CN112851520A - 一种α-一氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及α‑一氘代胺类化合物及用于制备α‑一氘代胺类化合物的一种肟类化合物的还原氘化方法，其特征在于通式(1)所示的肟类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α‑一氘代胺类化合物；任选地，将通式(2)化合物加入有机酸和/或无机酸‑有机溶剂溶液得到通式(2)的铵盐。本发明解决现有技术中α‑一氘代胺类化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且产生毒副产物的缺陷。

Description

一种α-一氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及α-一氘代胺、氘代药物及用于合成α-一氘代胺类化合物的一种肟类化合物的还原氘化方法。
背景技术
在科学研究中，氘代有机化合物目前被广泛用作生物探针、质谱内标以及研究化学反应机理(Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,1758–1784)。此外，氘标记的药物及活性分子由于氘动力学同位素效应(DKIE)更加稳定，在药代动力学特征的改善、代谢毒性的减少以及药物活性的提升中有着巨大的潜力。这使得氘代药物研发成为了近期的热门领域(J.Med. Chem.2019,62,5276-5297)。在药物代谢过程中，手性中心含有酸性质子的药物分子的手性中心容易发生构型转换以及外消旋化，从而导致药效减弱甚至毒性增加。由于C-D键相比C-H键更为稳定，手性中心氘代的药物具有更加稳定的构型，减少体内外构型转换以及外消旋化，从而保证药效(DOI:10.1021/acsmedchemlett.0c00052)。手性胺是重要的药物中间体，所以氘代手性胺的制备对于合成手性中心被氘代的药物具有重要意义。
目前主要有两种方法合成α-一氘代胺：(1)氢氘交换的方法：传统的酸/碱催化体系适用范围窄，条件苛刻，氘代率也比较低。使用Ru做催化剂氢氘交换时，会有副产物的形成，并且区域选择性比较差(European J.Org.Chem.2016,2016,4230–4235)。(2)使用含氘还原剂，比如NaBD4和LiAlD4，该方法区域选择性好、氘代率高，但是化学选择性差、试剂昂贵且安全性问题都值得重视(Org.Lett.2003,5,3555–3558)。
发明内容
为了解决现有技术中α-一氘代胺类化合物制备中存在的氘代率低、区域选择性差、化学选择性差、试剂昂贵等缺陷，本发明建立了一种基于单电子转移还原氘化反应的肟类化合物的还原氘化方法用于制备如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物，并以其为合成砌块合成了氘代农药分子吡螨胺。该方法操作简单、条件温和、底物适用范围广、化学选择性好。
上述如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于：通式(1)所示的肟类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物；
任选地，将通式(2)化合物加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式(2)的铵盐。
Figure BDA0002894840620000011
通式(1)中，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R2选自氢或甲基；R1中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、三氟烷基、氰基。
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。
一种如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：将反应器进行氩气保护后，恒温处理，加入有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液；
步骤2：将肟类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；
步骤3：将氘供体试剂加入反应器；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂II、碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(2)化合物，或加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式(2)的铵盐；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤1和步骤2中，采用相同的有机溶剂；
优选地，步骤3中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入反应器；
优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，淬灭反应为通入空气；
优选地，步骤5为加入乙酸乙酯与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(2)化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式(2)的盐酸铵盐。
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘代醇为羟基被氘代；
优选地，氘供体试剂为重水(D2O)、氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD) 中的一种或几种的组合；
更优选地，氘供体试剂为重水(D2O)。
所述二价镧系过渡金属化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系过渡金属化合物选自二碘化钐(SmI2)、二碘化镝(DyI2)、二碘化钕(NdI2)、二碘化镱(YbI2)、二碘化铈(CeI2)和高氯酸铕(Ⅱ)(Eu(ClO4)2)中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系过渡金属化合物为二碘化钐(SmI2)。
所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I为四氢呋喃。
有机溶剂I和肟类化合物的比例为1mL︰1～300mg。
反应温度为-40～60℃；反应时间为0.1～60min。
一种以如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物为原料合成的一氘代吡螨胺。
优选地，前述如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物及其铵盐，其特征在于：以下具体通式(2)化合物的铵盐，优选为以下具体通式(2)化合物的盐酸铵盐：
Figure BDA0002894840620000031
本发明的有益效果：
(1)本发明所涉及的方法采用廉价、安全的试剂，如SmI2-D2O，可以将肟类化合物转化为α-一氘代胺类化合物。能够合成大量利用已知方法无法合成的高氘代率α-一氘代胺类化合物，为重要的单一构型药物、农药、氘代光电材料的合成创造条件。
(2)本发明所涉及的方法具有产物氘代率高、区域选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。
(3)本发明所涉及的方法相比已知的H/D交换方法，氘供体试剂用量小，可以显著降低成本，并提高氘原子的利用率。
(4)本发明所涉及的方法可以用于药物分子、农药分子、激素分子、天然产物的衍生物。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1：
Figure BDA0002894840620000032
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1a(32.6mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到36.6mg目标化合物2a的盐酸盐，收率98％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(br,3H),7.28–7.14(m,5H),2.75(t,J＝7.9Hz,2H),2.15(m,1H),1.92(m,1H),1.41(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ140.2,128.6,128.5,126.3,47.7(t,JC-D＝21.1Hz),36.4,31.7,18.8.
实施例2：
Figure BDA0002894840620000041
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)14mL，加入重水224mg(11.2mmol)，化合物1b(33.4mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到32.4mg目标化合物2b的盐酸盐，收率85％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(br,3H),7.29(m,2H),7.15(m,2H),3.03(d,J＝13.3Hz, 1H),2.67(d,J＝13.3Hz,1H),1.10(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ161.1(d,JC-F＝242.3Hz),132.9(d,JC-F＝3.0Hz),131.1(d,JC-F＝8.1Hz),115.2(d,JC-F＝21.1Hz),47.6(t, JC-D＝21.8Hz),38.9,17.3.
实施例3：
Figure BDA0002894840620000042
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1c(36.7mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到35.2mg目标化合物2c的盐酸盐，收率85％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(br,3H),7.38(m,2H),7.28(m,2H),3.05(d,J＝13.3Hz,1H),2.69(d,J＝13.3Hz,1H),1.10(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ135.8, 131.4,131.1,128.4,47.4(t,JC-D＝22.7Hz),39.0,17.3.
实施例4：
Figure BDA0002894840620000051
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1d(45.6mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到45.3mg目标化合物2d的盐酸盐，收率90％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(br,3H),7.62(m,1H),7.42–7.32(m,2H),7.22(m,1H),3.18(d,J＝13.5Hz,1H),2.90(d,J＝13.5Hz,1H),1.13(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ136.1,132.7,131.8,129.0,128.0,124.0,46.3(t,JC-D＝22.1Hz),39.6,17.3.
实施例5：
Figure BDA0002894840620000052
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1e(35.8mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到38.5mg目标化合物2e的盐酸盐，收率95％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(br,3H),7.14(m,2H),6.88(m,2H),3.72(s,3H), 2.99(d,J＝13.3Hz,1H),2.59(d,J＝13.3Hz,1H),1.08(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz, DMSO-d6)δ158.0,130.2,128.6,113.9,55.0,47.8(t,JC-D＝20.5Hz),38.9,17.2.
实施例6：
Figure BDA0002894840620000053
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)16mL，加入重水256mg(12.8mmol)，化合物1f(29.4mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到28.0mg目标化合物2f的盐酸盐，收率82％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(br,3H),7.26(m,2H),7.18(m,2H),3.25(d,J＝16.4Hz,2H),3.01(d,J＝16.4Hz,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ139.8,126.8,124.6, 50.0(t,JC-D＝23.0Hz),37.1.
实施例7：
Figure BDA0002894840620000061
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1g(33.0mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到37.0mg目标化合物2g的盐酸盐，收率98％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(br,3H),2.10-1.96(m,4H),1.86–1.65(m,8H), 1.57-1.47(m,2H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ54.2(t,JC-D＝21.5Hz),36.8,36.1, 29.8,29.4,26.4,26.3.
实施例8：
Figure BDA0002894840620000062
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1h(38.7mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到37.7mg目标化合物2h的盐酸盐，收率86％，氘代率97％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(br,3H),1.96(m,3H),1.72–1.44(m,12H),1.10(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ55.1(t,JC-D＝21.2Hz),37.0,36.1,33.9,27.4,12.5.
实施例9：
Figure BDA0002894840620000063
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1i(34.3mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到33.9mg目标化合物2i的盐酸盐，收率87％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(br,3H),1.58(m,1H),1.39(m,1H),1,33–1.19(m,12H),1.16(s,3H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ46.3(t,JC-D＝21.3Hz),33.9,31.2,28.7(×2),28.5,24.7,22.0,17.9,13.9.
实施例10：
Figure BDA0002894840620000071
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1j(27.0mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到27.0mg目标化合物2j的盐酸盐，收率85％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(br,3H),7.52–7.43(m,2H),7.39–7.30(m,3H),1.63 (s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ137.7,129.1,129.0,127.0,51.5(t,JC-D＝24.8Hz), 20.4.
实施例11：
Figure BDA0002894840620000072
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1k(27.0mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到31.1mg目标化合物2k的盐酸盐，收率98％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(br,3H),7.36(m,2H),7.14(m,2H),2.31(s,3H),1.60(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ138.7,134.8,129.8,127.0,51.3(t,JC-D＝20.2Hz),21.2,20.4.
实施例12:
Figure BDA0002894840620000073
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1l(33.0mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到35.8mg目标化合物2l的盐酸盐，收率95％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(br,3H),7.40(m,2H),6.86(m,2H),3.76(s,3H),1.59(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,CDCl3)δ159.9,129.8,128.5,114.4,55.3,50.9(t,JC-D＝16.4Hz),20.3.
实施例13：
Figure BDA0002894840620000081
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1m(52.2mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到54.1mg目标化合物2m的盐酸盐，收率95％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(br,3H),7.77(m,2H),7.36(m,2H),1.48(s,3H)；13C{1H}NMR(101MHz,DMSO-d6)δ139.1,137.3,129.2,94.6,49.2(t,JC-D＝21.0Hz),20.4.
实施例14:
Figure BDA0002894840620000082
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1n(3.0mg，0.200mmol),并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与 1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到33.1mg目标化合物2n的盐酸盐，收率90％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(br,3H),7.91(m,2H),7.77(m,2H),1.51(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ144.7,132.5,128.0,118.5,111.0,49.3(t,JC-D＝20.6Hz),20.4.
实施例15：
Figure BDA0002894840620000083
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1o(32.2mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到36.2mg目标化合物2o的盐酸盐，收率98％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2o进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(br,3H),7.62(m,1H),7.30–7.13(m,3H),2.84– 2.63(m,2H),2.12–1.85(m,3H),1.72(m,1H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ137.6, 132.5,129.2,128.8,128.1,125.9,47.3(t,JC-D＝19.8Hz),28.4,27.2,18.1.
实施例16：
Figure BDA0002894840620000091
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1p(39.4mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到42.8mg目标化合物2p的盐酸盐，收率97％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2p进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(br,3H),7.62–7.55(m,4H),7.44–7.30(m,6H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ138.3,128.6,128.2,127.3,56.8(t,JC-D＝20.2Hz).
实施例17：
Figure BDA0002894840620000092
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1q(51.3mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到54.8mg目标化合物2q的盐酸盐，收率98％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2q进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(br,1H),8.57(br,3H),7.01–6.86(m,4H),6.82– 6.69(m,3H),1.46(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ142.2,141.8,138.5,127.5, 126.3,126.1,121.8,119.9,116.5,116.0,114.6,113.0,49.2(t,JC-D＝20.1Hz),20.0.
实施例18：
Figure BDA0002894840620000093
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1r(37.0mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到20.9mg目标化合物2r盐酸盐，收率50％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2r进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(br,3H),8.17(m,1H),8.03–7.92(m,2H),7.83(m,1H),7.66–7.54(m,3H),1.63(m,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ135.5,133.2, 129.6,128.8,128.5,126.7,126.0,125.3,123.1,122.6,45.31(t,JC-D＝21.7Hz),21.0.
实施例19：
Figure BDA0002894840620000101
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1s(41.1mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到38.9mg目标化合物2s的盐酸盐，收率85％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2s进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(br,3H),7.16(m,2H),7.10(m,2H),2.84(hept,J＝7.2Hz,1H),2.68(m,2H),2.34(dd,J＝13.5,8.2Hz,1H),2.00(m,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,6H), 0.87(d,J＝6.6Hz,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ146.0,136.8,128.8,126.1,43.6 (t,JC-D＝21.5Hz),33.0,32.9,23.9(×2),16.8.
实施例20：
Figure BDA0002894840620000102
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1t(27.8mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到25.0mg目标化合物2t的盐酸盐，收率77％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2t进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(br,3H),7.58(m,2H),7.24(m,2H),3.97(m,1H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ162.0(d,JC-F＝244.4Hz),131.3(d,JC-F＝8.4Hz),130.3 (d,JC-F＝3.3Hz),115.3(d,JC-F＝21.5Hz),41.0(t,JC-D＝20.8Hz).
实施例21：
Figure BDA0002894840620000111
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1u(31.4mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到28.9mg目标化合物2u的盐酸盐，收率80％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2u进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(br,3H),7.70(m,1H),7.34(m,1H),7.18(m,1H), 4.00(m,1H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ162.4(dd,JC-F＝247.8,12.4Hz),160.5(dd, JC-F＝249.2,12.5Hz),132.8(dd,JC-F＝10.2,4.9Hz),117.5(dd,JC-F＝14.9,3.8Hz),111.7(dd,JC-F＝21.4,3.6Hz),104.0(t,JC-F＝25.9Hz),34.7(t,JC-D＝21.2Hz).
实施例22：
Figure BDA0002894840620000112
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1v(37.9mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到29.8mg目标化合物2v的盐酸盐，收率70％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2v进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(br,3H),7.81–7.72(m,4H),4.10(m,1H)；13C{1H} NMR(75MHz,DMSO-d6)δ138.7,129.8,128.8(q,JC-F＝31.9Hz),125.3(q,JC-F＝3.8Hz), 124.1(q,JC-F＝272.2Hz),41.3(t,JC-D＝21.7Hz).
实施例23：
Figure BDA0002894840620000113
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1w(38.0mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到42.3mg目标化合物2w的盐酸盐，收率99％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2w进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(br,3H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.01(m,1H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ135.1,131.2,131.0,130.9,130.6,129.5,40.6(t,JC-D＝20.9Hz).
实施例24：
Figure BDA0002894840620000121
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1x(37.1mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到39.7mg目标化合物2x的盐酸盐，收率95％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2x进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(br,3H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(m,1H),3.85(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz, DMSO-d6)δ154.5,130.7,129.4,127.1,120.7,112.7,56.2,40.8(t,JC-D＝20.6Hz).
实施例25：
Figure BDA0002894840620000122
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1y(39.3mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到37.4mg目标化合物2y的盐酸盐，收率85％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2y进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(br,3H),2.05(m,3H),1.64(m,12H)；13C{1H}NMR(75 MHz,CDCl3)δ57.0(t,JC-D＝22.7Hz),38.0,36.7,34.8,28.1,12.2(m).
实施例26：
Figure BDA0002894840620000131
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1z(35.5mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到39.3mg目标化合物2z的盐酸盐，收率98％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2z进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(br,3H),7.46–7.38(m,4H),3.93(m,1H),1.27(s,9H)；13C{1H}NMR(126MHz,DMSO-d6)δ150.9,131.1,128.8,125.3,41.5(t,JC-D＝21.1Hz),34.3,31.1.
实施例27:
Figure BDA0002894840620000132
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1aa(48.7mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到52.3mg目标化合物2aa的盐酸盐，收率98％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2aa进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(br,3H),7.78–7.70(m,2H),7.63(s,1H),7.34(m,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.79(m,2H),2.03(m, 1H),1.81(m,1H),1.26(s,3H)；13C{1H}NMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.8,136.1,132.8,128.7,128.5,127.5,126.8,125.9,118.5,105.8,55.1,46.0(t,JC-D＝18.7Hz),35.6,30.7,17.9.
实施例28：
Figure BDA0002894840620000133
向氩气保护下的25mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐(SmI2)在四氢呋喃中的溶液(0.1mol/L)10mL，加入重水160mg(8.00mmol)，化合物1ab(66.3mg，0.200mmol), 并剧烈搅拌。反应混合物在室温下搅拌15min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与1mol/L氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，得到34.8mg目标化合物2ab盐酸盐，收率49％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2ab进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：NMR data of the mixture of two diastereoisomers:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(m, 3H),5.25(m,1H),3.23(m,1H),2.18–2.02(m,2H),2.00–1.84(m,2H),1.82–1.63(m,3H), 1.62–1.27(m,8H),1.26–0.84(m,12H),0.71(m,3H)；13C{1H}NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 141.3,120.3,70.0,55.8,53.8,53.7,49.4,49.4,42.2,41.7,41.4,38.3,37.1,36.9,36.1,36.0,31.4, 31.3,31.2,31.2,26.1,25.5,23.7,23.5,20.4,20.3,19.1,19.1,18.8,18.7,11.6,11.5.
α-一氘代胺类化合物的应用
将商品化药物中的部分氢原子氘代后形成氘代药物，对于药物一致性评价、药物代谢研究、药物残留检测至关重要。为了说明权利要求8中所涉及的α-一氘代胺类化合物的实际应用，我们以一氘代胺为合成砌块，实现了下述氘代农药的合成。
应用实例
参考已报道的非氘代药物合成方法(Yan,Z.；Liu,A.；Huang,M.；Liu,M.；Pei,H.；Huang, L.；Yi,H.；Liu,W.；Hu,A.Eur.J.Med.Chem.2018,149,170–181)，以2z为合成砌块，可以合成氘代吡螨胺(Tebufenpyrad-d1)。
Figure BDA0002894840620000141
对合成的氘代农药Tebufenpyrad-d1进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(m,2H),7.28(m,2H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),4.58(m,1H),4.12(s,3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(s,9H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.4,150.5,149.4,134.4,131.1,127.3,125.6,107.5,42.8(t,JC-D＝18.7Hz),40.5, 34.4,31.3,19.1,12.8。

Claims (10)

1.一种如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的肟类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物；
任选地，将通式(2)化合物加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式(2)的铵盐；
Figure FDA0002894840610000011
通式(1)中，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R2选自氢或甲基；R1中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、三氟烷基、氰基；
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将反应器进行氩气保护后，恒温处理，加入有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液；
步骤2：将肟类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；
步骤3：将氘供体试剂加入反应器；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂II、碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(2)化合物。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
步骤1和步骤2中，采用相同的有机溶剂；
步骤3中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入反应器；
步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；
步骤4中，淬灭反应为通入空气；
步骤5为加入乙酸乙酯与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(2)化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式(2)的盐酸铵盐。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘代醇为羟基被氘代；
优选地，氘供体试剂为重水(D2O)、氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种或几种的组合；
更优选地，氘供体试剂为重水(D2O)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，如通式(2)所示α-一氘代胺类化合物的合成方法中：所述二价镧系过渡金属化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系过渡金属化合物选自二碘化钐(SmI2)、二碘化镝(DyI2)、二碘化钕(NdI2)、二碘化镱(YbI2)、二碘化铈(CeI2)和高氯酸铕(Ⅱ)(Eu(ClO4)2)中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系过渡金属化合物为二碘化钐(SmI2)。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，如通式(2)所示α-一氘代胺类化合物的合成方法中：所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I为四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，如通式(2)所示α-一氘代胺类化合物的合成方法中：有机溶剂I和肟类化合物的比例为1mL︰1～300mg。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，如通式(2)所示α-一氘代胺类化合物的合成方法中：反应温度为-40～60℃；反应时间为0.1～60min。
9.一种以如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物为原料合成的一氘代吡螨胺。
10.按照权利要求1～8任一所述α-一氘代胺类化合物的合成方法制备得到的通式(2)化合物及其的铵盐，优选为以下具体通式(2)化合物及其盐酸铵盐：
Figure FDA0002894840610000021
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