CN105424831A - 二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法 - Google Patents

二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学分析技术领域，尤其涉及二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中二对甲苯磺酸缘生替尼的定量检测方法。该方法将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药溶解，以甲醇水溶液为流动相，以高效液相色谱检测获得色谱图，根据色谱图获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量。采用本发明提供的方法，二对甲苯磺酸缘生替尼标准溶液连续进样6次，主峰面积RSD为0.22％；流速在0.8ml/min～1.2ml/min之内、柱温在35℃～45℃之内、流动相中甲醇的质量分数在72％～76％范围内皆可获得良好的分离度。本发明提供的方法重复性RSD为0.96％，中间精密度RSD为1.23％，样品线性及范围回归系数为r＝0.9997。

Description

二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法
技术领域
本发明涉及化学分析技术领域，尤其涉及二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法。
背景技术
(N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷杂环己烷-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺，双4-甲基苯磺酸盐)，又名二对甲苯磺酸缘生替尼，是近年来研发出的I型受体蛋白激酶抑制剂的包含磷取代的新喹唑啉衍生物，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，如癌症或炎症。其结构式如式I所示：
二对甲苯磺酸缘生替尼作为一种新研发出的药物，为了保证其质量及用药的安全性，在生产和使用的过程中，都需要对原料药中的有效成分含量、有关物质种类及含量、残留溶剂、微生物情况进行检测和分析。目前采用中国药典附录收载的通用方法对上述指标进行检测。然而，中国药典中记载的方法为通用方法，其专属性不强，容易造成精密度和灵敏性的降低。因此，进一步开发精密度、灵敏度、专属性强的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中二对甲苯磺酸缘生替尼的含量测定方法十分必要。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种精密度、灵敏度、专属性强的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法。
本发明提供的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法为，将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药溶解，以甲醇水溶液为流动相，以高效液相色谱检测获得色谱图，根据色谱图获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量。
利用高效液相色谱(HPLC)对物质进行定量检测是目前常用的检测方法，在面对需要对二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量进行定量分析时，采用高效液相色谱是一种快速有效的方式。但是，现有技术中，并没有报道如何采用HPLC对二对甲苯磺酸缘生替尼进行定量检测，而当采用HPLC对一种新的物质进行检测时需要对该方法进行系统适用性、专属性、精密度、耐用性等多方面的鉴定，具体标准为：
系统适用性：二对甲苯磺酸缘生替尼标准溶液连续进样6针主峰面积RSD≤2.0％；
专属性：在酸、碱、氧化、高温、光照降解试验的图谱中，主峰的纯度因子应大于阈值。
耐用性：主要考虑溶液稳定性：供试品溶液在24h内稳定，并且要求检测条件的微小变化对主峰含量的测定影响不大，分离度、理论塔板数均符合要求。
重复性：配制6个供试品溶液，每个溶液进2针，用对照品溶液计算主成份含量，要求6个结果的RSD不得大于2.0％。
中间精密度：由不同分析员，使用不同的仪器，在不同日期对同一批样品进行检测。要求6份样品的测定结果RSD不得大于2.0％。
另外，要求样品线性及范围回归系数r≥0.999；检测范围至少在进样浓度的80％～120％的范围内。
液相色谱是样品组分在柱填料与流动相之间质量交换而达到分离的目的，因此要求流动相对样品具有一定的溶解能力且与样品不产生化学反应，其黏度要尽量小，以便得到好的分离效果；且流动相的物化性质要与使用的检测器相适应。如使用紫外检测器，则应使用对紫外吸收较低的溶剂配制。其沸点不可以太低，否则容易产生气泡，导致实验无法进行。对于二对甲苯磺酸缘生替尼而言，以甲醇水溶液作为流动相能够保证更好的检测效果，优于其他流动相的检测结果。
在一些实施例中，甲醇水溶液中甲醇的体积分数为69％～76％。
在一些实施例中，甲醇水溶液中甲醇的体积分数为72％～76％。
在一些实施例中，甲醇水溶液中甲醇的体积分数为72％。
流动相的流速过高会降低塔板数，而塔板数的降低会导致样品分离度的降低。
在一些实施例中，流动相的流速为0.8mL/min～1.2mL/min。
在一些实施例中，流动相的流速为1mL/min。
对本发明提供的方法而言，二对甲苯磺酸缘生替尼的极性，选择C18色谱柱。色谱柱的尺寸会对分离结果产生影响，其内径会对流动相的流速产生影响，长度较短的色谱柱运行时间短，柱压较低；长度较长的色谱柱分辨率稿，但运行时间增长。
在一些实施例中，高效液相色谱检测的色谱柱为WatersSymmetryC18柱。
在一些实施例中，色谱柱的尺寸为250mm×4.6mm，5μm。
对柱温的选择需考虑待分离物质本身的特性，柱温影响流动相对待测物质的溶解度也会影响柱压。一般情况下，提高柱温有利于提高分离度，但温度过高会导致柱压过低，不利于物质的检出。
在一些实施例中，高效液相色谱检测的柱温为35℃～45℃。
在一些实施例中，高效液相色谱检测的柱温为40℃。
在一些实施例中，溶解的溶剂为体积分数为70％的甲醇水溶液。
在一些实施例中，高效液相色谱检测的运行时间为25min。
在一些实施例中，溶解至二对甲苯磺酸缘生替尼原药的浓度为100μg/mL。
根据二对甲苯磺酸缘生替尼的紫外吸收图谱，设置高效液相色谱检测的波长为240nm。
在一些实施例中，高效液相色谱检测的进样量为10μL。
在一些实施例中，获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量的方法为：根据二对甲苯磺酸缘生替尼样品浓度与高效液相色谱检测所得峰面积绘制标准曲线，根据标准曲线获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量。
在一些实施例中，标准曲线的绘制方法为：以二对甲苯磺酸缘生替尼样品的浓度为横坐标，以HPLC检测色谱图中二对甲苯磺酸缘生替尼的峰面积为纵坐标绘制标准曲线。
本发明提供了二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法，该方法将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药溶解，以甲醇水溶液为流动相，以高效液相色谱检测获得色谱图，根据色谱图获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量。采用本发明提供的方法，二对甲苯磺酸缘生替尼标准溶液连续进样6针主峰面积RSD为0.22％；二对甲苯磺酸缘生替尼杂质峰不影响二对甲苯磺酸缘生替尼原料的检查，在酸、碱、氧化、高温、光照降解试验的图谱中，主峰的纯度因子均大于阈值；主要考虑溶液稳定性：供试品溶液在24h内稳定，并且流速范围在0.8ml/min～1.2ml/min之内、柱温范围在35℃～45℃之内、流动相中甲醇的质量分数在72％～76％范围内皆可获得良好的分离度。并且，检测结果表明，采用本发明提供的方法重复性RSD为0.96％，中间精密度RSD为1.23％，原料药线性及范围回归系数为r＝0.9997。
附图说明
图1示本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼标品的标准曲线。
具体实施方式
本发明提供了二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。
其中，二对甲苯磺酸缘生替尼原料药的制备方法为：
将301g3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯胺和3.28g4-氯代-6-碘代-喹唑啉溶解在50mL异丙醇中，将反应混合物回流12小时，通过过滤手机固体产物，用10mL冷异丙醇和20mL乙醚洗涤，晾干得到3.8g[3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐；
在parr振荡器中在60psi下将1-苄基-4-甲基-1,4-氮杂膦-4-氧化物(5g)的甲醇溶液(50mL)和3mol/LHCl(10mL)与碳载钯(10％,1.0g)一起氢化24小时，混合物经硅藻土过滤，在减压下去除所有溶剂以得到白色晶体固体4-甲基-1,4-氮杂膦-4-氧化物盐酸盐，其使用无需进一步纯化；
向Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)、丙酮(5.0mL)和4-甲基-1,4-氮杂膦-4-氧化物盐酸盐(0.338mg，2.0mmol)的混合物中添加炔丙基氯(150mg，2.0mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜，过滤并浓缩，得到浅棕色固体：4-甲基-1-(丙-2-炔基)-1,4-氮杂膦,4-氧化物，进行下一步骤无需进一步纯化；
在N2气氛下将胺、4-甲基-1-(丙-2-炔基)-1,4-氮杂膦,4-氧化物(205mg，1.2mmol)、碘、[3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(505mg，1.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(35mg，5％mol)、Et3N(1.0mL)和CuI(64mg，20％mol)在10mLDMF中的混合物加热过夜。浓缩并通过硅胶上的快速柱层析(5％MeOH，DCM中)纯化，得到作为棕色粉末的期望产物，即N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺。LCMSESI(+)m/z：550(M+1)。
1HNMR(CD3OD300MHz)δ7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J1＝3.6Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.3Hz，1H)，7.39(td，J1＝0.7Hz，J2＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.9Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(td，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.73(s，2H)，3.35(s，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，2H)，2.00(m，4H)，1.62(d，J＝13.2Hz，3H)。
将得到的N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺(即缘生替尼)和对甲苯磺酸溶于溶剂(异丙醇：水＝10:1)，其中，缘生替尼和对甲苯磺酸的摩尔比为1:2。加热回流反应10小时后冷却结晶，以甲醇打浆1h抽滤得到得到二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，作为样品。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1本发明提供方法的系统适应性检测
检测方法为：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：WatersSymmetryC18柱，250*4.6mm,5μm
流动相A：甲醇
流动相B：水
流动相比例：A:B＝69:31
检测波长：240nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
运行时间：25min
标准溶液：称取20mg二对甲苯磺酸缘生替尼样品，精密称定于20mL容量瓶中，用稀释液(甲醇：水＝70:30(v/v))溶解并超声、后稀释至刻度，混匀。用移液管精密移取1mL上述母液于10mL容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，混匀，即得。同法配制两份标准溶液。(二对甲苯磺酸缘生替尼浓度：100μg/mL)
空白溶液：甲醇：水＝70:30(v/v)。
测定待测液，重复测定6次，计算6次进样的主峰峰面积的RSD而实现的，要求6次所得的主峰峰面积的RSD不得大于2.0％。同时检测空白溶液，要求无干扰峰。检测结果如表1所示：
表1系统适用性测定结果
进样顺序 二对甲苯磺酸缘生替尼峰面积
标准溶液进样浓度(μg/ml) 100.2
1 2620.7
2 2631.2
3 2633.9
4 2633.7
5 2637.5
6 2632.4
平均峰面积 2631.6
RSD％ 0.22％
结果显示，本发明提供的方法具有良好的系统适用性。
实施例2本发明提供方法的专属性检测
取二对甲苯磺酸缘生替尼样品分别经酸、碱、氧化、高温及高湿条件破坏，破坏方法采用中国药典记载的方法。经破坏的原料药采用本发明提供的方法进行二对甲苯磺酸缘生替尼的含量检测。
检测方法为：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：WatersSymmetryC18柱，250*4.6mm,5μm
流动相A：甲醇
流动相B：水
流动相比例：A:B＝70:30
检测波长：240nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
运行时间：25min
待测液：称取20mg二对甲苯磺酸缘生替尼样品，精密称定于20mL容量瓶中，用溶液(甲醇：水＝70:30(v/v))溶解并超声、后稀释至刻度，混匀。用移液管精密移取1mL上述母液于10mL容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，混匀，即得。
对本发明提供方法的专属性检测试验结果如表2所示：
表2专属性测试结果
强降解条件 纯度因子 纯度阈值
未破坏 999.9 999.9
酸破坏 999.9 999.9
碱破坏 999.9 999.9
氧化破坏 999.9 999.9
高温破坏 999.9 999.9
强光破坏 999.9 999.9
结果显示，在酸、碱、氧化、高温及高湿破坏中，缘生替尼与其他杂质分离度合格，主峰纯度符合规定。
实施例3本发明提供方法的线性及范围
将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药溶解为7个浓度，溶剂为甲醇：水＝70:30(v/v)，浓度分别为0μg/mL、50μg/mL、10μg/mL、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、150μg/mL、200μg/mL。采用本发明提供的方法对检测各溶液中二对甲苯磺酸缘生替尼的含量进行检测，每个浓度样品检测两次，以两次检测高效液相色谱图中二对甲苯磺酸缘生替尼的峰面积的平均值为纵坐标，以对应溶液浓度为横坐标绘制标准曲线(图1)。
检测方法为：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：WatersSymmetryC18柱，250*4.6mm,5μm
流动相A：甲醇
流动相B：水
流动相比例：A:B＝72:28
检测波长：240nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：40℃
运行时间：25min
检测结果如表3所示：
表3二对甲苯磺酸缘生替尼标品线性测试结果
结果表明，二对甲苯磺酸缘生替尼在线性范围为5～200μg/ml，符合验证方案要求(线性范围：至少在进样浓度80％～120％的范围内)，线性方程回归系数r为0.9998，符合验证方案要求(回归系数应不小于0.999)
实施例4本发明提供方法的精密度
1、重复性检测
配制6个二对甲苯磺酸缘生替尼原料药溶液，浓度为100μg/ml，，溶剂为甲醇：水＝70:30(v/v)，每个溶液进2针。用甲醇：水＝70:30(v/v)配制浓度为100μg/ml二对甲苯磺酸缘生替尼的原料药溶液为对照计算主成分含量。结果如表4～表5所示：
表4二对甲苯磺酸缘生替尼含量方法学测定
表5二对甲苯磺酸缘生替尼原料药含量方法学测定
结论：6次测定结果，二对甲苯磺酸缘生替尼平均含量为99.7％，相对标准偏差RSD为0.86％，符合验证方案的要求，证实该方法具有一定的精密度。
2、中间精密度检测
为考察随机变动因素对精密度的影响，由不同分析员，使用不同的仪器，在不同日期对同一批样品进行检测。样品为二对甲苯磺酸缘生替尼原料药配制为100μg/ml的溶液，溶剂为甲醇：水＝70:30(v/v)。检测结果如表6所示：
表6：含量测定中间精密度试验结果
结论：三组6个样品的平均含量为99.23％，相对标准偏差RSD％为1.23％，符合验证方案对精密度的要求，证明该方法具有良好的精密度。
实施例5本发明提供方法的耐用性
考察二对甲苯磺酸缘生替尼原料供试品溶液随时间变化的规律，在常温环境下将供试品溶液放置0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h后，考察供试品溶液主峰峰面积的变化情况，要求各时间点峰面积的RSD不得大于2.0％，为检测时供试品溶液的放置时间提供依据。测试结果如表7所示：
表7耐用性考察——溶液稳定性试验结果
结论：二对甲苯磺酸缘生替尼供试品溶液在常温24h内稳定。
实施例6～17本发明提供方法检测待测样品
取二对甲苯磺酸缘生替尼原料药用甲醇：水＝70:30(v/v)配制待测溶液，用甲醇：水＝70:30(v/v)配制二对甲苯磺酸缘生替尼的原料药溶液为对照计算主成分含量。以本发明提供的方法对各待测溶液进行检测，实施例6～17检测条件如表8所示：
表8实施例6～17
各实施例检测结果如表9～20所示：
表9实施例6检测结果
表10实施例7检测结果
表11实施例8检测结果
表12实施例9检测结果
表13实施例10检测结果
表14实施例11检测结果
表15实施例12检测结果
表16实施例13检测结果
表17实施例14检测结果
表18实施例15检测结果
表19实施例16检测结果
表20实施例17检测结果
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的定量检测方法，其特征在于，将二对甲苯磺酸缘生替尼原料药溶解，以甲醇-水为流动相，以高效液相色谱检测获得色谱图，根据所述色谱图获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量。
2.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为69％～76％。
3.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述甲醇水溶液中甲醇的体积分数为72％～76％。
4.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.8mL/min～1.2mL/min。
5.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测的色谱柱为WatersSymmetryC18柱。
6.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测的柱温为35℃～45℃。
7.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述溶解的溶剂为体积分数为70％的甲醇水溶液。
8.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测的波长为240nm。
9.根据权利要求1所述的定量检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测的进样量为10μL。
10.根据权利要求1～9任一项所述的定量检测方法，其特征在于，获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量的方法为：根据二对甲苯磺酸缘生替尼样品浓度与高效液相色谱检测所得峰面积绘制标准曲线，根据所述标准曲线获得二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有效成分的含量。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113995728A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 江苏康缘药业股份有限公司 一种药物组合物及制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711472A (zh) * 2009-07-02 2012-10-03 纽金药物公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
WO2015056247A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Pure crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation
CN104558040A (zh) * 2015-01-30 2015-04-29 江苏康缘药业股份有限公司 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用
CN104557870A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡啶胺化合物的富马酸盐

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711472A (zh) * 2009-07-02 2012-10-03 纽金药物公司 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
WO2015056247A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Pure crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation
CN104557870A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡啶胺化合物的富马酸盐
CN104558040A (zh) * 2015-01-30 2015-04-29 江苏康缘药业股份有限公司 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
仲艳 等: "HPLC法测定二甲苯磺酸拉帕替尼含量及其有关物质", 《中国药师》 *
徐家根 等: "HPLC法测定二甲苯磺酸拉帕替尼片中拉帕替尼的含量", 《中国药房》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113995728A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 江苏康缘药业股份有限公司 一种药物组合物及制备方法
CN113995728B (zh) * 2020-07-28 2023-03-14 江苏康缘药业股份有限公司 一种药物组合物及制备方法

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