂环,烷基或取代的烷基(如甲基、三氟甲基等)。
式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为:式Ⅰ所示化合物∶式Ⅱ所示化合物=1∶(1~1.2)。优选为:式Ⅰ所示化合物∶式Ⅱ所示化合物=1∶1.1。在该摩尔比条件下,式Ⅰ所示化合物基本完全反应,利于后处理得到纯度较高的式Ⅲ所示N-氘代甲基吲哚类化合物。
反应温度可以在0~120℃。优选控制为0~25℃,常温反应,反应条件温和,产生的杂质少。
所述碱的用量为式Ⅰ所示化合物的摩尔数的1.0~100倍。即碱的用量为1.0~100当量。优选3.0当量。在该条件下反应物反应彻底。
反应时间为0.1~48h。优选12~20h,更优选为18h。在该条件下,反应彻底,副反应少。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,式Ⅰ所示的吲哚或取代吲哚化合物与式Ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯在碱存在条件下,反应合成得到式Ⅲ所示的N-氘代甲基吲哚类化合物,反应条件温和,操作难度低,容易工业放大化生产。氘代试剂式Ⅱ所示的氘代甲醇磺酸酯,具有廉价、低毒、容易储存的特点,因此本发明的合成方法成本低,操作简单,利于工业放大化生产。本发明提供的N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,反应物反应彻底,副反应少,产物收率高,后处理简单。
具体实施方式
N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,反应式为:
具体操作如下:
将式Ⅰ化合物溶解到有机溶剂中,配制成溶液A,溶液A中式Ⅰ化合物的浓度可以为0.05~1.0mol/L,最佳浓度为0.25mol/L;
在空气环境下或者惰性气体保护环境下,溶液A温度可以为0~120℃之间,优选在温度范围为0~25℃,即室温条件下,将碱加入到溶液A中,碱的用量为1.0~100当量,优选用量为3.0当量;
之后再向溶液A中滴加式Ⅱ化合物的有机溶剂溶液;
滴加完毕后,反应0.1~48h,优选12-20h,最佳18h,反应得到式Ⅲ所示的目标产物N-氘代甲基吲哚类化合物。
上述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF和DMSO中的任意一种或者几种的组合。
反应结束后,进行后处理。后处理过程为:向反应体系中加入有机溶剂,此时的有机溶剂可以为石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂,优选为V石油醚/V乙酸乙酯=10/1的混合有机溶剂;加入有机溶剂后,过滤,收集滤液,浓缩,用有机溶剂溶解,然后饱和氯化铵溶液或饱和食盐水洗三次,之后有机相用无水硫酸钠干燥,之后浓缩得到产物N-氘代甲基吲哚类化合物。
式Ⅰ中取代基R1为任意取代基,例如取代基R1可以任选自以下取代基中的任一种:H、氘、烷基、烷氧基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、氰基、酯基、硝基、卤素、芳基、杂芳基等。烷基可以是C1-6的烷基;烷氧基可以是甲氧基、乙氧基等;取代烷基即取代基取代的烷基,例如三氟甲基等;卤素包括氟代、溴代、氯代和碘代等取代基;芳基例如可以是苯基、取代苯基(如甲苯基、卤代苯基)等。
式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。例如可以是苯基或取代的苯基(如甲苯基、卤代苯基),含N、O、S原子中任一个或几个的芳香杂环及取代的芳香杂环,C1-6的烷基或取代的烷基(如甲基、三氟甲基等)。
下面通过具体实施例,对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
制备目标化合物Ⅲ-1:
将65.3g吲哚溶解到500mL乙腈中,室温下加入NaOH 67.2g,随后缓慢滴入116g式Ⅱ-1(TsOCD3)的500mL乙腈溶液,室温搅拌过夜。LC监测反应完全后,加入体积比石油醚/乙酸乙酯=10/1的混合溶剂1000mL,过滤,滤液浓缩后用1000mL体积比石油醚/乙酸乙酯=5/1的混合溶剂溶解,饱和食盐水洗涤,有机相经干燥后浓缩得到纯度>95%,氘代率>99.5%的化合物N-氘代甲基吲哚。核磁数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ=7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.2Hz,0.8Hz1H),7.23-7.19(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.02(d,J=3.1Hz,1H),6.48(dd,J=3.1Hz,0.7Hz,1H)。
参照以上实施例,合成了一系列化合物。具体见表1-表3。
表1
注:反应体系用溶剂是指溶解式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物所用的有机溶剂。
表2
表3
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种N-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法,其特征在于,
式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在有机溶剂中,碱存在条件下,搅拌反应,合成得到式Ⅲ所示N-氘代甲基吲哚类化合物;
所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF和DMSO中的任意一种或者几种的组合;
所述碱为有机碱或无机碱;
式Ⅰ中取代基R1为任意取代基;
式Ⅱ中取代基R2任选自芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、环烷基和取代环烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为:式Ⅰ所示化合物∶式Ⅱ所示化合物=1∶(1~1.2)。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,反应温度为0~120℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于,反应温度为0~25℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述碱的用量为式Ⅰ所示化合物的摩尔数的1.0~100倍。
6.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于,所述碱的用量为式Ⅰ所示化合物的摩尔数的3.0倍。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,反应时间为0.1~48h。
8.根据权利要求7所述的合成方法,其特征在于,反应时间为18h。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMPU和DBU中的任一种或几种组合。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述无机碱为碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属氢化物中的任一种或几种组合。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108658933A (zh) * | 2018-07-13 | 2018-10-16 | 南京大学 | 一种二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基的制备方法 |
CN112851520A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-05-28 | 中国农业大学 | 一种α-一氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102675018A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 制备氘代二苯基脲的方法 |
CN104140418A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-11-12 | 朱孝云 | 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途 |
CN105237515A (zh) * | 2014-10-10 | 2016-01-13 | 上海页岩科技有限公司 | 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
WO2016090079A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2017092523A1 (zh) * | 2015-12-02 | 2017-06-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
-
2017
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102675018A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 制备氘代二苯基脲的方法 |
CN104140418A (zh) * | 2014-08-15 | 2014-11-12 | 朱孝云 | 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途 |
CN105237515A (zh) * | 2014-10-10 | 2016-01-13 | 上海页岩科技有限公司 | 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
WO2016090079A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2017092523A1 (zh) * | 2015-12-02 | 2017-06-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种稠合嘧啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DAVID A. SHIRLEY ET AL.: "Metalation of indole, N-methylindole and N-phenylindole with butyllithium", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
GARY A. EPLING ET AL.: "Efficient alkylation of nitrogen heterocycles using lithium salts and oxygen leaving groups", 《SYNLETT》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108658933A (zh) * | 2018-07-13 | 2018-10-16 | 南京大学 | 一种二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基的制备方法 |
CN112851520A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-05-28 | 中国农业大学 | 一种α-一氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 |
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