CN104558040A - 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用。发明通过水与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氧六环按不同配比制成的混合溶剂结晶，进而获得治疗过度增殖性疾病效果更佳的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐新晶型，不仅提高了该含磷取代的喹唑啉衍生物的药物活性，而且提高了其生物利用度，弥补了其晶型药物研究的空白。
Description
技术领域
本发明涉及晶型化合物技术领域，具体涉及含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用。
背景技术
N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，是含磷取代的喹唑啉衍生物，其结构式如下所示，是由纽金药物公司研发的治疗过度增殖性疾病的药物，该化合物是Ⅰ型受体蛋白激酶抑制剂，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，例如癌症与炎症。
中国专利CN102711472A公开了一种含磷的喹唑啉衍生物及其使用方法，其中包括N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，该专利详细介绍了各种含磷的喹唑啉衍生物制备方法以及其在过度增殖性疾病中的功能和作用。
晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此，对于药物晶型研究时进行药物物质基础研究的重要组成部分。但是目前，尚未有对N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐药物晶型的相关报道，使得该药物的基础研究出现空白。并且，N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐在药物代谢方面还存在一定不足，生物利用度不高。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用，使其能够提高药物活性和改善药物生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，其粉末X射线衍射图基本如图1所示，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在20.32±1.00、25.08±1.00有衍射峰。
其中，所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐已在中国专利CN102711472A公开。
本发明所述的新晶型各详细粉末X射线衍射参数见表1，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值()；衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)。
表1本发明所述新晶型的粉末X射线衍射峰值
应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化，其数值同样可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。
作为优选，本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在20.32±0.80、25.08±0.80有衍射峰。
作为优选，本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在20.32±0.50、25.08±0.50有衍射峰。
作为优选，本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在20.32±0.20、25.08±0.20有衍射峰。
作为优选，本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在20.32±0.10、25.08±0.10有衍射峰。
此外，本发明还通过红外光谱对所述新晶型进行分析，其中使用红外光谱进行分析时在3417、3259、2970、2920、2868、2668、2564、2114、1633、1618、1591、1577、1561、1531、1497、1445、1396、1374、1338、1302、1256、1212、1155、1119、1077、1060、1031、1007、951、925、893、838、813、782、748、710、679cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1，红外光谱图基本如图2所示；
应该理解，与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，红外光谱所引用的数值也不能解释为绝对值。
本发明还提供了一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型，包含任意比例的本发明所述新晶型。
本发明所述新晶型在和拉帕替尼对不同人肿瘤细胞株的增殖抑制试验中，其IC50均要低于拉帕替尼的IC50，表明本发明所述新晶型的药物活性更优。同时，本发明对N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐和本发明所述晶型进行药代动力学试验，结果显示，本发明所述晶型在达峰浓度和药时曲线下面积方面明显优于现有化合物，表明本发明所述晶型具有更好的生物利用度。
基于此，本发明提供了所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型或其混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中的应用。
作为优选，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。更优选的，所述癌症为乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、皮质癌或卵巢癌。
本发明还提供一种治疗过度增殖性疾病药物，包括有效量的本发明所述晶型或所述混合晶型，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明所述有效量是指能达到治疗作用的药理剂剂量；所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，作为优选，本发明所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或两种以上，更优选地，具体为乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠，或者为乳糖、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠。
作为优选，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。更优选的，所述癌症为乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、皮质癌或卵巢癌。
作为优选，本发明所述过度增殖性疾病药物为片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂药物或控释制剂药物，更优选为片剂或胶囊。
本发明还提供了所述新晶型的制备方法，使用水和甲醇混合溶剂、水和乙醇混合溶剂、水和正丙醇混合溶剂、水和异丙醇混合溶剂3、水和丙酮混合溶剂、水和乙腈混合溶剂、水和四氢呋喃混合溶剂、水和二氧六环混合溶剂的的任意一种在15℃～60℃温度下将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解后，采用冷喷雾方法制备获得所述晶型。
作为优选，所述新晶型的制备方法使用体积比水：甲醇为1:2、水：乙醇为1:1、水：正丙醇为2:3、水：异丙醇为1:3、水：丙酮为1:1、水：乙腈为1:2、水：四氢呋喃为1:3或水：二氧六环为1:4的混合溶剂在15℃～60℃温度下将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解后，采用冷喷雾方法制备获得所述晶型。
作为优选，所述溶解时温度为40℃、45℃、50℃、55℃或60℃；
作为优选，所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品和混合溶剂的质量体积比为100mg:5mL-10mL。
由以上技术方案可知，本发明通过水与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氧六环按不同配比制成的混合溶剂结晶，进而获得治疗过度增殖性疾病效果更佳的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐新晶型，不仅提高了该含磷取代的喹唑啉衍生物的药物活性，而且提高了其生物利用度，弥补了其晶型药物研究的空白。
附图说明
图1示本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图；
图2示本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型的红外光谱图。
具体实施方式
本发明公开了含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的新晶型、制备方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法中所用试剂均可由市场购得。
其中，所使用的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐可从纽金药物公司购得，也可通过以下方法制备获得：
将450g(0.823mol)化合物N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺(如式I所示，购自于纽金药物公司)，对甲基苯磺酸298g(1.731mol)，加入溶剂4500ml(异丙醇：水＝10:1)中，机械搅拌加热至回流，反应10小时，自然冷却降温，固体析出，过滤后，滤饼加入2000ml甲醇打浆，过滤后干燥至恒重，得到黄色固体N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在40℃温度下完全溶解在8.0mL混合溶剂中(水：甲醇体积比1:2)，采用冷喷雾方法获得88mg所述晶型，对获得的晶型进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱如图1所示，红外光谱如图2所示。
实施例2：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在60℃温度下完全溶解在10.0mL混合溶剂中(水：乙醇体积比1:1)，采用冷喷雾方法获得84mg所述晶型，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，红外光谱基本如图2所示，与实施例1的鉴定结果一致。
实施例3：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在55℃温度下完全溶解在5.0mL混合溶剂中(水：异丙醇体积比1:3)，采用冷喷雾方法获得80mg所述晶型，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，红外光谱基本如图2所示，与实施例1的鉴定结果一致。
实施例4：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在50℃温度下完全溶解在10.0mL混合溶剂中(水：正丙醇体积比2:3)，采用冷喷雾方法获得78mg所述晶型，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，红外光谱基本如图2所示，与实施例1的鉴定结果一致。
实施例5：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在15℃温度下完全溶解在8.0mL混合溶剂中(水：丙酮体积比1:1)，采用冷喷雾方法获得75mg所述晶型，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，红外光谱基本如图2所示，与实施例1的鉴定结果一致。
实施例6：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在40℃温度下完全溶解在7.0mL混合溶剂中(水：乙腈体积比1:2)，采用冷喷雾方法获得85mg所述晶型，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，红外光谱基本如图2所示，与实施例1的鉴定结果一致。
实施例7：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在45℃温度下完全溶解在6.0mL混合溶剂中(水：二氧六环体积比1:4)，采用冷喷雾方法获得81mg所述晶型，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，红外光谱基本如图2所示，与实施例1的鉴定结果一致。
实施例8：制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品在45℃温度下完全溶解在6.0mL混合溶剂中(水：四氢呋喃体积比1:3)，采用冷喷雾方法获得89mg所述晶型，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱基本如图1所示，红外光谱基本如图2所示，与实施例1的鉴定结果一致。
实施例9：N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型对不同人肿瘤细胞株的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.05％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×104个/ml，制成细胞悬液；取细胞悬液接种于96孔板上，180μl/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时；加入不同浓度的受试药物，20μl/孔，培养72h；加入检测试剂(CCK-8)孵育1-2h后检测；用酶联免疫检测仪在波长450nm处每孔的吸光值，并按下列公式计算细胞抑制率。获得抑制率后计算IC50。受试药物为N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型，对照药为拉帕替尼(Lapatinib)以及N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐化合物(简称KU004对甲苯磺酸盐)，各处理对不同肿瘤细胞IC50值结果见表2。
表2各受试药物对不同人肿瘤细胞的IC50值
由上表可知，本发明所述新晶型对不同肿瘤细胞的IC50值均低于对照的拉帕替尼，可见新晶型的结构提高了该化合物的药物活性，并且优于市面上同类药物的效果。
实施例10：药代动力学试验
以N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐和本发明所述晶型为检测对象进行药代动力学试验，结果见表3。
表3药代动力学试验结果
| Cmax(μg/mL) | Tmax | AUC | |
| 原化合物 | 5.878 | 6 | 65.335 |
| 本发明所述晶型 | 7.305 | 6 | 89.485 |
由表3可知，本发明所述晶型的血药浓度相对于原化合物能够维持较长时间，且药时曲线下面积明显优于原有化合物，生物利用度较高。
实施例11：本发明所述治疗过度增殖性疾病的药物(片剂)
使用实施例1制备的所述新晶型纯品，添加乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠作为制备片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在100～500mg的片剂产品，片剂配方比例见表4；
表4片剂的制备配方
将乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素与新晶型纯品原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
实施例12：本发明所述治疗过度增殖性疾病的药物(胶囊)
使用实施例2制备的所述新晶型纯品，添加乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠作为制备片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每个含药量在100～500mg的胶囊产品，片剂配方比例见表5；
表5胶囊的制备配方
将乳糖、淀粉、微晶纤维素与新晶型纯品原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将新晶型纯品原料药与赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，其特征在于，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在20.32、25.08有衍射峰。
2.一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型，其特征在于，包括任意比例的权利要求1所述晶型。
3.权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。
5.根据权利要求4所的述应用，其特征在于，所述癌症为乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、皮质癌或卵巢癌。
6.一种治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，包括有效量的权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型，以及药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。
8.根据权利要求6所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，其为片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂药物或控释制剂药物。
9.根据权利要求6所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂和防腐剂中的一种或两种以上。
10.一种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，使用水和甲醇混合溶剂、水和乙醇混合溶剂、水和正丙醇混合溶剂、水和异丙醇混合溶剂3、水和丙酮混合溶剂、水和乙腈混合溶剂、水和四氢呋喃混合溶剂、水和二氧六环混合溶剂的的任意一种在15℃～60℃温度下将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解后，采用冷喷雾方法制备获得所述晶型。
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