CN103570634A

CN103570634A - 盐酸埃罗替尼多晶型物及其制备方法

Info

Publication number: CN103570634A
Application number: CN201210285538.2A
Authority: CN
Inventors: 安晓霞; 吕峰; 申淑匣; 王伟
Original assignee: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Current assignee: Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd
Priority date: 2012-08-10
Filing date: 2012-08-10
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2032-08-10
Also published as: CN103570634B

Abstract

本发明公开了一种盐酸埃罗替尼多晶型物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种纯度≥95%的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物及其制备方法。本发明所述的制备方法操作简单，适合工业化。通过本发明所述制备方法制得的多晶型物具有稳定性好、水溶性高的优点。

Description

盐酸埃罗替尼多晶型物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体地，本发明涉及盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物及其制备方法。

背景技术

埃罗替尼(Erlotinib)化学名称为N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺，其结构式如式(1)所示：

临床上通常使用盐酸埃罗替尼。盐酸埃罗替尼是由OSI制药公司开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞癌。

WO0134574公开了盐酸埃罗替尼晶型A和晶型B。其中，晶型A热力稳定性较差，晶型B为热力学稳定晶型，但水溶性较差。

WO2004072049公开了盐酸埃罗替尼晶型E，晶型E热力学也不太稳定。

WO2008049645A2公开了盐酸埃罗替尼半水合物的晶型I和晶型II，并报道了这两种晶型的制备方法。该文献指出，在制备盐酸埃罗替尼半水合物晶型I和晶型II的过程中，得到的产品容易混有10%以上的其它晶型，例如晶型A、晶型B或晶型E。因为是纯度不高的混晶，所以不适合用于药物制剂。另外，WO2008049645A2公开的晶型II的制备方法中，需要静置4天析晶，析晶后，晶体粘在瓶壁上，因此后续还需要刮晶，操作极为不便，不适合工业化生产。

因此，开发一种热稳定好、水溶性好且适合工业化使用和药物制剂的盐酸埃罗替尼晶型的制备方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种热稳定好、水溶性好且适合工业化使用和药物制剂的盐酸埃罗替尼晶型的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

在本发明第一方面中，提供了一种纯度≥95%的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物。

在另一优选例中，所述多晶型物的纯度≥99%。

在另一优选例中，所述多晶型物的差示扫描量热法分析图谱在75～135℃、140～160℃处分别有特征吸热峰。

在另一优选例中，所述多晶型物的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所示。

在另一优选例中，所述的多晶型物的粉末衍射图谱(XRD谱图)包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.7、10.6、11.5、12.0、14.5、15.1、17.3、18.6、20.4、23.2、23.5、25.2、24.5、26.3±0.1°。

在另一优选例中，所述多晶型物的粉末衍射图谱基本如图1所示。

在另一优选例中，所述的多晶型物的热重分析谱图在102～112℃失重1.85-2.50%。

在另一优选例中，所述多晶型物的热重分析谱图基本如图3所示。

在另一优选例中，所述多晶型物按如下方法制得，所述方法包括步骤：

(1)提供一含盐酸埃罗替尼的混合物，所述混合物还含有水或水与有机溶剂的混合溶剂；

(2)在0～50℃(较佳地5-50℃；更佳地为10～30℃)下，将步骤(1)所述的混合物搅拌0～48小时(优选5～10小时)，进行析晶，过滤。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，还包括步骤：在搅拌后，将所得的混合物温度控制在0～5℃，搅拌0.5～5小时(优选1～2小时)，进一步析晶。

在本发明第二方面中，提供了一种如本发明第一方面所述的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物的制备方法，包括步骤：

(2)在0～50℃(较佳地5-50℃；更佳地为10～30℃)下，将步骤(1)所述的混合物搅拌0～48小时(优选5～10小时)，进行析晶，从而得到本发明第一方面所述的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物。

在另一优选例中，在步骤(2)中，还包括步骤：在搅拌后，将所得的混合物温度控制在0～5℃，搅拌0.5～5小时(优选1～2小时)，进一步析晶。

在另一优选例中，在步骤(2)中，析晶后还包括步骤：分离析出的晶体(如过滤)。

在另一优选例中，包括步骤：

a)提供一含盐酸埃罗替尼的混合物，所述混合物还含有水或水与有机溶剂的混合溶剂；

b)在0～50℃(较佳地5-50℃；更佳地为10～30℃)下，将步骤a)的混合物搅拌0～48小时(优选5～10小时)，进行析晶；

c)将步骤b)的混合物温度控制在0～5℃，搅拌0.5～5小时(优选1～2小时)，进一步析晶；

d)分离析出的晶体，从而得到盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物。

在另一优选例中，所述的步骤(1)或步骤a)为：在0～50℃(较佳地5-50℃；更佳地为10～30℃)下，将盐酸埃罗替尼与水或水与有机溶剂的混合溶剂混合；

在另一优选例中，在步骤(1)中，

水与盐酸埃罗替尼的体积重量(ml/g)比为50-600：1(优选为200-600：1；更佳地为200-400：1)；和/或

所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈或其组合；和/或

所述的有机溶剂与水的体积比为0.1-10：1(优选为0.1-1：1)。

在另一优选例中，所述方法制得的多晶型物的纯度≥95%；较佳地≥99%。

在本发明第三方面中，提供了一种药物组合物，所述组合物包含：

(a)本发明第一方面所述盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物(如0.001-99.9wt%，较佳地0.01-99wt%，更佳地0.1-90wt%)；以及

(b)药学上可接受的载体或赋形剂。

在本发明第四方面中，提供了本发明第一方面所述的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物或第三方面所述的药物组合物的用途，用作抗肿瘤药物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是本发明所述的纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物的XRD图谱。

图2是WO2008049645A2报道的半水物晶型II、本发明所述的半水物晶型II和纯晶型B的XRD对比图。

图3是本发明所述的纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物的DSC图谱。

图4是本发明所述的纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物的TGA图谱。

具体实施方式

本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了一种盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物(晶型II)的制备方法，所述方法通过搅拌完成了晶型II的制备，该方法条件易控制、操作时间短，十分适合工业化使用。通过该方法制得的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II纯度高，具有很好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性，且水溶性好，十分适合用于药物制剂。发明人在此基础上完成了本发明。

本发明所述的纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物

本发明提供了一种盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物，为其晶型II。

所述“纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物”是指纯度≥95%的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II，这意味着盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II含不超过5%的任何其它形式的盐酸埃罗替尼。较佳地，所述的纯度≥99%，这意味着盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II含不超过约1%的任何其他形式的盐酸埃罗替尼。

所述晶型II的粉末衍射图谱(XRD图谱)包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.7、10.6、11.5、12.0、14.5、15.1、17.3、18.6、20.4、23.2、23.5、25.2、24.5、26.3±0.1°。优选地，所述晶型II的XRD图谱基本如图1所示。

在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱(DSC图谱)在75～135℃、140～160℃处分别有特征吸热峰。优选地，所述晶型II的DSC图谱基本如图3所示，图中Onset温度分别为122.1±1.0℃、149.7±1.0℃。其中，122.1±1.0℃处的峰为失水吸热峰，149.7±1.0℃处的峰为融化吸热峰。

在另一优选例中，所述晶型II的热重分析图谱(TGA图谱)在102～112℃失重为1.85-2.50%。优选地，所述晶型II的TGA图谱基本如图4所示，其中所述晶型II的TGA图谱在102～112℃失重为2.3～2.5%，显示该盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II含有半个结晶水。

制备方法

本发明提供了一种纯度≥95%的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物的制备方法，优选包括如下步骤：

a)提供一含盐酸埃罗替尼的混合物(盐酸埃罗替尼与溶剂形成的混合物)，所述混合物还含有水或水与有机溶剂的混合溶剂；

优选地，所述步骤a)为：在0～50℃(较佳地5-50℃；更佳地为10～30℃)下，将盐酸埃罗替尼与水或水与极性有机溶剂的混合溶剂混合。

所述有机溶剂可以选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或乙腈等；

在所述的混合物溶剂中，所述有机溶剂与水的体积比为0.1-10：1；优选为0.1-1：1。

在另一优选例中，所述的水为蒸馏水或去离子水；水与盐酸埃罗替尼的体积重量(ml/g)比为50-600：1，优选为200-600：1；更佳地为200-400：1。

在另一优选例中，所述含盐酸埃罗替尼的混合物由盐酸埃罗替尼和水或水与有机溶剂的混合溶剂组成。

在另一优选例中，所述的盐酸埃罗替尼为非盐酸埃罗替尼晶型II，例如包括：盐酸埃罗替尼晶型B、盐酸埃罗替尼晶型A、盐酸埃罗替尼晶型E或其组合。

b)在0～50℃(较佳地5-50℃；更佳地为10～30℃)下，将步骤a)的混合物搅拌一段时间(如0～48小时，优选5～10小时)，进行析晶；

c)将步骤b)的溶液温度控制在0～5℃，继续搅拌一段时间(如0.5～5小时，优选1～2小时)，进一步析晶；

d)分离析出的晶体，从而得到本发明所述的纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物。所述多晶型物的纯度≥95%；较佳地，≥99%。

其中，所述的分离包括：过滤，干燥等步骤。

药物组合物和给药方式

本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药理上可以接受的赋形剂或载体。本发明的药物组合物可用于治疗肿瘤，其中包括(但并不限于)：肺癌、胰腺癌、非小细胞癌等。

本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物。

“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。

在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点在于：

(1)本发明提供了一种纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物及其制备方法。

所述制备方法操作简单，适合工业化生产。通过本发明的方法得到的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物，其HPLC化学纯度可达99.5%以上，晶型纯度可达95%，且具有稳定性好、水溶性好等优点。

(2)本发明还提供了一种纯的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物的应用，用于制备治疗肿瘤的药物组合物。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

本发明所用原料盐酸埃罗替尼晶型A或晶型B按WO2001034574制备，盐酸埃罗替尼晶型E按照WO2004072049制备。

X-射线粉末衍射仪器：Dedye～Scherrer INEL CPS～120X-射线粉末衍射仪；辐射源：

Generator kv：40kv；Generator mA：30mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围:2.0000～50.000°。

差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的Q2000型，20～450℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。

热重分析(TGA)仪器：美国TA公司的SDT Q600型，20～450℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。

实施例1盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼(晶型B)原料中，加入1000ml蒸馏水，保持温度30℃搅拌10小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌1小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.74g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.75%。

实施例2盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼(晶型A)原料中，加入2000ml去离子水，保持温度20℃搅拌8小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌1小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.63g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.76%。

实施例3盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼(晶型E)原料中，加入1500ml蒸馏水，保持温度10℃搅拌10小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌2小时。过滤，40℃减压干燥10小时，得到4.69g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.72%。

实施例4盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼(晶型E)原料中，加入250ml蒸馏水，保持温度40℃搅拌24小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌2小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.78g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.57%。

实施例5盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼(晶型A)原料中，加入500ml去离子水，保持温度50℃搅拌5小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌5小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.74g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.65%。

实施例6盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向6.00g盐酸埃罗替尼(晶型B)原料中，加入3.6L蒸馏水，保持内温为5℃，保温搅拌48小时。继续控温0～5℃，搅拌3小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到淡黄色晶体5.55g，HPLC化学纯度为99.89%。

实施例7盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼(晶型A)原料中，加入500ml异丙醇和去离子水的混合溶液(异丙醇和水体积比为1：3)，保持内温30℃搅拌10小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌1小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.51g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.67%。

实施例8盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.0g盐酸埃罗替尼(晶型B)原料中加入1000ml丙酮和蒸馏水的混合溶液(丙酮和水体积比为1：1)，保持内温20℃搅拌24小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌2小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.58g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.58%。

实施例9盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼(晶型E)原料中加入1500ml四氢呋喃和去离子水的混合溶液(四氢呋喃和水体积比为1：5)，保持内温10℃搅拌15小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌2小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.62g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.55%。

实施例10盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.0g盐酸埃罗替尼(晶型B)原料中加入2000ml乙腈和去离子水的混合溶液(乙腈和水体积比为1：10),保持内温20℃搅拌10小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌2小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到4.5g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.69%。

实施例11盐酸埃罗替尼半水合物多晶型物的制备

向5.00g盐酸埃罗替尼原料(CAS:183319-69-9，购自百灵威科技有限公司)中，加入1000ml蒸馏水，保持温度30℃搅拌10小时。缓慢降温至0～5℃，保温继续搅拌1小时。过滤，收集固体并于40℃减压干燥10小时，得到5g淡黄色晶体，HPLC化学纯度为99.50%。

对于实施例1-11制备的淡黄色晶体，经X-射线粉末衍射及差示扫描量热法、热重分析法分析证实，所得晶体均为本发明所述的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II。其粉末X射线衍射图基本如图1所示，差热扫描谱图基本如图3所示，热重分析基本如图4所示。

由图2可知，较WO2008049645A2所报道的方法制备的晶型II，本发明的晶型II更纯。

实施例12稳定性实验

取上述实施例1制得的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II三份，将其分别进行如下处理：

在60℃减压放置3天；

在相对湿度为92.5%、25℃放置3天；

在研钵中强力研磨30分钟。

取上述三种不同处理后的样品，进行XRD、DSC和TGA分析发现经高温60℃、高湿92.5%和研磨后的产品，其晶型均未发生变化，其粉末X射线衍射图基本如图1所示，差热扫描谱图基本如图3所示，热重分析基本如图4所示。

实验结果表明：本发明所述方法制得的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II具有良好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性。

实施例13溶解性实验

取过量的已知盐酸埃罗替尼晶型A、晶型B和晶型E以及本发明制得的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II样品，分别加入0.5ml水中，然后通过超声操作数分钟(约3分钟)，将其分散和溶解。在室温静置30分钟后，通过离心操作分离上清液；通过HPLC测定上清液中的样品浓度(定义为表观溶解度)，测定结果见表1所示。

表1溶解性实验结果

样品	表观溶解度
		本发明的晶型II	0.192%
晶型A	0.194%
		晶型B	0.098%
晶型E	0.191%

由上结果可知，

1.本发明的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II与盐酸埃罗替尼晶型A和晶型E的溶解度基本一致，具有良好的溶解性，但是晶型A和晶型E热力学稳定性差，故不适合药物制剂，而本发明的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II热稳定性好，适合制成药物制剂；

2.已知的盐酸埃罗替尼晶型B热力学稳定，但是溶解度较差。本发明的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II比已知的盐酸埃罗替尼晶型B溶解度提高了近1倍。

综上所述，本发明的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II纯度高，且稳定性好、溶解度高，适合制成药物制剂用于临床应用。

实施例14药物组合物

实施例1制得的盐酸埃罗替尼半水合物的晶型II 20g

淀粉 140g

微晶纤维素 60g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种纯度≥95%的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物。

2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的差示扫描量热法分析图谱在75～135℃、140～160℃处分别有特征吸热峰。

3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物的粉末衍射图谱(XRD谱图)包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.7、10.6、11.5、12.0、14.5、15.1、17.3、18.6、20.4、23.2、23.5、25.2、24.5、26.3±0.1°。

4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物的热重分析谱图在102～112℃失重1.85-2.50%。

5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物按如下方法制得，所述方法包括步骤：

(2)在0～50℃下，将步骤(1)所述的混合物搅拌0～48小时，进行析晶，过滤。

6.如权利要求1～5任一项所述的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(2)在0～50℃下，将步骤(1)所述的混合物搅拌0～48小时，进行析晶，从而得到权利要求1～5任一项所述的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，还包括步骤：在搅拌后，将所得的混合物温度控制在0～5℃，搅拌0.5～5小时，进一步析晶。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括步骤：

b)在0～50℃下，将步骤a)的混合物搅拌0～48小时，进行析晶；

c)将步骤b)的混合物温度控制在0～5℃，搅拌0.5～5小时，进一步析晶；

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，

水与盐酸埃罗替尼的体积重量(ml/g)比为50-600：1；和/或

所述的有机溶剂与水的体积比为0.1-10：1。

10.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含：

(a)权利要求1～5任一项所述盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物；以及

(b)药学上可接受的载体或赋形剂。

11.如权利要求1所述的盐酸埃罗替尼半水合物的多晶型物或如权利要求10所述的药物组合物的用途，其特征在于，用作抗肿瘤药物。