CN108911954A - 一种三甲基氢醌的制备方法 - Google Patents

一种三甲基氢醌的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三甲基氢醌的制备方法，以异佛尔酮为起始原料，氧化为氧代异佛尔酮，然后氧代异佛尔酮与酰化剂发生酰化反应生成三甲基氢醌二酯，再经过水解生成2，3，5‑三甲基氢醌。本发明方法，原料便宜易得，合成步骤简单，所用溶剂易于回收再用，并且该方法无需使用大量的酸碱，减少了对环境的污染，便于大规模的工业化生产，有很好的应用前景。

Description

一种三甲基氢醌的制备方法
技术领域
本发明属于精细有机合成领域，具体涉及一种三甲基氢醌的制备方法。
背景技术
维生素E是重要的脂溶性生物抗氧化剂，在医药、保健品、食品、化妆品、畜牧业等领域有着广泛的应用，2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)作为合成维生素E的重要中间体，其主要来源是人工合成以及从石油化工等行业的下脚料中提取。提取工艺存在工艺复杂，产率较低，产品纯度不高的问题，这些因素极大地限制了其应用范围；而人工合成工艺因其原料易得，工艺相对简单，高转换率等优点获得了广泛应用。人工合成的工艺主要分为两步，首先将原料氧化为2，3，5-三甲基苯醌(TMBQ)，再将TMBQ进一步还原为TMHQ。TMBQ的制备较为复杂，各种工艺路线中每步反应的收率、产物的分离、溶剂的回收等是生产的技术关键。
三甲基氢醌的人工合成工艺主要有间甲酚甲基化法，1,2,4-三甲苯法，均三甲酚法等工艺。其中，间甲酚甲基化法工艺如下：以间甲酚为原料，经甲基化后制得TMP，然后再经氧化、还原制得TMHQ，目前国外大公司普遍采用此工艺路线。在固定床反应器中，间甲酚在硝酸铬和硝酸钾等催化剂作用下甲基化生成TMP，转化率达98％，选择性达95。然后TMP发生氧化反应生成TMBQ，再还原得到TMHQ。以间甲酚计，TMHQ的总收率为75％。该工艺技术含量高，污染小，易于工业化，在一定程度上解决了偏三甲酚来源不足的问题。然而催化剂不易分离回收，且产品的纯度不高。该反应路线如下：
1,2,4-三甲苯法工艺如下：以1,2,4-三甲苯法为原料，经磺化，硝化得到2,4,5-三甲基-3,6-二硝基苯磺酸，再还原得到2,3,5-三甲基对苯二胺盐酸盐后，用重铬酸钠硫酸溶液氧化生成2,3,5-三甲基苯醌，加氢还原得到2,3,5-三甲基氢醌。该工艺复杂，流程长，产品收率低，环境污染严重，现已基本淘汰。该反应路线如下：
均三甲酚法工艺如下：以Na OH为催化剂，均三甲酚在高压氧气中氧化为4-羟基-2，4，6-三甲基-2，5-环己二烯酮(TMCH)，然后TMCH进行甲基转位，最后经还原即可制得TMHQ。鉴于均三甲酚是生产2，6-二甲基苯酚工艺的副产物，对此副产物进行分离提纯，合理地加以回收利用具有重大意义。该工艺流程短，但原料价格较高，且仅依靠对2，6-二甲基苯酚副产物的提取难以实现大规模的生产。该反应路线如下：
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的三甲基氢醌的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种三甲基氢醌的制备方法，包括以下步骤：
1)在1.5～10重量份的极性有机溶剂中加入0.1～1重量份的有机碱、0.001～0.010重量份的吲哚-3-乙酸，以及催化量的有机金属化合物，开启搅拌；
2)控制反应体系的温度为20±5℃，在通氧条件下滴加1重量份的异佛尔酮，开始反应，每隔110-130min向反应体系内补加入0.001～0.010重量份的吲哚-3-乙酸和催化量的有机金属化合物，继续反应，直至原料反应完全，制得氧代异佛尔酮(KIP)；
3)取上述氧代异佛尔酮(KIP)1重量份，加入2～4重量份的醋酐，0.05～0.1重量份的无机强酸，升温至80～85℃反应3～5h；
4)反应完毕，降温后，滴加0.05～0.1重量份的NaOH，搅拌30-40min，然后加入醋酸1～2重量份，并降温至-10～-5℃，保温养晶1～2h，然后过滤、烘干，得到三甲基氢醌二酯(DAB)；
5)取上述三甲基氢醌二酯(DAB)1重量份，加入1～5重量份脂肪族醇中，再加入0.3～0.8重量份盐酸，在氮气保护下，升温至80～90℃反应3～5h；
6)反应完毕，常压蒸馏回收溶剂后，加入1～2重量份水，降温至15～20℃，保温养晶1～3h，然后过滤，烘干，得到2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)。
反应路线如下：
进一步，所述极性有机溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、丙腈、丙酮或乙腈。
所述有机碱为三乙胺、三丙胺、三乙烯二胺、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠，正丁基锂、TMG、DBU、DBN、DMAP、KHMDS、NaHMDS或LDA。
所述有机金属化合物为乙酸锂、甲基钾或丁基锂。
所述无机强酸为硫酸、盐酸或氢溴酸。
所述脂肪族醇为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇。
进一步，补加吲哚-3-乙酸和有机金属化合物的次数为2-3次，总反应时长为4-8小时，直至原料反应完全。
本发明采用以上技术方案，利用异佛尔酮为起始原料，氧化为氧代异佛尔酮(KIP)，其中异佛尔酮几乎可100％转化为KIP，然后KIP与酰化剂发生酰化反应生成三甲基氢醌二酯(DAB)，再经过水解生成2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)。本发明采用上述合成方法，原料便宜易得，合成步骤简单，所用溶剂易于回收再用，具有以下优点：1、本发明使用少量酸，用醇来水解三甲基氢醌二酯制备三甲基氢醌，避免使用大量强酸，减少废水的产生，减少了对环境的污染。2、所得产品2，3，5-三甲基氢醌纯度好，收率高，对反应设备要求低，适合大规模工业化生产，有很好的应用前景。
具体实施方式
一种三甲基氢醌的制备方法，包括以下步骤：
1)在1.5～10重量份的极性有机溶剂中加入0.1～1重量份的有机碱、0.001～0.010重量份的吲哚-3-乙酸，以及催化量的有机金属化合物，开启搅拌；
其中，极性有机溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、丙腈、丙酮或乙腈；机碱为三乙胺、三丙胺、三乙烯二胺、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠，正丁基锂、TMG、DBU、DBN、DMAP、KHMDS、NaHMDS或LDA；有机金属化合物为乙酸锂、甲基钾或丁基锂；
2)控制反应体系的温度为20±5℃，在通氧条件下滴加1重量份的异佛尔酮，开始反应，每隔110-130min向反应体系内补加入0.001～0.010重量份的吲哚-3-乙酸和催化量的有机金属化合物，继续反应，直至原料反应完全，制得氧代异佛尔酮(KIP)；
3)取上述氧代异佛尔酮(KIP)1重量份，加入2～4重量份的醋酐，0.05～0.1重量份的无机强酸(硫酸、盐酸或氢溴酸)，升温至80～85℃反应3～5h；
4)反应完毕，降温后，滴加0.05～0.1重量份的NaOH，搅拌30-40min，然后加入醋酸1～2重量份，并降温至-10～-5℃，保温养晶1～2h，然后过滤、烘干，得到三甲基氢醌二酯(DAB)；
5)取上述三甲基氢醌二酯(DAB)1重量份，加入1～5重量份脂肪族醇中，所述脂肪族醇为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇，再加入0.3～0.8重量份盐酸，在氮气保护下，升温至80～90℃反应3～5h；
6)反应完毕，常压蒸馏回收溶剂后，加入1～2重量份水，降温至15～20℃，保温养晶1～3h，然后过滤，烘干，得到2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)。
实施例1
一种三甲基氢醌的制备方法，包括以下步骤：
1)在反应瓶中加入DMF 100g、三丙胺5.7g、吲哚-3-乙酸192mg，乙酸锂80mg，开动搅拌；
2)控温20±5℃，在通氧条件下滴加异佛尔酮60g，开始反应，其中反应2h，4h，6h后分别补加入130mg的吲哚-3-乙酸和80mg乙酸锂，继续反应，氧气总共通入约8h，制得氧代异佛尔酮(KIP)60.5g；
3)在反应瓶中加入KIP 60g、醋酐120g、浓硫酸4g，开动搅拌，升温至80℃反应3h
4)反应完毕，略降温，滴加2M NaOH(NaOH3g-水40g)，滴毕，搅拌30min，加入醋酸(60g-水100g)，于-10℃，保温养晶1h，过滤，烘干，收粉，得三甲基氢醌二酯(DAB)45g；
5)在反应瓶中加入DAB30g、无水乙醇30g，开动搅拌，加入浓盐酸6g，通氮气置换后，升温回流反应(内温约80℃)5h；
6)反应完毕，常压蒸馏回收乙醇23g，氮气保护下加入水40g，降温至15℃，保温养晶1h，过滤，烘干，收粉，的得到2，3，5-三甲基氢醌18g。
实施例2
一种三甲基氢醌的制备方法，包括以下步骤：
1)在反应瓶中加入DMSO 100g、三乙烯二胺6g、吲哚-3-乙酸192mg、丁基锂95mg，开动搅拌；
2)控温20±5℃，在通氧条件下滴加异佛尔酮60g，反应2h，4h，6h后分别补加入130mg的吲哚-3-乙酸和95mg丁基锂，继续反应，氧气总共通入约8h，制得氧代异佛尔酮(KIP)61g；
3)在反应瓶中加入KIP 60g、醋酐120g、浓盐酸6g，开动搅拌，升温至85℃反应3h；
4)反应完毕，略降温，滴加2M NaOH(NaOH3g-水40g)，滴毕，搅拌40min，加入醋酸(60g-水100g)，于-5℃，保温养晶2h，过滤，烘干，收粉，得三甲基氢醌二酯(DAB)42g；
5)在反应瓶中加入DAB30g、甲醇30g，开动搅拌，加入浓盐酸5g，通氮气置换后，升温回流反应(内温约80℃)5h；
6)反应完毕，常压蒸馏回收甲醇25g，氮气保护下加入水40g，降温至20℃，保温养晶3h，过滤，烘干，收粉，得2，3，5-三甲基氢醌18.5g。
实施例3
一种三甲基氢醌的制备方法，包括以下步骤：
1)在反应瓶中加入THF 100g、三乙胺4g、吲哚-3-乙酸192mg、甲基钾95mg，开动搅拌；
2)控温20±5℃，在通氧条件下滴加异佛尔酮60g，反应2h，4h，6h后分别补加入130mg的吲哚-3-乙酸和95mg甲基钾，继续反应，氧气总共通入约8h，制得氧代异佛尔酮(KIP)60.3g；
3)在反应瓶中加入KIP 60g、醋酐120g、氢溴酸3g，开动搅拌，升温至80℃反应3h；
4)反应完毕，略降温，滴加2M NaOH(NaOH3g-水40g)，滴毕，搅拌30min，加入醋酸(60g-水100g)，于-8℃，保温养晶1h，过滤，烘干，收粉，得三甲基氢醌二酯(DAB)41.6g；
5)在反应瓶中加入DAB30g、异丙醇30g，开动搅拌，加入浓盐酸5g，通氮气置换后，升温回流反应(内温约90℃)3h；
6)反应完毕，常压蒸馏回收异丙醇25g，氮气保护下加入水40g，降温至15℃，保温养晶1h，过滤，烘干，收粉得2，3，5-三甲基氢醌17.8g。
实施例4
一种三甲基氢醌的制备方法，包括以下步骤：
1)在反应瓶中加入乙腈100g、吡啶5g、吲哚-3-乙酸192mg、乙酸锂95mg，开动搅拌；
2)控温20±5℃，在通氧条件下滴加异佛尔酮60g，反应2h，4h，6h后分别补加入130mg吲哚-3-乙酸和95mg乙酸锂，继续反应，氧气总共通入约8h，制得氧代异佛尔酮(KIP)60.7g；
3)在反应瓶中加入KIP 60g、醋酐120g、浓硫酸4g，开动搅拌，升温至85℃反应3h；
4)反应完毕，略降温，滴加2M NaOH(NaOH3g-水40g)，滴毕，搅拌30min，加入醋酸(60g-水100g)，于-5℃，保温养晶1h，过滤，烘干，收粉得三甲基氢醌二酯(DAB)43g；
5)在反应瓶中加入DAB30g、正丁醇30g，开动搅拌，加入浓盐酸5g，通氮气置换后，升温回流反应(内温约80℃)5h；
6)反应完毕，常压蒸馏回收正丁醇22g，氮气保护下加入水40g，降温至15～20℃，保温养晶1h，过滤，烘干，收粉得2，3，5－三甲基氢醌18.3g。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.一种氧代异佛尔酮的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
1）在1.5~10重量份的极性有机溶剂中加入0.1~1重量份的有机碱、0.001~0.010重量份的吲哚-3-乙酸，以及催化量的有机金属化合物，开启搅拌；
2）控制反应体系的温度为20±5℃，在通氧条件下滴加1重量份的异佛尔酮，开始反应，每隔110-130min向反应体系内补加入0.001~0.010重量份的吲哚-3-乙酸和催化量的有机金属化合物，继续反应，直至原料反应完全，制得氧代异佛尔酮。
2.根据权利要求1所述的一种氧代异佛尔酮的制备方法，其特征在于：所述极性有机溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、丙腈、丙酮或乙腈。
3.根据权利要求1所述的一种氧代异佛尔酮的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、三丙胺、三乙烯二胺、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠，正丁基锂、TMG、DBU、DBN、DMAP、KHMDS、NaHMDS或LDA。
4.根据权利要求1所述的一种氧代异佛尔酮的制备方法，其特征在于：所述有机金属化合物为乙酸锂、甲基钾或丁基锂。
5.根据权利要求1所述的一种氧代异佛尔酮的制备方法，其特征在于：补加吲哚-3-乙酸和有机金属化合物的次数为2-3次。
6.一种采用权利要求1所述的氧代异佛尔酮制备三甲基氢醌的方法，其特征在于：其包括以下步骤：
1）取氧代异佛尔酮1重量份，加入2~4重量份的醋酐，0.05~0.1重量份的无机强酸，升温至80~85℃反应3~5h；
2) 反应完毕，降温后，滴加0.05~0.1重量份的NaOH，搅拌30-40min，然后加入醋酸1~2重量份，并降温至-10 ~ -5℃，保温养晶1~2h，然后过滤、烘干，得到三甲基氢醌二酯；
3）取上述三甲基氢醌二酯1重量份，加入1~5重量份脂肪族醇中，再加入0.3~0.8重量份盐酸，在氮气保护下，升温至80~90℃反应3~5h；
4）反应完毕，常压蒸馏回收溶剂后，加入1~2重量份水，降温至15~20℃，保温养晶1~3h，然后过滤，烘干，得到2，3，5-三甲基氢醌。
7.根据权利要求6所述的制备三甲基氢醌的方法，其特征在于：所述无机强酸为硫酸、盐酸或氢溴酸。
8.根据权利要求6所述的制备三甲基氢醌的方法，其特征在于：所述脂肪族醇为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇。
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