TWI363624B - Isoxazolo-pyridine derivatives - Google Patents

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TWI363624B
TWI363624B TW097146632A TW97146632A TWI363624B TW I363624 B TWI363624 B TW I363624B TW 097146632 A TW097146632 A TW 097146632A TW 97146632 A TW97146632 A TW 97146632A TW I363624 B TWI363624 B TW I363624B
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Roland Jakob-Roetne
Henner Knust
Matthew C Lucas
Andrew Thomas
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Hoffmann La Roche
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對GABA A必受體結合位置具有親和力與 選擇性之異十坐-吡啶衍生物，其製造，含有彼等之醫藥組 合物，及其作為藥劑之用途。本發明之活性化合物可作為 認知增強劑使用，或用於治療認知病症，例如阿耳滋海默 氏病》 特定言之，本發明係關於式I異噚唑-说啶衍生物
其中X、Rl至r6均如請求項1中所述。 【先前技術】 關於主要抑制性神經遞質之受體r胺基丁酸（GABA)係被 區分成兩個主要種類：⑴GABAA受體，其係為配位體選通 之離子通道超族群之成員，與（2) GABA B受體，其係為G-蛋白質連結受體族群之成員。GABA A受體複合物，其係為 、”田胞膜結合之雜五聚體蛋白質聚合體，係主要由点及7 亞單位所組成。 目前’ GABA Α受體之總數21個亞單位已被無性繁殖及定 序°二種亞單位類型（α、冷及r)係為重組GABA A受體之建 才冓所需要’其係最密切地模擬得自哺乳動物腦細胞之天然 135855 1363624 GABA A受體之生物化學、電生理學及藥理學功能。有強烈 証據顯示苯并二氮七圜結合位置係位於α與γ亞單位之 間。在重組GABA Α受體中，al/32r2會模擬古典類型-I BzR 亞型之許多作用，而沿炽72、〇3炽r2及o5/32r2離子通道係 被稱為類型-II BzR。 已由 McNamara 與 Skelton 在 Psychobiology, 21 : 101-108 中言正實的 是，苯并二氮七圜受體逆催動劑/3-CCM係增強在Morris水迷 宮中之空間學習。但是，尽CCM及其他習用苯并二氮七園 受體逆催動劑係為預引起搐搦劑或引起搐搦劑，其會妨礙 其在人類中作為認知力加強劑之用途。此外，此等化合物 在GABA A受體亞單位内係為非選擇性，然而GABA A 受 體部份或完全逆催動劑，其係在GABA A αΐ及/或〇2及/或α 3受體結合位置上相對較無活性，可用以提供一種藥劑，其 可用於增強認知力，具有經降低或未具有預引起搐搦之活 性。亦可使用GABA Α α5逆催動劑，其並非在GABA A αΐ及/ 或及/或α3受體結合位置上不具活性，但其係於功能性 上對含有必之亞單位具選擇性。但是，對於GABA Α α5亞 單位具選擇性且係在GABA A αΐ、〇2及α3受體結合位置上 相對較無活性之逆催動劑，係為較佳。 【發明内容】 本發明之目的係為式I化合物及藥學上可接受之鹽，上文 所指出化合物之製備，含有彼等之藥劑，及其製造，以及 上文所指出之化合物在控制或預防疾病，尤其是前文所指 稱種類之疾病與病症上，或在製造相應藥劑上之用途。
135855 1363624, 根據本發明之最佳適應徵為阿耳滋海默氏病。 於本說明文中所使用之— ^ ^ . 又術D 口之下述定義係適用，而 不呂在讨論中之術語是否單獨或合併顯示。 於本文中使用之”烷基”—詞， 表不3有1至7個碳原子之 飽和直鏈或分枝鏈基團，例如 P 丁* w τ丞乙基、丙基、異丙基、 正-丁基' 異丁基、第二_ 丁基、 β ^ ^ A . ~ 丁基等。較佳烧基為 具有1至4個碳原子之基團。
’’函基Cl·7·絲兄被i基取代之 Q-7-烷基"術語’表示如上文定義之c"烷基，其中烷基之 至少-個氫原子係被齒原子置換’較佳為氟基或氯基最 佳為氣基。i*Cl.7说基之實例包括但不限於甲基、乙基、 丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三-丁基、戊基或土正 -己基，被一或多個Cl、F、玢或丨原子，特別是一、二或三 個氟基或氯基取代，以及明確地藉由下文實例所示之2 團。在較佳鹵基Ch·烧基中者係、為二氟或三氟甲基或·乙 基。 "羥基-Ch-烧基，，、” Cl_7_經烷基，，或”視情況被羥基取代 之^—7-烧基"術語’表示如上文定義之q·7烷基，其中烷基 之至少一個氫原子係被羥基置換。羥基_c〖7烷基之實例包 括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基'第二 丁基、第三-丁基、戊基或正-己基，被一或多個羥基，特別 是被一、二或三個羥基，較佳被一個羥基取代，以及明確 地藉由下文實例所示之基團。 氰基-Ci·7-院基”、”C1_7_氰基烷基"或"視情況被氰基取 135855 1363624 弋之c]-7·烧基"術語，表示如上文定義之q 7烷基其中烷 基之至少一個氫原子係被氰基置換。羥基-c^-烷基之實例 包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二_ ^ 第二-丁基、戊基或正-己基，被一或多個氰基，較佳 ?'二或三個，而更佳被一個氰基取代，以及明確地藉 由下文實例所示之基團。 烷氧基"一詞，表示基團_〇_R，其中R為如上文 烷基。 我t
芳基一岡，係指單價芳族碳環狀環系統，較佳係指笨 =或萘基，而更佳係指苯基。芳基係視情況如本文中所述 經取代。若未進一步表*，則苯基可視情況被一或多個， =別是被1，2或3個，而更佳被丨或2個取代基取代，取代基 選自i基、cn、no2、經基、Ci 7院基、Ci 7烧氧基、c) 7 、元基Cl.7羥烷基、C】_7氰基烷基、c〗-7函烷氧基或c3 7 環烷基。 芳族一阑係意謂根據Huckel氏規則之芳族。環狀分子係 “、、Huckel氏規則，當其π _電子之數目等於4n + 2時，其中 η為零或任何正整數。 鹵基或鹵素"術語係表示氯基 '碘基、氟基及溴基。 ,Οη-齒烷氧基”或，，鹵基Ci 7_院氧基"術語，表示如上文 疋義之C〗·7-烷氧基，其中烷氧基之至少一個氫原子係被鹵 原子置換，較佳為氟基或氣基，最佳為氟基。鹵基-烷 虱基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、第二-丁基、第三_丁基、戊基或正己基，被一或多 135855 •9- 1363624. 個Cl、F、Br或I原子，牲 .^ ^ „ 00 . ·疋―、二或三個氟基或氣基原 子取代，以及明確地籍由 AC Μ美Φ打 實例所示之基團。在較佳齒 基q _7 -烧乳基中者係為龜^ ^ 巧齓·或二齓-甲氧基或-乙氧基，如 上文所述經取代’較佳為-〇cf3。 "環烷基"一詞，係指3至7個 7 。。 厌原子，較佳為3至ό個碳 原子之单價飽和環狀烴基， 或環己基。 為丙基、環丁基、環戊基 ”雜環烧基，，-詞，係指單價3至7員飽和單環狀環，含有 或二個選自Ν、〇Β之環雜原子。一或兩個 ^人七^ 巧至6貝雜％烷基或5至6員雜環烷基， ^ 兩個選之環雜原子。關於雜環烧基 口 Ρ份基團之實例’係為氫呋 〇 虱夫南基 '四氫哌喃基、四氫吡 2嗎f林基4代嗎福琳基、六氫㈣基或六氣心 :。雜％<烧基"係因此為如下文定義”雜環基”之亞基團。 雜環烷基係視情況如本文中所述經取代。 "雜芳基"一詞’係指單價芳族5-或員單環狀環，含有 -、二或三個選自Ν、〇或S之環雜原子，其餘環原子為C。 5-或6-員雜芳基環較佳係含有一或兩個環雜原子^•員雜— 基為較佳。關於雜芳基部份基團之實例包括衫限於： ，、硫笨基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、吡唑基、咪唑基、 ’唑基、異嘮唑基、嘧唑基、異嘧唑基、三唑基、u，4% -絲或1，3,4·4二唾基。較佳雜芳基為絲”比唾基、T 異〇号唾基、噻唑基或1，2,4-。号二唑基。 土 ”雜環基”或’’雜環基部份基團”術語，係指單價飽和或部 ^5855 1363624 份飽和3-至7_員單環狀或9_至1〇_員雙環狀環系統其中一、 一、二或四個環碳原子已被N、〇 、 之飽和杰加八 且在该環系統 矛或。Is伤不飽和環上具有連接點。 邻份其aim 此種雙裱狀雜環基 #基團因此包括經環化錢和環之㈣環。在合適之情 況下y，雜環基部份基團，，進_步包括其中兩個殘基R，與R月, 和彼等所結合之氮-起形成此種雜環基部份基團之情況。 關於雜環基之實例包括但不限於四氫切基、異咬基、咣
基、環氧丙燒基、異四氯十坐基、二氣塔呼基、四氯咬。南 基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡 畊f'四氫吡咯基，以及嗎福啉基、硫代嗎福啉基、56,78_ 四氫-[1，2,4]二唑并[4,3_幻吡畊基、4 5,6 7四氳咐唑并[丨，5叫嘧啶 基、六氫硫代哌喃基或6-氧-3-氮-雙環并[3.u]庚烷基^ 關於經取代雜環基之實例包括但不限於環氧丙烷_3醇、 3酮基異唾啶基、3_酮基_二氫塔畊基、6甲基_3_酮基二氫嗒 畊基、2’2-二曱基·四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基二氧化物、 N-甲基-六氫吡啶基、N_乙基_六氫吡啶基、N異丙基六氫吡 咬基、N-苄基-六氫吡啶基、六氫吡啶_丨·基醋酸第三丁酯、 六氫p比啶-1-基-醋酸乙酯、六氫吡啶小基_醋酸、义⑴乙基胺 曱醯基曱基-六氫吡啶基）、N-(l-環丙基胺曱醯基曱基六氫毗 咬基）、N-{1[(2,2,2-三氟-乙基胺曱醯基）甲基]六氫吡啶基}、 N-{l-[(2-羥乙基胺甲醯基）曱基]六氫吡啶基}、n_{H(四氫哌 喃-4-基胺甲醯基）曱基]六氩吡啶基}，以及2_酮基_四氮吡咯 基、4,4-二氟-六氫吡啶基、二酮基硫代嗎福淋基、3,3-二甲 基-嗎福啉基或1-甲基-1，2,3,6-四氫吡啶基。 135855 -11 - 吻624 Ά狀雜核"一詞表示飽和 裱具有-個共用之 ：衣狀％系统’其中此兩個 較佳從7黾丨〗= 、 、環狀雜環可為從7_至12員 從7-至η-貝。關於螺環狀雜環之 〇至12_貝， 乳'6-氮-螺[33]庚基。螺環 實例，可指出2. 取代。 了視清況如本文中所述經 ，、基"一詞，當指稱在雜環烷基 …基時’係意謂氧原子係被連接至=== :無論，碳原子上之兩個氫原子，或其可僅只是連； :矣以致此硫係以氧化形式存在，意即帶有-或兩個氧。 虽表示料基之數目時，，·—或多個”_詞係意謂從一個 代基至最尚可能數目之取代’意即_個氫被取代基之置 換，至高達所有氫之置換。於是，一、二或三個取代基係 為較佳。 ••藥學上可接受之鹽"或，，藥學上可接受之酸加成鹽，•術 §吾’係包括與無機及有機酸之鹽，該酸譬如鹽酸、硝酸、 硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、 醋酸、琥珀酸、酒石酸、曱烧績酸、對-曱苯續酸等。 一般而言，於本申請案中使用之命名法，係以AUTONOMtm 4.0版為基礎’其係為用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein 學會電腦化系統。 詳言之，本發明係關於通式（I)化合物 135855 •12· 1363624
其中 X為 Ο或NH ; R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，各視情況被丨，2或3個豳基取 籲 代， R2 為 Η 或 CH3 或 CF3 ; R3、R4、R5及R6係各獨立為 Η， q 烷基，視情況被一或多個自基、氰基或羥基取代， C〗-7烧氧基，視情況被一或多個齒基取代， CN， 鹵基， φ no2， s-(V7烷基、sqKh烷基， +氧基’視情況被一或多個E取代， -C(0)-Ra，其中Ra為羥基、Ci7烷氧基、q 7烷基、笨 氧基或苯基， 3-至7-員雜環基’視情況被一或多個a取代， -C(0)-NRbRc ’其中Rb與Rc係各獨立為 Η， 135855 •13· 1363624 〇V7烷基，視情況被一或多個鹵基、曱基、-(CH2)t-羥基或氰基取代， -(CH2)t-C3-7環院基，視情況被一或多個B取代， 且 t 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6， -(CH2 )u -0-C 卜 7 烧基，其中u為 2，3,4，5 或6， -CHRi-QOPRH，其中Ri為Η、芊基或Cl_4烷基，且 1^為11或cv7烷基， -s(o)2 - 7 烷基或-s(o)2 -C3 - 7 環烷基 -(CH2CH20)vRni，其中 v 為 1 至 3，且 Ri“ 為 Η 或 Ch 烧基， _(匚1^2)*-雜^基或-(CH2)W-芳基’各視情況被一或多 個E取代，且其中w為0, 1，2, 3或4， -(CH2 )x -雜ί衣基’其中X為〇，1，2，3或4，且其中雜環 基係視情況被一或多個以下取代 酮基， C! · 7炫•基， C3 - 7環烷基’視情況被一或多個Β取代， CN , +基’視情況被一或多個E取代， -(CH2)y-C(0)Riv，其中 y 為 〇, 1，2, 3 或 4，且 Riv為羥 基、q·?烷基或(^_7烷氧基， -(CH2 )z -C(0)NRv Rv i 或-(CH2 )z NRV Rv i -(：(0)-(：!- 7 烷基 或-(CH2)zNRvRvi-C(0)-0-Q_7烷基，其中 z 為 〇, 1， 2，3 或 4， 135855 -14- 1363624 且1^與^丨係獨立為 氫， ci _7烷基，視情況被一或多個鹵基、0H或CN 取代， C3·7環烷基，視情況被一或多個b取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個a取代， 或
^與RVi和彼等所結合之氮一起形成5-或6-員 雜環烷基，視情況被一或多個A取代，或 Rb與Rc和彼等所結合之氮一起形成雜環基或雜芳 基部份基團，視情況被一或多個A取代，或 Rb與RC和彼等所結合之氮一起形成7-至12-員螺環 狀雜環，視情況被一或多個A取代； 其附帶條件是’ Rb與RC不同時為η， A為
羥基、酮基、（:η烷基、Ci 7烷氧基、Ci 7|i烷基、 Q-7羥烷基、鹵基或cn ; 鹵基、羥基、CN、CV4烷基、芊氧基或Cl 4鹵烷基； 鹵基' CN、N〇2、羥基、Cl-7烷基、q 7烷氧基、q 7 齒烧基、c"羥烷基、Cl_7氰基烷基、Ci 7鹵烷氧基 或C3 _7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之某些具體實施例中，X為〇或NH。各此等 替代物可與如本文中所揭示之任何其他具體實施例合併。 再者，應明瞭的是，關於如本文中所揭示特定殘基R1至 135855 -15- R之每項具體實施例，可與關於另一個如本文中所揭示殘 基R1至R6之任何其他具體實施例合併。 在式Ϊ化合物之某些具體實施例中，Rl為苯基、吡啶基或 嘧啶基，各視情況被一、二或三個齒基取代。較佳鹵基取 代基為氣基與氟基。苯基較佳係視情況被一、二或三個， 更佳被一或兩個選自氣基或氟基之鹵基取代基取代。於 疋，鹵基取代基關於對異嘮唑之連接係位於苯環之鄰、間 或對位上’或在間與對位上。 在式I化合物之某些具體實施例中，R2為曱基或三氟甲 基。 在式I化合物之某些具體實施例中，R3、R4、炉及R6均如 上文定義。 在式I化合物之某些具體實施例中，R3為Η、鹵基、cN 或Cu烷基。R3較佳為η、Cn或Ci 4烷基。r3更佳為H、CN 或曱基。 在式I化合物之某些具體實施例中，r6為Η、鹵基、CN 或^·7烷基。R6較佳為Η、鹵基或Cl 4烷基，r6更佳為η、 Br或Ci ·4烷基。R6又更佳為Η、Br或甲基。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4與R5係各獨立地如 上文所定義。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4與R5係各獨立地如 上文所定義’且R3與R6各獨立為Η、鹵基、CN或(：卜7院基。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4或R5，且特別是 R4，係為 135855 •16· 1363624 Η， C] -7烧基’視情況被一或多個鹵基、氰基或羥基取代， - 7烧氧基，視情況被一或多個鹵基取代， CN， 鹵基， no2， S-C丨·7烧基、-7烧基， 苄氧基’視情況被一或多個E取代， -C(0)-Ra ’其中Ra為羥基、Ci 7烷氧基、Ci 7烷基、苯 氧基或笨基， 3_至7-貝雜環基’視情況被一或多個A取代， _C(〇)-NRbRc，其中Rb與RC係各獨立為 Η， _7烧基’視情況被一或多個鹵基、曱基、-(ch2 )t _ 羥基或氰基取代， ~(CH2 )t -C3 _7環烧基，視情況被一或多個b取代， 且 t 為 0, 1，2,3,4,5 或 6， _(匸112)11-0-(：1-7烧基，其中11為2,3,4,5或6， -CHRi-C(0)0Rn，其中Ri為η、芊基或& 4烷基，且 RH為Η或（：卜7烷基， _S(0)2 -C! — 7 院基或-S(0)2 -C3 _ 7 環烧基 -(Ci^Ci^COvR111，其中 V為 1 至3，且Riii為11或(：1-7 烷基， -(CH2)W-雜芳基或-(CH2)W-芳基，各視情況被一或多
135855 -17- I C? J 1363624 個E取代，且其中w為〇，1，2,3或4， -(CH2)X-雜環基，其中x為〇, 1，2, 3或4 ’且其中雜環 基係視情況被一或多個以下取代 酮基， C! -7烧基’ C3_7環烷基’視情況被一或多個B取代， CN， 芊基’視情況被一或多個E取代， Κ(：Η2)γ-(：(0)^ v，其中 y 為 〇, ls 2, 3 或 4，且 Riv 為羥 基、Q·7烧基或(^_7烧氧基， -(CH2)z-C(0)NRvRvi 或 _(cH2)zNRvRvi-QOK^ _7 烷基 或_(012^1^1^-(：(〇)-〇-(：1.7烷基，其中7為0,1，2, 3或4， 且Rv與Rd係獨立為 氫， C卜7烧基’視情況被一或多個鹵基、0H或CN 取代， C3·7環烧基’視情況被一或多個B取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個a取代， 或 R與RV1和彼等所結合之氮一起形成5-或6-員 雜環烧基’視情況被一或多個A取代，
Rb與Re和彼等所結合之氮一起形成雜環基或雜芳 基。P伤基團’視情況被一或多個A取代，或 135855 -18- 1363624
Rb與Re和彼等所結合之氮一起形成7-至12-員螺環 狀雜環，視情況被一或多個A取代； 其附帶條件是，Rb與Rc不同時為Η， Α為羥基、酮基、（：〖_7烷基、Ch烷氧基、<^·7齒烷基、 C!·7羥烷基、鹵基或CN ; B為鹵基、羥基、CN、CV4烷基、芊氧基或（V4鹵烷基； E為鹵基、CN ' N02、羥基、Cu烷基、Cw烷氧基、（^_7 函燒基、Cu羥烷基、Cl-7氰基烷基、Cu函烷氧基 或C3_7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為 Η， C!-7燒基’視情況被一或多個函基、氰基或羥基取代， C] -7院氧基，視情況被一或多個鹵基取代， CN， 鹵基， νο2， S-Q-7烷基、s(〇)_CH烷基， 爷氧基’視情况被一或多個E取代， -c(0)，Ra ’其中Ra為羥基、c! _7烷氧基、c卜7烷基、笨 氧基或苯基， 3至7-員雜環基，視情況被一或多個A取代， -C(0)-NRb Rc ’其巾Rb與RC係各獨立為 Η， 135855 -19- 1363624 -7烷基，視情況被一或多個鹵基、曱基、_(CH2)t_ 羥基或氰基取代， -(CH2)t-C3-7環烷基，視情況被—或多個B取代， 且 t 為 0，1，2，3, 4，5 或 6， -(CHJu-O-Ci-7烷基，其中11為 2 3 4 5 或6， -CHRi-C(0)0R-，其中、罕基或Ci 4烧基，且 R11為Η或Ci_7炫基， -s(0)2 -C! - 7 烷基或-S(0)2 -c3 - 7 環烷基 -(Ci^a^COvR111，其中 V 為 i 至 3，且 Riii 為 Η 或 c卜7 院基5 -(CH2)W-#务基或-(CH2)W-芳基，各視情況被一或多 個E取代，且其中w為〇, 1，2, 3或4， _(CH2 )x -雜ί衣基’其中X為〇，1，2，3或4 ’且其中雜環 基係視情況被一或多個以下取代 酮基，
Ci — 7烧基， C3 - 7 %烧基’視情況被一或多個B取代， CN， 芊基，視情況被一或多個E取代， -(CH2)y-C(0)Riv，其中y為〇，1，2,3 或4，且…為羥 基、烷基或烷氧基， -(CH2 )z -C(0)NRv Rv 4 或-(CH2 )z NRV Rv 1 -C(0)-C卜 7 烷基 或-(CH2)zNRvRvi-C(〇KKV7烷基，其中 z 為 〇, 1，2, 3或4， 135855 -2〇. 1363624 且Rv與Rvi係獨立為 氫，
Cl '7垸基’視情況被一或多個鹵基、0H或CN 取代， C3 -7環院基’視情況被一或多個b取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個A取代， 或
RV與RV1和彼等所結合之氮一起形成5-或6-員 雜環烧基，視情況被一或多個A取代， R與R和彼等所結合之氮一起形成雜環基或雜芳 基部份基團，視情況被一或多個A取代，或 R與R和彼等所結合之氮一起形成7-至12-員螺環 狀雜，視情況被一或多個a取代； 其附帶條件是，Rb與RC不同時為H， A為 羥基、酮基c]-7烧基、Cl—7烧氧基、υ烷基、7 羥烷基、鹵基或CN ; B為鹵基、經基、CN、Cl.4烧基、节氧基或Ch函烷基； E為鹵基、CN、N〇2、經基、c】7烧基、烧氧基、 函烧基、c"經烧基、Cl.7氰基烧基、q 7函炫氧基 或C3-7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為H。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為q 7烷基，視情 況被一或多個鹵基、氰基或羥基取代。 135855 -21 - C i 1363624 在式1化合物之某些具體實施例中，R4為CN。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為函基。 在式1化合物之某些具體實施例中，R4為N〇2。 在式I化合物之某些具體實施例中，尺4為_(：(〇)_1^，其中Ra 為經基、c〗·7烷氧基、Cl 7烷基、苯氧基或苯基。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為芊氧基，視情況 被一或多個E取代，其中E係如上述。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為3_至7_員雜環 基’視情況被一或多個A取代。R4在此種具體實施例中較 佳為3-至7-員雜環院基’視情況被一或多個a取代。A係如 上述。作為此項具體實施例之一項實例，R4為被一個〇H取 代之環氧丙烷基。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為_C(〇)_NRbRc，其 中Rb為Η或烷基，且RC為 Η ’其附帶條件是，Rb與RC不同時為Η， c! -7烷基，視情況被一或多個鹵基、曱基、-(ch2 羥 基或氰基取代， -CH2 )t -C3 - 7環烧基，視情況被一或多個b取代， 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或6， -(CHJu-O-C〗_7 烷基，其中 u 為 2, 3, 4, 5 或 6， -CHR'-CCCOORii，其中R、H、苄基或Ch烷基，且Rn 為Η或0：丨_7烷基， -S(0)2 -C卜7烧基或-S(0)2 -C3 - 7環烧基 -(<：Η2αί20)νΙΙίϋ’其中 V 為 1 至 3 ’ 且Riii為 Η 或 Ch烷基， 135855 -22- 1363624 -(CH2)W-雜芳基或-(CH2)W-芳基，各視情況被一或多個E 取代，且其中w為〇, 1，2, 3或4， -((^2))1-雜環基，其中乂為0，1，2,3或4，且其中雜環基 係視情況被一或多個以下取代 洞基， C!-7烷基，
Qj_7環烷基’視情況被一或多個B取代， CN， 笮基’視情況被一或多個E取代， -(CH2)y-C(0)Rlv ’其中 y 為 〇, i 2, 3 或 4 ’且Riv為羥 基' Q·7烷基或烷氧基， -(ch2)z-c(o)nrvrv 丨或 _(CH2)zNRVRvLc(〇) Ch 烷基 或-(CH2)zNRvRVi_c(〇)_〇_Ci 7烷基，其中 z 為 〇, 2，3 或 4， 且Rv與Rd係獨立為 氫，
Cl - 7烧基，視情況被一或多個鹵基、OH或CN 取代， C3·7環烷基，視情況被一或多個B取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個a取代， 或 R與R和彼等所結合之氮一起形成5_或6_員 雜環烷基，視情況被一或多個A取代， 與R和彼等所結合之氮一起形成雜王裏基或雜芳 Π5855 -23- 1363624 基部份基團，視情況被一或多個A取代，或 1^與Re和彼等所結合之氮一起形成7-至12-員螺環 狀雜環，視情況被一或多個A取代； 其附帶條件是，Rb與rc不同時為Η， 且其中 Α為經基、酮基、Cu烷基、q-7烷氧基、Cui烷基、 Cl-?羥烷基、鹵基或（^; B為齒基、羥基、CN、Q—4烷基、芊氧基或Cl-4鹵烷基； E為画基、CN、N02、羥基、Cl-7烷基、q 7烷氧基、q 7 鹵烷基、C!—7羥烷基、Cl_7氰基烷基、q 7鹵烷氧基 或C3.7環烷基； 在此項具體實施例中關於雜芳基之實例，包括吡啶基、 吡唑基、異噚唑基、噻唑基或u，4_吒二唑基，各視情況被 一或多個如本文定義之E取代。 關於-(CH2)X-雜環基中之雜環基之實例，包括四氫吡啶 基、異p克基、環氧丙院基、異四氫p号唑基、二氫嗒畊基、 四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基 或四氫P比嘻基，各視情況如上述經取代。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為_c(〇) NRbRC，其 中Rb與RC和彼等所結合之氮一起形成雜環基部份基團，視 情況被一或多個如本文定義之A取代。 在此項具體實施例中關於雜環基部份基團之實例，包括 嗎福淋基、硫代嗎福淋基、5,6,7,8_四氫似取。坐并_[4,3啕 咐畊基或4,5,6,7-四氫·Ρ比唑并啶基，各視情況被一或 135855 -24- 1363624 多個如本文定義之A取代。 在式I化合物之某些具體實施例中， 中妒與Μ和彼等所結合之氮 ： (〇)撕bRC，其 環，視情況被-或多個如本文定義之=叫 關於員螺環狀雜環之實例係包括2_氧錢螺[3 3]庚武， 視情況被一或多個如本文定義之A取代。 土 在式I化合物之某些具體實施例中，R5為 Η，
基’視情況被一或多個幽基、經基或cn取代 芊氧基，視情況被一或多個E取代， 3-至7-員雜環基，視情況被一或多個a取代， -C(0)-NRbRe ’其中护與RC係各獨立為 Η， 3-7-員雜環烷基，視情況被一或多個a取代’ A為經基、酮基、C〗··；烷基、（^_7烷氧基、Cu鹵烷基、 Cl ·7經燒基、鹵基或CN ; E為鹵基、CN、N〇2、羥基、Cl·?烷基、烷氧基、Ci 7 鹵院基、（V7羥烷基、（:u氰基烷基、q·7齒烷氧基 或C3 - 7環院基。 在式1化合物之某些具體實施例中，R5為 Η， CF3， 芊氧基， 四氫咐•咬基’視情況被一個甲基取代， 135855 -25- 1363624 -C(〇)-NRbRC，其中妒與!^係各獨立為H，或嗎福啉基。 在本發明之某些具體實施例中，r4係如上文任何具體實 施例中所述，R5為Η或CF3，R3與R6gH、南基、CN或& 7 烷基。 在本發明之某些具體實施例中，R3、R4 ' R5及r6不同時 為氫。 本發明之某一具體實施例係包含式I化合物
其中 X為 〇或NH ; R1為苯基、吡啶基或嘧啶基，各視情況被丨，2或3個齒基取 代， • R2 為 Η 或 CH3 或 cf3 ; R4 為 Η， _7烧基’視情況被一或多個_基、氰基或羥基取代， C! _7烷氧基，視情況被一或多個齒基取代， CN， 鹵基， Ν02， 135855 -26- 1363624 s-cv7烷基、s(o)-c】_7烷基， 芊氧基，視情況被一或多個E取代， -C(0)-Ra，其中圮為羥基、q 7烷氧基、〇 7烷基、苯 氧基或苯基， 3-至7-員雜環基，視情況被一或多個a取代， -C(0)-NRbRc，其中妒與RC係各獨立為 Η， C! _7烧基’視情況被一或多個鹵基、甲基、·(CH2)t_ 羥基或氰基取代， -(CH2 )t-C3 - 7環烧基，視情況被一或多個B取代， 且 t 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6， _(匸112)11-0-匸1_7烧基，其中11為2,3,4,5或6， -CHF^-CCCOOR11，其中Ri為H、芊基或Ci 4烷基，且 Rn為Η或Cu烷基， -S(0)2 -(：卜7烷基或-S(0)2 -C3 _ 7環烷基 -(O^CI^COvRiii’ 其中 V 為 1 至 3，且 Riii 為 Η 或(：卜7 烷基， -(CH2)W-雜芳基或-(CH2)W-芳基，各視情況被一或多 個E取代，且其中w為0, 1, 2, 3或4， -(CH2)X-雜環基’其中X為〇, 1，2, 3或4，且其中雜環 基係視情況被一或多個以下取代 酮基，
Ci -7烧基， C3-7環烷基，視情況被一或多個B取代， 135855 -27- 1363624 CN， 芊基，視情況被一或多個E取代， -(CH2)y-C(0)Riv ’其中 y 為 〇, 1，2, 3 或 4，且 Riv 為羥 基、C!-·；烧基或(^-7烧氧基， -(CH2)z-C(0)NRvRvi 或-(CHANRVRd-CCCO-Cu 烷基 或-(012)2\1^1^-(：(0)-0-0：1-7烷基，其中2為0，1， 2，3 或 4， 且Rv與RW係獨立為 氫， Q -7烷基，視情況被一或多個鹵基、〇H或CN 取代， C3 — 7環烷基，視情況被一或多個B取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個a取代， 或
Rv與Rvi和彼等所結合之氮一起形成5或6_員 雜環烷基，視情況被一或多個A取代，
Rb與Rc和彼等所結合之氮一起形成雜環基或雜芳 基部份基團，視情況被一或多個A取代，或 妒與RC和彼等所結合之氮一起形成7-至12-員螺環 狀雜環’視情況被一或多個A取代； 其附帶條件是，Rb與RC不同時為η， Α為經基、酮基、Cl 7烧基、q 7烧氧基、& 7齒烷基、 q -7羥烷基、鹵基或CN ; B為鹵基、羥基、CN、Cl_4烷基、芊氧基或Ci 4鹵烷基； 135855 -28- 1363624 E為鹵基、CN、N02、羥基、（：卜7烷基、Cl_7烷氧基、c] 7 鹵烧基、cw羥烷基、cw氰基烷基、Cl_7齒烷氧基 或C3.7環烷基； R5 為 Η，
Ci -7烷基’視情況被一或多個鹵基、經基或cn取代， +氧基，視情況被一或多個E取代， 3-至7-員雜環基’視情況被一或多個a取代， -CX〇)-NRbRc，其中Rb與RC係各獨立為 Η ’其附帶條件是，Rb與RC不同時為η， 3-7-員雜環烧基’視情況被一或多個a取代， R3與R6為Η、鹵基、CN或C! - 7院基； Α為羥基、酮基、C〗-7烷基、Cl 7烷氧基、Ci7 _烷基、 C] · 7羥院基、鹵基或CN ; B為_基、羥基、CN、（：卜4烷基或Cl_4函烷基；且 E為鹵基、CN、N02、羥基、Ci 7烷基、Ci 7烷氧基、Ci 7 i烧基、c!·7經烧基、Ci 7氰基烷基、Ci 7鹵烷氧基 或C3 - 7環院基5 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之進一步具體實施例為式〗化合物
135855 -29· 1363624 其中 X為0或NH ; R為苯基、吡啶基或嘧啶基，各視情況被12或3個豳基取 代， 尺2為C!—4烧基或（^-4鹵烧基； R3、R4、R5及R6係各獨立為 Η， q_7烷基，視情況被一或多個齒基、氰基或羥基取代， 烷氧基，視情況被一或多個鹵基取代， CN， iS基， no2， 芊氧基，視情況被一或多個E取代， -C(0)-Ra，其中Ra為羥基、Ci 7烷氧基、烷基、苯 氧基或苯基， 3-至7-員雜環基，視情況被一或多個A取代， -C(0)-NRb Re，其中Rb與RC係各獨立為 Η， C! _7烷基’視情況被一或多個鹵基、羥基或氰基取 代， -(CH2)t-C3_7環烷基，視情況被一或多個β取代， 且 t 為 0, 1，2, 3 或 4， -(〇{2)11-〇-(1!1-7炫基，其中11為2,3,4,5或6， -α^-(：(0)ΟΙΙπ，其中Ri為Η或C1M烷基，且Rn為Η 135855 •30· 或G _7烧基， -(a^O^OW ’其中v為i至3 .，且Riii為Η或C1 烷基， 1 -(CH2)W-雜芳基或_(CH2)W-芳基，各視情況被一或多 個E取代’且其中w為〇, 1，2, 3或4， •(CH2 )x -雜環基’其中X為〇, 1，2, 3或4，且其中雜環 基係視情況被一或多個以下取代 酮基，
Ci · 7院基， A-7環烷基’視情況被一或多個b取代， CN， 笮基’視情況被一或多個E取代， -(CH2)y-C(0)Riv ’ 其中 y 為 〇, i，2, 3 或 4，且 Riv為羥 基、Cu院基或c[-7统氧基， -(CH2)z-C(0)NRvRvi，其中 z 為 〇, 1，2, 3 或 4，且 Rv 與RV1係獨立為 氫， Q ·7烧基’視情況被一或多個鹵基、〇H或CN 取代， A-7環烷基’視情況被一或多個B取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個A取代’ 或 RV與RVI和彼等所結合之氮一起形成5-或6-員 雜環烧基，視情況被一或多個A取代’ 135855 -31 - 1363624
Rb與Rc和彼蓉μ人 。 做导所結合之氮一起形成雜環基部份基 團，視情況被一或多個A取代，或 R與R和彼等所結合之氮-起形成7-至12-員螺環 狀雜環，視情況被-或多個A取代； -NRdRe，其中！^與把係各獨立為 氫，
Ci - 7烧基， -(：(0)(：! _7烷基，視情況被—或多個鹵基取代， -C(0)(CH2)m-〇-Ci.7^,^ , ^ t mJb〇, 1, 2, 3, 4, 5 . -(:(0)(:(0)0(:^7-烷基， -C ⑼ CH2C(0)0Ch-烧基， -C(〇)RVn，其中Rvii為苯基或5至6員雜芳基，各視 情況被一或多個E取代， -C⑼-Cm環烷基，視情況被—或多個B取代， 仰㈣⑴，其中RViii為3_至7員雜環烧基，視情況 被一或多個A取代； A為羥基、酮基、Cl — 7烧基、Ci 7燒氣基、Q 7鹵烷基、 C!-7羥烷基、鹵基或CN ; B為鹵基、經基、CN、C!-4烷基或Cl _4函烷基； E為函基、CN、N〇2、羥基、Cl — 7烷基、& 7烷氧基、心7 鹵烷基、Ci_7羥烷基、（：丨·7氰基烷基、& 7鹵烷氧基 或匸3_7環虎基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳式I化合物係為下文所予之實例中所舉例 135855 32· 1363624 者。特佳者為：. 2甲基-6-(5-曱基_3_苯基_異σ号唑_4_基曱氧基）吡啶， Ν-甲基-6-(5-甲基_3·苯基-異呤唑斗基甲氧基）菸鹼醯胺， N乙基-6-(5-甲基_3-苯基-異嘮唑_4·基甲氧基）·菸鹼醯胺， N (2-氟-乙基）_6_(5_甲基_3苯基異p号唑_4基甲氧基）菸鹼醯 胺， N (2,2-一氟-乙基）_6_(5_曱基_3苯基異噚唑冰基曱氧基）·菸 驗醯胺， 6-(5-曱基·3·苯基異P号唑冰基甲氧基）N (2,2,2-三氟乙基）於 驗Sf胺， N-(2-羥基-乙基）_6_(5_甲基_3_苯基異〇号唑_4基甲氧基）菸鹼 酿胺， (R，S)-N-(2-羥基-丙基）_6·(5_甲基_3_苯基異哼唑·4基曱氧基 於驗醯胺， Ν-(3-甲氧基-丙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異吟唾_4_基甲氧基）於 驗酿胺， N-環丙基曱基-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑斗基甲氧基）菸鹼 醯胺， N-(2-乙基-丁基）-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基菸鹼 醯胺， N-(4-氰基-p塞唑-2-基甲基）-6-(5-甲基-3-苯基-異呵唑斗基甲 氧基)-菸鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-笨基-異p号。垒-4-基甲氧基）_n-p比咬_2-基甲基-於 驗醯胺， 135855 •33- 1363624 N-(6-甲基·3-酮基-2,3-二氫荅畊-4-基曱基）-6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-異丙基-6-(5-曱基-3-苯基-異号嗤-4-基甲氧基）-於驗酿胺， N-環丙基-6-(5-曱基-3-苯基-異崎嗤-4-基曱氧基）-於驗酿胺， N-環丁基-6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-環戊基-6-(5-曱基-3-苯基-異号嗤-4-基甲氧基）-於驗酿胺， 6-(5-曱基-3-苯基-異11号。坐-4-基甲氧基）-N-(四氫-旅嗔-4-基）-菸鹼醯胺， (R,S)-N-(2,2-二甲基-四氫-略喃斗基）-6-(5-甲基-3-苯基-異嘮 唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-(l,l-二酮基-六氫-1,6-硫代哌喃-4-基）-6-(5-曱基-3-苯基-異 吟唑-4-基曱氧基）-菸鹼醯胺， 6-(5-曱基-3-苯基-異1^号。坐-4-基甲氧基）-N-(l-曱基-六氫p比咬 -4-基）-於驗醯胺， N-(l-乙基-六氫吡啶-4-基）-6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱 氧基）·菸鹼醯胺， N-(l-異丙基-六氫吡啶-4-基）-6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基 曱氧基）-於驗醯胺， N-(l-芊基-六氫吡啶-4-基）-6-(5-曱基-3-苯基-異崎唑-4-基甲 氧基）-於驗@1胺， N-(l-乙基-六氫说咬-3-基）-6-(5-曱基-3-苯基-異'^嗤-4-基曱 氧基）-菸鹼醯胺， (3-{[6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-吡啶-3-羰基]-胺 基}-六氫p比咬-1-基）-醋酸， 135855 -34- 1363624 6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-Ν-{1-[(2,2,2-三氟-乙基 胺甲醯基）-甲基]-六氫吡啶-3-基卜菸鹼醯胺， N-{ 1-[(2-輕基-乙基胺甲醯基）-甲基]-六氫吡啶_3_基卜6_(5-甲 基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼醯胺， N-(4-氟苯基）-6-(5-甲基-3-苯基-異σ号嗤-4-基曱氧基）-終驗龜 胺， 4- 芊氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異号唑-4-基曱氧基）_吡咬， 1- 甲基-2'-(5-甲基-3-苯基-異号〇坐-4-基曱氡基）_i,2,3,6-四氫 φ _[4,4']聯吡啶基， 2- (5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）_ν·(2,2,2-三氟-乙基）-異 於驗醯胺， 6-(5-曱基-3-苯基-異17号0坐-4-基甲氧基）·Ν-(四氫底喊_4·基）-4_ 三氟曱基-於鹼醯胺， 5- 甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-N-(四氫-味喃 -4-基）-菸鹼醯胺， N-異丙基-5-曱基-6-(5-曱基-3-笨基-異<»号。坐_4_基曱氧基）_於 m w 鹼醯胺， 6- (5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）·Ν_(四氫-吱鳴_3-基甲 基）-菸鹼醯胺， [6-(5-曱基-3-苯基-異哼吐-4-基甲氧基）·吡啶_3_基]_(2_氧_6氮 -螺[3.3]庚-6-基）-曱酮， 6-(5-甲基-3-苯基-異11号唑-4-基甲氧基）_於驗酸異丙酯， 6-[3-(2-氟笨基）-5-曱基-異0号唑-4-基甲氧基]_N_(2,2,2-三氟-乙 基）-菸鹼醯胺， 135855 -35- 1363624
6-[3-(2-氟苯基）-5-曱基-異今唑斗基曱氧基]_n_(2,2,3,3,3-五氣 丙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(2-氟笨基）-5-曱基-異呤唑_4•基甲氧基]N•異丙基終蛉 醯胺， 6-[3-(2-敗苯基）-5-曱基-異今唑·4·基曱氧基]_Ν·(四氩哌％ ^ 基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(3-氟苯基）-5-曱基·異呤唑_4_基甲氧基] ν (2,2 2三氟乙 基）-菸鹼醯胺， Ν-環丙基曱基-6-[3-(3-氟苯基）_5·曱基_異ρ号唑_4基甲氧基] 於驗酿胺， 6-[3-(3-氟苯基）-5-曱基-異喝唑_4_基甲氧基]Ν異丙基·菸鹼 醯胺， 6-[3-(3-敦苯基）-5-曱基-異气唾_4_基曱氧基]_Ν (四氫哌喃 基）-於驗臨胺， 6-0(3-氣苯基）-5-曱基-異。号唑_4_基曱氧基]|(2,2,2_三氟·乙 基）-於驗醯胺， 6-[3-(3-氯苯基）-5-曱基-異噚唑斗基甲氧基]·Ν環丙基甲基 於驗醯胺， 6-[3-(3-氯苯基）-5-曱基-異噚唑_4_基甲氧基]_Ν環丙基 醯胺， •菸鹼 6-[3-(3-氯苯基)-5-曱基-異g唾_4_基ψ氧基]N (四氮旅味 基）-於驗酿胺， -4- 6-[3-(4-敗苯基）-5-曱基-異嘮唑·4_基曱氧基]·Ν (2,2,2_ 基）-於驗醯胺， 氟-乙 135855 -36 - 1363624
N-環丙基甲基-6-[3-(4-氟苯基）_5_甲基_異噚唑_4基甲氧基]_ 菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）_5_曱基-異哼唑_4•基曱氧基]_N異丙基菸鹼 酿胺， N-環丙基-6-[3·(4_氟苯基）·5_曱基_異咩唑_4基甲氧基]•菸鹼 醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）_5_甲基-異噚唑_4•基甲氧基]_队(四氫哌喃斗 基）-菸鹼醯胺， (1，1-二酮基-1 λ6-硫代嗎福啉冰基Μ6识4氟苯基）_5•曱基_ 異噚唑-4-基甲氧基]_吡啶-3_基}曱酮， 3-{6-[3-(44苯基>5_曱基·異啊_4_基曱氧基]•峨咬_3·基卜 環氧丙烧-3-醇， 6-[3-(4-氣苯基）_5-甲基-異吟唑斗基甲氧基]於鹼酸甲酉旨， 氣笨基）_5_甲基-異唾_4·基甲氧基]仰，a三 基）-终驗醢胺， 6-[3-(4-氣苯基）·5_甲基_異噚唑_4基曱氧基]N環丙基 菸鹼醢胺， 6-[3-(4-氣苯基>5_甲基·異十坐_4_基？氧基]&異丙基 酸胺， 氟-乙 甲基 菸 6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基_異π号。坐_4基曱氧基]_ 醯胺， Ν-環丙基-菸鹼 6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基_異Ρ号唑·4_基曱氧基]$ 基 >菸鹼醯胺， {6—[3普氯笨基)_5-甲基-異呵唑斗基曱氧基]_吡啶 (四氫·喊喃| -3-基卜(1 135855 -37· 1363624 二酿1基-1又6-硫代嗎福啦_4_基）_甲網， 师-(4_氣笨基）·5·甲基_異以·4基？氧基卜比〇基卜嗎 福p林-4-基-甲嗣， {6-[3-(4-氯笨幻-5·曱基-異哼唑·4基曱氧基]•吡啶_3基卜硫 代嗎福〃林-4-基-甲嗣， 6-[3-(3’4-二氟-苯基）_5_曱基_異„号唾_4基甲氧基]_Ν_以2_三 氟-乙基）-菸鹼醯胺，
6-[3-(3,4-二氟-笨基）_5_ f基.異.坐·4基甲氧基]_Ν異丙基_ 菸鹼醯胺， 6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧基]Ν (四氫哌 。南-4-基）-於驗酿胺， 6-[3-(4-氟苯基）-5-三氟曱基-異呤唑_4_基甲氧基]Ν (四氫旅 喃-4-基）-菸鹼醯胺， 6-(5-曱基-3-吡啶-4-基-異噚唑斗基甲氧基）ν (2,2,2三氟乙 基）-於驗醯胺，
Ν-環丙基甲基-6-(5-曱基-3-吡啶-4-基-異哼唑冬基曱氧基）_ 於驗醯胺， N-環丙基-6-(5-甲基_3_吡啶斗基_異嘮唑斗基甲氧基）菸鹼 醯胺， N-異丙基-6-(5-曱基-3—吡啶-4-基-異嘮唑斗基甲氧基）菸鹼 醯胺， 6-(5-曱基-3-吡啶-4-基-異噚唑_4_基甲氧基）_斗(四氫哌喃-4_ 基）-终驗酿胺， N-異丙基-6-[(5-曱基各苯基-異嘮唑斗基甲基）胺基]终鹼 -3S- 135855 1363624 酿胺， 6-[(5-甲基-3-苯基-異咢。坐-4-基甲基）-胺基]-N-(四氫-υ展喃_4_ 基）-终驗酿胺， 6·{[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異0号唾-4-基曱基]-胺基}_n_(2,2,2-三 氟-乙基）-於驗酿胺， N-環丙基甲基-6-{[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異》号唾-4-基甲基]-胺 基}-终驗醯胺， 6-{[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異号唾-4-基曱基]-胺基卜N-異丙基-菸鹼醯胺， N-環丙基-6-{[3-(4-It苯基）-5-曱基-異号吐-4-基曱基]-胺基卜 菸鹼醯胺， 6-{[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基曱基]-胺基卜Ν-(四氫-喊 喃-4-基）-於驗醯胺， N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑·4-基曱 氧基）-菸鹼醯胺， Ν-(2-甲氧基-乙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異η号坐-4-基曱氧基）_於 驗醯胺， N-(l，l-二酮基-四氫-噻吩-3-基）-6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑_4_ 基甲氧基）-菸鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唾-4-基甲氧基）-N-(3,3,3-三氟-2-羥基_ 丙基）-於鹼醯胺， (4-經基-六氫p比咬-1-基）-[6-(5-曱基-3-苯基-異p号唾-4-基甲氧 基）-吡啶-3-基]-曱酮， N-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異啰唑-4-基甲
135855 -39- t 0 J 1363624 氧基）-菸鹼醯胺， N-(2-異丙氧基-乙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異号嗤—4-基曱氧基）. 於驗酿胺， N-(2-輕基-1-甲基-乙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異°号唾_4-基甲氧 基）-於驗醯胺， (3-經基-一氮四圜-1-基）-[6-(5-曱基-3-苯基-異p号η坐_4-基甲氧 基）-?比咬-3-基]-曱嗣， N-(2-輕基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異11号。坐-4-基甲氧基） 鹼醯胺， N-(2-經基-2-曱基-丙基）-6-(5-甲基-3-笨基-異号唾-4-基甲氧 基）-菸鹼醯胺， N-(l-經基-環丙基曱基）-6-(5-甲基-3-苯基-異号唾-4-基曱氧 基）-菸鹼醯胺， N-((R)-2-羥基-1-甲基·乙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑冰基甲 氧基）-菸鹼醯胺， N-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑_4_基曱 氧基）-菸鹼醯胺， N-((lR，2R)-2-羥基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_基甲 氧基）-菸鹼醯胺， N-((lS，2S)-2-經基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異11号唾-4-基曱氧 基）-菸鹼醯胺， N-((1S,2R)與（lR，2S)-2-羥基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異α号。坐 -4-基曱氧基)-菸鹼醯胺， Ν-(2-羥基-環戊基）-6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基菸 135855 -40- 1363624 驗酿胺， N-(2-羥基-1-羥曱基-乙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑·4·基甲 氧基）-菸鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異〃号唑-4-基甲氧基）-1^-(5)-四氫-呋喃-3-基_ 菸鹼醯胺， N-((lR，2S)-2-羥基-環己基）-6-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑冰基曱 氧基）-菸鹼醯胺或N-((lS，2R)-2-羥基-環己基）-6-(5-曱基-3-苯基_ 異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-((lS，2R)-2-經基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異p号唾-4-基甲 氧基）-菸鹼醯胺或N-((lR，2S)-2-羥基-環己基）-6-(5-曱基-3-苯基_ 異噚唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-(2-乙醯胺基-乙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異。号唑-4-基甲氧基）_ 於鹼醯胺， N-((S)-1-輕甲基-2-甲基-丙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異号。坐_4-基 曱氧基）-於驗醢胺， N-((S)-1-輕甲基-3-甲基-丁基）-6-(5-曱基-3-苯基-異》号哇-基 曱氧基）-於驗酿胺， N-((S)-1-羥曱基-丙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧 基）-於驗醯胺， N-((R)-1-羥甲基-丙基）冬(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧 基）-於驗醢胺， N-((lR，2S)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱 氧基）-菸鹼醯胺或N-((lS，2R)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基_ 異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， 135855 -41 · 1363624 N-((lS，2R)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱 氧基）-菸鹼醯胺或N-((lR,2S)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-笨基-異p号唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧 基）-菸鹼醯胺或N-((lR，2R)-2-羥基-環戊基）-6-(5-甲基-3-苯基-異 哼唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-((lR，2R)-2-羥基-環戊基）-6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲 氧基）-菸鹼醯胺或N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-_ 異p号唑4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基甲氧基）-N-[2-(2-酮基-四氫味 。坐-1-基）-乙基]-於驗酿胺， N-(3-經基-丁基）-6-(5-曱基-3-苯基-異°号唾-4-基曱氧基）-於驗 醯胺， 3-{[6-(5-甲基-3-苯基-異π号峻-4-基甲氧基）-p比咬_3_幾基]_胺 基}-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯， (2-{[6-(5-甲基-3-苯基-異。号嗤_4_基曱氧基）比0定_3幾基]胺 _ 基}_乙基）-胺曱基酸第三-丁 S旨， Ν-(2,3-·一經基-丙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異ρ号σ坐_4_基甲氧美） 菸鹼醯胺， Ν-(3-經基-丙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異号嗤-4-基甲氧基）_終驗 醯胺， N-(4-經基-丁基）-6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑斗基曱氧基）·菸鹼 酸胺* N-(5-經基-戊基）-6-(i5-曱基-3-苯基-異p号唾-4-基甲氧基）_於驗 135855 -42- 1363624 醯胺， N-(6-羥基-己基)-6-(5- f基-3-苯基-異σ号唑_4_基甲氧基）菸鹼 酿胺， (3-經基-四氫吡咯小基Η6·(5_曱基_3_笨基異哼唑_4基曱氧 基）-吡啶-3-基]-甲酮， ((S)-2-羥曱基-四氫吡咯小基甲基_3•笨基異咩唑-4基 曱氧基）-吡啶-3-基]-曱酮， ((R)-2-羥曱基_四氫吡咯小基M6_(5_曱基_3苯基異p号唑_4基 甲氧基）-吡啶-3-基]-甲酮， N (3苄氧基-環丁基）-6-(5-曱基_3_苯基_異p号嗤基甲氧基）_ 於鹼醮胺， [6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基）·吡啶_3基](2甲基-四氫吡咯-1-基）-曱酮， [6-(5-甲基-3—苯基-異噚唑斗基曱氧基）吡啶各基]四氩吡咯 -1-基-甲酿1， (S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑斗基甲氧基）_p比啶_3_羰基]_ 胺基}-3-苯基-丙酸甲酯， (順式或反式）-N-(3-苄氧基-環丁基）·6_(5-甲基各苯基-異噚 °坐-4-基曱氧基）_於驗醯胺， ⑸-2-{[6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑斗基曱氧基）·吡啶冬羰基]· 胺基}-3-笨基-丙酸， Ν-(3-曱基-環氧丙烷_3_基）_6_(5甲基_3苯基異π号唑_4基甲 氧基）-於驗醯胺， 丁烷-1-磺酸[6-(5-曱基_3_苯基·異噚唑斗基曱氧基）吡啶各 135855 -43· 1363624 夢炭基]-酿胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異0可唾-4-基甲氧基）_N_(2 2 2三氟小曱基_ 乙基）-於驗醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4·基曱氧基）N (⑸-2,2 2·三氟心曱 基-乙基）-菸鹼醯胺， 環丙烷磺酸甲基-[6-(5-曱基各苯基_異嘮唑_4•基甲氧基）吡 啶-3-羰基]-醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）·Ν_(1_曱基_旧_吡唑斗 基）-於驗醯胺， Η6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基）_吡啶_3羰基Η，2二 氫-叶b唾-3-酮， N-(l-甲基-環丙基）-6-(5-曱基_3_苯基·異哼唑_4基甲氧基）菸 鹼醯胺， 一氮四圜-1-基-[6-(5-甲基-3-苯基-異，号唑斗基甲氧基）p比啶 -3-基]-曱綱， (3-甲氧基一氮四圜小基）_[6_(5_甲基冬苯基異噚唑_4基甲 氧基）-吡啶-3-基]-甲酮， [6-(5-甲基_3_苯基-異哼唑_4_基甲氧基）_吡啶_3•基]噻唑啶_3· 基-曱綱， N-(l-氰基-環丙基）_6_(5_曱基_3_苯基_異σ号唑_4基曱氧基）-菸 驗醯胺， 6-(5-甲基_3_苯基-異呤唑冰基甲氧基）善(1_甲基_出-吡唑各 基）-於驗醒胺， Η3-甲基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-2-(5-甲基各苯基·異呤唑_4_基 135855 1363624 曱氧基）-p比啶， 2-(5-曱基-3-苯基-異1»咢嗤-4-基甲氧基）_5-(5-甲基_4h_[i,2 4]二 。坐-3-基）-p比咬， 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）_5_甲硫基_吡咬， 5- 甲烧亞績酿基-2-(5-甲基-3-苯基-異β号唾-4-基甲氧美）口比 啶， 6- (5·曱基-3-間-曱苯基-異号唾-4-基曱氧基）_Ν•(四氫_旅π南_4_ 基）-菸鹼醯胺， N-異丙基-6-(5-曱基-3-間-甲苯基-異u号唑_4_基曱氧基）於驗 醯胺， 6-(5-曱基-3-對-曱苯基-異吟唾-4-基曱氧基）_队(四氫』底。南-4_ 基）-終驗酿胺， N-異丙基-6-(5-曱基-3-對-甲苯基-異号唑_4-基甲氧基）_於驗 醯胺， 6-[3-(2-It基-4-曱基-苯基）-5-曱基-異p号。坐_4_基曱氧基]_ν·異 丙基-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]_Ν_(2_羥基心山二 曱基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]甲基_出_吡 唑-4-基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）-5-曱基-異咩唑-4-基甲氧基]_N_((R)_2_羥基_ι_ 甲基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氯笨基）-5-曱基-異》号唑-4-基曱氧基]_Ν·(⑸_2·羥基小 曱基-乙基）-終驗醯胺， 135855 -45· 1363624 6-[3-(4-氣笨基）_5_甲基_異.坐·4_基f氧基]傳)222·三氣 -1-甲基-乙基）-於驗酿胺， 6-[3-(4-氣笨基）_5_甲基·異噚唑·4_基甲氧基]·Ν⑹r，2r) 2羥 基-環戊基）-菸鹼醯胺或6_[3-(4·氯苯基）_5-甲基異呤唑_4基甲 氧基]-N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基）_於鹼醯胺， 6-[3-(4-氯苯基）_5_甲基·異噚唑冬基曱氧基]_n ((is，2s) 2羥基 -環戊基）-菸鹼醯胺或6-[3-(4-氯苯基）_5_甲基·異噚唑_4•基甲氧 基]-N-((lR，2R)-2-經基-環戊基）_於驗酿胺， 6-[3-(2,3-二氟-苯基）-5-甲基·異喝唑_4-基甲氧基]_N異丙基_ 菸鹼醯胺， 6-[3-(2,3-二氟-苯基）-5-曱基-異噚唑冰基甲氧基]_N_(四氫_味 鳴-4-基）-於驗酿胺》 6-[3-(2,4-二氟-苯基）-5· f基-異号唑-4-基甲氧基]_N_異丙基_ 菸鹼醯胺， 6-[3-(2,4-二氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基曱氧基]_N_(四氫·味 喃-4-基）-於驗醯胺’ 6-[3-(2,5-二氟-苯基）-5-甲基-異》号唑-4-基曱氧基]_N_異丙基_ 於鹼醯胺， 6-[3-(2,5-二氟-笨基）-5-曱基-異喝唑-4-基曱氧基]_Ν·(四氫·旅 痛-4-基）-於驗醯胺， 6-[3-(3,4-二氣1 -苯基）-5-曱基-異·»号嗤-4-基甲氧基]_ν_(2_經基 _1,1-二甲基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(3,4-二I -苯基）-5-曱基-異°号嗤-4-基曱氧基]_ν-(3-經基 J，2_二曱基-丙基）·菸鹼醯胺’ 135855 -46· 1363624 6-[3-(3,4-二氟-苯基）·5-甲基-異嘮唑_4_基曱氧基]_N (2羥基_2_ 曱基-丙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣基-2·氟苯基）_5_曱基_異嘮唑_4基甲氧基]·ν·異丙 基-菸鹼醯胺， 6-(5-曱基-3-吡啶-2·基-異噚唑斗基甲氧基）菸鹼酸曱酯， 6-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑斗基甲氧基）_斗(四氫哌喃斗 基）-於驗醯胺， Ν-異丙基各(5-甲基_3-吡啶_2_基異吟唑_4基曱氧基）菸鹼 醯胺， [6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異嘮唑斗基甲氧基）吡啶各基嗎福 ρ林-4-基·曱酮， 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑斗基曱氧基）|(2 2 2_三氟乙 基於驗酿胺， (1,1-二酮基·1，6-硫代嗎福啉_4_基）_[6_(5_曱基_3吡啶_2_基異 ρ号唑-4-基曱氧基）-吡啶-3-基]-曱酮， Ν-環丙基曱基-6-(5-甲基-3-吡啶_2_基_異哼唑斗基曱氧基> 於驗酸胺， N-環丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2·基·異嘮唑_4_基甲氧基）·菸鹼 醯胺， 甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異，号唑斗基甲氧基）_菸鹼醯胺， 乙基-6-(5-f基-3-吡啶-2-基-異啰唑_4_基曱氧基）·菸鹼醯胺， (2-羥基-l，l-二甲基-乙基）·6_(5_甲基_3吡啶_2基異嘮唑斗基 曱氧基）-於驗酿胺， [6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑斗基曱氧基）_吡啶_3_基]硫代 135855 -47- 嗎福4 -4-基-甲_， 6-(5-甲基-3-说咬-2-基-異呤唑斗基甲氧基）·菸鹼酸， (2-羥基-乙基）-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑斗基甲氧基）菸 驗酿胺’ (2-甲氧基-乙基）-6-(5-甲基-3·吡啶_2_基_異„号唑_4基甲氧基）_ 菸鹼醯胺， 6-[3-(5-氟-p比啶-2-基）-5-甲基-異啰唑斗基曱氧基]菸鹼酸甲 酯， 6-[3-(5-氟-此啶-2-基）-5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧基]•菸鹼酸， 6-0(5-氟-叶I：啶-2-基）-5-曱基-異p号唑_4_基甲氧基κ四氫_哌 喃-4-基）-於驗酿胺， 6-[3-(5-氟-P比啶-2-基)-5-甲基-異α号唑斗基甲氧基]異丙基·菸 鹼醯胺， 環丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-曱基-異，号唑_4_基甲氧基]菸 驗醯胺， 6-[3-(5-氟-晚啶-2-基）-5-甲基_異喝唑斗基甲氧基](2_羥基 二曱基-乙基）-菸鹼醯胺， 環丙基曱基-6-[3-(5-氟-吡啶·2·基）_5_曱基異噚唑_4基曱氧 基]-菸鹼醯胺， (U-二酮基-1，6-硫代嗎福啉_4_基Μ6_[3_(5氟吡啶_2基）5甲 基-異ρ号嗤-4-基甲氧基]^比咬_3_基卜曱酮， 6-[Η5-氟-Ρ比啶-2-基）-5_曱基-異嘮唑_4基曱氧基]_2,2,2_三氟_ 乙基）-終驗醯胺， 6-[3-(5-氟-Ρ比啶-2-基）-5-曱基-異呤唑_4•基曱氧基]_(2羥基乙 135855 *48- 基）-菸鹼醯胺， (6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧基]吡啶_3· 基}-嗎福琳-4-基-甲酮， 乙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異噚唑斗基甲氧基]菸鹼 醯胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-曱基-異噚唑_4_基曱氧基]曱基菸鹼 醯胺， 6-[3-(5-氟-?比咬-2-基）-5-曱基-異呤唑斗基曱氧基]_n_((s)_2,2,2_ # 三氟-1-甲基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(5-氯-吡啶-2-基）-5-甲基-異咩唑_4_基曱氧基]菸鹼酸曱 酯， 6-[3-(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基-異吟唑_4_基曱氧基η四氫_哌 喃-4-基）-於驗St胺， 6-[3-(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基-異咩唑_4_基曱氧基;異丙基_於 驗酿胺’ 6-[3-(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基-異》号唑_4_基曱氧基]_環丙基-於 _驗醯胺， 6-0(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基-異号唑_4_基曱氧基]_於驗酸， 6-[3-(5-氯比咬-2-基）-5-曱基-異p号嗤_4-基甲氧基]-(2-經基 _1，1_二甲基-乙基）-菸鹼醢胺， 6-0(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基-異η号唑-4-基曱氧基]-環丙基曱 基-於驗醯胺， {6-[3-(5-氣-p比啶-2-基）-5_曱基-異p号唑-4-基曱氧基]-吡啶-3-某卜(1，1-二嗣基-1，6-硫代嗎福〃林-4-基）-甲鋼， .49· 135855 1363624 6-[3-(5-氣4啶-2-基）-5_甲基_異p号唑斗基甲氧基](2,2 2三氟_ 乙基）-菸鹼醯胺， {6-[3-(5-氯比咬-2-基）_5_曱基_異，号唑斗基甲氧基]吡啶各 基}嗎福ρ林-4-基·甲嗣， {6·[3-(5-氯-吡啶-2-基）_5_甲基·異吟唑_4_基曱氧基]吡啶各 基}-硫代嗎福〃林-4-基-甲_， 6-[3-(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基-異嘮唑_4_基曱氧基](2羥基乙 基）-於驗酿胺， 6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異嘮唑_4_基甲氧基）·菸鹼酸甲酯， N-異丙基-6-(5-曱基-3-嘧啶-4-基-異噚唑_4_基曱氧基）-菸鹼 醢胺， N-環丙基各(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噚唑-4-基曱氧基）-菸鹼 醯胺， N-(2-經基-ΐ，ι·二甲基_乙基）_6_(5_甲基_3_嘧啶_4基異哼唑_4_ 基甲氧基）-菸鹼醯胺， [6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噚唑-4-基曱氧基）-吡啶_3_基]-嗎福 p林-4-基-甲_]， N-乙基-6-(5-曱基-3-嘧啶-4-基-異噚唑_4_基曱氧基）·菸鹼醯 胺， N-曱基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異噚唑·4·基曱氧基）_菸鹼醯 胺， [6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異嘮唑-4-基甲氧基）_吡啶_3-基]-硫代 嗎福琳-4-基·曱酮， N-(2-羥基-乙基）_6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異哼唑_4_基曱氧基）- 135855 -50- 1363624 菸鹼醯胺， N-異丙基-6-(3-苯基-異噚唑-4—基甲氧基）_菸鹼醯胺， 6-(3-苯基-異噚嗤-4-基曱氧基）_N_(四氫_哌喃斗基）_菸鹼醯 胺， 6·[3-(4-^苯基)-異》号嗤-4·基甲氧基異丙基-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氟苯基）-異呤唑-4-基甲氧基]-N-(四氫-哌喃-4-基）-菸 驗醯胺， 6-[3-(4-氟笨基)-異噚唑-4-基甲氧基]-N-(2-羥基-1-甲基-乙基）-终驗酿胺， 6-[3-(4-氟苯基）-異呤唑-4-基甲氧基]_N-((R)-2-羥基-1-曱基-乙 基）-终驗醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）-異噚唑_4-基甲氧基]-N-((S)-2-羥基-1-甲基-乙 基）-於驗酿胺， N-環丙基甲基-6-[3-(4-氟苯基）-異α号唑·4·基甲氧基]-菸鹼醯 胺， Ν-環丙基-6-[3-(4-氟笨基）-異啰唑_4-基甲氧基]-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）-異哼唑_4-基甲氧基]·ν_(2,2,2-三氟-乙基）-菸 鹼醯胺， 6-0(4-氟笨基）_異哼唑_4_基曱氧基]_n_((1s，2S) 2羥基環戊 基）-於驗醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）_異噚唑斗基曱氧基]_N_((1R 2R)_2_羥基_環戊 基）-菸鹼醯胺或6-[3-(4-氟苯基）-異呤唑_4_基甲氧基]_N-((1S，2S)-2-羥基-環戊基）·菸鹼醯胺， 6-0(4-氟苯基）_異哼唑_4_基曱氧基]_N_(2_羥基小羥甲基_乙 135855 -51 · 1363624 基）-菸鹼醯胺， N-(2-乙醯胺基-乙基）-6-[3-(4-氟苯基）-異嘮唑-4-基曱氧基]_ 终驗醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）-異噚唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基）_於 鹼醯胺， 6-[3-(4-氟苯基）-異11号嗤-4-基甲氧基]-N-((R)-2-經基-丙基）_於 驗酿胺， 6-[3-(4-氟笨基）-異噚唑_4_基甲氧基]_N-(2-羥基-乙基）_菸驗 酿胺， 6-[3-(4-氟苯基）-異》号嗤-4-基曱氧基]-N-(l-經基-環丙基甲 基）-菸鹼醯胺， N-(l，l-二酮基-四氫-l，6-p塞吩-3-基）-6-[3-(4-氟苯基）-異。号。坐·4· 基曱氧基]-於驗醯胺， 6-[3-(4-氟苯基）-異噚唑-4-基甲氧基]-N-((lR，2R)-2-羥基-環戊 基）-菸鹼醯胺或6-[3-(4-氟苯基）-異噚唑_4_基曱氧基]-N-((1S，2S)-2-輕基-ί哀戍基）-於驗醜胺， 6-[3-(4-氣笨基）_異噚唑-4-基甲氧基]_ν·(2,2,2-三氟-乙基）-菸 驗醢胺， 6-[3-(4-氣苯基）-異嘮唑_4_基甲氧基]_Ν_環丙基_菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）·異呤唑_4-基甲氧基]_Ν_異丙基菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）_異噚唑斗基甲氧基]Ν (四氫哌喃斗基）_菸 驗醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）_異噚唑_4·基曱氧基]_Ν·(2_羥基-乙基）_菸鹼 感胺， 135855 •52· 1363624 6-[3-(4-氯笨基）-異哼唑-4-基甲氧基]_队(2_羥基丙基）菸鹼 醯胺， 6-[3-(4-氣笨基）-異哼唑-4-基甲氧基]_Ν_(3_羥基-丙基）菸鹼 醯胺， 6-[3-(4-氣笨基）-異呤唑-4-基曱氧基羥基·^•二曱基_ 乙基）_於驗酿胺* 6-[3-(4-氣笨基）-異呤唑-4-基甲氧基]_Ν_(3_羥基_2,2二曱基_ 丙基）-於驗醢胺， 3-({6-[3-(4-氣苯基）-異喝唑斗基甲氧基]-吡啶_3_羰基卜胺基）_ 一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯， 6-[3-(4-氣苯基）-異哼唑-4-基曱氧基]_n_((is，2S)-2-羥基-環戊 基）-終驗醯胺與6-[3-(4-氯苯基）-異。号嗤_4_基曱氧基]_N_((1R，2R)_ 2-羥基-環戊基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣笨基）·異噚唑-4-基曱氧基]-Ν-(2·羥基-1-羥曱基-乙 基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）-異噚唑-4-基甲氧基]_N-((R)-2-羥基-1-曱基-乙 基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）-異呤唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羥基-1-曱基-乙 基）-菸鹼醯胺， N-(2-乙醯胺基-乙基）-6-[3-(4-氯苯基）-異呤唑-4-基曱氧基]_ 於驗醒胺， 6-[3-(4-氯苯基）-異，号唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基· 乙基）-菸鹼醯胺， 6-(3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-N-(四氫-哌喃-4-基）-终 135855 •53- 1363624 驗醯胺， N-異丙基-6-(3-吡啶-2-基-異吟唑基甲氧基）_菸鹼醯胺， N-環丙基-6-(3-吡啶-2-基-異呤唑斗基甲氧基）_菸鹼醯胺， Ν-環丙基f基-6-(3-吡啶_2_基-異呤唑斗基甲氧基）_菸鹼醯 胺， 二鼠-乙基）-於驗 6-(3-叶t咬-2-基-異$唾_4_基曱氧基）n (2 2 2 醯胺，
N-(2-羥基-乙基）-6-(3-吡啶_2_基·異嘮唑斗基甲氧基）菸鹼 醯 胺 N-乙基-6-(3-吡啶-2-基-異呤唑_4_基甲氧基）_菸鹼醯胺， 6-[3-(5-氟-此啶-2-基）-異嘮唑基曱氧基]_(四氫哌喃_4基 菸鹼醯胺， 6-[3·(5-氟·2-基）-異$ 〇坐_4_基f氧基]異丙基於驗酿 胺 菸鹼醯 環丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）_異噚唑冰基甲氧基] 胺
6-[3-(5-氟-此啶-2-基）-異呤唑斗基甲氧基](2羥基·u，二曱 基-乙基）-於驗醯胺， 6-[3-(5-氟-此咬-2-基）-異H4_基甲氧基K2,2,2三氣乙基）_ 於驗酿胺’ 6-[3-(5-氟-吨啶冬基）-異咩唑斗基甲氧基K2羥基乙基乂菸 鹼醢胺， 乙基-6-[3-(5-氟-吨。定-2-基）-異十坐_4_基f氧基]於驗酿胺， 或 135855 -54- 1363624 6-[3-(5-氟-吡啶基）_異P号唑·4·基甲氧基]甲基菸鹼醯胺。 本發明式I化合物（X = 〇)及其藥學上可接受之鹽可藉由 一種方法製成，其包括以下步驟： a)使式II化合物（r =鹵基，a = 〇，1，2或3):
與三氟醋酸乙酯，在適當溶劑中，譬如第三·丁基甲基鍵， 於驗譬如甲醇鈉存在下反應，而得式III化合物：
二使式III化合物與羥胺鹽酸鹽，於適當鹼存在下，譬如氫 氧匕鈉在適當溶劑譬如乙醇中反應，而得式JY化合物：
)使式FV化合物與三氟醋酸反應，而得式V化合物：
吏式乂化&物’與驗，譬如BuLi與2,2,6,6-四曱基六氫p比啤， 在適當溶劑中，譬如THF，接著與二氧化碳反應，而得式 Vl化合物： 135855 -55-
I363624 e)使式VI化合物，與鹼，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如thf 中反應，接著為與氣曱酸乙酯及還原劑譬如硼氫化鈉之反 應，而得式VII化合物：
或者， f)使式VIII化合物： 0
ri/\h VIII 與羥胺鹽酸鹽，在適當溶劑中，譬如乙醇與水，於鹼譬如 氫氧化鈉水溶液存在下反應，而得式IX化合物：
R1 人 Η IX g)使式IX化合物，與氯化劑，譬如Ν-氯基琥珀醯亞胺，在 適當溶劑譬如DMF中反應，而得式X化合物：
R1 人 Cl X hi)然後，無論是使式X化合物與式XI化合物： 135855 -56-
1363624 於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如氣仿中反 應，或者 h2)使式X化合物與式XII化合物：
於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如乙醚中反 應，或者 h3)使式X化合物與式XIII化合物反應：
而得式XIV化合物：
i)使式XlVa化合物，與還原劑，譬如氫化鋰鋁，在適當溶劑 譬如THF中反應，而得式XV化合物，或使式XIV化合物， 與水解劑，譬如NaOH或LiOH，在適當溶劑，譬如THF、MeOH 或EtOH、水中反應，而得式XlVb化合物，接著使式XlVb化 合物，與還原劑，譬如氫化鋰鋁或氣曱酸乙酯，於硼氫化 135855 -57- 1363624 鈉存在下，在適當溶劑譬如THF或水中反應，而得式XV化 合物；
jl)使式VII或xiVa或x!Vb化合物，與式XVI化合物：
於適當驗存在下，譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如THF中反 應，或者 j2)使式VII或XIV化合物，與式χνπ化合物：
ΧΥΠ
於三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯存在下 THF中反應’而得式I-a化合物（X = : 在適當溶劑譬如
-〇 R
X R6 R3
R5 FT l-a 其中R1至R3均如關於上文式I所述， 及若需要，則使式I化合物轉化成藥學上可接受之_ 135855 •58· 1363624 本發明式I化合物（X = NH)及其藥學上可接受之鹽可藉由 一種方法製成，其包括以下步驟： k)使式XV或VII化合物：
XV 與二氣化亞硫醯 式XVIII化合物： 在適當溶劑譬如二氣甲统中反應，而得
χνπι 1)使式XVIII化合物’於適當驗存在下，譬如KHMDS，與2-胺基吡啶’在適當溶劑譬如THF中反應，而得式1七化合物 (X=NH » R3 6=H))：
m)使式XIV化合物：
與鄰笨二曱醯亞胺，於三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯存在 下，在適當溶劑譬如THF中反應，而得式XIX化合物： 135855 -59. XIX1363624
η)使式XIX化合物與肼反應，而得式χχ化合物：
0)使式XX化合物，與6-氣基菸鹼酸尹酯，於適當鹼存在下， 貪如Ν’Ν-二異丙基乙胺，在適當溶劑中’譬如DMSO，於微 波照射下’在高溫譬如16〇°C下反應，而得式I-c，化合物： κι〆〇
q
根據圖式1-5，式I化合物可按照標準方法製成。 135855 *60. 1363624 圖式1
R4 = C02Me
135855
MejAl, RbRcNH 二氧陸圜 85-95 r 1 h - on 或 TBD, Rbf^NH r°N 甲苯 r.t. - 50t 1 h-72 h R1, 1
圖式2 tbtu, Huigs Μ R^NH, DMF rt 1 h - on 或 CDI, 30 801 Rbf^NH DMF, 801 1 h · on 或’ EDAC, HOBt, DIPEA, rl R^NH DCM, 1 h - on
·〇 R
R y
FT R6 = Br i-g M-
Ra l-h -61 - 1363624
圖式3 a) N-羥甲基-乙麻 DIPEA· HOBt, TBTU, DMF b) DMF, 140t
l-i 圖式4 N R'
R a) NHzNH2, EtOH, 901 b) 乙脒HCI, DMF, 120t
R4 = C02Me l-d
R
R5 Μ Η 圖式5 M -0 ΚΊ· -0
on =過夜 rt =室溫 DMF = N，N-二曱基曱醯胺 丁丑丁11 =四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-1^^，：^-四甲基錁 -62- 135855 1363624 HOBt = N1-羥基苯并三唑 DIPEA = N，N-二異丙基乙胺 DCM =二氣曱烷 DMAP = N，N-二曱胺基-4-ρ比咬 EtOH =乙醇 EDAC = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 TBD = 1,5,7-三氮雙環[4.4.0]癸-5-烯 CDI= Ι,Γ-羰基二咪唑 如前文所述，式I化合物及其藥學上可使用之鹽係具有有 價值之藥理學性質。已發現本發明化合物係為關於含有〇5 亞單位之GABA Α受體之配位體，且係因此可用於其中需要 認知力提高之治療上。 此等化合物係根據後文所予之試驗進行研究： 細胞膜製劑與結合檢測 化合物對GABA A受體亞型之親和力係藉由關於[3H]弗馬 吉尼爾（flumazenil)(85 Ci/毫莫耳；Roche)結合至會表現組成αΐ /33r2、a2/33r2、0:3/93 72及 α5/33 72 之大白鼠（安定地轉染） 或人類（短暫地轉染）受體之HEK293細胞之競爭，進行度量。
使細胞丸粒懸浮於Krebs-三羥曱基胺基甲烷（tris)緩衝液 (4.8 mM KC1, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 ruM
Tris ; pH 7.5 ;結合檢測緩衝劑）中，在冰上藉由Polytron均化 約20秒，並於4°C下離心60分鐘（50000克；Sorvall轉子：SM24 =20000 φΐη)。使細胞丸粒再懸浮於Krebs-三經曱基胺基曱烧 (tris)緩衝液_，且在冰上藉由Polytron均化約15秒。度量蛋 135855 -63 - 1363624 白質（Bradford方法，Bio-Rad)，並製備1毫升之液份，及儲存 於-80°C下。 放射配位體結合檢測係在體積為200毫升（96-井板）中進 行，其含有100毫升細胞膜，[3H]弗馬吉尼爾（flumazenil)，關 於αΐ、〇:2、α3亞單位在濃度為1 nM下，而關於〇5亞單位 為0.5 nM，及在10-10·3χ 1(Τ6M範圍内之待測化合物。非專一 性結合係藉由10_5M苯甲二氮萆定義，且典型上表示低於總 結合之5%。培養此等檢測以在4°C下平衡1小時，並於GF/C • 單濾器（Packard)上藉過濾，使用Packard採集器採集，及以冰 冷洗滌缓衝劑（50 mM Tris ; pH 7.5)洗滌。於乾燥後，濾器保 留之放射活性係藉由液體閃爍計數偵測。Ki值係使用 Excel-Fit (Microsoft)計算，且係為兩次測定之平均。 隨文所附實例之化合物係在上述檢測中測試，且已發現 較佳化合物，對於[3 H]弗馬吉尼爾（flumazenil)自大白鼠GAB A A受體之α5亞單位之置換，具有Ki值為100 nM或較少。最 佳者為具有Ki (nM) < 35之化合物。於一項較佳具體實施例 ^ 中，本發明化合物係對α5亞單位具結合選擇性，相對於α 1、〇2及α3亞單位。 在hKi中之"hn係意謂”人類” 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 1 36.5 14 2.5 27 2.7 40 13.8 2 3.1 15 5.2 28 2.8 41 9.3 3 31.1 16 3.9 29 3.9 42 13.7 135855 -64- 1363624
實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 4 60.8 17 7.7 30 13.1 43 12.3 5 13.1 18 19.4 31 2.1 44 10.1 6 22.2 19 13.1 32 8 45 8.4 7 14.2 20 21.6 33 4.9 46 13.1 8 4.3 21 2.8 34 6.3 47 11.8 9 2.9 22 4.6 35 9.4 48 38 10 4.4 23 6.5 36 9.9 49 12.1 11 2 24 35 37 7.3 50 20.2 12 2.2 25 20.2 38 43.5 51 50.8 13 2.6 26 1.3 39 5 52 16.8 53 23.6 73 20.9 93 1.7 113 20.9 54 25.6 74 28.1 94 48.1 114 42.6 55 22.8 75 29.9 95 45.6 115 4.5 56 35.1 76 11.7 96 13.4 116 22.3 57 32.1 77 4.6 97 27.4 117 2.1 58 37.8 78 40.7 98 7.8 118 1.3 59 55.4 79 68.1 99 8.1 119 0.7 60 38.7 80 44.4 100 7.6 120 1.1 61 18.4 81 15.1 101 3.9 121 0.8 62 14.6 82 16.8 102 19.5 122 2.9 63 10.7 83 4.7 103 16.2 123 5.4 64 34.4 84 4.5 104 39.5 124 7.5 65 24.4 85 9.8 105 1.2 125 2.7 66 1.4 86 3.6 106 1.5 126 4.7 67 47.3 87 4.6 107 0.7 127 2.4 135855 -65- 1363624
實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 68 18.6 88 17.4 108 1.1 128 88.5 69 2.95 89 3 109 0.8 129 24.3 70 53.1 90 3.2 110 13 130 30.8 71 80.8 91 2.3 111 10.4 131 34 72 19.3 92 41.3 112 4.7 132 28.3 133 41.6 153 65.7 173 5.9 193 2.3 134 23.8 154 53.2 174 7.6 194 2.1 135 22.1 155 24 175 3.7 195 1.7 136 57 156 29.8 176 7.4 196 0.7 137 19.8 157 26.3 177 6.5 197 11 138 33.3 158 31.7 178 29.2 198 6.5 139 16.5 159 27.9 179 9.4 199 2.8 140 57.8 160 87.3 180 7.2 200 3.9 141 22.5 161 27.4 181 19.2 201 1.7 142 33.5 162 10.4 182 10.1 202 1.6 143 38.4 163 37.3 183 10 203 4.8 144 12.5 164 5.9 184 7.8 204 4.4 145 58.9 165 10.6 185 4.5 205 4 146 5.9 166 8.8 186 2.3 206 1.8 147 4.1 167 69.3 187 73.4 207 10.9 148 7.1 168 17.8 188 7.7 208 0.7 149 4.5 169 15.4 189 41.3 209 2.3 150 5.6 170 19.4 190 1 210 5 151 84.5 171 14.9 191 5 211 2.7 152 39.7 172 25.9 192 2.9 212 2 135855 • 66- 1363624
實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 213 1.6 233 32.2 253 0.8 273 0.6 214 4.3 234 0.6 254 4.1 274 14.6 215 2.3 235 1.9 255 0.8 275 1.1 216 4.5 236 36.7 256 0.8 276 10.1 217 8.4 237 1.1 257 0.5 277 1.5 218 2 238 34.9 258 1.3 278 1.6 219 2.2 239 3.6 259 0.7 279 1.3 220 2.6 240 13.9 260 0.5 280 1.1 221 4.1 241 16 261 26.5 281 4 222 8.2 242 37.3 262 5.2 282 6.8 223 26.1 243 2.9 263 2.4 283 22.3 224 41.9 244 5.1 264 2.3 284 0.5 225 20.2 245 3.3 265 27.3 285 1.1 226 2.6 246 1.1 266 4.3 286 2 227 48 247 17.7 267 9.3 287 19.2 228 37.1 248 28.1 268 3.3 288 0.4 229 47.7 249 3.2 269 6.7 289 0.3 230 1.2 250 3.1 270 0.4 290 0.6 231 28 251 0.9 271 3.8 291 1.2 232 1.4 252 1 272 1.1 292 0.4 293 1.2 313 3 333 13.1 353 5.5 294 0.3 314 5.6 334 21.2 354 10.7 295 0.4 315 8.1 335 37.6 355 4.3 296 4.1 316 36.2 336 40.7 356 13.1 297 0.5 317 3.1 337 9.5 357 ~20 135855 -67- 1363624 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAaS 實例 hKi GABAAa5 實例 hKi GABAAa5 298 0.6 318 4.8 338 23.3 358 17.8 299 0.5 319 20.2 339 23.1 359 13.1 300 1.6 320 6 340 19.4 360 18.9 301 0.3 321 21.4 341 29.2 361 19 302 0.3 322 17.7 342 15.1 362 8 303 0.3 323 7.3 343 12.4 363 19.9 304 3.8 324 10.6 344 5.6 364 13.6 305 0.6 325 9 345 6.4 365 8 306 0.3 326 27.7 346 10.9 366 6.8 307 0.6 327 13.9 347 7.1 367 13.5 308 0.2 328 17.4 348 10.3 368 ------ 44.9 309 0.6 329 12.9 349 39.9 369 9.3 310 0.4 330 15.1 350 ' 22.9 370 21.4 311 0.1 331 17.8 351 55.5 371 ------ 14.1 312 11.3 332 22.6 352 8 372 18.5 — 式1化合物以及其藥學上可使用之酸加成鹽可作為藥劑 使用’例如醫藥製劑形式。醫藥製劑可以經口方式投予， 例如呈片冑、塗層片劑、糖衣鍵、硬與軟明膠膠囊、溶液、 乳化液或懸浮液形式。但是，投藥亦可以直腸方式達成， 例如呈栓劑形式，或以非經腸方式達成，例如呈注射溶液 形式。 式I化合物及其藥學上可使用之酸加成鹽可以藥學上惰 性、無機或有機賦形劑處理’以產生片劑、塗層片劑、糖 衣錠及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、 135855
•68- S 1363624 硬脂酸或其鹽等可作為例如關於片劑、 囊之此種賦形劑使用。供軟明膠膠 《錠及硬明膠膠 例如植物油、堪類、脂肪類、半固體=之適當賦形劑係為 m 祖及液體多元醇箄。 用於製造溶液與糖漿之適當賦形
醇、薦糖、轉化糖、葡萄糖等。 …’例如水 '多TL 供注射溶液用之適當賦形劑係 甘油、植物油等。 ]如水、醇類、多元醇、 供栓劑用之適當賦形劑係為 類、脂肪類、半液體或液體多元醇等天。然或硬化油類 '壤 再者’此醫藥製劑可含有防腐齊|卜增溶劑、安定劑、潤 ㈣、乳化劑、增甜劑、著色劑、橋味劑、用以改變㈣ 壓之鹽、緩衝劑'掩蔽劑或抗氧化劑。 治療上有價值之物質。 am 劑量可在寬廣範圍内改變，且當然係、配合各特定情況中 之個別要求條件。-般而言，在口服投藥之情況中，日服 劑量為每人約αι至麵毫克之通式【化合物應為適當，惟當 必要時亦可超過上述上限。 【實施方式】 下述實例係說明本發明 尽心月而非限制之。所有溫度係以攝氏 度數表示。 135855 -69. 1363624
實例A 下列組成之片劑係以常用方式製造： 活性物質 毫克/片劑 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶性纖維素 34 硬脂酸鎂 1 片劑重量 100
實例B 製造下列組成之膠囊： 毫克/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 Δ\)\)
膠囊填充重量
首先將活性物質、乳糖及玉米澱粉混合於混合器令 後在粉碎機中。使混合物返回混合器，於其中添力、、典 並充分地混合。將混合物藉由梏 ’月石
實例C 田機裔充填至硬明膠膠囊中 製造下列組成之栓劑： 活性物質 栓劑物質 毫克/检劑 15 1285 計 1300 135855 -70. 1363624 使栓劑物質在玻璃或鋼容琴中p s 益〒这解’充分地混合，並冷 卻至45°C。於是，於其中添,、丄 添加微細粉末狀活性物質，並攪 拌，直到其已完全分散為止。將..θ人队彳，Α ^ ^ 肘犯合物倒入適當大小之检 劑模具中，留置以冷卻，缺你 …、後’自模具移除栓劑，並個別 地包裝於蠟紙或金屬箔中。 提供下述實例1 - 372以說明本發明。其不應被認為是限 制本發明之範圍’而僅只是作為其代表例。 實例1 2-(5·曱基-3-苯基-異呤唑·4_基甲氧基峨啶 在環境溫度及氬大氣下，於（5_甲基_3_苯基異呤唑_4基）_ 曱醇（100毫克，0.53宅莫耳）在^作毫升）中之溶液内添 加2-羥基吡啶（50毫克，0.53毫莫耳）與三丁基膦（2〇6微升， 0.79毫莫耳）。於冷卻至〇°c後，添加ν，ν，ν，，ν，四甲基偶氮基 二羧醯胺（137毫克，0.79毫莫耳）。將所形成之橘色溶液於 環境溫度下攪拌16小時，接著在5〇<tT25小時。然後添加 二苯膦（208毫克’ 0.79毫莫耳）、2-羥基吡啶（50毫克，0.53毫 莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（127微升，0.79毫莫耳），並將反 應混合物在50°C下攪拌4小時。接著’使反應混合物蒸發。 藉層析純化(Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=95:5至0:100)，獲得標題 化合物（36 毫克，25%)，為無色油。MS : m/e = 267.2 [M+H]+. 實例2 2-曱基-6-(5-甲基_3_苯基·異嘮唑·4·基甲氧基）峨啶 在〇°C下，於氫化鈉（在礦油中之55%分散液，48毫克，1.1 毫莫耳）在THF (1.5毫升）中之懸浮液内，添加（5-甲基-3-苯基-135855 -71 - 1363624 異P号唑-4-基)-甲醇（189毫克，1.0毫莫耳）在XHF (3毫升）中之 溶液，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘。然後， 在0°C下逐滴添加2-氟基-6-甲基吡啶（122毫克，1.1毫莫耳）在 THF (3毫升）中之溶液’並將反應混合物在室溫下攪拌過 夜。接著’將反應混合物倒入氯化鈉水溶液（飽和）中，且 將混合物以醋酸乙醋萃取。然後，將合併之有機層以水與 鹽水洗滌’接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。藉層 析純化（si〇2，庚烷：醋酸乙酯=100:0至4:1)，獲得標題化合 物（135毫克，48%)，其係以黃色油獲得。ms: m/e = 281.1 [M+H]+. 實例3 5-溴基-2-(5-甲基·3-笨基·異咩唑_4_基甲氧基）_p比啶 在環境溫度及氬大氣下，於（5_曱基_3•苯基_異噚唑斗基）_ 曱醇（189毫克，1.0宅莫耳）在THF (12毫升）中之溶液内，添 加2-羥基-5-漠基吡啶（191毫克，u毫莫耳）與三苯膦（393毫 克，1.5宅莫耳）。然後添加偶氮二羧酸二乙酯（233微升，】5 耄莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮，及 藉層析純化（si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至1:1)，獲得標題 化合物（144毫克’ 42%) ’為無色膠質。Ms : =奶〇/347丄 [M+H]+. 實例4 2-(5曱基-3-苯基.異噚唑_4_基曱氧基)_5_三氟曱基-被啶 在環境溫度及氬大氣下，於（5_甲基各苯基異呤唑·4基）_ 曱醇（95毫克，〇.50毫莫耳）在THF(6毫升）中之溶液内，添加 2_技基-5-三氣甲基峨咬（9〇毫克，〇.55毫莫耳）與三苯麟（197 135855 •72· 1363624 毫克，0.75毫莫耳）。然後添加偶氮二羧酸二乙酯（12〇微升， 0.75毫莫耳），並將反應混合物在5〇它下攪拌2 5小時。濃縮， 及藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=95:5至〇:1〇〇)，獲得標 題化合物（86毫克，51%) ’為無色油。MS : = 335 3 [M+H]+ 實例5 6-(5-曱基-3-苯基·異呤唑·φ基甲氧基)_於鹼腈 於（5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基）-甲醇（22〇毫克，丨16毫莫耳） 在THF (2毫升）_之溶液内，添加氫化鈉（在礦油中之分％分 散液，996毫克，22.8毫莫耳）❶於環境溫度下攪拌〇 5小時 後’添加6-氣基於驗腈（161毫克，1.16毫莫耳），並將反應混 合物於環境溫度下攪拌5小時。將其以醋酸乙酯（1〇毫升）稀 釋，以檸檬酸水溶液（10%，10毫升）、水（1〇毫升）及氯化鈉 水溶液（飽和，10毫升）洗務。將合併之水層以醋酸乙酯（i〇 毫升）萃取。在以硫酸鈉脫水乾燥後，且濃縮，藉層析純化 (Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=90:10至60:40)，獲得標題化合物（3〇7 毫克 ’ 91%) ’ 為白色固體。MS : m/e = 292.1 [Μ+Η]+· 實例6 2-(5_曱基-3·苯基-異噚唑-4-基曱氡基)-5-硝基比咬 知：關於貫例4所述’使用2-經基-5-硝基-Ρ比咬代替2-經基 二氟甲基ρ比咬，使（5-曱基-3-苯基-異ρ号唾-4-基）_曱醇（2〇〇毫 克，1.06毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯： 二氣甲烷=80:0:20至50:30:20，122毫克，37%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 312.2 [M+H]+. 135855 •73- 1363624 實例7 6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4·基甲氧基)_菸鹼酸甲酯 按關於實例5所述’使用6-氯基菸鹼酸曱酯代替6_氯基菸 驗腈’使（5_曱基-3-苯基-異哼唑_4-基）-甲醇（2〇〇毫克，1.06毫 莫耳）轉化成標題化合物（Si02，庚烷：醋酸乙酯=ι〇〇:〇至 70:30 ’ 191毫克’ 42%) ’其係以無色油獲得。MS : _ = 325 3 [M+H]+. 實例8 N-曱基-6-(5-甲基-3·苯基-異呤唑_4•基甲氧基)·菸鹼醯胺 a) 6-(5·甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸 於6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基曱氧基）_菸鹼酸甲酯（3 89 克，120耄莫耳）在乙醇（4〇毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉 水溶液（1M，36.0毫升，36.〇毫莫耳）。於回流下加熱2小時 後，使其冷卻至環境溫度，並濃縮。添加氫氧化鈉水溶液 (1M ’ 50毫升）。接著以第三·丁基甲基醚（1〇〇毫升）洗滌。以 氯化氫水溶液（濃）使水相酸化至pH=1，且以第三丁基甲基 醚’宅升）萃取。將有機層以水（5〇毫升）與氯化納水溶液 (飽和’ 50毫升）洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得 標題化合物α·68克，45%)，為灰白色固體。MS: _ = 3〇93 [M-H]*. b) N-甲基-6-(5-甲基.3_苯基.異号唾_4•基甲氧基)·終驗酿胺 於6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑基曱氧基）菸鹼酸（1〇〇毫克， 0.32毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加2(1H•苯并三 坐1基）-1，1’3’3-四甲基四氟硼酸錁（114毫克，〇 %毫莫耳）、 135855 •74- 1363624 N，N-一異丙基乙胺（275微升’ 1.6毫莫耳）及甲胺（在Me〇H中 之1M溶液’ 354微升’ 0.35毫莫耳）。將所形成之反應混合 物於室溫下攪拌過夜。濃縮’及藉層析純化（Si〇2，庚烷： 醋酸乙酯= 100:0至1:1) ’獲得標題化合物（4〇毫克，33%)，為 灰白色固體。MS : m/e 二 324.4 [M+H]+. 實例9 N-乙基-6-(5-甲基-3-苯基·異》号嗤-4-基曱氧基)·於驗醯胺 按關於實例8b所述，使用乙胺代替曱胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異p号唑-4-基甲氧基)-菸驗酸（1〇〇毫克，0.32毫莫耳）轉化 成標題化合物（90毫克，83%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 338.4 [M+H]+. 實例10 N-(2-氟·乙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4·基甲氧基)-菸鹼醯胺 按關於實例8b所述’使用2-氟基乙胺鹽酸鹽代替甲胺， 使6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（1〇〇毫克，〇.32 毫莫耳）轉化成標題化合物（109毫克，95%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 356.3 [M+H]+ · 實例11 Ν-(2,2·二氟-乙基）-6-(5-甲基_3·苯基·異呤唑-4·基甲氧基) 菸鹼醯胺 按關於實例8b所述，使用2,2-二氟乙胺代替曱胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異°号°坐-4-基曱氧基)-於驗酸（1〇〇毫克，0.32毫莫 耳）轉化成標題化合物（96毫克，80%)，其係以灰白色固體 獲得。Mf: m/e = 374.1 [Μ+Η]+· 135855 -75- 1363624 實例12 6·(5·甲基·3·笨基·異噚唑_4_基甲氧基)·Ν_(2>2,2•三氟_乙基)· 菸鹼醯胺 於6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸(2〇〇毫克， 0 64毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加2-(iH-苯并三 峻-1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁（228毫克，〇 71毫莫耳）、 N，N_二異丙基乙胺（552微升，3_22毫莫耳）及2,2,2-三氟乙胺（77 微升’ 0.77毫莫耳）。將所形成之反應混合物於環境溫度下 授拌12小時。在以醋酸乙醋（2〇毫升）稀釋後，將其以水（2〇 毫升）與碳酸鈉水溶液（飽和，40毫升）洗滌。使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙 醋=80:20至20:80)，獲得標題化合物（213毫克，84%)，為白 色固體。MS : m/e = 392.2 [M+H]+. 實例13 N-(2-羥基乙基）-6-(5-甲基·3·苯基異，号唑斗基甲氧基). 菸鹼酿胺 按關於實例8b所述，使用乙醇胺代替甲胺，使6·(5_甲基_3_ 苯基-異呤唑-4-基曱氧基)-菸鹼酸（100毫克，〇 32毫莫耳）轉化 成標題化合物（92毫克，81%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 354.4 [M+H]+. 實例14 (R，S)-N-(2·羥基·丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑.4.基甲氧基> 菸鹼醯胺 按關於實例12所述’使用（r，s)_i_胺基_2-丙醇代替2 2 2三氟 135855 -76- 1363624 乙胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸（2〇〇亳 克，0.64毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋酸乙酿： 甲醇=50:50:0至0:95:5，142毫克，60%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 368.1 [M+H]+. 實例15 N-(3-甲氧基-丙基)-6_(5-甲基-3-苯基-異p号唾-4-基曱氧基)_ 菸鹼醯胺 於6-(5-甲基-3-苯基-異p号。坐-4-基甲氧基）-終驗酸（1〇〇毫克， 0.32毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加2_(1H_苯并三 〇坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟棚酸蘇（114毫克，0.35毫莫耳）、 N，N-二異丙基乙胺（275微升，1.6毫莫耳）及3-甲氧基丙胺（36 微升0.35毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室温下授拌 過夜。濃縮，及在逆相上藉預備之HPLC純化，以乙腈/水[ο ι% NH3水溶液（25%)]溶離，獲得標題化合物（101毫克，82%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 382.5 [M+H]+. 實例16 N_環丙基曱基-6-(5-甲基·3-苯基-異哼唑-4·基甲氧基)· 菸鹼醯胺 按關於實例12所述，使用胺基甲基環丙烷代替2,2,2-三氟 乙胺，使6-(5·甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（155毫 克，0.50毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烧：醋酸乙S旨= 80:20至50:50，142毫克，78%)，其係以白色泡沫物獲得。]^·· m/e = 364.3 [M+H]+. 135855 •77- 1363624 實例17 N-(2-乙基·丁基)_6_(5·曱基-3·苯基-異号唾.4-基甲氧基)_ 菸鹼醯胺 按關於貫例8b所述’使用2-乙基丁胺代替甲胺，使6_(5_ 曱基-3-苯基-異噚唑_4_基曱氧基）·菸鹼酸（100毫克’ 〇 32毫莫 耳）轉化成標題化合物（121毫克，95%)，其係以灰白色固體 獲得。MS : m/e = 394.4 [M+H]+. 實例18 (R，S) 6-(5-甲基-3-苯基·異号吐_4·基甲氧基)·ν·(3·網基異B号唾 咬-5·基甲基）-於驗醢胺 於6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸(2〇〇毫克， 0.64毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加i，r_羰基_二咪 唑（115毫克，0.71毫莫耳），並將反應混合物在8〇°c下攪拌〇 5 小時。於冷卻至環境溫度後，添加5_胺基甲基-異噚唑啶冬 酮（82毫克’ 0.71毫莫耳），且在此溫度下持續攪拌1小時， 及在80°C下2小時。將其以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋，並以水 (10宅升）與氣化鈉水溶液（飽和，丨〇毫升）洗務。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋 酸乙醋：甲醇=40:60:0至0:90:10) ’獲得標題化合物（13毫克， 5%) ’ 為白色固體。MS : m/e = 409.3 [M+H]+. 實例19 Ν-(3·環丙基-[1，2,4]吟二唑-5-基甲基）-6-(5-甲基·3_苯基-異噚唑 -4-基曱氧基）-於驗醯胺 按關於實例18所述’使用（3-環丙基_[1，2,4]噚二唑-5-基）-甲 135855 -78- 1363624 胺代替胺基曱基-異噚唑啶-3-酮，使6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑 -4-基曱氧基)_菸鹼酸(2〇〇毫克，〇·64毫莫耳）轉化成標題化合 物（Si02 ’庚烷：醋酸乙酯=90:10至40:60，97毫克，34%)， 其係以淡褐色油獲得。MS : m/e = 432.3 [M+H]+. 實例20 N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基曱基)-6-(5-甲基-3-苯基·異噚唑·Φ基 甲氧基)-菸鹼醢胺 按關於實例18所述，使用（5-環丙基-1Η-吡唑-3-基）-甲胺代 ® 替胺基甲基-異咩唑啶-3-酮，使6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基 曱氧基）-菸鹼酸（200毫克，0.64毫莫耳）轉化成標題化合物 (Si02，庚烷：醋酸乙酯：曱醇=30:70:0至0:95:5，97毫克，35%)， 其係以無色油獲得。MS : m/e = 430.2 [M+H]+. 實例21 N-(4_氰基喊唑-2-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基·異呤唑-4·基曱氧 基）-菸鹼醯胺 按關於實例18所述’使用2-胺基曱基-嘧唑-4-曱腈代替胺 ® 基甲基-異崎唑啶-3-酮，使6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧 基）-菸鹼酸（200毫克’ 〇·64毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02， 庚烷：醋酸乙酯=9〇:1〇至40:60，188毫克，68%)，其係以白 色固體獲得。MS : m/e = 432.3 [M+H]+. 實例22 6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基)-Nw比啶-2-基甲基- 菸鹼醯胺 按關於實例12所述’使用2·(胺基甲基）说啶代替2,2,2-三氟 135855 •79· 1363624 乙胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）_於鹼酸（2〇〇毫 克’ 0.64毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋酸乙醋： 曱醇=50:50:0至0:95:5，191毫克’ 74%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 401.2 [Μ+Η]+· 實例23 N-(6-甲基-3-酮基-2,3-二氫-塔"井-4-基甲基)_6·(5-曱基_3_苯基_ 異呤唑-4·基甲氧基）_菸鹼醯胺 按關於實例18所述，使用4-胺基甲基-6-甲基-2Η-嗒喷-3-酮 代替胺基曱基-異噚唑啶-3-酮，使6-(5-曱基-3-苯基-異号嗤·4_ 基曱氧基）-菸鹼酸(200毫克，0.64毫莫耳）轉化成標題化合物 (Si〇2 ’庚烧：醋酸乙醋：甲醇=20:80:0至0:90:10，231毫克， 83%) ’其係以白色固體獲得。ms : m/e = 432.3 [M+H]+ 實例24 {[6-(5-甲基·3-苯基-異喝唑·4.基甲氧基比啶-3_羰基]胺基 醋酸第三-丁酯 按關於實例15所述，使用甘胺酸第三_丁酯鹽酸鹽代替 曱氧基丙胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異u号唑_4_基曱氧基）_菸鹼酸 (100¾克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（m毫克，81%)， 其係以灰白色泡洙物獲得。MS : m/e = 424.3 [M+H]+. 實例25 2_{[6-(5-曱基-3·苯基-異喝唑_4·基甲氧基比啶_3_羰基]•胺基 丙酸已醋 按關於實例15所述’使用DL-丙胺酸乙酯鹽酸鹽代替3-甲 氧基丙胺’使6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_基甲氧基）_菸鹼酸 135855 •80· 1363624 (100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（23毫克，17%)， 其係以淡黃色膠質獲得。MS : m/e = 410.1 [M+H]+. 實例26 N-異丙基-6-(5-曱基-3_苯基-異噚唑-4-基甲氧基)-菸鹼醢胺 按關於實例8b所述，使用異丙胺（1M，在DMF中）代替曱 胺’使6-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（1〇〇毫 克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（no毫克，97%)，其係 以灰白色固體獲得。MS : m/e = 352.5 [M+H]+. 實例27 N-環丙基·6-(5-曱基-3-苯基-異〃号嗤-4-基曱氧基）-於驗醯胺 按關於實例12所述，使用環丙基胺代替2,2,2-三氟乙胺， 使6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基)-菸鹼酸(2〇〇毫克，0.64 毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02，庚烷：醋酸乙酯=80:20至 20:80 ’ 148毫克’ 68%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 350.2 [M+H]+. 實例28 N-環丁基-6-(5-曱基-3-苯基•異》号嗤-4-基曱氧基）-於鹼酿胺 按關於實例8b所述，使用環丁基胺（1M，在DMF中）代替 曱胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異嘢唑-4-基曱氧基)-菸鹼酸（100毫 克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（66毫克，56%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 364·4 [M+H]+. 實例29 N_環戊基·6·(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基)-菸鹼醯胺 按關於實例8b所述，使用環戊胺（1Μ，在DMF中）代替甲 135855 -81 · 1363624 胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4_基曱氧基）_菸鹼酸（ι〇〇毫 克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（98毫克，81%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 378.4 [M+H]+ 實例30 Ν·環己基.6-(5-甲基-3-苯基·異呤唑.4_基甲氧基）·菸鹼酿胺 按關於實例8b所述，使用環己胺代替甲胺，使6 (5曱基_3 本基-異11号°坐-4-基曱氧基）-於驗酸（1〇〇毫克，ο.]?毫莫耳）轉化 成標題化合物（126毫克，100%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 392.3 [M+H]+. 實例31 6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑·4·基甲氧基)(四氫*辰哮.4_基 菸鹼醯胺 按關於實例12所述’使用4-胺基四氫喊喃代替2 2 2_三氣乙 胺’使6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱氧基）_菸鹼酸（2〇〇毫 克’ 0.64宅莫耳）轉化成標題化合物（si〇2，庚烧：醋酸乙酿= 80:20至20:80 ’ 231毫克，91%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 394.1 [M+H]+. 實例32 (R，S)-N-(2,2-二甲基-四氫娘喃-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-異》»号嗤_4_ 基甲氧基）·菸鹼醯胺 按關於實例12所述’使用（R，S)-2,2-二曱基-4-胺基四氫哌喃 代替2,2,2-三氤乙胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）_ 菸鹼酸（200毫克’ 0.64毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚 烷：醋酸乙酯=70:30至30:70，140毫克，52%)，其係以無色 135855 -82· 1363624 固體獲得。MS : m/e = 422.2 [M+H]+. 實例33 N-(l，l-二輞基-六氫-1，6·硫代*»底读*4-基）·6_(5·甲基-3-苯基-異》»号 唑_4·基甲氧基）-菸鹼醯胺 按關於實例18所述，使用4-胺基-四氫-硫代哌喃1,1-二氧化 物代替胺基曱基-異噚唑啶-3-酮，使6-(5-曱基-3-苯基-異。号唑 -4-基甲氧基)-菸鹼酸(2〇〇毫克，0.64毫莫耳）轉化成標題化合 物（164毫克，58%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 442.2 [M+H]+. 實例34 6-(5-甲基-3·苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-N-(l-甲基-六氫吡啶-4- 基）-菸鹼醢胺 於6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）_辂鹼酸（100毫克， 0.32毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加2-(iH-笨并三 唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁（114毫克，〇.35毫莫耳）' N，N-二異丙基乙胺（275微升，丨6毫莫耳）及〗甲基六氫吡啶斗 胺（41毫克’ 0.35毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫下 攪拌過夜。濃縮，及在逆相上藉預備之HPLC純化，以乙腈 /水[〇·1% NH3水溶液（25%)]溶離。然後，使殘留物以醋酸乙 知與水進行分液處理，將有機萃液以碳酸氫鈉水溶液（飽 和）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物（94 毫克，72%) ’其係以白色固體獲得。MS : — = 4075 [m+h]+ 實例35 Ν·(1·乙基-六氫吡啶·4·基）_6·(5_甲基·3_苯基_異喝唑·φ基甲氧 135855 -83- 1363624 基）·終驗酿胺 按關於實例34所述，使用1-乙基六氫吡啶斗胺代替〖·甲基 六氫p比咬-4-胺，使6-(5-曱基-3-装基-異g唑-4-基甲氧基）_菸驗 酸（100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（99毫克，73%)， 其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 421.1 [M+H]+. 實例36 N-(l-異丙基·六氫吡啶-4·基）·6_(5-曱基-3-苯基·異呤唑-4-基甲氧 基）·菸鹼酿胺 按關於實例34所述，使用Ν-異丙基-4-胺基六氫吡啶代替 1-甲基六氫吡啶-4-胺’使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧 基）-於驗酸（100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（11〇毫 克’ 73%)，其係以白色泡沫物獲得。MS : m/e = 435.4 [M+H]+. 實例37 N-U-辛基-六氫吡啶-4·基)-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4·基甲氧 基）-終驗醯胺 按關於實例34所述’使用4-胺基-1-芊基六氫吡啶代替1· 曱基六氫吡啶-4-胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-於驗酸（100毫克’ 〇_32毫莫耳）轉化成標題化合物（12〇毫克， 77%)，其係以灰白色泡沫物獲得。ms : m/e = 483.3 [M+H]+, 實例38 3-{[6-(5-甲基-3-笨基·異啰唑-4-基甲氧基）-«»比啶-3-羰基]-胺基}- 六氫吡啶_1·羧酸第三丁酯 按關於實例34所述，使用（+/+3-胺基-l-N-Boc-六氫吡啶代 替1-曱基六氫吡啶-4-胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧 135855 •84· 1363624 基）-菸鹼酸（100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（96毫 克，61%)，其係以白色泡沫物獲得。MS : m/e = 493.3 [M+H]+ · 實例39 Ν·(1·乙基-六氫毗啶-3-基)-6-(5-曱基·3·苯基-異噚唑-4-基甲氧 基)-於驗酿胺 按關於實例8b所述’使用3-胺基-Ν-乙基六氫吡啶（1Μ，在 DMF中）代替曱胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異吟唑·4-基甲氧基）_ 於鹼酸（100毫克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（64毫克， 95%) ’其係以灰白色泡珠物獲得。ms : m/e = 421.3 [Μ+Η]+ 實例40 (3-{[6·(5-甲基-3-苯基-異吟唑·4·基曱氧基)_ρ比啶·3·羰基]-胺基卜 六虱〃比咬-1-基）-醋酸乙醋 於6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑斗基曱氧基）_菸鹼酸（5〇〇毫克， 1.6毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，添加2_(1H苯并三 唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基四氟硼酸錁（569毫克，1.8毫莫耳）、N，N_ 二異丙基乙胺（1.38毫升，8.1毫莫耳）及（3-胺基-六氫吡啶小 基）-醋酸乙酯鹽酸鹽（459毫克，1.8毫莫耳）。將所形成之反 應犯合物於室溫下攪拌過夜。濃縮，並藉層析純化（沿〇2， 庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至1:1，接著為二氣甲烷：曱醇=9:1)， 獲得標題化合物（622毫克，81%)，為淡褐色膠質^ MS : = 479.1 [M+H]+. 實例41 (3-{[6·(5-甲基_3_苯基·異噚唑·4·基甲氧基)_p比啶_3•羰基]胺基}_ 六氣*^比咬-1·基）-醋酸 135855 -85- 1363624 於（3-{[6-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基甲氧基）_吡啶各幾基]_ 胺基}-六氫吡啶-1-基）-醋酸乙酯（538毫克，u毫莫耳）在ΤΗρ (5宅升）中之溶液内’添加氫氧化經單水合物（94毫克，2 2 毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液，並添加甲醇（1毫升），且將 所形成之混合物在室溫下攪拌過夜《以HC1 (25%，3滴）使 混合物酸化至pH 4，及添加甲醇（2滴）。開始形成膠質，並 使混合物在0°C下冷卻1.5小時’然後傾析出水層。以乙趟與 己烷研製，獲得標題化合物（420毫克，83%)，其係以灰白色 固體獲得。MS : m/e = 449.0 [M-H]—. 實例42 N-(l-乙基胺甲醯基甲基-六氫p比咬-3·基)-6-(5-甲基_3·苯基_異 哼唑-4-基甲氧基)-菸鹼酿胺 按關於實例8b所述’使用乙胺（1M，在DMF中）代替甲胺， 使（3-{[6-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）-吡啶·3_幾基]•胺 基}-六虱ρ比咬-1-基）-醋酸（70毫克，0.16毫莫耳）代替6-(5-甲基 -3-苯基-異p号唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸轉化成標題化合物（47毫 克，63%)，在以水研製後，其係以灰白色固體獲得。Ms : m/e = 478.3 [M+H]+ . 實例43 N-(l-環丙基胺甲醯基甲基·六氫p比咬-3-基)-6-(5_曱基-3·苯基-異哼唑-4-基甲氧基)_菸鹼醯胺 按關於實例42所述，使用環丙基胺代替甲胺，使（3_([6_(5_ 曱基-3-苯基-異p号唑-4-基曱氧基）-吡啶_3_羰基]_胺基卜六氫咐 啶-1-基）-醋酸（70毫克’ 0.16毫莫耳）轉化成標題化合物（52毫 135855 -86 - 1363624 克，63%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 490.5 [M+H]+. 實例44 6-(5-甲基-3-笨基·異哼唑-4-基甲氧基）-Ν-{1·[(2,2,2-三氟·乙基胺 曱酿基）-甲基]-六氫吡啶-3-基}-菸鹼醯胺 按關於實例42所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替甲胺，使 (3-{[6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜 六氫吡啶-1-基）-醋酸（70毫克，0.16毫莫耳）轉化成標題化合 物（51毫克，62%)，其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 532.0 [M+H]+ · 實例45 Ν·{1-[(2-經基-乙基胺甲醯基)-甲基]六氫p比咬_3.基}_6·(5·甲基 •3-苯基·異呤唑·4·基曱氧基)·菸鹼醯胺 按關於實例42所述，使用乙醇胺代替甲胺，使（3_{[6_(5-曱 基-3-笨基-異噚唑「4-基曱氧基）_吡啶冬羰基]_胺基}_六氫吡啶 -1-基）-醋酸（70毫克，0.16毫莫耳）轉化成標題化合物（52毫 克’ 67%) ’其係以灰白色固體獲得。ms : m/e = 494.3 [M+H]+. 實例46 6-(5-甲基-3-笨基-異呤唑·4·基甲氧基)·Ν_{1·[(四氫·喊喃-4·基胺 曱醯基)-甲基]•六氫吡啶_3•基卜菸鹼酿胺 按關於實例42所述，使用4·胺基四氫哌喃代替曱胺，使 (3-{[6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑·4·基甲氧基）·吡啶_3•羰基]_胺基}_ 六氫吡啶-1-基）-醋酸(70毫克，〇 16毫莫耳）轉化成標題化合 物（61毫克，74%)，其係以灰白色固體獲得。MS : we = 534 2 [M+H]+. 135855 -87- 1363624 實例47 N-第三-丁基-6·(5-甲基-3-苯基·異》»号嗅-4·基甲氧基)_终驗酿胺 按關於實例15所述，使用第三-丁基胺代替3-甲氧基丙胺， 使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基)_菸鹼酸（100毫克，〇 32 毫莫耳）轉化成標題化合物（89毫克，76%)，其係以灰白色 固體獲得。MS : m/e = 366.3 [M+H]+. 實例48 6-(5-甲基-3-苯基·異噚唑·4-基甲氧基)-N_苯基菸鹼醯胺 按關於實例15所述，使用苯胺代替3-曱氧基丙胺，使6-(5_ 曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱氧基)_菸鹼酸（100毫克，〇 32毫莫 耳）轉化成標題化合物（87毫克，70%)，其係以灰白色固體 獲得。MS : m/e = 386.4 [M+H]+. 實例49 Ν·(4-氟苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·4.基甲氧基)_菸鹼酿胺 按關於實例8b所述，使用4-氟苯胺（1Μ，在DMF中）代替 曱胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑·4_基曱氧基菸鹼酸（1〇〇毫 克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇9毫克，84%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 404.4 [Μ+Η]+ · 實例50 Ν-曱基-6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑·4·基甲氧基)-N-(izg氫展喃-4- 基）·於驗醯胺 於6-(5-曱基-3-笨基-異哼唑_4·基曱氧基）-Ν-(四氫-喊喃_4· 基）-菸驗醯胺（200毫克，0.51毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液 内’在0°C下添加鉀雙（三甲基矽烷基）胺（〇·91]ν[，在THF中， 135855 -88 - 1363624 614微升，0.56毫莫耳），歷經2分鐘期間。在此溫度下攪拌 〇·5小時後，添加碘曱烷（41微升，〇66毫莫耳），並將所形成 之懸浮液於環境溫度下攪拌2小時。濃縮，及藉層析純化 (si〇2，庚烷：醋酸乙酯=50:50至0:100)，獲得標題化合物（9ι 宅克 ’ 44%) ’ 為白色泡沫物。ms : m/e = 4〇8.5 [M+H]+ 實例51 [6-(5-甲基-3-笨基·異噚唑-4·基甲氧基）,比啶_3_基].六氫吡啶小 基-甲酮 按關於實例15所述’使用六氫吡啶代替3_甲氧基丙胺， 使6-(5-甲基-3,苯基-異咩唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸（100毫克，〇 32 毫莫耳）轉化成標題化合物（91毫克，75%)，其係以黃色膠 質獲得。MS : m/e = 378.5 [M+H]+. 實例52 (4,4-二氟·六氫吡啶小基）_[6·(5-甲基·3·苯基·異噚唑·4·基甲氧 基)-ρ比咬-3-基]-甲網 按關於實例8b所述’使用4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽（1Μ， 在DMF中）代替曱胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4·基甲氧 基）-菸鹼酸（100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（131毫 克，98%)，其係以淡黃色膠質獲得。ms : m/e = 414.4 [M+H]+. 實例53 [6-(5-甲基-3·笨基-異呤唑-4-基甲氧基）·峨啶.3_基]•嗎福啉_4·基· 曱酮 按關於實例12所述，使用嗎福啉代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-(5-甲基-3-苯基-異11号唑-4-基甲氧基）_於驗酸（2⑻毫克，0.64 135855 -89· 1363624 毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02 ’庚烧：醋酸乙酯=80:20至 20:80 ’ 165毫克’ 67%)，其係以白色固體獲得。MS := 38〇 3 [M+H]+. 實例54 [6-(5-甲基.3·苯基-異噚唑-4-基甲氧基比啶·3·基;I·硫代嗎福啉 -4-基-甲洞 按關於實例12所述’使用硫代嗎福啉代替2,2,2-三氟乙胺， 使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基)_於鹼酸(450毫克，1.45 毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02 ’庚烷：醋酸乙酯=80:20至 20:80 ’ 560毫克，97%) ’其係以白色固體獲得。MS: m/e = 396.1 [Μ+ΗΓ. 實例55 (1,1-二酮基·1，6·硫代嗎福淋-4-基)-[6·(5·甲基-3_苯基-異”号唑-4- 基甲氧基）-〃比啶-3-基]-曱酮 於[6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-吡啶-3-基]-硫代嗎 福啉-4-基-曱酮（423毫克，1.07毫莫耳）在二氣曱烷(4.5毫升）、 曱醇（4.5毫升）及水（65微升）之混合物中之溶液内，添加單 過硫酸鉀三倍鹽（1.32克，2.14毫莫耳），並將反應混合物於 回流下加熱8小時。於冷卻後，將其傾倒在亞硫酸氫鈉水溶 液（38%，10毫升）上’且於環境溫度下攪拌45分鐘。以二氣 曱烷（50毫升）萃取’接著，以碳酸鈉水溶液(50毫升）洗滌有 機層。以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及殘留物藉層析之純化 (Si02，醋酸乙酯：二氯甲烷=80:20至20:80)，獲得標題化合 物（15 毫克，3%)，為無色油。MS : m/e = 427.5 [M+H]+ 135855 ·90· 1363624 實例56 4-节氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基)·吡啶 按關於實例4所述，使用4-芊氧基-2(1Η)-ρ比咬酮代替2-經基 -5-三氟曱基t1比咬，.使（5-曱基-3-苯基-異17号。坐-4-基)·曱醇（95毫 克，0.5〇毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02，庚燒：醋酸乙酯= 95:5至0:100，52毫克’ 28%) ’其係以無色油獲得。MS : = 373.1 [M+H]+. 實例57 • 1-曱基-2’-(5·甲基·3·苯基-異噚唑-4-基曱氧基）_1，2,3,6_四氫·[4,4，] 聯吡啶基 按關於實例4所述’使用Γ-曱基-1’，2’，3'，6|-四氫-111-[4,4,]聯叶匕 。定基-2-酮代替2-經基-5-三氟曱基ρ比咬，使（5·曱基_3_苯基_異 噚唑-4-基）-甲醇（135毫克’ 0.72毫莫耳）轉化成標題化合物 (Si〇2 ’庚烧·醋酸乙自旨.曱醇=95:5:0至0:80:20，45毫克，17%)， 其係以黃色油獲得。MS : m/e = 362.3 [M+H]+. 實例58 2-(5-甲基-3-苯基-異p号唾-4-基甲氧基）_ν_(2,2,2·三氟-乙基)_ 異於驗酿胺 a) 2·(5_甲基_3·苯基-異喝唑-4-基甲氧基）·異菸鹼酸甲輯 在至/里及鼠大氣下’於（5-曱基-3-笨基_異ρ号0坐_4·基）_甲醇 (1.5克，8.0毫莫耳）在THF(79毫升）中之溶液内，添加2_羥基 -異菸鹼酸曱酯（1.8克，12.0毫莫耳）與三苯膦（2 8克，u毫莫 耳）。然後添加偶氮二羧酸二乙酯（164毫升，u毫莫耳）， 並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。接著添加2_羥基異菸 135855 -91 - 1363624 鹼酸甲酯（0.2克，0.17毫莫耳），且將所形成之混合物於室溫 下攪拌1小時，然後在60°C下加熱1小時。於冷卻至室溫後， 濃縮，及藉層析純化（Si02 ’庚烷：醋酸乙酯=ι〇〇:〇至1:1)， 獲得標題化合物（0_99克’ 38%) ’為淡黃色固體。MS: m/e = 325.1 [M+H]+. b) 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑·φ基甲氧基）·異菸鹼酸 於2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑斗基曱氧基）_異菸鹼酸曱酯（759 毫克’ 2.3毫莫耳）在THF (6.3毫升）中之懸浮液内，添加氫氧 化鋰單水合物（196毫克’ 4.7毫莫耳）在水（6.3毫升）中之溶 液’並添加甲醇（1.4宅升）’且將所形成之混合物在室溫下 攪拌2小時。以HC1 (25%，3滴）使混合物酸化至pH 4，並遽 出所形成之沉澱物，及乾燥，而得標題化合物（641毫克， 88%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 309.5 [M-H]-. c) 2-(5-甲基-3-苯基-異p号唾-4-基甲氧基）·ν·(2,2,2-三氟-乙基）· 異菸鹼醯胺 按關於實例8b所述’使用2,2,2-三氟乙胺代替曱胺，使2_(5_ 曱基-3-苯基-異号吐-4-基甲氧基)_異於驗酸(78毫克，〇.3毫莫 耳）代替6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸轉化成 標題化合物(49毫克’ 51%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e =392.3 [M+H]+. 實例59 2-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4_基曱氧基)-沁(四氫4喃-4·基)- 異菸鹼醯胺
按關於實例58c所述’使用4-胺基四氫喊喃代替2,2,2-三I 135855 •92- 1363624 《1(5甲基·3·笨基·異㊉。坐·4·基甲氧基）·異於驗酸(78 ’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物(61毫克，_，其係 以白色固體獲得。MS: η^ = 394.3 [Μ+Η]+ 實例60 2甲基-6·(5· f基-3_苯基.異崎唾-4基甲氧基叫四氣冷n 基）-菸鹼醯胺 於5-溴基·2-甲基各(5_甲基_3_苯基異嘮唑斗基曱氧 基）-N-徊氫_派喃斗基）_菸鹼醯胺（15〇毫克，〇 π毫莫耳）在甲 ㈣毫升）與THF (3毫升）中之溶液内，在氩大氣下添加纪/ 炭（10% ’ 20毫克）與甲酸銨（7〇毫克，〗12毫莫耳）。將反應 混合物於環境溫度下攪拌6小時。於Hyfl〇®上過濾，並以thf 洗滌，獲得標題化合物（29毫克，20%),其係以淡褐色半固 體獲得。MS : m/e = 408.3 [M+H]+. 實例61 6-(5-曱基·3·苯基-異哼唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-菸鹼酸 a) 6·(5·曱基-3-苯基-異噚唑-本基甲氧基）-4_三氟甲基-菸驗酸 曱酯 按關於實例5所述，使用6-氣基-4-(三氟曱基）菸鹼酸甲黯 代替6-氣基菸鹼腈，使（5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基）-甲醇（3 47 克，18.4毫莫耳）轉化成標題化合物，將其直接使用於下— 轉變，無需進一步純化。 b) 6·(5·甲基-3·苯基-異崎唑-4-基甲氧基)_4-三氟甲基.终驗竣 按關於實例8a所述’使6-(5-曱基-3-苯基-異号。坐-4-基甲氧 基）-4-三氟甲基-菸鹼酸甲酯（實例61a)代替6-(5-甲基苯基_ 135855 •93- 1363624 異噚唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（3 61 克’ 52%)，其係以白色固體獲得。MS : = 377 4 [Μ Η]· 實例62 Ν-異丙基-6·(5-甲基-3-笨基-異ρ号唾·4·基甲氧基）.4·三氟甲基· 菸鹼醯胺 按關於實例12所述，使用異丙胺代替2,2,2_三氟乙胺，使 6-(5-曱基-3-苯基-異ρ号嗤-4-基曱氧基）_4_三氟曱基_终驗酸(2〇〇 宅克，0.53毫莫耳）代替6-(5-甲基-3-苯基-異p号唾_4-基曱氧基)_ 菸鹼酸轉化成標題化合物（Si〇2，醋酸乙酯：二氣曱烷=1〇〇:〇 至50:50，60毫克’ 27%)，其係以灰白色固體獲得。MS :心 = 420.1 [M+H]+. 實例63 6-(5-甲基-3-苯基-異p号嗅.4-基甲氧基)·ν.(ε9氫a底喃_4_基)·4-三 氟甲基於檢醯胺 按關於貫例12所述，使用4-胺基四氫π瓜η南代替2,2,2-三氟乙 胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）_4_三氟甲基-於鹼 酸（200宅克’ 0.53毫莫耳）代替6-(5-甲基-3-苯基-異。号唾_4_基甲 氧基）-於驗酸轉化成標題化合物（Si〇2，醋酸乙醋：二氣甲烧 =50:50至100:0，1〇9毫克，45%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 462.2 [M+H]+. 實例64 5·溴基-6·(5·甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）_於鹼酸甲酯 按關於實例5所述’使用5-溴基-6-氣基於鹼酸曱酯代替& 氯基4驗腊’使（5-甲基-3-苯基-異气唾_4_基）_甲醇（3.60毫克， 135855 -94· 1363624 19.0毫莫耳）轉化成標題化合物⑸〇2，庚烷：醋酸乙酯=9〇:ι〇 至60:40 ’ 2.83克，37%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 403.3/405.2 [M+H]+. 實例65 5->臭基-6-(5-甲基-3-苯基-異号唾-4-基曱氧基)·Ν·(四氫*»底脅-4- 基）-於驗醯胺 a) 5_溴基冬(5-甲基-3_苯基-異呤唑-4_基曱氧基)菸鹼酸 按關於實例8a所述，使5-溴基-6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲酯（2_71克，6.49毫莫耳）代替6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物 (2.55克’ 99%)，其係以白色固體獲得。MS :牆=386 9/389 〇 [M-H]·. b) 5·演基·6_(5_甲基_3_苯基-異"号唑-4-基甲氧基）-Ν·(四氫·喊 喘-4-基）_於驗酿胺 按關於實例31所述，使5-溴基-6_(5_曱基_3_苯基·異呤唑斗 基曱氧基）-菸鹼酸(2.28克，5.86毫莫耳）代替6_(5-甲基_3苯基_ 異噚唑斗基曱氧基菸鹼酸轉化成標題化合物（2.47克， 89%)，其係以白色固體獲得。Ms : we = 471 9/473 9 [μ+η广 實例66 5_甲基-6·(5·甲基·3·苯基-異噚唑_4.基曱氧基)·Ν·(ι3氫4喃·4_ 基）_於驗醯胺 於5-漠基-6-(5-曱基-3-苯基-異号κ基甲氧基）_Ν_(四氯_喊 喃斗基）-菸鹼醯胺（200毫克’ 〇.42毫莫耳）在u二曱氧基乙烷 (1毫升)中之懸浮液内，添加三甲基環侧氧⑽微升土，〇: 135855 •95- 1363624 毫莫耳）、碳酸鈉水溶液（1M，0.64毫升’ 〇·64毫莫耳）及肆（三 苯膦）纪（0) (49毫克’ 0.04毫莫耳）。然後’將反應混合物在 微波中，於14(TC及氬大氣下照射20分鐘。將其以醋酸乙酯 (1〇毫升）稀釋，且以水（1〇毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌。將水 層以醋酸乙酯（1〇毫升）萃取，及使合併之有機層以硫酸鈉 脫水乾燥。自第三-丁基甲基醚研製，獲得標題化合物（87 毫克，50%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 408.4 [M+H]+ 實例67 5·溴基-2_甲基-6-(5-甲基·3-苯基·異噚唑-4-基曱氧基)·Ν-(四氫_ 哌喃-4-基）-菸鹼醯胺 a) 5_溴基-2-曱基-6-(5_甲基-3-苯基-異号唑-4-基甲氧基）_終驗 酸乙酯 按關於實例4所述’使用5-溴基-6-羥基-2-甲基-菸鹼酸乙醋 代替2-羥基-5-三氟曱基吡啶，使(5-曱基-3-苯基-異呤唑_4_基)_ 曱醇（402毫克’ 2.12毫莫耳）轉化成標題化合物（別〇2，庚烧： 醋酸乙酯=100:0至50:50 ’ 700毫克，冗％) ’其係以無色油獲 得。MS : m/e = 431.1/433.2 [M+H]+. b) 5·溴基_2_甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4·基曱氧基)_菸鹼酸 按關於實例8a所述，使5-溴基-2-甲基-6-(5-曱基-3-苯基-異 11号。坐-4-基曱氧基）-於驗酸乙酯（65〇毫克，丨51毫莫耳）代替 6-(5-曱基-3-笨基-異咩唑_4_基曱氧基）_菸鹼酸曱酯轉化成標 題化合物（542毫克，89%)，其係以白色固體獲得。ms: 401.3/403.4 [M-Η]'. c) 5·溴基-2·曱基-6-(5-甲基-3·苯基異吟唑斗基甲氧基)·Ν (四 135855 >96- 1363624 氫·^喃·4-基）-菸鹼醯胺 按關於實例31所述，使5-溴基·2·甲基-6-(5-曱基-3-苯基-異 p亏。坐-4-基甲氧基）-菸鹼酸(488毫克，j 21.毫莫耳）代替6_(5曱 基-3-苯基-異$峻-4-基曱氧基）_菸鹼酸轉化成標題化合物 (450毫克，76%) ’其係以淡褐色固體獲得。MS:心=486 3/488 2 [M+H]+. 實例68 5-溴-N-異丙基-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·4·基甲氧基)· 菸鹼醯胺 按關於實例8b所述，使用異丙胺代替曱胺，使5_溴基_6 (5_ 曱基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基）·於鹼酸（24〇毫克，0.6毫莫 耳）代替6-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸轉化成 標題化合物（229毫克，86%)，其係以灰白色泡沫物獲得。 MS ： m/e = 430.3/432.2 [M+H]+. 實例69 N-異丙基-5-甲基-6-(5-甲基-3·苯基·異号吐-4-基曱氧基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例66所述’使5-溴-Ν-異丙基-6-(5-甲基-3-苯基-異 "号σ坐-4-基曱氧基）-於驗醯胺（150毫克，〇·35毫莫耳）代替5-漠 基-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-Ν-(四氫_派味斗基）_ 私驗酿胺轉化成標題化合物（73毫克，52%)，其係以灰白色 膠質獲得。MS : m/e = 366.0 [M+H]+. 實例70 N-異丙基-N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基·異号唾_4·基甲氧基)· 135855 •97- 1363624 菸鹼醯胺 按關於實例50所述，使Ν·異丙基-6_(5_甲基_3·笨基異哼唑 -4-基曱氧基)-菸鹼醯胺（2〇〇毫克，〇.6毫莫耳）代替6 (5甲基^ 苯基-異°号。坐I基甲氧基）-Ν-(四氫-哌喃斗基菸鹼醯胺^化 成標題化合物（69毫克，33%)，其係以無色膠質獲得。ms: m/e = 366.3 [M+H]+. 實例71 (3,3-二曱基-嗎福啉_4-基）.[6·(5_曱基_3_苯基異α号唑_4·基甲氧 基）-p比咬-3-基]•甲嗣 按關於實例12所述，使用3,3-二甲基-嗎福啉代替2 2 2三氟 乙胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑斗基甲氧基）_菸鹼酸（124毫 克’ 0.40毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋酸乙酿= 80:20至30:70，41毫克，25%)，其係以淡褐色油獲得。Ms : m/e = 408.1 [M+H]+. 實例72 2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）.菸鹼酸乙醋 按關於實例4所述’使用6-羥基-2-甲基-菸鹼酸乙酷代替2_ 羥基-5-三氟甲基吡啶，使（5-甲基-3-苯基-異呤唑_4-基）_甲醇 (313毫克’ 1.66毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烧：醋 酸乙S旨=60:40至10:90，322毫克，55%)，其係以無色油獲得。 MS ： m/e = 353.2 [M+H]+. 實例73 6-(5-甲基·3-苯基-異噚唑_4·基甲氧基)·Ρ比啶.2.甲月奮 於（5-曱基-3-苯基-異啐唑-4-基)-甲醇（189毫克，1.〇毫莫耳） 135855 -98 - 1363624 與6-氯吡啶-2-甲腈（150毫克，ι·〇毫莫耳）在甲苯（1〇毫升）中 之溶液内’添加氫化鈉（在礦油中之55%分散液，1〇〇毫克， 2.0毫莫耳），並將混合物在5(rc下加熱6小時。然後添加18_ 冠-6醚（18毫克），且將混合物在i〇〇°c下加熱過夜。接著， 以醋酸乙g旨稀釋混合物，並以水洗滌。將水層以醋酸乙酯 (10毫升）萃取，及使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥。藉 層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=7:3)，在以二異丙基醚研 製後，獲得標題化合物（70毫克，24%)，為白色固體。MS: m/e = 292.0 [M+H]+. 實例74 3-[6·(5-甲基-3_苯基-異哼唑·4·基甲氧基)峨啶_3-基]· 環氧丙烷-3-醇 於-75 C下’將5-漠基-2-(5-曱基-3-苯基-異ρ号β坐_4_基甲氧基）_ 吡啶（100毫克，0.29毫莫耳）、THF (3毫升）之溶液以正-丁基 鋰（1.6Μ，在己烷中，0.18毫升，0.29毫莫耳）處理。然後添 加3-環氧丙酮（22.0毫克，0.29毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶 液’並將混合物攪拌10分鐘。接著添加甲醇，且使混合物 溫熱至室溫。藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯/庚院2:8至1:1)， 獲得標題化合物（65毫克，66%) ’為白色固體。ms : m/e = 339.1 [M+H]+. 實例75
(5,6·二氫-8H-[1，2,4]三吐并[4,3-a>比哨 ·7·基)-[6-(5-曱基·3·苯基·異 哼唑-4·基甲氧基)-ρ比啶-3-基]-曱酿I 按關於實例40所述，使用5,6,7,8-四氫-(1，2,4)三。坐并（4,3-a)- 135855 •99- 1363624 吡啩鹽酸鹽代替（3-胺基·六氫吡啶小基）醋酸乙酯鹽酸鹽， 使6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑斗基曱氧基）_菸鹼酸（1〇〇毫克，〇卫 毫莫耳）轉化成標題化合物（121毫克，86%),其係以白色泡 沐物獲得。MS : m/e = 417.4 [M+H]+ 實例76 6·(5-曱基-3-苯基·異嘮唑·4·基曱氧基）具(四氫4喃_3_基甲基）_ 菸鹼醯胺 按關於實例8b所述，使用（四氫-2-Η-咏喃-3-基）甲胺鹽酸鹽 代替甲胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑，4·基甲氧基）·菸鹼酸 (100宅克’ 0.32宅莫耳）轉化成標題化合物（μ毫克，25%)， 在自醋酸乙酯：己烧結晶後，其係以白色固體獲得。: m/e = 408.4 [M+H]+. 實例77 6-(5-曱基-3-苯基-異号唑_4-基曱氧基）各(四氫-吱喃各基甲基）_ 柊驗醯胺 按關於實例8b所述，使用（四氫吱喃-3-基）甲胺鹽酸鹽代替 曱胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異4 〇坐-4-基曱氧基）-於驗酸（1〇〇毫 克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇3毫克，81%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 394.3 [Μ+Η]+. 實例78 (6,7·二氫-5Η-ρ比唑并[1,5-a]嘧啶-4-基)-[6-(5·甲基-3-苯基-異噚唑 -4-基曱氧基）-ρ比咬-3-基]-曱嗣 按關於實例8b所述，使用4,5,6,7-四氫ρ比唾并（l，5-a)-癌唆鹽 酸鹽代替曱胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異咩唑-4-基曱氧基）-菸鹼 135855 1363624 酸（100毫克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（41毫克，31%)， 在自醋酸乙酯：己烷結晶後，其係以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 416.4 [M+H]+. 實例79 Ν·異啤-4-基-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑.4·基曱氧基).終鹼醯胺 按關於實例8b所述’使用外消旋_3,4_二氫-1H-異咣烯-4-胺 鹽酸鹽代替甲胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）_ 於驗酸（100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（136毫克， 96%) ’其係以灰白色固體獲得。ms : m/e = 442.3 [M+H]+. 實例80 Ν-(3·異丙基-異噚唑-5-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-異$唑-4-基曱 氧基）-菸鹼醯胺 按關於實例8b所述，使用5-胺基甲基-3-異丙基異，号唾TFA 代替曱胺’使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸 (100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（112毫克，81%)， 其係以無色膠質獲得。MS : m/e = 433.3 [M+H]+ · 實例81 [6-(5·甲基-3-笨基·異哼唑-4-基甲氧基）比啶·3·基]-(2_氧_6·氮·螺 [3.3]庚-6-基)-甲酮 按關於實例8b所述，使用2-氧-6-氮-螺[3.3]庚烷草酸鹽代替 曱胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）-菸驗酸（1〇〇毫 克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（96毫克，76%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 392.4 [M+H]+. 135855 • 101 - 1363624 實例82 [6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基)-峨啶-3·基]-(6-氧-1-氮-螺 [3.3]庚-1·基）曱酮 按關於實例15所述’使用6-氧-1-氮-螺[3.3]庚烷代替3-甲氧 基丙胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異号唾-4-基曱氧基）-終驗酸（33 毫克，0.1毫莫耳）轉化成標題化合物（15毫克，35%)，其係 以無色膠質獲得。MS : m/e = 392.3 [M+H]+. 實例83 6-(5-甲基-3-苯基-異，号唑-4-基甲氧基)_菸鹼酸異丙酯 於室溫下’將N，N-二環己基碳化二亞胺（258毫克，1 25毫 莫耳）與4-二甲胺基吡啶（12毫克’ 〇.1〇毫莫耳）在二氣甲院(4 毫升）中之溶液逐滴添加至6-(5-曱基-3-苯基-異巧嗤_4_基甲 氧基）-終驗酸（310毫克’ 1.0毫莫耳）與2_丙醇(〇 〇6克，丨〇毫莫 耳）在二氯曱烷（4毫升）中之溶液内。15小時後，過濾混合 物，並使濾液濃縮，及藉層析純化（Si〇2 ,庚烷：醋酸乙酯 100:0至8:2) ’而得標題化合物（27〇毫克，77%)，為無色油。 MS ： m/e = 353.1 [M+H]+. 實例84 643-(2-氟苯基)-S-甲基-異噚唑·4.基甲氧基]_队(2,2,2•三氟·乙 基)-柊驗醯胺 a) 2·氟-苯甲醛肟 於2-氟基笨曱酸（633克，495毫莫耳）與經胺鹽酸鹽（如 克，544毫莫耳）在乙醇（36毫升）與水（69毫升）中之懸浮液 内’添加冰(205克）。然後在10分鐘期間内，逐滴添加氯氧 135855 •102· 1363624 化鈉水溶液（32%，115毫升，ι·24莫耳）（溫度上升從-8°C至+7 °C )’此時，大部份固體溶解。在室溫下攪拌1小時後，接 著’以HC1 (5N)使所形成之混合物酸化。然後，以二氯甲烷 萃取混合物，而得標題化合物（66.8克，97%)，其係以淡黃 色固體獲得。MS m/e (El) : 139.0 [M]. b) 氣化（E)-及/或（Ζ)-Ν·羥基-2-氟-苯羧醯亞胺 於（Ε)-及/或（Ζ)-2-氟-苯甲醛肪（66.8克，480毫莫耳）在DMF (334毫升）中之溶液内，分次添加Ν_氯基琥珀醯亞胺（29 4克， 211毫莫耳）’且10分鐘後，保持溫度低於5(TC，分次添加 N-氣基玻拍酿亞胺（44.1克，317毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌2小時，接著以第三·丁基甲基醚萃取，而得標題 化合物（91.9克，91%) ’其係以黃色油獲得。Ih-NMR (CDC13): 7.10-7.25 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 3H), 8.99 (s, 1H). c) M2-氟苯基)·5·曱基-異p号吐-4-缓酸乙酯 於2-丁酸乙酯（65.5毫升，562毫莫耳）與三乙胺（80.7毫升， 576毫莫耳）在乙醇（600毫升）中之溶液内，在〇_4。〇下添加氣 化（E)-及/或(Z)-N-經基-2-氟-苯緩醯亞胺（83.3克480毫莫耳）在 乙醇（900毫升）中之500毫升溶液，歷經2小時。於〇。〇下添加 乙醇（125毫升）中之2-丁酸乙酯（44.6毫升’ 383毫莫耳），接著， 添加其餘400毫升氣化（E)-及/或（z)-N-羥基-2-氟-苯羧醯亞胺 溶液，歷經1小時期間。然後’將所形成之混合物在室溫下 授拌48小時’及蒸發。接著’將混合物傾倒在HQ (丨2升） 上，並以第三-丁基甲基醚萃取。然後，將合併之有機層以 水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化
135855 - 103 - I 1363624 (Si02，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至9:1)，獲得標題產物（73 6克， 62%)，其係以黃色油獲得，MS :滅=25〇丨[M+H广 d) [3-(2-氟笨基)-5-甲基異《»号唾》4·基]-甲醇 在0°C下’於3-(2-氟苯基）·5·曱基-異p号唑_4_羧酸乙酯（73.6 克’ 295毫莫耳）在THF (977毫升）中之溶液内，分次添加氫 化鐘铭（6.48克’ 162毫莫耳），歷經2〇分鐘，並將反應混合 物在室溫下攪拌2.5小時。然後，使混合物冷卻至〇°c，且添 加水(7.5毫升）’接著為氫氧化鈉（15%溶液，7 5毫升），然後 再一次使用水（21毫升）。接著濾出沉澱物，及以THF洗滌。 然後，使合併之洗液與濾液蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷： 醋酸乙酯=75:25)，獲得標題化合物（34·7克，57%)，其係以 淡黃色油獲得。MS : m/e = 208.0 [Μ+ΗΓ. e) 6_[3-(2-氟苯基)·5-甲基·異嘮唑·4·基甲氧基]-於鹼酸甲酯 在〇°C下’於氫化鈉（在礦油中之55%分散液，丨16克，26 5 毫莫耳）在THF (30毫升）中之懸浮液内，添加[3·(2_氟苯基）_5_ 曱基-異ρ号唑-4-基]-曱醇（5.0克，24.1毫莫耳）在THF (60毫升） 中之溶液，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘。然 後在〇°C下，逐滴添加6-氯基菸鹼酸甲酯（4.65克，26.5毫莫耳） 在THF (60毫升）中之溶液，且將反應混合物在室溫下授拌2 小時。接著’將反應混合物倒入氣化鈉水溶液（飽和）中， 並以醋酸乙酯萃取混合物。然後，將合併之有機層以水與 鹽水洗；滌’接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。藉層 析純化（Si〇2 ’庚烷：醋酸乙酯=4:1至2:1)，獲得標題化合物 (4.0克’ 49%) ’其係以白色固體獲得。ms : m/e = 343.0 [M+H]+ 135855 1363624 f) 6·[3·(2·氟苯基）-5·甲基·異，号唑_4·基甲氧基]_Ν·(2,2,2_三氟_ 乙基）-於驗酿胺 將二曱基鋁溶液（2Μ，在曱苯中，U7毫升，2·3毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至2,2,2_三氟乙胺（188微升，2 3毫莫耳）在二 乳陸園（15宅升）中之溶液内’並將所形成之混合物於室溫 下攪摔1.5小時。然後添加6_[3·(2氟苯基）5甲基異嘮唑_4基 曱氧基]-菸鹼酸甲酯（2〇〇毫克，〇 58毫莫耳）。接著’將所形 成之混合物在85°C下加熱2小時，然後冷卻至室溫，接著倒 入水中’且以醋酸乙酯萃取，然後，將其以鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烧：醋酸 乙醋=2:1至1:1) ’獲得標題化合物（21〇毫克，88%)，其係以 無色油獲得。MS : m/e = 410.4 pVI+HJ' 實例85 6-[3-(2-氟苯基）-5-甲基-異α号唑_4_基甲氧基]·ν-(2,2,3,3,3-五氟-丙 基）·终驗酿胺 按關於實例84f所述，使用2,2,3,3,3-五氟基丙胺代替2,2,2-三 氟乙胺，使6-[3-(2-氟苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸 甲酯（100毫克，0.292毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇〇毫克， 75%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 460.1 [M+H]+. 實例86 6·[3·(2·氟苯基)-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-異丙基- 菸鹼醯胺 按關於實例84f所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(2-氟苯基）-5-曱基-異p号》坐-4-基曱氧基]-於驗酸甲醋（200 135855 -105- 1363624 宅克’ 0.58宅莫耳）轉化成標題化合物（Mo毫克，83%)，其 係以無色油獲得。MS : m/e = 370.1 |；Μ+ί1；Γ. 實例87 6-[3-(2-氟苯基)-5·甲基-異哼唑-4-基甲氧基].Ν_(四氫碌喃_4· 基）·於驗酿胺 知：關於實例84f所述’使用4-胺基四氫嗓。南代替2,2,2-三氟 乙胺，使6·[3-(2-氟笨基）-5-甲基·異崎嗤·4·基甲氧基]_於驗酸曱 酯（100毫克，0.29毫莫耳）轉化成標題化合物（11〇毫克， 92%) ’其係以無色油獲得。ms : m/e = 412.2 [M+HJ+ 實例88 6-[3-(3·氟苯基）-5-甲基-異I»号唾_4·基甲氧基]_於驗酸曱酯 a) (E)-及/或（Ζ)·3·氟-苯曱醛月亏 於3-氟基笨曱醛（6_75克’ 54毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（4.16克， 60毫莫耳）在乙醇(4.3毫升）與水（13毫升）中之懸浮液内，添 加冰（25克）。然後在1〇分鐘期間内，逐滴添加氫氧化鈉（5 5 克’ 138毫莫耳）在水（6.5毫升）中之溶液（溫度上升從_8〇c至 +7°C )’此時，大部份固體溶解。於室溫下攪拌3〇分鐘後， 白色固體係 >儿版’接者’將所形成之混合物以水稀釋，並 以HC1 (4N)酸化。然後，濾出白色沉澱物，以水洗滌，及在 高真空下乾燥，而得標題化合物（7·〇克，93%)，其係以白色 固體獲得。MS m/e (El) : 139.1 ΙΜ]. b) 氣化（E)·及/或（Ζ)-Ν·羥基-3-氟苯羧醯亞胺 於（Ε)-及/或（Ζ)-3-氟-苯甲醛肟（6.9克，50毫莫耳）在DMF (50 毫升）中之溶液内，分次添加Ν-氯基琥珀醯亞胺（6.6克，50 135855 -106- 1363624 毫莫耳），歷經1小時，保持溫度低於35t：。將反應混合物 在室溫下攪拌1小時。接著，將混合物傾倒在冰水上，並以 醋酸乙酯萃取。然後，將合併之有機層以水與鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物（6 3克，73%)， 其係以灰白色固體獲得。MS m/e (El) : 173.1 [M]. c) 3-(3-氟苯基)_5·甲基-異p号唾·4·缓酸乙酯 在〇°C下，於氣化（Ε)-及/或（Ζ)_Ν•羥基_3氟苯羧醯亞胺⑴」 克，64毫莫耳）在乙醚（151毫升）中之溶液内，添加2丁酸乙 酯（7.2克，7.5毫升，64毫莫耳），接著逐滴添加之三乙胺（7 8 克’ 10.7宅升，77毫莫耳）’並使所形成之混合物溫熱至室 溫過夜。然後’將混合物傾倒在冰水上，且以乙醚萃取。 接著’將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥’及蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=ι〇〇:〇至 1:1) ’獲得標題化合物（6.3克，39%)，其係以白色固體獲得。 MS ： m/e = 250.1 [M+H]+. 幻[3_(3-氟苯基)-5-曱基-異崎吐·4-基]-甲醇 在0 C下’於3-(3-氟苯基）-5-甲基-異·»号。坐-4-叛酸乙醋（6.18 克’ 25毫莫耳）在THF(32〇毫升）中之溶液内，分次添加氫化 鐘紹（528毫克，14毫莫耳），並將反應混合物在室温下搜摔 3小時。然後’使混合物冷卻至〇。(：，且添加水（518微升）， 接著為氫氧化鈉（15%溶液，518微升），然後再一次為水（15 毫升）’接著’將混合物於室溫下攪拌過夜。然後濾出沉澱 物’及以THF洗滌。接著’使合併之洗液與濾液蒸發。藉 層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至1:1)，獲得標題化 135855 • 107· 1363624 合物（3.9克’ 75%) ’其係以黃色固體獲得。MS : m/e = 208.3 [M+H]' e) 6-[3-(3-氟苯基)-5·甲基-異〃号唑_4_基甲氧基].於驗酸甲酉旨 在0°C下’於氫化鈉（在礦油中之55%分散液，852毫克， 20毫莫耳）在THF (27毫升）中之懸浮液内，添加[3_(3_氟苯 基)-5-曱基-異呤唑-4-基]-甲醇（3.68克，18毫莫耳）在THF (54毫 升）中之溶液，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘。 然後在〇°C下，逐滴添加6-氣基菸鹼酸甲酯（3.35克，20毫莫 耳）在THF (1.5毫升）中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪 拌過仗。接著’將反應混合物倒入氣化鈉水溶液（飽和）中， 且以醋酸乙酯萃取混合物。然後，將合併之有機層以水與 鹽水洗務，接著以硫酸鈉脫水乾燥、過濾，及蒸發。藉層 析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=7:3)，獲得標題化合物（4j 克，68%) ’其係以白色固體獲得。ms : m/e =： 343.1 [Μ+Η]+· 實例89 6-[3-(3-氣苯基)·5_甲基·異ρ号唑.4_基甲氧基]_Ν_(2,2,2三氟乙 基）-菸鹼酿胺 將二甲基銘溶液（2Μ，在曱苯中，600微升，1.2毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至2,2,2·三氟乙胺（119毫克，94微升，i 2毫 莫耳）在二氧陸園q5毫升）中之溶液内，並將所形成之混合 物於至'夏下攪拌1小時。然後添加6-[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異咩 唑斗基甲氧基]-菸鹼酸曱酯（103毫克，0.3毫莫耳）在二氧陸 圜（4毫升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在85-95°C下 ”’、2 ! ’然後冷卻至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙 135855 • 108-f 1363624 酉曰萃取然後，將其以鹽水洗蘇，以硫酸鈉脫水乾燥，及 療發。藉層析純化（Si〇2 ,庚院：醋酸乙自旨=丨〇〇:〇至ι:1)，獲 得標題化合物（122毫克，99%)，其係以白色固體獲得。MS: m/e = 410.1 [M+H]+. 實例90 N_環丙基甲基·6·[3-(3-氟苯基)-5甲基異π号唾_4_基甲氧基]· 於檢酿胺 將三甲基鋁溶液（2Μ，在曱笨中，6〇〇微升，！ 2毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至環丙基甲胺（85毫克，1〇3微升，12毫莫 耳）在二氧陸圜（7.5毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物 於室溫下攪拌1小時。然後添加6-[3-(3-氟苯基曱基-異哼唑 -4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯（103毫克，〇3毫莫耳）在二氧陸圜 (4宅升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在85 95<>c下加 熱過夜，然後冷卻至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙酯 萃取’然後’將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸 發。藉層析純化（si〇2，庚烷：醋酸乙酯=ι00:0至1:1)，獲得 標題化合物(78毫克’ 68%)，其係以灰白色固體獲得。MS: m/e = 382.3 [M+H]+. 實例91 6-[3-(3·氣苯基）·5·甲基-異，号唾-4-基甲氧基]·N_異丙基-菸鹼醢胺 a) 6-[3·(3-氟苯基)-5-甲基-異咩唑-4-基甲氧基]·菸鹼酸 按關於實例41a所述，使6-[3-(3-氟苯基）_5_甲基_異吟唑斗 基曱氧基]-菸鹼酸曱酯（3.3克’ 10毫莫耳）代替（3_丨[6_(5_曱基_3· 苯基-異4峰-4-基甲氧基）-峨啶-3-羰基]•胺基卜六氫吡啶小 135855 1363624 基）-醋酸乙酯轉化成標題化合物（3.0克’ 95%)，其係以灰白 色固體獲得。MS : m/e = 327.4 [M-H]· · b) 6-[3-(3·氟苯基）-5-曱基·異哼唑-4-基甲氧基]·Ν-異丙基.終 驗酿胺 於6-[3-(3-氣本基）-5-甲基-異崎σ坐-4-基甲氧基]-於驗酸（98.5 毫克，0.3毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液内，添加2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁（106毫克，〇·33毫莫 耳）、Ν，Ν-二異丙基乙胺（257微升，1.5毫莫耳）及異丙胺（28 3 微升，0.33毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫下授拌 過夜。濃縮，及藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇 至0:100)，獲得標題化合物（57毫克，51%)，為灰白色固體。 MS ： m/e = 370.1 [M+H]+. 實例92 Ν·環丙基·6-[3-(3·氟苯基）_5_曱基.異哼唑_4.基甲氧基】·菸鹼醯胺
將三曱基鋁溶液（2M，在甲苯中，600微升，L2毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至環丙基胺（69毫克，84微升，ι·2毫莫耳） 在二氧陸園（7.5毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於 室溫下攪拌1小時。然後添加6_[3_(3_氟苯基）_5曱基異噚唑斗 基甲氧基]-於鹼酸甲酯（1〇3毫克，〇·3毫莫耳）在二氧陸園（4 毫升)中之溶液。接著’將所形成之混合物在85_95。。下加熱 3小時，然後冷卻至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙酯萃 取’然後’將其以鹽水絲’以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。 藉層析純化(si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至1:1)，獲得標題 化合物⑽毫克，91%)，其係以白色固體獲得。難_ =働 135855 -110· 1363624 [Μ+Η]+· 實例93 6-[3-(3-氟苯基)-5-甲基-異，号唾·4·基甲氧基]-Ν_(四氫碌鳴·4_ 基）-終驗酿胺 按關於實例92所述’使用4-胺基四氫哌喃代替環丙基 胺’使6-[3-(3-氟苯基）-5-f基-異呤唑_4_基曱氧基]菸鹼酸甲酯 (103耄克’ 0.3耄莫耳）轉化成標題化合物（1〇5毫克，85%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 412.5 [M+H]+ 實例94 {6-[3·(3·氟苯基)-5·甲基-異$唑-4-基甲氧基]-p比啶_3_基丨_嗎福啉 4·基甲嗣 按關於實例90所述，使用嗎福啉代替環丙基曱胺，使 6-[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯（1〇3 毫克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（60毫克，5〇%)，其係 以無色膠質獲得。MS : m/e = 398.3 [M+H]+ · 實例95 {6·[3-(3·氟苯基)-5-甲基-異〃号唑-4-基甲氧基]·Ρ比啶-3-基}•硫代 嗎福〃林-4·基-甲萌 將三曱基鋁溶液（2Μ，在曱苯中，600微升，1.2毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至硫代嗎福啉（124毫克，120微升，1.2毫莫 耳）在二氧陸圜（7.5毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物 於室溫下攪拌1小時。然後添加6-[3-(3-氟苯基）-5-曱基-異嘮唑 -4-基曱氧基]-菸鹼酸曱酯（1〇3毫克，〇.3毫莫耳）在二氧陸園 (4毫升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在85-95。(：下加
135855 • 111 · 1363624 熱4小時，然後冷卻至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙酯 萃取，然後，將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸 發。藉層析純化（Si02，庚烷：醋酸乙酯=励:〇至1:3)，獲得 標題化合物（124毫克’ 100%)，其係以淡黃色膠質獲得。MS : m/e = 414.4 [M+H]+. 實例96
(1，1-二酮基-1叉6_琉代嗎福啉-4-基）-{6_[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異噚 也-4·基甲氧基]-p比咬_3-基}-甲酿I 按關於實例95所述’使用硫代嗎福啉-S，S-二氧化物代替 硫代嗎福啉，使6-[3-(3-氟苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（103毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（133毫 克，100%)，其係以白色泡沫物獲得。MS : m/e = 446.0 [M+H]+. 實例97 6-[3-(3-氣笨基）·5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]•菸鹼酸甲酯 a) (E)·及/或（Z)-3-氣苯曱醛肟 將3-氯苯甲醛（50克，355毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（38克，543 毫莫耳）在含有醋酸鈉（46克，558毫莫耳）之乙醇（200毫升） 中之懸浮液，於回流下加熱3小時。於室溫下攪拌30分鐘 後’白色固體係沉澱，接著，將所形成之混合物以水稀釋， 並以HC1 (4N)酸化。然後，濾出白色沉澱物，以水洗滌，及 在高真空下乾燥，而得標題化合物（54克，98%)，其係以白 色固體獲得。熔點：64-66。(：。 b) 氣化（E)·及/或（Z)-N-羥基.3·氣-苯羧醮亞胺
於（E)-及/或（Z)-3-氯-笨曱醛肟（54克，347毫莫耳）在DMF 135855 -112- (800毫升）中之溶液内’添加HC1 (濃，17毫升），並使混合 物冷卻至室溫。然後，添加單過硫酸鉀三倍鹽（247克，4〇〇 毫莫耳），且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著，將 混合物傾倒在冰水上，並以醋酸乙酯萃取。然後，將合併 之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發， 而知標題化合物（66克，100%)，其係以白色固體獲得。炫點： 58-60°C。 c) 3·(3_氣苯基)-5-甲基-異吟嗤.4-叛酸乙醋 在至溫下，於鈉（2.67克，116毫莫耳）在甲醇（1〇〇毫升）中 之懸浮液内，添加乙醯醋酸乙酯（12 8克，u 9毫升，11〇毫 莫耳），歷經15分鐘，然後添加氣化（E)_及/或（Z)_N羥基_3_ 氯-苯羧醯亞胺（19.0克，1〇〇毫莫耳）在曱醇（1〇〇毫升）中之溶 液，歷經20分鐘，並將所形成之混合物在室溫下攪拌4小時。 接著，將混合物傾倒在水上，且冷卻至5〇c，過濾，及蒸發。 藉由自乙醇再結晶而純化，獲得標題化合物（1〇 i克，4〇%)， 其係以白色固體獲得。炼點：7173它。 d) 3-(3-氣本基)·5_甲基異号唾_4_叛酸 於3-(3-氣笨基）·5-曱基-異噚唑冬羧酸乙酯（91克，36毫莫 耳）在乙醇（50毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉水溶液 (4Ν ’ 10毫升）。於回流下加熱1小時後，使混合物冷卻至室 溫，並在0 C下以HC1 (4Ν，1〇毫升）與水（1〇毫升）酸化。藉 過濾純化，及乾燥，獲得標題化合物（8.3克，97%)，其係以 白色固體獲得。炫點：。 e) [3_(3·氣苯基)·5·甲基·異噚唑_4_基]-曱醇 135855 -113- 1363624 於3-(3-氯笨基）_5_曱基_異噚唑冰羧酸(4 8克，2〇毫莫耳）在 THF(5〇毫升）中之溶液内，在-KTC下添加三乙胺（2.9亳升， 21毫莫耳），然後添加氣曱酸乙酯（1.96毫升，20毫莫耳）在 THF (1〇毫升）中之溶液，保持溫度低於-5°C。1小時後，過 濾混合物，並使濾液冷卻至_1(rc，且添加硼氫化鈉（2〇克， 5〇毫莫耳）在水（1〇毫升）中之懸浮液，歷經15分鐘保持溫 度低於-5 C。接著，使混合物溫熱至室溫，歷經2小時，及 以氫氡化鈉（2N，30毫升）稀釋，並以醋酸乙酯萃取。然後， 將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 蒸發，而得標題化合物（3 5克，78%)，其係以透明油獲得’ 其係隨著時間固化，為白色固體。熔點：66 68<^。 D 6-[3-(3·氯苯基)-5-甲基-異嘮唑·4_基曱氧基]•菸鹼酸甲酯 按關於實例88e所述，使[3_(3_氣苯基）_5_甲基_異噚唑斗基]_ 甲醇（224毫克’ 1.0毫莫耳）代替[3_(3_氟苯基）_5_甲基異噚唑_4· 基]-甲醇轉化成標題化合物（185毫克，52%)，其係以灰白色 固體獲得。MS : m/e = 359.4 [M+H]+. 實例98 6·[3·(3-氣苯基）-5-甲基·異哼唑-4-基甲氧基]-N-(2,2,2-三氣-乙 基)-菸鹼醢胺 a) 6-[3-(3-氯苯基)-5-甲基異ι»号唾-4-基甲氧基]-於驗酸 按關於實例91a所述，使6-[3-(3-氣笨基）-5-曱基-異嘮唾_4_ 基甲氧基l·菸鹼酸甲酯（734毫克，2.1毫莫耳）代替6_[H3_氟苯 基）-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯轉化成標題化合 物（592毫克’ 84%)，其係以白色固體獲得。MS : = 343 4 135855 • 114· 1363624 [M-Η]-. b) 氣苯基）_5-甲基-異H4-基甲氧基]-Ν-(2,2,2·三氟. 乙基）-菸鹼醯胺 於6-[3-(3-氣苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸(69亳 克’ 0.2耄莫耳）在DMF (300微升）中之溶液内，添加2_(ih-苯 并三唑-1-基）丄3,3_四甲基四氟硼酸錁（71毫克，〇22毫莫 耳）、N，N-二異丙基乙胺（171微升，丨〇毫莫耳）及2 2 2三氟乙 胺（Π.3微升’ 0.22毫莫耳）。將所形成之反應混合物在室溫 下授拌1小時。濃縮’及藉層析純化（&〇2，庚烧：醋酸乙酯 =100:0至1:1)，獲得標題化合物（30毫克，35%)，為白色固體。 MS ： m/e = 426.1 [M+H]+. 實例99 6·[3-(3-氯苯基)·5-甲基-異崎唑·4·基甲氧基]·ν·環丙基甲基· 於驗酿胺 按關於實例98b所述’使用環丙烷甲胺代替2 2 2_三氟乙 胺’使6-[3-(3-氯苯基）-5-曱基-異呤唑_4_基曱氧基]_菸鹼酸(69 毫克’ 0.2毫莫耳）轉化成標題化合物（39毫克，49%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 398.0 [M+H]+ 實例100 6-[3-(3-氯苯基)_5-甲基-異今嗤·4·基曱氧基]·Ν-環丙基- 菸鹼醯胺 按關於實例98b所述，使用環丙基胺代替2,2,2-三氟乙胺， 使6-[3-(3-氣笨基）-5-曱基-異呤唑_4-基甲氧基]-菸鹼酸（69毫 克’ 0.2毫莫耳）轉化成標題化合物（55亳克，72%)，其係以 135855 1363624 白色固體獲得。MS:m/e = 384·0 [M+H]+. 實例101 6_[3-(3-氯苯基)-5-甲基-異哼唑·4·基甲氧基]-N-(四氫^底喃-4- 基）-菸鹼酿胺 按關於實例98b所述’使用4-胺基四氫喊喃代替2,2,2-三氟 乙胺，使6-[3-(3-氯苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸 (69毫克，0.2毫莫耳）轉化成標題化合物（76毫克，89%)，其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 428.5 [M+H]+. • 實例102 {6-[3-(3-氯苯基)-5-甲基異p号唾-4-基甲氧基]-I»比咬-3-基}-(ι，ι·二 酮基-1 λ6-琉代嗎福淋-4-基)-甲酮 按關於實例98b所述，使用硫代嗎福啉_s，S-二氧化物代替 2,2,2-三氟乙胺’使6-[3-(3-氣笨基)-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]· 菸鹼酸（69毫克’ 0.2毫莫耳）轉化成標題化合物（80毫克， 87%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 462.1 [M+H]+. 0 實例103 6·[3-(4·氟苯基)-5曱基·異p号唑-4·基曱氧基]•菸驗酸甲醋 a) (E)_及/或（Z)-4-氟-苯甲醛肟 按關於實例88a所述，使4-氟基苯甲醛（24.8克，200毫莫耳） 代替3-氟基苯曱醛轉化成標題化合物（23 3克，84%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 139.1 fMl+· b) 氣化（E)-及/或（Ζ)·Ν-經基-4·氟-苯叛醯亞胺 按關於實例88b所述，使（Ε)_及/或（2；)_4_氟_苯曱醛肟4氟基 苯曱醛（23.3克，167毫莫耳）代替（Ε)_及/或（2)_3_氟_苯曱醛肟 135855 -116- 1363624 轉化成標題化合物（25.9克’ 89%)，其係以灰白色固體獲得。 MS : m/e = 173.0 [M]+. c) 3-(4-氟苯基）-5-甲基·異嘮唑-4-羧酸乙酯 按關於實例88c所述’使氣化（E)_及/或（Ζ)·Ν_羥基斗敗_笨 羧醯亞胺（15.4克，89毫莫耳）代替氣化(Ε)-及/或（ζ)_Ν-羥基-3-氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（9.8克，44%)，其係以灰 白色固體獲得。MS: m/e = 250.1 [Μ+Η]+. d) [3-(4-氟笨基)-5-甲基-異号啥·4·基]•甲醇 按關於實例88d所述，使3-(4-氟苯基）-5-甲基-異嘮唑斗羧酸 乙酯（3.0克，12毫莫耳）代替3-(3-氟苯基）-5-甲基-異呤唑-4-羧 酸乙酯轉化成標題化合物（1.8克，71%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 208.1 [M+H]+. e) 6-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯 按關於實例88e所述，使[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異嘮唑-4-基]-甲醇（103毫克’ 〇·55毫莫耳）代替[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異呤唑 -4-基]•曱醇轉化成標題化合物（81毫克，47%)，其係以淡黃 色固體獲得。MS : m/e = 343.3 [Μ+Η]+· 實例104 6-[3-(4·氤苯基)_5-甲基·異呤唑_4_基曱氧基]_菸鹼酸 按關於實例91a所述，使6-[3-(4-氟苯基）_5_甲基-異崎唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯（1.4克，4.2毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯 基）-5-曱基-異呤唑_4_基曱氧基]-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合 物（1.1克’ 78%)，其係以白色固體獲得。ms: m/e == 327.3 [M-Η]' 實例105 135855 -117 - 1363624 6·[3-(4-氟苯基)_s·甲基-異噚唑.4_基甲氧基]_N (2,2,2三氟·乙 基）-菸鹼醯胺 按關於實例98b所述，使6-[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異呤唑_4_ 基曱氧基]-菸鹼酸(99毫克，0.33毫莫耳）代替6-[3-(3-氣苯基)_5_ 甲基-異11号唑-4-基曱氧基]-於驗酸轉化成標題化合物（61毫 克’ 50%) ’其係以白色固體獲得。ms : m/e = 410.4 實例106 N-環丙基甲基_6.[3_(4-氟苯基)_5.曱基·異崎唑·4·基甲氧基]_ 於鹼醯胺 按關於實例1〇5所述’使用環丙烧甲胺代替2,2,2-三氟乙 胺’使6-[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-於鹼酸(99 毫克’ 〇·33毫莫耳）轉化成標題化合物（74毫克，65%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 382.4 [Μ+Η]+. 實例107 6-[3-(4-氟苯基)·5-甲基-異嘮唑-4-基甲氧基]·Ν·異丙基· 於驗醢胺 按關於實例105所述’使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異嘮唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸（99毫克， 0.33毫莫耳）轉化成標題化合物（87毫克，79%)，其係以灰白 色固體獲得。MS : m/e = 370.0 [M+H]+. 實例108 N-環丙基-6.[3·(4-氟苯基)-5·甲基-異噚唑-4-基甲氧基]_ 菸鹼醯胺 按關於實例105所述’使用環丙基胺代替2,2,2-三氟乙胺， 135855 -118· 1363624 使6-[3-(4-氟笨基）-5-甲基-異号唑-4-基甲氧基]_菸驗酸（99毫 克’ 0_33毫莫耳）轉化成標題化合物（47毫克，43%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 368.0 [M+H]+. 實例109 6-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基].n_(四氫碌味·4_ 基)-菸鹼醯胺 按關於實例105所述，使用4-胺基四氫哌喃代替2 2,2_三氣 乙胺，使6-[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異今哇_4_基曱氧基]_於驗酸 • (99毫克，〇·33毫莫耳）轉化成標題化合物（105毫克，85%)， 其係以白色固體獲得》MS : m/e = 412.5 [Μ+Η]+. 實例110 {6-[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異今唾-4-基甲氧基；μ比啶_3_基}•嗎福淋 -4-基-甲嗣 按關於實例105所述.，使用嗎福'•林代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸(99毫克， 0.33毫莫耳）轉化成標題化合物（16毫克，13%)，其係以白色 ® 固體獲得。MS : m/e = 398.3 [M+H]+. 實例111 {6-[3·(4-氟苯基)-5-甲基-異p号峻-4-基甲氧基]比咬-3-基}-硫代
嗎福17林·4·基·曱酿J 按關於實例105所述’使用硫代嗎福琳代替2,2,2-三氟乙 胺’使6-[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異ρ号》坐-4-基曱氧基]-終驗酸（99 毫克，0.33毫莫耳）轉化成標題化合物（46毫克，37%)，其係 以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 414.4 [Μ+Η]+· 135855 -119 - 1363624 實例112 (1,1-二酮基-1又6-硫代嗎福啉-4·基)-{6·[3-(4-氟苯基)-5-曱基·異噚 唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮 按關於實例105所述，使用硫代嗎福啉-S，S-二氧化物代替 2,2,2-三氟乙胺，使6-[3-(4-氟笨基）-5-甲基-異噚唑_4_基曱氧基]-於驗酸（99毫克，0.33毫莫耳）轉化成標題化合物（73毫克， 55%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 446.1 [M+H]+. 實例113 3-{6-[3-(4·氟苯基)-5-甲基-異H4·基甲氧基]*比咬·3·基}· 環氧丙烷-3-醇 a) 5-溴基·Μ3-(4-氟苯基)-5-曱基-異$唑.4·基曱氧基]比啶 於[3-(4-氟笨基）-5-曱基-異》»号。坐-4-基]-曱醇（5〇〇毫克，2.41毫 莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，在室溫下添加氫化鈉（在 礦油中之55%分散液，137毫克，毫莫耳）’並將反應混 合物於室溫下攪拌1小時《然後在室溫下添加2氣基_5_溴_ 吡啶(484毫克，2.41毫莫耳）在thF (5毫升）中之溶液，且將 反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著，以曱醇與水稀釋反 應混合物，並以醋酸乙酯萃取混合物。然後，將合併之有 機層以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 ?备發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=9:1至4:丨），獲得 標題化合物(128毫克’ 15%) ’其係以無色油獲得。ms: _ = 363.1/365.1 [M+H]+. b) 3-{6-[3·(4·氟苯基)_5_甲基.異号唾斗基？氧基]•峨咬^_基卜 環氧丙烷-3-醇 135855 •120- 1363624 於-78°C下，將5-溴基-2-[3-(4-氟苯基）_5_甲基_異噚唑_4基曱 氧基]-吡啶（110毫克，0.3毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液， 以正-丁基鋰（在己烷中之L6M溶液，189微升，〇 3毫莫耳）， 接著以3-環氧丙酮（23.0毫克，0.3毫莫耳）處理。2〇分鐘後， 添加甲醇，並使混合物溫熱至室溫。濃縮，及藉層析純化（矽 滕’庚烧：醋酸乙醋= 85:15至8:3)，獲得標題產物（32毫克， 30%)，其係以無色油獲得。MS : = 357丨[m+h]+ 實例114 {6-[3·(4-氟苯基）-5-甲基-異H4-基甲氧基]·ρ比咬 基}-(lR，5S)-6-氧-3·氛-雙環并[3.1.1]庚-3-基-甲嗣 按關於實例105所述’使用外消旋-6-氧-3-氮-雙環并[3 i η 庚烷代替2,2,2-三氟乙胺，使6-[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異号唾_4_ 基甲氧基]-於驗酸（36爱克’ 0.11毫莫耳）轉化成標題化合物 (1〇毫克’ 22%) ’其係以無色膠質獲得。MS: m/e = 4104 [m+h]+ 實例115 6-[3-(4-氯笨基）-5-甲基-異呤唑-4·基甲氧基]-菸鹼酸甲醋 a) (E)-及/或（Ζ)-4·氯-苯曱醛肟 按關於實例88a所述’使4-氯苯曱醛（25.0克，178毫莫耳） 代替3-氟基笨曱醛轉化成標題化合物（27.0克，97%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m；e = 155.1 [M]+. b) 氯化（E)·及/或（Z)-N-經基-4·氣·苯羧醢亞胺 按關於實例88b所述，使（Ε)-及/或（Ζ)-4-氯-苯甲醛肟4-氟基 苯甲醛（27.0克，173毫莫耳）代替（Ε)-及/或（Ζ)-3-氟-苯甲醛月亏 轉化成標題化合物（28.4克，86%)，其係以淡黃色固體獲得。 135855 -121 - 1363624 MS ： m/e = 189.1 [M]+. c) 3-(4-氣苯基)-5-甲基-異》号唾-4·缓酸乙g旨 按關於實例88c所述，使氯化（E)-及/或（ζ)·Ν-羥基-4-氯-笨 羧醯亞胺（26.0克’ 137毫莫耳）代替氯化（Ε)_及/或（Ζ)_Ν_羥基 -3-氟-笨羧醯亞胺轉化成標題化合物（15.2克，42%)，其係以 淡黃色固體獲得。MS : m/e = 266.1 [Μ+Η]+, d) [3-(4-氣笨基)-5·甲基-異噚唑4-基]-曱醇 按關於實例88d所述，使3-(4-氣笨基）-5-甲基-異噚唑_4_幾酸 ® 乙酯（373毫克’ 1.4毫莫耳）代替3-(3-氟苯基）-5-曱基-異呤唑冰 羧酸乙酯轉化成標題化合物（204毫克，65%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 224.1 [M+H]+. e) 6-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲醋 按關於實例88e所述’使[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異崎《>坐·4-基]· 曱醇（2.0克，9毫莫耳）代替[3-(3-氟苯基)-5-甲基-異呤唑-4-基]-曱醇轉化成標題化合物（2·4克，74%)，其係以淡黃色固體獲 得。MS : m/e = 359.0 [Μ+Η]+ · 實例116 6-[3-(4·氣苯基>5·曱基-異崎唑-4-基曱氧基]·菸鹼酸 按關於實例91a所述，使6-[3-(4-氣苯基）-5-曱基-異噚唑斗 基曱氧基]-菸鹼酸甲酯（880毫克，4.2毫莫耳）代替6_[3_(3_氟苯 基）-5-曱基-異'^ °坐-4-基甲氧基]-於驗酸甲酯轉化成標題化合 物（832毫克，98%)，其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 343.1 [M-H]' 實例117 135855 122- 1363624 6·[3-(4-氣笨基）·5·甲基·異哼唑·4_基甲氧基]·Ν·(2,2,2_三氟· 乙基）-於檢醮胺 將二甲基鋁溶液（2Μ，在曱苯中，401微升，〇 8毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至2,2,2-三氟乙胺（79毫克，63微升，〇8毫莫 耳）在二氧陸圜（5毫升）中之溶液内.，並將所形成之混合物 於室溫下攪拌1小時。然後添加6_[3_(4_氣苯基）5曱基異哼唑 斗基甲氧基]-菸鹼酸曱酯（72毫克，〇2毫莫耳）在二氧陸圜 (2.5毫升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在8595艺下 加熱1小時，然後冷卻至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙 醋萃取’然後’將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚院：醋酸乙酯=1〇〇:〇至1:1)，獲 得標題化合物（66毫克，77%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 426.0 [M+H]+. 實例118 6-[3-(4-氯苯基)_5-甲基-異崎峻-4-基甲氧基]-N-環丙基甲基- 菸鹼醯胺 按關於實例117所述，使用環丙烷甲胺代替2,2,2-三氟乙 胺，使6-[3-(4-氯笨基）-5-甲基-異咩唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯 (144毫克，0.4毫莫耳）轉化成標題化合物（ill毫克，70%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 398.4 [M+H]+. 實例119 6-[3·(4-氯苯基)·5_甲基·異吟唑·4·基甲氧基]-Ν·異丙基- 菸鹼酿胺 按關於實例8b所述，使用異丙胺代替曱胺，使6-[3-(4-氯苯 135855 -123 - 1363624 基）-5-曱基-異。坐-4-基曱氧基]-於驗酸（丨〇3毫克，〇 3毫莫耳） 代替6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑_4_基甲氧基）_菸鹼酸轉化成標 題化合物（88毫克’ 76%)，其係以灰白色固體獲得。MS : =368.0 [M+H]+. 實例120 6-[3·(4-氯苯基）_5_甲基-異噚唑_φ基甲氧基]·Ν_環丙基. 菸鹼酿胺 按關於實例117所述，使用環丙基胺代替2,2,2_三氟乙胺， 使6-[3-(4-氣笨基）-5-曱基-異ρ号唾-4-基曱氡基]_终驗酸曱酯 (108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（93毫克，81%)，其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 384.1 [M+H；|+. 實例121 6-[3·(4-氯苯基)-5-甲基·異噚唑-4-基甲氧基]·Ν-(四氫媒喃-4- 基）·於驗醯胺 按關於實例117所述，使用4-胺基四氫喊喃代替2,2,2-三氟 乙胺，使6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異η号唑-4-基甲氧基]-菸驗酸曱 酯（108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（99毫克，77%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 428.1 [Μ+Η]+. 實例122 {6-[3-(4·氯苯基）·5-曱基·異噚唑-4-基甲氧基]-Ρ比啶-3·基Hl，l-二 嗣基-1，6-硫代嗎福》^ -4-基）-曱嗣 按關於實例117所述，使用硫代嗎福啉-S，S-二氧化物代替 2,2,2-三氟乙胺，使6-[3-(4-氯苯基）-5，曱基-異哼唑-4-基曱氧基]_ 菸鹼酸甲酯（108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（137毫
135855 -124- 1363624 克，_ 99%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 462.1 [M+H]+. 實例123 {6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基異σ亏吐_4-基甲氧基]-p比咬_3.基}·嗎福琳 -4-基.甲_ 按關於實例89所述，使用嗎福啉代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異0亏°坐-4-基曱氧基]-於驗酸甲酉旨（144 毫克，0.4毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯基)-5-甲基-異p号唑-4-基曱氧 基]-於驗酸曱醋轉化成標題化合物（142毫克，85%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 414.1 [M+H]+. 實例124 {6-[3·(4-氯苯基)·5-甲基-異17号唾-4-基甲氧基]·ρ比咬_3_基}-硫代 嗎福琳-4-基-甲酮 按關於實例117所述’使用硫代嗎福啉代替2,2,2-三氟乙 胺，使6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸甲酯 (72毫克，0.2毫莫耳）轉化成標題化合物（82毫克，95%)，其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 430.5 [M+H]+. 實例125 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-異11亏嗤-4-基甲氧基]-N-(2,2,2-三氟- 乙基）·菸鹼醯胺 a) (E)-及/或（Ζ)·3,4-二氟·苯甲醛肟 按關於實例88a所述，使3,4-二氟苯曱醛（5〇.〇克，338毫莫 耳）代替2-氟基苯曱醛轉化成標題化合物（53,1克，85%)，其 係以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 156.0 [Μ-ΗΓ. b) 氣化（E)·及/或（Ζ)-3,4·二氟_N-經基·苯羧醯亞胺 135855 -125- 1363624 按關於實例88b所述’使（E)-及/或（z)-3,4-二氟-苯甲醛月亏 (44.8克，285毫莫耳）代替（E)·及/或（Z)-2-氟-苯甲醛肘轉化成 標題化合物(54.6克’ ，其係以黃色固體獲得。MS : m/e =191.1 [M]+. c) 3-(3,4-二氟-苯基）·5·甲基·異噚唑-4-羧酸乙酯 按關於實例88c所述，使氣化（Ε)-及/或（Ζ)-3,4-二氟-Ν-羥基-苯羧醯亞胺(54.6克’ 285毫莫耳）代替氯化（Ε)_及/或 基-2-氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（29.5克，39%)，其係 ® 以灰白色固體獲得° MS : m/e = 268.2 [M+H]+. d) [3-(3,4-二氟苯基)·5-甲基-異崎嗤-4·基]-曱醇 按關於實例88d所述’使3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-羧酸乙酯（28_5克，107毫莫耳）代替3-(3-氟苯基）-5-甲基-異哼 唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（24.0克，48%)，其係以淡 黃色固體獲得。MS : m/e = 226.2 [M+H]+. e) 6-[3-(3,4-二氟-苯基)-5-甲基-異ι»号嗤_4-基甲氧基]-於驗酸甲醋 按關於實例88e所述，使[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-異吟唑-4- 基]-曱醇（5.0克，22.2毫莫耳）代替[3-(3-氟苯基）-5-曱基-異咩唑 -4-基]-曱醇轉化成標題化合物（5.2克，65%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 361.2 [M+H]+. f) 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-Ν-(2,2,2·三 氟-乙基）-於驗醯胺 將三曱基鋁溶液（2Μ，在甲苯中，U毫升，2.2毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至2,2,2-三氟乙胺（250毫克，2.2毫莫耳）在二 氧陸圜（10毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於室溫 135855 -126- 1363624 下攪拌1小時。然後添加6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異吟唑_4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（200毫克，0.56毫莫耳）在二氧陸圜（10 毫升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在85-95°C下加熱 16小時’然後冷卻至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙酯 萃取，然後’將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸 發。藉層析純化（Si〇2，庚烧：醋酸乙酯=95:5至1:1)，獲得 標題化合物（150毫克’ 63%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 482.2 [M+H]+. 實例126 6-[3-(3,4-二氟·苯基)·5-曱基異〃号唾·4-基甲氧基]異丙基- 菸鹼醯胺 按關於實例125所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異号唾-4-基曱氧基]-於驗酸曱酿 (200毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合物（160毫克，74%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 386.5 [M-H]-. 實例127 6-[3·(3,4-二氟-苯基)-5·甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-Ν·(四氫媒喃 -4-基）·於驗醯胺 按關於實例125所述’使用4-胺基四氫哌喃代替2,2,2-三氟 乙胺，使6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基曱氧基]-菸驗 酸甲酯（200毫克’ 〇·56毫莫耳）轉化成標題化合物（12〇毫克， 50%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 430.3 [M+H]+. 實例128 6-(3苯基-5-三氟曱基-異噚唑-4-基甲氧基）·菸鹼酸曱酯 135855 -127· 1363624 a) 外消旋-3-苯基·5·羥基-5-(三氟甲基）異p号唾淋 根據 J. Org. Chem” 1995, 60, 3907 製成。於 2〇-3〇°c 下，將笨甲 醯基三氟丙酮溶液（21克，97毫莫耳）逐滴添加至含有氫氧 化鈉（2N ’ 51毫升’ 102毫莫耳）之羥胺HC1 (6.82克，98毫莫 耳）之溶液中，歷經1小時’並將所形成之混合物於回流下 加熱45分鐘。於冷卻至室溫後’將混合物倒入冰水（5〇〇毫 升）中，遽出沉殿物，以水洗蘇，及在真空下乾燥，而得標 題化合物（20.51克，91%)，其係以白色固體獲得。MS: _ = ® 230.2 [M-Η]'. b) 3-苯基-4-(1-苯基-1H·味唑-4-基)-5-三氟甲基·異B号唾 根據 J. Org· Chem.，1995, 60, 3907 製成。將外消旋 _3_ 苯基 _5_ 羥基-5-(三氟曱基）異噚唑啉（20.4克，88毫莫耳）在三氟醋酸 (602克，404毫升，5.3莫耳）中之溶液，於回流下加熱24小 時。於冷卻至室溫後，在冰浴冷卻下，將混合物小心地添 加至碳酸鈉溶液（3N，880毫升）中，直到反應混合物為pH7 ^ 止。然後，將混合物以第三-丁基甲基喊萃取，且使合併之 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。接著蒸發殘留 物’並以水研製’而得標題化合物（173克，92%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 214.1 [Μ+Η；Γ. c) 3-苯基-5-三氟甲基·異p号唾_4_叛酸 在〇°C下’於2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（7 7克，9 24毫升，54 毫莫耳）在無水THF (62毫升）中之溶液内，添加BULi (1.6M， 在己烷中，30.7毫升，49毫莫耳），並將所形成之混合物在〇 °C下攪拌30分鐘。然後在〇t：下’逐滴添加3苯基_4 (1苯基 135855 -128- 1363624 -1H-咪唑-4-基）-5-三氟甲基-異嘮唑（8.72克，41毫莫耳）在無水 THF (41毫升）中之溶液，且將所形成之混合物在〇°c下攪拌1 小時。接著，以二氧化碳氣體使混合物淬滅，及將所形成 之混合物在〇°C下攪拌1小時。然後，將混合物倒入HC1 (1N) 中，並以醋酸乙酯萃取混合物，且使合併之有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發’而得標題化合物（10.32克， 98%)，其係以淡褐色固體獲得。MS : m/e = 256.1 [M-Η]-. d) (3-笨基·5_三氟甲基-異呤唑-4-基）·曱醇 於3-苯基-5-三氟甲基-異0号《坐-4-緩酸(5_〇克，19毫莫耳）在 THF (60毫升）中之溶液内’在-l〇°c下添加三乙胺（2·〇克，2.71 毫升，19毫莫耳），然後添加氣甲酸乙酯（2.1克，19毫升， 19毫莫耳）在THF(10毫升）中之溶液，保持溫度低於_5〇c。3〇 分鐘後，過濾混合物，並使濾液冷卻至_1〇。(3，且添加硼氫 化鈉（1.8克’ 49毫莫耳）在水（20毫升）中之懸浮液，歷經15 分鐘’保持溫度低於-5°C。接著’使昆合物溫熱至室溫過 仪’及以HC1 (1N)稀釋’並以醋酸乙醋萃取。然後，將合併 之有機層以水與鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。 藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=100:0至1:1)，獲得標題 化合物（3.1 克 ’ 66%) ’ 為白色固體。MS : m/e = 243.1 [MJ+. e) 6·(3_苯基-5-三氟甲基-異呤唑·4·基甲氧基)菸鹼酸甲酯 在環境溫度及氬大氣下，於（3-苯基—5-三氟甲基_異„号α坐_4_ 基）-甲醇（100毫克’ 0.41毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内， 添加6-羥基-於鹼酸甲酯（69.3毫克，0.45毫莫耳）與三苯膦（162 毫克，0.62毫莫耳）。然後添加偶氮二羧酸二乙酯（％微升， 135855 -129- 1363624 0.62毫莫耳），並將反應混合物在50°C下加熱2小時。於冷卻 至室溫後，使混合物蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：贈酸 乙酯=100:0至1:1)，獲得標題化合物（66毫克，42%)，為灰白 色固體。MS : m/e = 379.5 [M+H]+. 實例129 Ν·甲基-6-(3.苯基-5-三氟甲基異号唾-4-基甲氧基)-終驗酿胺 按關於實例90所述，使用甲胺（2Μ，在THF中）代替環丙 基甲胺’使6-(3-苯基-5-三氟甲基-異噚唑斗基曱氧基）·菸鹼酸 • 甲酯（100毫克，0.26毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異巧 °坐-4-基甲氧基]-终驗酸甲酯轉化成標題化合物（71毫克， 72%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 378.4 [M+HJ+. 實例130 N-乙基-6-(3-苯基-5-三氟甲基-異B号咕-4-基f氧基）-於驗醯胺 按關於實例117所述，使用乙胺（2M，在THF中）代替2,2,2-三II乙胺，使6-(3-苯基-5-三氟曱基-異"号唾-4-基甲氧基）_终驗 酸甲酯（100毫克，0.26毫莫耳）代替6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異 籲 呤唑-4-基甲氡基]-菸鹼酸甲酯（144毫克，0.4毫莫耳）轉化成 標題化合物（80毫克，77%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e =392.3 [M+H]+. 實例131 N-(2-經基-乙基)-6-(3-苯基-5-三氟甲基-異崎嗅.4·基甲氧基）· 菸鹼醯胺 按關於實例129所述，使用乙醇胺代替曱胺（2M，在THF 中），使6-(3-笨基-5-三氟> 甲基-異11号0坐-4-基甲氧基）-终驗酸甲 135855 -130- 1363624 酯（100毫克，0.26毫莫耳）轉化成標題化合物（26毫克，24%)， 其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 408.3 [M+H]' 實例132 N·環丙基f基.6-(3·苯基-5-三氟甲基·異噚唑_4.基甲氧基 於驗醯胺 將三甲基鋁溶液（2M，在甲苯中，529微升，u毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至環丙烷甲胺（75毫克，91微升，li毫莫耳） 在二氧陸園(7毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於室 溫下攪拌1小時。然後添加6·(3_苯基_5-三氟甲基異噚唑斗 基甲氧基）-於鹼酸甲酯（100毫克，〇26毫莫耳）在二氧陸圜（4 毫升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在85 95。。下加熱 6 J時，然後冷部至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙酯萃 取’然後’將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。 錯層析純化(si〇2 ’庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至1:1)，獲得標題 化合物(92毫克，83%)，其係以灰白色固體獲得m 418.3 [M+H]+. 實例B3 N_異丙基-6·(3-苯基-5_三氟甲基·異哼唑基甲氧基）_ 於驗酿胺 將三甲基紹溶液（2M，在曱苯中，529微升，u毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至異丙胺（63毫克，91微升，u毫莫耳）在 -乳陸園（7毫升）_之溶液内，並將所形成之混合物於室溫 下攪拌1小時。然後添加6_(3_苯基·5三氟甲基異嘮唑斗基甲 氧基）-菸鹼酸甲酷（100毫克，〇26毫莫耳）在二氧陸圜（々/升） 135855 131 1363624 中之溶液。接著’將所形成之混合物在85-95°C下加熱5小 時，然後冷卻至室温，接著倒入水中，且以醋酸乙酯萃取， 然後，將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉 層析純化（Si〇2，庚炫：醋酸乙酯=1〇〇:〇至1:1)，獲得標題化 合物（102毫克’ 95%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 406.4 [M+H]+. 實例134 Ν·環丙基-6-(3-苯基-5-三I甲基-異号嗅_4·基甲氧基). 菸鹼酿胺 按關於實例89所述’使用環丙胺代替嗎福啉，使6_(3_苯 基-5-三氟J曱基-異。亏β坐-4-基甲氧基）-於驗酸曱醋（1〇〇毫克， 0.26毫莫耳）代替6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異嘮唑·4-基甲氧基]_ 菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（100毫克，94%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 404.5 [Μ+Η]+. 實例135 6-(3-苯基-5·三氟甲基-異崎唾-4-基甲氧基)-Ν-(四氫<»瓜喃·4·基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例90所述’使用4-胺基四氫旅喃代替環丙基甲 胺’使6-(3-苯基-5-三氟曱基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸甲醋 (100毫克，0.26毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯基）-5-曱基-異$嗤·4_ 基曱氧基]-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（111毫克，94%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 448.3 [M+H]+. 實例136 6-[3·(4·氟苯基）·5_三氟甲基·異咩唑·4-基甲氧基]•菸鹼酸甲醋 135855 •132· 1363624 a) 4,4，Φ三說-i-(4_氟苯基） 丁烷·1>3-二酮 於二虱醋酸乙酯（23.9毫升，199毫莫耳）在含有甲醇鈉 (5.4M，39·6 φ升’ 214毫莫耳）之第三丁基甲基鍵⑽毫升） 十之溶液内，添加4·氟基苯乙酮（25克，181毫莫耳），並將 所形成之混合物於室溫下攪拌3小時，然後倒入冰水中。接 f ’將混合物以HC1 (2N，200毫升)稀釋、然後以醋酸乙酯 萃取。接著，使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸 發，而得標題化合物（4〇·9克，㈣），其係以橘色油獲得。 MS ： m/e = 232.9 [M-H]'. b) 外消旋-3-(4-氟苯基)-5-三氟甲基.4,5.二氫·異噚唑·5醇 按關於實例128a所述，使4,4,4-三氟-1-(4-氟苯基）_ 丁烷_13_ 二酮（12.39克，174.7毫莫耳）代替苯甲醯基三氟丙酮轉化成 標題化合物（39.6克，92%)，其係以淡褐色固體獲得。MS : m/e = 247.9 [M-Η]'. c) 氟苯基)-5-三氟甲基-異p号唾 按關於實例128b所述，使外消旋-3-(4-氟苯基）_5_三氟曱基 -4,5-二氫-異噚唑-5-醇（35.6克，142.9毫莫耳）代替3_苯基-5_羥 基-5-(三氟甲基）異咩唑啉轉化成標題化合物（32 2克，98%)， 其係以淡褐色固體獲得。MS : m/e = 298.1 [M+H]+. d) 3·(4·氟苯基)-5-三氟甲基·異崎唑-4-羧酸 按關於實例128c所述，使3-(4-默苯基）-5-三I甲基-異吟唑 (40克，173毫莫耳）代替3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑斗基）-5-三氟 曱基-異吟唑轉化成標題化合物（23.1克，49%)，其係以黃色 固體獲得。MS : m/e = 294.0 [Μ-ΗΓ · 135855 -133· 1363624 e) [3-(4-氟笨基）-5-三氣甲基-異p号唾_4_基]-甲醇 按關於實例H8d所述，使3-(4_氟笨基）_5_三氟甲基異呤唑 -4-緩酸（3.〇克’ η毫莫耳）代替3_苯基_5•三氟甲基異噚唑_4_ 緩酸轉化成標題化合物（1.58克’ 56%)，其係以黃色固體獲 得。MS : m/e = 262.0 [Μ+Η]+. f) 6-[Μ4·氟苯基）-5·三氟甲基-異α号唑_4·基甲氧基]·於驗酸 甲酯 按關於實例128e所述’使[3-(4-氟苯基）_5_三氟甲基異号。坐 ® -4-基]-甲醇（100毫克，0.38毫莫耳）代替（3-笨基_5_三氟甲基_ 異哼唑-4-基)-甲醇轉化成標題化合物（54毫克，36%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 397.0 [M+H]+. 實例137 6-[3-(4-氟苯基）-5-三氟甲基-異吟嗤·4·基甲氧基]_n曱基_ 菸鹼醯胺 按關於實例129所述，使6-[3-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-異噚唑 -4-基曱氧基]-於驗酸甲酯（1〇〇毫克，〇 25毫莫耳）代替6-(3-笨 基-5-三氟甲基-異哼唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸甲酯轉化成標題 化合物（66毫克，66%)，其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 396.1 [M+H]+. 實例138 N-乙基-6-[3-(4-氟苯基）·5·三氟甲基-異哼唑-4-基甲氧基]- 菸鹼醯胺 按關於實例137所述，使用乙胺代替甲胺，使6-[3-(4-氟苯 基）-5-三氟甲基-異崎唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（1〇〇毫克， 135855 -134- 1363624 0.25宅莫耳）轉化成標題化合物（75毫克，72%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 410·4 [M+H]+. 實例139 6-[3-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-異嘮唑-4·基甲氧基]·Ν·(2_經基· 乙基）-於驗酿胺 按關於實例137所述，使用乙醇胺代替甲基胺，使6_[3_(4_ 敦本基）-5-二氟甲基-異号。坐-4-基甲氧基]_於驗酸甲g旨（1〇〇毫 克，0.25毫莫耳）轉化標題化合物（19毫克，18%)，其係以白 色固體獲得。MS : m/e = 426.1 [Μ+Η]+. 實例140 6-[3-(4-氟苯基）-5-三氟甲基-異，号峻·4·基甲氧基]_ν·(2,2,2-三氟- 乙基）-菸鹼醯胺 按關於實例92所述’使用2,2,2-三氟乙胺代替環丙基胺， 使6-[3-(4-氟苯基）-5-三氣甲基-異ρ号唾-4-基曱氧基]-於驗酸甲 酯（100毫克，0.25毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯基）-5-曱基-異吟唑 -4-基甲氧基]-於驗酸曱酯轉化成標題化合物（us毫克.， 98%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 464.3 [Μ+Η]+· 實例141 Ν-環丙基甲基-6-[3-(4·氟苯基）-5-三氟曱基-異噚唑_4_基甲氧 基]•終驗酿胺 按關於實例137所述，使用環丙烷甲胺代替曱胺，使6-[3-(4-氣苯基）-5-三氟甲基-異°号°圭-4-基甲氧基]-終驗酸曱醋（iQo毫 克，0_25毫莫耳）轉化成標題化合物（96毫克，87%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 436.0 [M+H]+. 135855 •135· 1363624 實例142 6-[3-(4-氟苯基)-5-三氟甲基·異·》号吐-4-基甲氧基].n_異丙基· 菸鹼醯胺 按關於實例137所述，使用異丙胺代替甲胺，使6_[3_(4_氟 苯基）-5-三氟曱基-異哼唑_4_基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（1〇〇毫克， 0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇4毫克，97%)，其係以灰 白色固體獲得》MS: m/e = 424.1 [M+H]+. 實例143 N_環丙基·6-[3-(4·氟苯基)-5-三氟甲基·異号唾-4-基甲氧基]- 菸鹼醯胺 按關於實例89所述，使用環丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(4-氟苯基）-5-三氟甲基-異11号唾-4-基曱氧基]-於驗酸曱酯 (1〇〇毫克，0.25毫莫耳）代替6-[3-(3-氟笨基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸曱酯轉化成標題化合物（90毫克，54%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 422.1 [M+H]+. 實例144 6_[3-(4-氟苯基）-5·三氟甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-Ν·(四氫碟喃 -4-基）-菸鹼酿胺 按關於實例137所述，使用4-胺基四氫哌喃代替甲胺 (2Μ，在THF中），使6-[3-(4-氟笨基）-5-三氟曱基-異噚唑-4-基 曱氧基]-菸鹼酸甲酯（1〇〇毫克，0.25毫莫耳）轉化成標題化合 物（94毫克，80%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 466.0 [M+H]+. 實例145 135855 -136- 1363624 (1山二酮基·U6.硫代嗎福啉·4·基Η6·[3-(4-氟苯基）-5-三氟〒基 -異β号唾-4-基甲氧基]·ρ比咬·3·基）甲銅 將三甲基鋁溶液（2Μ，在甲苯中，5〇4微升，〗〇毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至硫代嗎福啉_s，s二氧化物（136毫克，1〇 毫莫耳）在二氧陸圜（7毫升）中之溶液内，並將所形成之混 cr物於至溫下攪拌i小時。然後添加6 [3 (4氟苯基三氟甲 基·異°亏唑·4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（100毫克，0.25毫莫耳） 在一氧陸圜(4毫升)甲之溶液。接著，將所形成之混合物在 85-95 C下加熱4天，然後冷卻至室溫，接著倒入水中，且以 醋酸乙醋萃取’錢’將其以鹽水洗蘇，以硫酸納脫水乾 燥’及蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至 U)，獲得標題化合物（32毫克，25%)，其係以灰白色固體 獲得。MS : m/e = 500.0 [M+H]+. 實例146 6-(5-曱基-3-P比啶-4-基·異噚唑.本基f氧基）_Ν_(2,2,2·三氟_乙基）_ 菸鹼醯胺 a) 5·甲基·3_ρ比咬-4-基-異P号喷_4_缓酸乙酯 於環丨兄aa度下’在15分鐘期間，於Ν-氣基琥珀醯亞胺（1〇 9 克’ 81.9毫莫耳）在氣仿（5〇毫升）中之懸浮液内，添加吡啶 (〇.66毫升，8·2毫莫耳）與吡啶-4-羧醛肟（10.0克，81.2毫莫耳） 在氣仿（150毫升）中之溶液。在此溫度下攪拌3〇分鐘後，添 加（E)-3-(l-四氩吡咯并）_2 丁烯酸乙酯（15 〇克，81 9毫莫耳）在 氯仿（10毫升）中之溶液。使所形成之懸浮液溫熱至5〇它，並 逐滴添加三乙胺（12毫升，86毫莫耳）在氯仿（10毫升）中之溶 135855 -137- 1363624 液，歷經1小時期間。於犯它下持續攪拌〇5小時，且於環境 溫度下30小時。將深褐色溶液以水（100毫升）洗滌，及以二 氯曱烷（50毫升）萃取水層，並以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮， 接著，殘留物在第三-丁基曱基醚與庚烷之混合物（1:1，2〇 毫升）中之研製，獲得標題化合物（8 〇9克，24%)，為褐色固 體 〇 MS : m/e = 233.1 [Μ+Η]' b) (5-甲基·3-ρ比咬-4-基-異p号唾-4-基)-甲醇 於5-甲基-3-吡啶-4-基-異咩唑_4_羧酸乙酯（7 〇6克，17 3毫莫 •耳）在THF(350毫升）中之溶液内，在穴下添加氫化鐘组(635 毫克，16.7毫莫耳）。於此溫度下攪拌2小時後，添加另外 之氫化鋰鋁（318毫克，8.4毫莫耳），並在5〇c下攪拌丨小時。 小心地添加水（1，9毫升），接著為氫氧化鈉水溶液（15%，19 毫升）與水(0.540毫升）。將所形成之懸浮液於環境溫度下攪 拌15分鐘，且於Hyflo®上過濾。濃縮，及藉層析純化颂〇2 ’ 庚烷：醋酸乙酯=50:50至〇:1〇0)，獲得標題化合物（215克， I 65%) ’ 為淡黃色固體。MS : m/e = 191.2 [M+H]+. c) 6-(5-曱基-3-说啶-4·基-異噚唑基曱氧基)·菸鹼酸 使（5-甲基-3-ρ比。定-4-基-異嘮唑_4_基)_曱醇（1 〇〇克，5 26毫莫 耳）在THF(15毫升）中溶液冷卻至〇〇c，並於氮大氣下小心地 添加氫化鈉（在礦油中之55%分散液，252毫克，5 78毫莫 耳）。將所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌〇5小時後，添 加6-氯基菸鹼酸曱酯（1.08克，6.31毫莫耳），且將此懸浮液在 此溫度下攪拌18小時。 將反應混合物以氫氧化鈉水溶液（1N，15.8毫升，15.8毫 135855 •138- 1363624 莫耳）處理’並在70t下攪拌0.5小時。使溶液冷卻至環境溫 度’以水（15毫升）稀釋，且以第三_丁基曱基醚（15毫升）洗 務°將有機層以水（20毫升）萃取，及以鹽酸水溶液（25%)使 合併之水層酸化至pH=4 ^將所形成之懸浮液於環境溫度下 攪拌0.5小時後，將其過濾，並以水(2〇毫升）洗滌，獲得標 題化合物（1.60克，97%)，其係以白色固體獲得。Ms: = 31〇 2 [M+H]+. d) 6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異呤唑-4-基甲氧基）·ν·(2,2,2-三氟- 乙基）-终驗醯胺 按關於實例92所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替環丙基胺， 使6-(5-甲基-3-ρ比咬-4-基-異崎唾-4-基甲氧基）-於驗酸(93毫克， 0.3毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯基）-5-曱基-異p号嗤_4_基曱氧基]_ 菸鹼酸甲酯（103毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（16毫 克’ 14%) ’其係以淡褐色固體獲得。MS : m/e = 393.3 [M+HJ+ 實例147 N-環丙基甲基-6-(5-曱基-3-ρ比咬-4-基-異〃号唾-4-基曱氧基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例90所述’使6-(5-曱基-3-吡啶-4-基-異，号。坐斗基 曱氧基）-於鹼酸(93毫克，0.3毫莫耳）代替6-[3-(3-氟笨基)-5-曱 基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸曱酯轉化成標題化合物（69毫 克’ 63%) ’其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 365.1 []Μ+ί^]+ 實例148 Ν-環丙基-6-(5-甲基-3·ρ比咬-4·基·異ρ号唾_4_基甲氧基） 於驗醯胺 135855 -139- 1363624 按關於實例146d所述，使用環丙基胺代替2,2,2-三氟乙胺， 使6-(5-甲基-3-毗啶-4-基-異嘮唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（2〇〇毫 克，0.64莫耳）轉化成標題化合物（以第三-丁基甲基醚研製， 194毫克，86%)，其係以白色固體獲得。MS: m/e = 351.3 ΙΜ+ίη' 實例149 Ν·異丙基-6-(5-甲基_3-ρ比咬-4-基-異ρ号峻_4_基甲氧基）_ 於鹼醯胺 按關於實例12所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-(5-甲基-3-ρ比咬-4-基-異ρ号唾-4-基甲氧基）_於驗酸（2〇〇毫克， 0.64莫耳）代替6-(5-甲基-3-苯基-異咩唑_4-基甲氧基）_菸鹼酸 轉化成標題化合物（以第三-丁基甲基醚研製，158毫克， 70%)，其係以白色固體獲得。MS: rti/e = 353.3 [M+H]+. 實例150 6-(5-曱基-3嘁啶-4-基·異噚唑-4-基甲氧基氫_喊喃-4_基)_ 於驗酿胺 按關於貫例12所述，使用4-胺基四氫a底喃代替2,2,2_三氟ι乙 胺，使6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異呤唑·4·基曱氧基）菸鹼酸（2〇〇 毫克，0.64莫耳）代替6_(5_曱基各苯基_異噚唑_4基曱氧基）_ 於驗@文轉化成4示題化合物（以第三·丁基曱基趟研製，178毫 克，70%)，其係以白色固體獲得。Ms: _ = 3952 []^]+ 實例151 [6-(5·甲基-3毗啶冰基.異喝唑·4·基甲氧基）·峨啶·3基]_嗎福啉 -4-基-甲酮 按關於實例147所述，使用嗎福啉代替環丙基曱胺，使6 (5_ 135855 -140- 1363624 甲基-3-吡啶斗基-異哼唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸（93毫克，⑽毫 莫耳）轉化成標題化合物（58毫克’ 51%)，其係以灰白色固 體獲得。MS : m/e = 381.0 [M+H]+. 實例152 [6·(5-曱基_3·峨啶_4-基-異噚唑-4.基甲氧基）_P比啶各基硫代嗎 福琳-4·基-曱酮 按關於實例147所述，使用硫代嗎福啉代替環丙基甲胺， 使6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異嘮唑斗基甲氧基）_菸鹼酸（93毫 克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（56毫克，47%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 397.3 [M+H]+. 實例153 (1’1_一綱基·1入6-硫代嗎福琳-4-基)-[6-(5-甲基-3-p比咬-4-基異号 唑-4-基甲氧基）-吡啶_3_基]•甲酮 按關於實例147所述，使用硫代嗎福啉-S，S-二氧化物代替 環丙基甲胺’使6-(5-曱基-3-p比咬-4-基-異p号。坐-4-基曱氧基）-於 驗酸（93毫克’ 〇.3毫莫耳）轉化成標題化合物（75毫克， 58%)，其係以灰白色固體獲得。ms : m/e = 429.4 [M+H]+. 實例154 6-(5•甲基-3-峨啶-3·基·異呤唑_4·基曱氧基)-菸鹼酸甲酯 a) 氣化（E)·及/或（Ζ)·Ν·羥基_3·峨啶羧醢亞胺 按關於實例88b所述，使3-吡啶醛肋（25.0克，205毫莫耳） 代替（Ε)-及/或（Ζ)-3-氟-苯曱醛肟轉化成標題化合物（18.8克， 59%)，其係以淡褐色固體獲得。MS : m/e = 157.0 [Μ+Η]+. b) 5-甲基-3·ρ比啶-3-基·異嘮唑·4_羧酸乙酯 135855 -】41 · 1363624 按關於實例88c所述’使氣化（E)-及/或（z)-N-經基-3-吡啶羧 醯亞胺（18.6克’ 119毫莫耳）代替氣化⑻_及/或〇Ν·羥基·3· 氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（8.1克，29%)，其係以灰 白色固體獲得。MS : m/e = 233.1 [Μ+Η]+· c) (5-甲基-3-p比咬-3-基-異号唾·4_基)_曱醇 按關於實例88d所述，使5-曱基-3-υ比咬-3-基-異号坐_4-叛酸 乙酯（7.9克，34毫莫耳）代替3-(3-氟笨基）-5-甲基-異呤唑_4_緩 酸乙S旨轉化成標題化合物（4.3克，67%)，其係以淡黃色液體 籲 獲得。MS : m/e = 191.3 [M+H]+. d) 6-(5-甲基-3-p比啶·3·基-異p号唑_4·基甲氧基）_菸鹼酸甲酯 按關於實例88e所述，使5-曱基-3-吡啶-3-基-異噚唑_4_羧酸 乙酯（190毫克，1.0毫莫耳）代替[3-(3-氟苯基）_5_曱基-異 口号。坐-4- 基]-甲醇轉化成標題化合物（174毫克，53%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 326.0 [M+H]+. 實例155 • 6-(5-甲基-3-峨啶-3-基-異噚唑·4·基甲氧基)·ν_(2,2,2-三氟乙基）- 於驗酿胺 按關於實例92所述，使用2,2,2_三氟乙胺代替環丙基胺， 使6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-異嘮唑斗基甲氧基）_菸鹼酸曱酯（13〇 毫克，0.4毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異啰唑_4_基甲氧 基]-菸驗酸曱酯轉化成標題化合物（139毫克，89%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 393.1 [M+H]+. 實例156 N-環丙基甲基-6-(5·甲基-3-峨啶-3-基-異嘮唑-4-基甲氧基）_ 135855 -142- 菸鹼醯胺 按關於實例90所述，使6-(5-曱基-3-吡啶-3-基-異哼唑-4-基 甲氧基），於鹼酸甲酯（130毫克，0.4毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯 基）-5-甲基-異号唾_4_基曱氧基]菸鹼酸甲酯轉化成標題化合 物（98毫克’ 67%) ’其係以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 365.1 [M+H]+. 實例157 N_環丙基-6-(5-甲基-3·ρ比咬-3-基-異吟唑·4_基甲氧基)- 菸鹼醯胺 按關於實例89所述，使用環丙基胺代替2,2,2_三氟乙胺， 使6-(5-曱基-3-吡啶-3·基-異吟唑斗基甲氧基）_菸鹼酸甲酯（13〇 毫克，0.4毫莫耳）代替6-[3-(3-氟苯基)-5-曱基-異嘮唑-4-基甲氧 基]-菸鹼酸曱酯轉化成標題化合物（117毫克，83%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 351.4 [Μ+Η]+· 實例158 Ν_異丙基-6-(5-甲基_3-ν»比咬-3-基-異号唾-4-基曱氧基）· 於驗醯胺 按關於實例155所述’使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-(5-曱基-3-吡咬-3-基-異4 °坐-4-基曱氧基）_於驗酸曱酯（13〇毫 克，0.4毫莫耳）轉化成標題化合物（112毫克，83%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 353.0 [Μ+Η]+· 實例159 6-(5-甲基-3-ρ比咬-3-基-異51 号嗤·4·基甲氧基)·ν·(四氫味喃·φ基)_ 菸鹼酿胺 135855 •143. 按關於實例89所述，使用4-胺基四氫旅喃代替2,2,2-三氟乙 按’使6-(5-曱基-3-P比啶-3-基-異呤唑-4-基曱氧基）_菸鹼酸甲酯 (130毫克，〇·4毫莫耳）代替6_[3·(3·氟苯基）_5_甲基異哼唑斗 基曱氧基]-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（117毫克，83%)， 其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 395.1 [Μ+Η]+. 實例160 (5-曱基-3-苯基-異ρ号嗤-4-基曱基比咬-2-基-胺 a) 4-氯基曱基_5-甲基-3-苯基-異呤唑 於（5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基）·甲醇(4.5克，236毫莫耳）在 〜氯甲烷（50毫升）中之溶液内，在〇°c下逐滴添加二氯化亞 石忠酿（3.6克’ 2.7毫升’ 306毫莫耳）’歷經3分鐘，並將溶液 在下攪拌2小時。在此段時間後，將混合物以水(5〇毫升） 稀釋，且分離有機相’及以鹽水洗滌。以二氯甲烷萃取水 相’並使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得標題化合物（4.6克，93%)，其係以淡褐色液體獲得。 MS ： m/e = 208.1 [M+H]+. b) (5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲基)-峨啶-2-基-胺 在〇°C及氬氣下，於2-胺基吡啶（109毫克，1.2毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内，添加鉀雙（三曱基矽烷基）胺（0.9M，在 THF中’ 1 2毫升，1.1毫莫耳）。1〇分鐘後，添加4-氣基甲基 -5-甲基-3-苯基-異》号唑（2〇〇毫克，ΐ·〇毫莫耳）在THF (1毫升） 中之溶液，並將所形成之混合物在(TC下攪拌1小時。然後， 以醋酸乙酯（10毫升）稀釋混合物，且以水（10毫升）與鹽水 毫升）洗滌。以醋酸乙酯萃取水相，並使合併之萃液以 135855 1363624 &酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。藉層析純化（Si02，庚烷： 醋酸乙酯=4α至m) ’獲得標題化合物（45毫克，18%),為 灰白色固體。MS : m/e = 266.2 [M+H]+. 實例161 6·[(5-曱基·3·苯基-異噚唑·4·基甲基)·胺基]於鹼酸甲酯 將（5-甲基-3-苯基-4·異嘮唑基）_甲胺（2〇〇毫克，1〇6毫莫耳）、 氯基菸鹼酸曱酯（182毫克，1Ό6毫莫耳）、ΝΝ_二異丙基乙 胺（364微升，2.13毫莫耳）及DMS〇 (2毫升）之混合物在微 波中加熱至16〇 ◦，歷經〇 5小時。將其以醋酸乙酯（8毫升） 稀釋，並以碳酸鈉水溶液（餘和，8毫升）、水（8毫升）及鹽 水（8毫升）洗滌。將合併之水層以醋酸乙酯（1〇毫升）萃取， 且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，及藉層析純 化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=100:0至5〇:5〇)，獲得標題化合物 (158 毫克，46%)，為淡黃色油。MS : m/e = 324.3 [Μ+ΗΓ. 實例162 Ν·(2-羥基-乙基）-6_[(5-甲基.3.苯基_異p号唑-4·基f基）胺基]· 於驗酿胺 a) 6·[(5·甲基·3-苯基·異噚唑-4-基甲基)_胺基]菸鹼酸 於6-[(5-甲基-3-苯基-異呤唑·4_基甲基）·胺基]_菸鹼酸甲酯 (1.86克，5.50毫莫耳）在乙醇（100毫升）中之懸浮液内，添加 氫氧化鈉水溶液（1Ν，17毫升，17毫莫耳），並將所形成之 懸浮液加熱至80°C，歷經0.5小時。使溶液冷卻至環境溫度 後，蒸餾出溶劑，且將殘留物以水（5〇毫升）稀釋，及以第 二-丁基甲基醚（50毫升）洗滌。將有機層以氫氧化鈉水溶液 135855 -145· (IN，20耄升）萃取，並以鹽酸水溶液（25%)使合併之水層酸 化至pH=3，且以醋酸乙酯與甲醇之混合物（4:1，3〇毫升）萃 取。以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，獲得標題化合物（155克， 91%)，其係以白色固體獲得。MS : We = 31〇 3 [m+h]+ b)队(2_羥基·乙基）_6_[(S_甲基-3·苯基·異哼唑-4-基甲基）胺 基]•菸鹼酿胺 於6-[(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基曱基）胺基]菸鹼酸(2〇〇毫 克，0.65毫莫耳）與2-(1Η-笨并三唑小基）·!丄3,3_四曱基四氟硼 酸錁（228毫克，0.71毫莫耳）之混合物中，添加DMF (2毫升）。 於環境溫度下攪拌2分鐘後，添加Ν，Ν·二異丙基乙胺（553微 升，3.23毫莫耳）與乙醇胺（47微升，〇 78毫莫耳），並將所形 成之溶液在此溫度下攪拌2小時。將其以醋酸乙酯（15毫升） 稀釋’且以水（20毫升）與鹽水（15毫升）洗滌。以醋酸乙酯萃 取水層，及使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，並 藉層析純化（Si02，庚烷：醋酸乙酯：甲醇=30:70:0至〇:95:5)， 獲得標題化合物（200毫克，88%)，為白色固體。MS: m/e = 353.2 [M+H]+. 實例163 6-[(5-甲基·3-笨基-異嘮唑-4-基甲基)胺基]·Ν·[2-(2-酮基·四氫吡 洛-1-基）-已基]於驗酿胺 按關於實例162b所述，使用1-(2-胺基-乙基）-四氫吡咯-2-酮 代替乙醇胺，使6-[(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲基)-胺基]-菸 鹼酸（200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（以第三-丁基 甲基醚研製，224毫克，83%)，其係以白色固體獲得。MS : 135855 •146- 1363624 m/e = 420.2 [M+H]+. 實例164 Ν·異丙基·6·[(5·甲基·3·苯基-異噚嗤-4-基曱基)·胺基]_於鹼醯胺 按關於實例162b所述’使用異丙胺代替乙醇胺，使6_[(5_ 甲基-3-笨基-異11号唾-4-基甲基）-胺基]-於驗酸（2〇〇毫克，〇 65 毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋酸乙g旨=5〇.5〇至 0:100 ’ 185毫克，82%)，其係以白色固體獲得。Ms: [M+H]+. 實例165 N-環丙基·6·[(5-甲基-3-苯基·異》号唑·4·基曱基）-胺基]•菸鹼醯胺 按關於實例162b所述’使用環丙基胺代替乙醇胺，使6 [(5_ 甲基-3-苯基-異哼唑-4-基曱基）-胺基]-菸鹼酸（200毫克，〇 65 耄莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烧：醋酸乙酯=7〇:3〇至 0:100 ’ 201毫克，89%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 349.3 [M+H]+. 實例166 6·[(5·曱基·3_笨基-異哼唑.4-基甲基)·胺基]·Ν_(Ε3氫4喃_4·基） 於驗醢胺 按關於實例162b所述，使用4-胺基-四氫哌喃代替乙醇 胺’使6-[(5-曱基-3-苯基-異崎唑斗基曱基）-胺基]-菸鹼酸（20〇 毫克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（以第三·丁基甲基醚 研製’ 168毫克’ 66%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 393.3 [M+H]+ · 實例167 135855 • 147· -(3·氟苯基)-5-甲基.異号唾.4基甲基胺基卜終驗酸甲酯 2^3-(3-氟苯基).s.曱基十号唾_4基甲基]•異令果叫二嗣 在環境溫度及氬大氣下，於[3侃苯基)5m号哇冬 基]-甲醇（5.8克，28毫莫耳）在挪(339毫升）中之溶液内添 $鄰本一甲醯亞胺(55克，37毫莫耳)與三苯膦(9 8克”毫 莫耳山)。然後添加偶氮二缓酸二乙酉旨溶液(40% ’在甲苯中， 14·6宅升，37毫莫耳），並將反應混合物在室溫下授掉1小 時/農.缩及以醋酸乙酉旨重複研製，獲得標題化合物（6 3 克66%)為白色固體。MS :心=[Μ+Η]+ b) C-[3_(3-氟苯基）·5-甲基·異呤唑·4-基].甲胺 於2-0(3-氟苯基)_5_甲基_異十坐_4基甲基]_異十朵d二綱 (6.3克’ 19毫莫耳）在THF (252毫升）與乙醇(22毫升）中之溶 液内，在(TC下添加肼水合物（7 〇克，6 8毫升，14〇毫莫耳）， 並將所形成之遇合物在室溫下攪拌過夜。然後過濾混合 物，且以HC1 (1N)稀釋濾液，及以醋酸乙酯萃取。接著，將 &併之有機萃液以HC1 (1N)洗滌，並以NaOH (6N)使水層呈鹼 性。以醋酸乙酯萃取水層，且將合併之有機層以鹽水洗滌， 並以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，及藉層析純化（NH2 _Si〇2 ,二 氯甲燒）’獲得標題化合物（3.0克，77%)，為黃色油》MS : m/e = 207.3 [M+H]+. c) 6-([3_(3-氟苯基)-5-甲基-異噚唑_4-基甲基]•胺基}•於鹼酸甲酯 將C-[3-(3-氟苯基）-5- f基-異噚唑_4_基]-甲胺（53〇毫克，2.6 毫莫耳）、6-氣基菸鹼酸曱酯（44〇毫克，2.6毫莫耳）、N，N-二 異丙基乙胺(880微升，5.1毫莫耳）及DMSO (5.1毫升）之混合 135855 •148· 1363624 物’在微波中加熱至16〇它，歷經2 x 0.5小時及1小時。接著， 將混合物以冰水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。接著，將合併 之有機萃液以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，及 藉層析純化（Si〇2，庚烷··醋酸乙酯=ι〇0:0至1:1)，獲得標題 化合物（335宅克’ 38%) ’為黃色膠質。MS : m/e = 342.1 [M+H]+. 實例168 <H[3-(3-氟苯基)-5-甲基-異呤唑_4·基甲基]•胺基}·ν_(2,2,2-三氟· 乙基）-於驗醢胺 將三甲基鋁溶液（2Μ ’在甲苯中，500微升，1.〇毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至2,2,2-三氟乙胺（99毫克，79微升，1.0毫莫 耳）在二氧陸圜（4毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物 於室溫下攪拌1小時。然後添加6-{[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異嘮 唑-4-基甲基]-胺基}-於驗酸曱酯（85毫克，〇·25毫莫耳）在二氧 陸圜（3毫升）中之溶液。接著’將所形成之混合物在85_95〇c 下加熱2小時，然後冷卻至室溫，接著倒入酒石酸鈉鉀溶液 中’且以醋酸乙酯萃取’然後，將其以鹽水洗滌，以硫酸 納脫水乾餘’及療發。糟層析純化（Si〇2，庚烧：醋酸乙@旨= 100:0至0:100) ’獲得標題化合物（88毫克，86%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 409.1 [M+H]+. 實例169 6-{[3-(3·氟苯基)·5·甲基·異，号唑·4-基曱基]-胺基}·Ν·異丙基- 於鹼醯胺 按關於實例168所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-{[3-(3-氟苯基）-5-甲基-異嘮唑-4-基甲基]-胺基卜菸鹼酸甲酯 135855 -149- 1363624 (85毫克，0·25毫莫耳）轉化成標題化合物（30毫克，33%)，其 係以灰白色泡沫物獲得。MS : m/e = 369.1 [M+H]+. 實例170 N-環丙基·6-{[3-(3-1苯基）-5-甲基-異号唾-4-基甲基]-胺基}. 菸鹼醯胺 按關於實例168所述，使用環丙基胺代替2,2,2-三氟乙胺， 使6-{[3-(3-氟笨基）-5-甲基-異a号。坐-4-基甲基]-胺基卜於驗酸曱 酯（90毫克’ 0‘26毫莫耳）轉化成標題化合物（81毫克，84%)， 其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 367.4 fM+HP, 實例171 M[3-(3-氟苯基)-5-甲基·異，号唑-4-基甲基]-胺基}·ν_(四氫娘嗔 -4-基）-於驗醯胺 按關於實例169所述，使用4-胺基四氫旅喃代替2,2,2-三氟 乙胺’使6-{ [3-(3-氟苯基)-5-曱基-異崎唑-4-基甲基]-胺基卜菸驗 酸曱酯（90毫克’ 0.26毫莫耳）轉化成標題化合物（8〇毫克， ^ 74%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 411.4 [M+H]+ 實例172 6-{ [3-(4-氟苯基).5·曱基-異嘮唑-4-基甲基]-胺基卜菸鹼酸甲酯 a) 2·[3_(4·氟苯基)_5.甲基-異呤唑-4-基甲基].異u5丨哚·_ .在環境溫度及氬大氣下，於[3-(3-氟苯基）_5_甲基_異吒。圭·4_ 基]-甲醇（5.0克，24毫莫耳）在THF(29〇毫升）中之溶液内，添 加鄰笨二甲醯亞胺(4.7克，32毫莫耳）與三苯膦（84克，幻毫 莫耳）。然後添加偶氮二羧酸二乙酯溶液（4〇%，在甲苯中， 12.5宅升，32宅莫耳），並將反應混合物在室溫下搜拌1小 135855 -150· 1363624 時。濃縮，及重複研製，接著藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋 酸乙酯=100:0至1:1)，獲得標題化合物（6 〇克，74%)，為白 色固體。MS : m/e = 337.1 [M+H]+. b) C-[3-(4-1苯基)-5-曱基·異《τ号嗤.4·基].曱胺 按關於實例167b所述’使2-[3-(4-氟苯基）_5·曱基-異噚唑斗 基甲基]-異啕嗓-1，3-二酮（5.9毫克，18毫莫耳）代替2-[3-(3-氟笨 基）-5-曱基-異4嗤-4-基甲基異啕哚_u_二酮轉化成標題化 合物（2.0克，54%)，其係以淡黃色油獲得。MS : = 19〇 3 春[M+H]+. c) 6-{[3_(4-氟苯基）-5-甲基·異哼唑-4-基甲基]-胺基卜於鹼酸甲醋 將C-[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異号唾-4-基]-曱胺（62〇毫克，3 〇 毫莫耳）、6-氣基菸鹼酸曱酯（516毫克，3.0毫莫耳）、n，N-二 異丙基乙胺（1.0毫升’ 6.0毫莫耳）及DMSO (6毫升）之混合 物’在微波中加熱至160°C，歷經2小時。接著，將混合物 以冰水稀釋’並以醋酸乙酯萃取。然後，將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，及藉層析純 春 化（Si〇2 ’庚烷：醋酸乙酯=100:0至1:1，接著為二氯曱烧： 曱醇97:3)，獲得標題化合物（335毫克，33%)，為白色泡沫物。 MS ： m/e = 342.1 [M+H]+. 實例173 6·{[3·(4-氟苯基)·5·甲基-異哼唑-4-基曱基]胺基}.Ν·(2,2,2_三氟. 乙基）·菸鹼酿胺 按關於實例168所述，使6-{[3-(4-敦苯基）-5-甲基_異β号嗤_4_ 基甲基]-胺基}-菸鹼酸甲酯（70毫克’ 0.2毫莫耳）代替6_{[3_(3_ 135855 -151 - 1363624 氟苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲基]•胺基卜菸鹼酸甲酯（85毫 克’ 0.25耄莫耳）轉化成標題化合物（63毫克，75%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 409.3 [M+H]+. 實例174 N-環丙基甲基-6·{[3-(4-氟苯基）·5-甲基·異噚唑·4·基甲基]胺 基卜於鹼酿胺 按關於實例173所述，使用胺基甲基環丙烷代替2,2,2_三氟 乙胺’使6-{ [3-(4-氟苯基)-5-甲基-異噚唑_4_基甲基]-胺基卜終驗 酸甲醋（70毫克，〇.2毫莫耳）轉化成標題化合物（8〇毫克， 83%) ’其係以灰白色泡洙物獲得。MS : = 381 4 [M+H]+ 實例175 6-{[3-(4-氟苯基)·5·甲基·異噚唑.4·基甲基]•胺基[N.異丙基· 菸鹼醯胺 將三甲基鋁溶液（2Μ，在曱笨中，410微升，0.8毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至異丙胺（48毫克，70微升，0.8毫莫耳）在 二氧陸圜（5毫升）中之溶液内’並將所形成之混合物於室溫 下授拌1小時。然後添加6-{[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異呤唑_4_基 曱基]-胺基丨-菸鹼酸甲酯（70毫克，〇.2毫莫耳）在二氧陸圜（2 5 耄升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在85_9yc下加熱 5小時’然後冷卻至室溫’接著倒入酒石酸鈉鉀溶液中，且 以醋酸乙醋萃取，然後’將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇 至0:100)，獲得標題化合物（53毫克，7〇%) ’其係以灰白色泡 泳物獲得。MS : m/e = 369.4 [M+H]+ 135855 •152· 1363624 實例176 N-環丙基·6-{[3-(4-氟苯基）_5_甲基·異噚唑_4·基甲基]•胺基}- 菸鹼醯胺 將三甲基鋁溶液（2Μ ’在甲苯中，410微升，0.8毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至環丙基胺（47毫克，58微升，0.8毫莫耳） 在二氧陸圜（5毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於室 溫下攪拌1小時。然後添加6-{[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲基]-胺基卜菸鹼酸曱酯（70毫克，〇.2毫莫耳）在二氧陸圜 (2.5毫升）中之溶液。接著，將所形成之混合物在85_95〇c下 加熱5小時’然後冷卻至室溫’接著倒入酒石酸納鉀溶液 中’且以醋酸乙酯萃取，然後，將其以鹽水洗滌，以硫酸 納脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化（Si02，庚院：醋酸乙酯= 100:0至0:100)，獲得標題化合物（45毫克，00%)，其係以灰白 色泡沫物獲得。MS : m/e = 367.0 [M+H]+. 實例177 6·{[3-(4·氟苯基）·5·甲基-異哼唑.4.基甲基]•胺基}·Ν_(四氫碌喃 _4_基）菸鹼醯胺 按關於實例176所述，使用4-胺基四氫哌喃代替2,2,2·三氟 乙胺’使6-{[3-(4-氟苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲基]-胺基卜菸鹼 酸曱酿（70毫克，0.2毫莫耳）轉化成標題化合物（69毫克， 82%) ’其係以白色泡洙物獲得。MS : m/e = 411.4 [M+H]+. 實例178 U，1·二酮基·1，6·硫代嗎福啉·4·基)-(6-{[3·(4·氟苯基)·5·曱基異呤 唑-4-基甲基]-胺基Hb啶-3-基）·曱酮 135855 •153· 1363624 按關於實例176所述，使用硫代嗎福啉_ss二氧化物代替 2,2,2-二氟乙胺，使6-丨[3_(4·氟笨基）5甲基異哼唑冰基曱基]· 胺基}-菸鹼酸曱酯（86毫克，〇_25毫莫耳）轉化成標題化合物 (76毫克，68%)，其係以白色泡沫物獲得。MS: we =私54 [M+H]+. 實例179 (未被本發明所涵蓋） N-[6-(5-甲基-3-苯基·異噚唑_4.基曱氧基）峨啶_3_基]·乙醯胺 a) 6·(5·甲基-3-苯基-異噚唑_4-基甲氧基),比啶_3·基胺 於2-(5-甲基-3-苯基-異咩唑冰基曱氧基）_5硝基_ρ比啶（2 6 克，83·5毫莫耳）在曱醇（45毫升）中之懸浮液内，添加氯化 銨（2_23克，417.6毫莫耳）與鋅（粉劑，1〇 92克，167毫莫耳）， 並將所形成之混合物在7(TC下加熱丨小時。於冷卻至室溫 後’過濾混合物，及蒸發濾液。藉層析純化（si〇2，庚烷： 醋酸乙酯=100:0至4:1)，獲得標題化合物（2〇克，85%)，其 係以淡黃色油獲得。MS : m/e = 282.0 b) N-[6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑_4·基甲氧基)-P比啶_3.基]_乙醯胺 於6-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑_4_基甲氧基）_吡啶各基胺（15〇毫 克’ 0.53毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内，添加三乙胺（65 毫克，90 i攻升，0.64宅莫耳），並使所形成之混合物以冰冷 卻至0°C。然後添加氯化乙醯（5〇毫克，50微升）在THF (1毫 升）中之溶液，且使所形成之混合物溫熱至室溫，歷經1小 時。接著過濾混合物’及蒸發渡液，然後以甲醇稀釋，並 添加碳酸钟（10毫克）。於室溫下一小時後，以二氣甲烧萃 取混合物。接著，將合併之有機層以水洗滌，然後以硫酸 135S55 -154- 1363624 鈉脫水乾燥’過濾’及蒸發’而得標題化合物（145毫克， 84%)，其係以白色結晶獲得。MS : m/e = 324.0 [M+H]+. 實例180 (未被本發明所涵蓋） Ν·[6·(5·甲基-3-苯基-異呤唑-4·基甲氧基)-峨啶-3_基]. 醯胺草酸甲酯 按關於實例17%所述’使用甲基氣化草醯代替氯化乙 醯’使6-(5-甲基-3-苯基-異ρ号。坐-4-基甲氧基）-Ρ比d定_3_基胺（15〇 毫克’ 0.53毫莫耳）轉化成標題化合物（us毫克，60%)，於 籲 藉層析純化後，其係以白色固體獲得（Si02，二氣曱烷：曱 醇=100:0 至 9:1)。MS : m/e = 368.0 [M+H]+. 實例181 (未被本發明所涵蓋） Ν-[6·(5·甲基-3-苯基-異崎峻-4-基甲氧基)·》»比咬·3-基]-異丁醯胺 按關於實例179b所述，使用氣化異丁醯代替氣化乙醯， 使6-(5-曱基-3-苯基-異11号。坐-4-基甲氧基）-P比。定-3-基胺（150毫 克’ 0.53毫莫耳）轉化成標題化合物（170毫克，91%)，在以 二異丙基醚研製後，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 352.0 • [M+H]' 實例182 (未被本發明所涵蓋） 環丙烷羧酸[6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基)_ 吡啶·3-基]•醯胺 按關於實例17%所述，使用環丙烷氣化碳醯代替氣化乙 醯，使6-(5-甲基-3-苯基-異崎°坐-4-基曱氧基）-ρ比咬-3-基胺（150 毫克，0.53毫莫耳）轉化成標題化合物（132毫克，71%)，在 以二異丙基醚研製後，其係以白色固體獲得。MS: m/e = 350.0 135855 -155- 1363624 [M+H]+. 實例183 N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-6·(5·甲基·3-苯基.異喝唾_4. 基甲氧基）-终驗酿胺 按關於實例8b所述，使用2-胺基-2-甲基-1-丙醇代替甲胺， 使6-(5-甲基-3-苯基-異11号唾-4-基曱氧基)-於驗酸(2〇〇毫克，〇 65 毫莫耳）轉化成標題化合物（130毫克，53%)，其係以灰白色 固體獲得。MS : m/e = 380.5 [M-Η].. 實例184 N-(2-甲氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）· 於驗醢胺 將三曱基鋁溶液（2M ’在曱苯中，2.0毫升，4.〇毫莫耳） 逐滴添加（放熱）至2-曱氧基乙胺（3〇〇毫克，4·〇毫莫耳）在二 氧陸圜（3毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於室溫下 攪拌1小時。然後添加6-(5-曱基-3-苯基-異吟唑_4·基曱氧基）_ 菸鹼酸（310毫克，1.0毫莫耳）在二氧陸園（3毫升）中之溶 液。接著’將所形成之混合物在85-95°C下加熱4天，然後冷 卻至室溫，接著倒入水中，且以醋酸乙酯萃取，然後，將 其以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化 (Si〇2，二氯甲烷：甲醇=100:0至9:1)，獲得標題化合物（28〇 毫克，76%) ’其係以無色油獲得。ms : m/e = [M+H]+ 實例185 Ν-(1，1·二酮基_四氫减吩.3_基）.6·(5•甲基·3_笨基·異呤唑-4_ 基甲氧基)-菸鹼醯胺 135855 •156- 1363624 按關於實例8b所述，使用i，i-二酮基_四氫-遠吩各基胺代 替甲胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異》号唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸（2〇〇 毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（15〇毫克，54%)，其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 428.2 . 實例186 6·(5·甲基-3-笨基-異哼唑·4-基曱氧基)·ν_(3,3,3-三氟-2-羥基丙 基）-於驗酿胺 按關於實例8b所述，使用3-胺基-1，1，1-三氟丙_2_醇代替甲 胺，使6-(5- f基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸（2〇〇毫 克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（124毫克，46%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 420.1 [M-Η]·. 實例187 (4-羥基·六氫吡啶-1-基）-[6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·φ基甲氧基）_ 吡啶-3-基]-甲酮 按關於實例8b所述，使用4-羥基六氫吡啶代替曱胺，使 6-(5-曱基-3-笨基-異哼唑-4-基曱氧基）-於鹼酸（155毫克，〇 5〇 毫莫耳）轉化成標題化合物（145毫克，73%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 394.2 . 實例188 Ν-(3·羥基-2,2-二曱基·丙基)-6-(5-甲基-3-苯基異嘮唑冰基曱氧 基）-於驗酿胺 按關於實例8b所述’使用3-胺基-2,2-二甲基小丙醇代替甲 胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基)_終鹼酸（31〇毫克， 1.0毫莫耳）轉化成標題化合物（235毫克，59%)，其係以白色 135855 •157· 1363624 固體獲得。MS : m/e = 396.2 [M+H]+ · 實例189 Ν-(2·異丙氧基·乙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異p号唾·4·基甲氧基)· 菸鹼醯胺 按關於實例8b所述，使用2-胺基乙基異丙基醚代替甲胺， 使6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（2〇〇毫克，〇.65 毫莫耳）轉化成標題化合物（190毫克，74%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 454.1 [M+OAc]·. 實例190 N-(2-羥基-1-甲基-乙基）-6-(5-甲基-3-苯基異噚唑·4·基甲氧基）· 菸鹼醯胺 按關於實例8b所述，使用外消旋-2-胺基-1-丙醇代替甲胺， 使6-(5-甲基-3-苯基-異。号唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸（15〇毫克，〇.5 宅莫耳）轉化成標題化合物（158毫克，89%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 368.2 [M+H]+. 實例191 (3-羥基一氮四圜小基)_[6_(5·甲基_3•苯基_異嘮唑_4_基甲氧 基）*比啶-3·基]-甲酮 於6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4-基曱氧基菸鹼酸(2〇〇毫克， 0.65毫莫耳）與一氮四圜_3_醇鹽酸鹽（7〇.7毫克，〇·65毫莫耳） 在THF (6毫升）中之溶液内，在CTC下添加1-羥基苯并三唑水 合物（100.8毫克，〇.65毫莫耳）、斗乙基二異丙基胺（281 7微 升’ 1.613毫莫耳）及n-(3-二甲胺基丙）_n、_乙基碳化二咪唑鹽 酸鹽（126.2毫克，〇·65毫莫耳）。將所形成之反應混合物於室 135855 -158- 1363624 溫下攪拌過夜。濃縮，及藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙 醋=3:1至1:4) ’獲得標題化合物（215毫克，91%)，為無色油。 MS ： m/e = 366.2 [M+H]+. 實例192 N-(2-經基·環己基)-6-(5-甲基-3-苯基-異《»号唾_4·基甲氧基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用外消旋-(順式與反式）_2胺基環 己醇代替2-胺基乙基異丙基_ ’使6-(5-甲基-3-苯基-異号嗤_4_ 基曱氧基）-菸驗酸（200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物 (130毫克’ 50%)，其係以白色固體獲得。MS: m/e = 408.4 [M+H]+. 實例193 N-(2-羥基基-丙基）_6·(5-甲基-3-苯基·異咩唑-4-基甲氧基). 菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用1-胺基-2-甲基-丙-2-醇代替2-胺 基乙基異丙基喊，使6-(5-甲基-3-苯基-異p号哇-4-基甲氧基）_ 菸驗酸(200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（215毫克， 49%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 380.0 [M-Η]-. 實例194 N-(l-羥基·環丙基甲基）-6-(5-甲基-3-笨基·異吟唑-4-基曱氧基） 菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用1-(胺基曱基）-環丙-2-醇代替2-胺基乙基異丙基醚，使6-(5-甲基-3-苯基-異呵唑-4-基甲氧基)-菸鹼酸(200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（140毫克， 57%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 378.3 [Μ-ΗΓ. 135855 •159· 1363624 實例195 N-((R)-2-羥基·i•甲基-乙基）·6_(5·甲基·3·苯基·異呤唑冰基甲氧 基）-終驗醯胺 .將Ν-(2-羥基-1-曱基-乙基）_6_(5_曱基·3·苯基異ρ号唑_4·基曱 氧基）-於鹼醯胺（實例192 ’ 500毫克）在乙醇：庚院（1:1，8毫 升）中之立體異構物’使用5x50公分Chiralpak AD管柱，在 至/里下’使用異丙醇.庚院（2:8)流動相’以no毫微米下之 UV偵測而分離。獲得最不具極性成份（旋轉之+ve符號）， 鲁為白色固體(168毫克）。 實例196 N-((S)-2-羥基_1·曱基·乙基)-6-(5-甲基·3·苯基.異噚唑_4_基甲氧 基）-於驗醯胺 將Ν-(2-羥基-1-曱基-乙基）-6-(5-曱基-3-笨基-異咩唑斗基甲 氧基）-菸鹼醯胺（實例192 ’ 500毫克）在乙醇：庚烷（1:1，8毫 升）中之立體異構物’使用5 X 50公分Chiralpak AD管柱，在 ^ 室溫下，使用異丙醇：庚烷（2:8)流動相，以220毫微米下之 uv偵測而分離。獲得最具極性成份（旋轉之_ve符號），為白 色固體（172毫克）。 實例197 N-((lR，2R)-2-羥基·環己基)-6-(5-甲基-3-苯基·異噚唑_4_基曱氧 基）-菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用（lR，2R)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽 (1:1)代替2-胺基乙基異丙基醚，使6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸（200毫克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物 135855 •160· 1363624 (240毫克，91%) ’其係以白色固體獲得。ms : m/e = 406.2 [Μ-ΗΓ. 實例198 N-((lS，2S)-2-經基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4·基甲氧 基）·於驗醯胺 按關於實例191所述，使用（lS，2S)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽 (1:1)代替2-胺基乙基異丙基醚，使6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸(200毫克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物 (240毫克，91%)，其係以白色固體獲得。MS: m/e = 408.3 [M+H]+. 實例199 N-((1S，2R)與(lR，2S)-2·經基-環己基)-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·φ 基甲氧基)-菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用外消旋-順式-2-胺基-環己醇鹽 酸鹽（1:1)代替2-胺基乙基異丙基醚，使6-(5-甲基-3-苯基-異呤 。坐-4-基甲氧基）_菸鹼酸（800毫克，2.58毫莫耳）轉化成標題化 合物（995毫克，95%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 406.2 [M-Η]'. 實例200 Ν-(2·羥基-環戊基)-6-(5-甲基-3-苯基·異呤唑-4-基甲氧基)- 菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用2-胺基環戊醇代替2-胺基乙基 異丙基醚，使6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸 (200毫克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（80毫克，31%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 494.2 [M+H]+. 實例201 135855 -161 - 1363624 Ν·(2-羥基-1·經甲基-乙基)·6-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-基甲氧 基）·於驗酿胺 按關於實例191所述，使;用2-胺基-1，3-丙二醇代替2-胺基乙 基異丙基醚，使6-(5-甲基-3-苯基-異。号唑-4-基曱氧基）_菸鹼酸 (200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（215毫克，87%)， 其係以無色油獲得。MS : m/e = 384.0 [M+H]+. 實例202 6-(5-甲基-3·苯基-異哼唑.4-基甲氧基)_N-(S)-E9氫·吱喃·3·基- 菸鹼醢胺 按關於實例168所述，使用⑸-四氫咬喃-3-胺鹽酸鹽代替 2,2,2-二氟乙胺’使6-(5-甲基-3-苯基-異·》号唑-4-基甲氧基）—於驗 酸甲酯（200毫克，〇_65毫莫耳）代替6-{[3-(3-氟苯基)-5-曱基-異 p号唆-4-基曱基]-胺基}-菸鹼酸曱酯轉化成標題化合物（121毫 克，52%) ’其係以白色固體獲得。MS : = 38〇] [M+H]+ 實例203 N-((lR，2S)-2·經基-環己基）-6-(5-甲基·3·苯基·異p号唾-4-基甲氧 基）-菸鹼醯胺或N-((lS，2R)-2-羥基·環己基）-6-(5-甲基-3-苯基異 呤唑-4-基甲氧基)·菸鹼醯胺
將乙醇：庚烷（1:1 ’ 8毫升）中之立體異構物n_((1S，2R)與 (1R，2S)_2-羥基-環己基）-6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）_ 於驗醯胺（實例199 ’ 910毫克），使用5 X 50公分Chiralpak AD 管柱’在室溫下，使用乙醇：庚烷(3:7)流動相，以22〇毫微 米下之uv彳貞測而分離。獲得最不具極性成份（旋轉之+ve符 號），為白色固體（270毫克）。 135855 •162· 1363624 實例204 N-((lS，2R)-2-羥基·環己基）.6·(5·甲基·3·苯基-異吟唑_4基甲氧 基）-菸鹼醯胺或N-((lR，2S)-2-羥基·環己基）_6·(5-甲基·3-苯基·異 呤唑·4·基曱氧基)-菸鹼酿胺
將乙醇：庚烷（1:1，8毫升）中之立體異構物N_((1S2R)與 (lR，2S)-2-|^基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異I»号唾冰基甲氧基）_ 菸驗酿胺（實例199，910毫克），使用5 X 50公分Chiralpak AD 管柱’在至溫下，使用乙醇.庚烧（3:7)流動相，以220毫微 米下之UY偵測而分離。獲得最具極性成份（旋轉之·代符 號），為白色固體（320毫克）。 實例205 N-(2-乙酿胺基-乙基)-6-(5·甲基-3-苯基-異p号峻-4-基甲氧基） 於驗酿胺 按關於實例191所述’使用N-乙醯基乙二胺代替2_胺基乙 基異丙基醚’使6-(5-甲基-3-苯基-異》号唑_4_基甲氧基）_菸鹼酸 (200毫克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（no毫克，67%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 395.1 [M+H]+. 實例206 N-(⑸-1-經曱基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基·異吟唾-4_基曱 氧基）·菸鹼醯胺 按關於實例191所述’使用L-纈胺醇代替2-胺基乙基異丙 基醚，使6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸（200毫 克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（220毫克，86%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 394.2 [Μ-ΗΓ · 135855 •163- 1363624 實例207 N-((S)-1-羥曱基-3-甲基-丁基）-6-(5-甲基-3-苯基-異号嗤·4_基甲 氧基)-於驗酿胺 按關於實例191所述，使用（R)-(-)-白胺醇代替2_胺基乙基異 丙基醚’使6-(5-甲基-3-笨基-異哼唑-4·基甲氧基）·於鹼酸(2〇〇 毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（13〇毫克，49%)，其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 408.4 [M-Η]-. 實例208 N-((S)-1-羥甲基-丙基）-6-(5-曱基-3-苯基·異啐唑-4-基甲氧基)· 菸鹼醯胺 按關於實例191所述’使用（S)-(+)-2-胺基-1-丁醇代替2_胺基 乙基異丙基鍵’使6-(5-曱基-3-苯基-異〃号唾-4-基甲氧基）·於驗 酸（200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（21〇毫克， 85%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 380.2 實例209 N-((R)-1-經甲基-丙基）-6-(5-甲基-3-苯基·異喝唑_4_基甲氧基）· 菸鹼醯胺 按關於實例208所述，使用（R)-(+)-2-胺基小丁醇代替 (SH+)-2-胺基-1-丁醇，使6-(5-曱基-3-苯基-異p号。坐-4-基甲氧基）_ 於驗酸（200毫克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（21〇毫克， 85%)，其係以白色固體獲得。]VIS : m/e = 380.2 [M-Η]·. 實例210 N-((lR，2S)-2·經基·環戊基）.6-(5-曱基-3-苯基·異号唾·4-基甲氧 基）菸鹼醯胺或N-((lS，2R)-2-羥基·環戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-異 135855 1363624 哼唑·4-基甲氧基)·菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用外消旋順式_2_胺基環戊醇鹽酸 鹽代替2-胺基乙基異丙基醚，使6_(5_甲基_3_苯基_異ρ号唾_4 基甲氧基）-於鹼酸（800毫克，2.58毫莫耳）轉化成標題化合物 (830毫克，82%)，其係以白色固體獲得。MS: _ = 392a [μ刊 將乙醇（9毫升）中之立體異構物n_((1R2S)與（1S2R)2羥基_ 環戊基）-6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑·4·基甲氧基）·菸鹼醯胺（75〇 氅克），使用5 X 50公分Chiralpak AD管柱，在室溫下，使用 乙醇：庚烷(3:7)流動相，以220毫微米下之uv偵測而分離。 獲得最不具極性成份（旋轉之_ve符號），為白色固體（21〇毫 克）。 實例211 N-((lS，2R)-2·羥基-環戊基甲基_3_苯基-異嘮唑_4基甲氧 基）-菸鹼醯胺或N.((lR，2S)-2-羥基·環戊基)-6-(5_甲基各苯基·異 吟峻-4-基曱氧基)·菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用外消旋順式_2_胺基環戊醇鹽酸 鹽代替2-胺基乙基異丙基醚’使6 (5甲基_3苯基-異噚唑冰 基甲氧基）-於鹼酸(800毫克，2.58毫莫耳）轉化成標題化合物 (830毫克，82%) ’其係以白色固體獲得。ms :嫉=392j 將乙醇（9毫升）中之立體異構物N ((1R 2S)與（1S 2R) 2羥基_ %戊基）-6-(5·曱基_3-笨墓-異哼唑斗基甲氧基）菸鹼醯胺（75〇 毫克），使用5 X 50公分chiralpak AD管柱，在室溫下，使用 乙醇：庚⑥(3:7)流動$目，以220¾微米下之―债測而分離。 獲得最具極性成份（旋轉之_ve符號），為白色固體⑼〇毫 135855 •165· 1363624 克）。 實例212 N-((lS，2S)-2-經基-環戍基)-6-(5-甲基-3-苯基-異p号唾·4·基曱氧 基）-菸鹼酿胺或N-((lR，2R)-2-羥基-環戊基)-6·(5-曱基-3.苯基.異 哼唑-4·基甲氧基)-菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用外消旋反式-2-胺基環戊醇鹽酸 鹽代替2-胺基乙基異丙基醚，使6-(5-曱基-3-苯基-異$哇_4_ 基曱氧基）-菸鹼酸(800毫克，2.58毫莫耳）轉化成標題化合物 (820毫克，81%) ’其係以白色固體獲得。MS: m/e = 392.2 將乙醇（9毫升）中之立體異構物N-((1S，2S)與（lR，2R)-2-羥基_ 環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-異4唑-4-基曱氧基）-於驗醯胺（75〇 毫克）’使用5 X 50公分Chiralpak AD管柱，在室溫下，使用 乙醇：庚烷(3:7)流動相，以220毫微米下之UV偵測而分離。 獲得最不具極性成份（旋轉之_ve符號），為白色固體（31〇毫 克）。 實例213 N-((lR，2R)-2·羥基-環戊基）.6-(5·甲基_3_苯基_異α号唑_4•基甲氧 基）-菸鹼醯胺或N-((lS，2S)-2-羥基-環戊基)-6-(5-曱基-3_笨基異 号唾-4-基曱氧基)_菸鹼醯胺 按關於實例191所述’使用外消旋反式_2_胺基環戊醇鹽酸 鹽代替2-胺基乙基異丙基醚，使6 (5•甲基_3苯基異。号唑斗 基甲氧基）-於驗酸（800毫克，2.58毫莫耳）轉化成標題化合物 (820毫克’ 81%) ’其係以白色固體獲得。MS: we = 3922 [M H]-將乙醇（9亳升）中之立體異構物N ((1S，2S)與（1R，2R) 2·羥基-135855 -166- 1363624 %戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑_4_基甲氧基）_菸鹼醯胺（75〇 笔克），使用5 X 50公分chiralpak AD管柱，在室溫下，使用 乙醇：庚烷(3:7)流動相，以22〇毫微米下之uv偵測而分離。 獲得最具極性成份（旋轉之+ve符號），為白色固體（31〇毫 克）。 實例214 6·(5·甲基-3-苯基·異呤唑.4.基甲氧基)·Ν_[2·(2酮基·四氫咪唑小 基）-乙基]-於驗酿胺 按關於實例191所述，使用（1-(2·胺基乙基）四氫咪唑_2酮代 替2-胺基乙基異丙基醚，使6_(5•甲基_3苯基異噚唑_4基甲氧 基）-菸鹼酸（200毫克，〇·65毫莫耳）轉化成標題化合物（175毫 克’ 64%) ’其係以白色固體獲得。ms : m/e = 422.1 [Μ+Η]+. 實例215 Ν-(3-羥基-丁基)_6-(S-甲基-3-苯基-異噚唑_4-基曱氧基). 菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用4-胺基-2-丁醇代替2-胺基乙基 異丙基醚，使6-(5-曱基各苯基-異呤唑冰基曱氧基）_菸鹼酸 (200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（221毫克，9〇%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 380.3 [M-H]' 實例216 3-{[6·(5-甲基-3-苯基·異嘮唑.4·基甲氧基).P比啶_3.羰基]_胺基 一氮四圜-1-叛酸第三·丁酯 按關於實例191所述，使用3-胺基-1-N-Boc-— I四圜代替2_ 胺基乙基異丙基驗’使6-(5-曱基-3-苯基-異p号π坐_4_基甲氧基)_ 135855 -167- 1363624 菸鹼酸（200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（257毫克， 86%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 463.3 [Μ-ΗΓ. 實例2Γ7 (2·{[6-(5-甲基-3-笨基-異哼唑-4-基甲氧基)·峨啶·3·羰基]胺基}- 乙基）-胺甲基酸第三·丁酯 按關於實例191所述，使用N-Boc-乙二胺代替2-胺基乙基異 丙基醚，使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸（200 毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（261毫克，90%)，其 # 係以白色固體獲得。MS : m/e = 511.5 [M+OAc]·. 實例218 Ν·(2,3-二窥基·丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-異P号唾·4·基甲氧基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用（R，S)-3-胺基-1,2-丙二醇代替2-胺基乙基異丙基醚’使6-(5-曱基-3-苯基-異$唾_4_基甲氧基）-菸鹼酸（200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（91毫克， 37%) ’ 其係以白色固體獲得。]vjS : m/e = 382.3 [Μ_Η；1·. •實例219 N-(3-羥基·丙基)_6_(5-甲基_3·苯基_異β号唑·4_基曱氧基)_ 菸鹼酿胺 按關於貫例191所述，使用3-胺基-1-丙醇代替2-胺基乙基 異丙基趟’使6_(5_甲基_3_苯基-異哼唑基甲氧基）·菸鹼酸 (200毫克’ 0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（2〇〇毫克，84%)， 其係以無色油獲得。MS : m/e = 368.0 [Μ+Η]+. 實例220 135855 .168- 1363624 Ν·(4·羥基.丁基）·6·(5•甲基·3·苯基異噚唑_4·基甲氧基）_ 菸鹼醯胺 於6-(5-甲基-3-苯基-異号哇冰基甲氧基）於驗酸甲錯⑽毫 克，0.55¾莫耳）與4_胺基小丁醇（59毫克，〇66毫莫耳）在甲 苯（1毫升）中之溶液内，添加15，三氮雙環[4 4 〇]癸_5烯⑺ 毫克，0.17毫莫耳），並將反應物於氬氣及室溫下攪拌6小 時。然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1毫升），且將所形成之 混合物以醋酸乙酯（3 x 5毫升）萃取。接著，使合併之有機 萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化（Si〇2 ,二氣 甲烷：甲醇=100:0至9:1)，獲得標題化合物（78毫克，37%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 382.2 [M+HJ+ 實例221 N-(5-經基-戊基）-6-(5-甲基-3-苯基異》号唾·4·基甲氧基)_ 於驗酿胺 按關於貫例220所述’使用5-胺基-1-戊醇代替y胺基_ι_丙 醇’使6-(5-甲基-3-苯基-異亏唾-4-基甲氧基）_菸鹼酸甲酯（18〇 毫克，0.55毫莫耳）轉化成標題化合物（31毫克，14%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 396.1 [M+H]+. 實例222 N-(6-經基-己基）-6-(5-甲基-3-苯基·異号唾_4_基曱氧基) 終驗醯胺 按關於實例220所述’使用6-胺基-1-己醇代替孓胺基小丙 醇，使6-(5-曱基-3-苯基-異崎唾冰基甲氧基）_菸鹼酸曱酯（18〇 毫克’ 0.55毫莫耳）轉化成標題化合物（45亳克，2〇%)，其係 135855 -169- 以白色固體獲得。MS : m/e = 410.3 [M+H]+. 實例223 (3-經基-四氫p比洛.1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-異号唾-4_基甲氧基） p比咬_3·基]-甲萌 按關於實例220所述’使用3-四氮p比嘻醇代替3-胺基1丙 醇’使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸甲酿（12〇 毫克，0.37毫莫耳）轉化成標題化合物（122毫克，87%)，其 係以無色油獲得。MS : m/e = 380.3 [M+H]+. 實例224 ((S)-2-經曱基-四氫p比洛-1-基）-[6-(5-甲基-3-苯基-異u号唾•基甲 氧基）-p比咬-3-基]•曱嗣 按關於實例220所述，使用L-脯胺醇代替3-胺基-1-丙醇， 使6-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸甲酯（12〇毫 克，0.37毫莫耳）轉化成標題化合物（122毫克，84%)，其係 以無色油獲得。MS : m/e = 394.1 [Μ+Η]+· 實例225 ((R)-2·經甲基-四氮p比洛-1-基）-[6·(5·甲基·3·苯基·異p号唾-4-基甲 氧基）_p比咬-3-基]-曱闕 按關於實例223所述，使用D-脯胺醇代替L-脯胺醇，使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸曱酯（120毫克，0.37 毫莫耳）轉化成標題化合物（139毫克，96%)，其係以無色油 獲得。MS : m/e = 394.1 [Μ+Η]+· 實例226 Ν-(3·苄氧基-環丁基)-6-(5甲基-3-苯基·異哼唑-4-基甲氧基)- 135855 -170- 1363624 於驗鏟胺 按關於實例191所述，使用外消旋3-芊氧基_環丁基胺代替 2-胺基乙基異丙基謎’使6-(5-甲基-3-苯基-異D号唾_4_基曱氧 基）-终驗酸（300毫克’ 0.97宅莫耳）轉化成標題化合物（35〇毫 克’ 43%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 470.2 [M+H]+ 實例227 [6·(5·曱基-3-笨基-異哼唑-4-基甲氧基),比啶·3·基]·(2·甲基·四氫
**比洛-1·基）-曱酿I 按關於實例191所述，使用2-甲基·四氫ρ比洛代替2·胺基乙 基異丙基醚，使6-(5-甲基-3-苯基-異ρ号i»坐-4-基甲氧基）·於驗酸 (200毫克，0.64毫莫耳）轉化成標題化合物（240毫克，99%)， 其係以無色物質獲得。MS : m/e = 378.3 [M+H]+. 實例228 [6-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧基）-峨咬-3-基]•四氫咐洛-1- 基·甲嗣 按關於實例191所述’使用四氫p比略代替2-胺基乙基異丙 基醚，使6-(5-甲基-3-苯基-異。号唑-4-基甲氧基）-終驗酸(2〇〇毫 克，0.64毫莫耳）轉化成標題化合物（229毫克，98%)，其係 以無色物質獲得。MS : m/e = 364.3 [M+H]+. 實例229 (S)-2-{[6-(5-甲基_3·苯基·異呤唑_4-基甲氧基)-P比啶·3-羰基]-胺 基}-3_苯基丙酸甲酯 按關於實例191所述，使用L-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽代替2-胺基乙基異丙基趟，使6-(5-甲基-3-苯基-異号唾-4-基甲氧基）- 135855 • 171 · 1363624 於驗酸（111毫克’ 0.36毫莫耳）轉化成標題化合物（148毫克， 88%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 470.1 [M-H]·· 實例230 (順式或反式）-N-(3-苄氧基-環丁基).6-(5-甲基-3-苯基·異嘮唑 •4-基曱氧基)-菸鹼醯胺 將乙醇（9毫升）中之立體異構物N_(3_苄氧基_環丁基）6_(5_ 甲基-3-苯基-異噚唑_4_基曱氧基菸鹼醯胺（實例228，35〇毫 克），使用5 X 50公分Chiralpak AD管柱，在室溫下，使用乙 醇：庚烧（3:7)流動相，以220毫微米下之UV偵測而分離。獲 得最不具極性成份（旋轉之-ve符號），為白色固體（16〇毫 克）。 實例231 (S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）·外b啶-3·羰基]-胺 基}·3·苯基·丙酸 於（S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4-基甲氧基）-吡啶-3-幾 基]-胺基}-3-笨基-丙酸甲酯（1〇〇毫克，〇 21毫莫耳）在THF Q 毫升）與甲醇（0.29毫升）中之懸浮液内，添加氫氧化經單水 合物（25.4毫克，1.0毫莫耳）在水(〇 74毫升）中之溶液，並將 所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。以HC1 (1N，30毫升） 使混合物酸化至pH 4，且以醋酸乙酯萃取所形成之混合 物。然後，將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’及蒸發’而得標題化合物（92毫克，95%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 470.1 [M-H]· · 實例232 135855 -172- 1363624 N-(3-甲基·環氧丙烷-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·4_基甲氧 基）-柊驗酿胺 按關於實例8b所述’使用3-甲基-3-環氧丙胺代替曱胺， 使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基)-终鹼酸（2〇〇毫克，0.64 毫莫耳）轉化成標題化合物（22毫克’ 8%)，其係以白色固體 獲得。MS : m/e = 380.2 [M+HJ+. 實例233 丁烧-1-項酸[6-(5-甲基-3-苯基-異$唑-4-基曱氧基)比咬.3·羰 基]•醢胺 於6-(5-曱基-3-苯基-異》号唑-4·基甲氧基）-菸鹼酸（1〇〇毫克， 0.32毫莫耳）在二氣甲烧（5毫升）中之溶液内，添加丁烧小 磺醯胺（44.2毫克，0.32毫莫耳）、n，N-二環己基碳化二亞胺 (67.1毫克’ 322毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（40.1毫克，0·32毫 莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。然後過濾混 合物，並使濾液濃縮’及藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙 酯100:0至0:100)，而得標題化合物（17毫克，12%)，為白色固 體。MS : m/e = 428.1 [M-H]·. 實例234 6·(5·甲基-3-笨基·異呤唑·4·基甲氧基)_N-(2,2,2-三氟小甲基·乙 基）-於驗醢胺
按關於實例8b所述’使用2,2,2-三氟-1-曱基-乙胺（ABCR FO7820EFA)代替曱胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異，号唑-4-基曱氧 基）-於驗酸（100毫克，0‘32毫莫耳）轉化成標題化合物（66毫 克’ 47%) ’其係以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 404.5 [M-Η]·. 135855 -173· 1363624 實例235 6-(5-甲基·3-笨基-異崎唑-4-基甲氧基)-N-((S)-2,2,2-三氟-1_曱基_ 乙基）-於驗酿胺 按關於實例234所述’使用L-2,2,2-三氟-1-甲基-乙胺（abCR AB146651)代替2,2,2-三氟-1·甲基-乙胺，使6-(5-曱基-3-苯基-異 呤唑斗基甲氧基）-菸鹼酸（1〇〇毫克，0_32毫莫耳）轉化成標題 化合物（69毫克，53%) ’其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 404.5 [M-Η]'. • 實例236 環丙烧續酸甲基-[6·(5-甲基-3-苯基·異号唑_4·基甲氧基）_峨咬 -3-幾基]-醯胺 a) 環丙烧績酸[6-(5-甲基-3·苯基-異p号峻·φ基甲氧基）-p比咬 -3-幾基]-酿胺 按關於實例233所述’使用環丙烷磺醯胺代替丁烷_丨_績醯 胺’使6-(5- f基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（128毫 克’ 0.41毫莫耳）轉化成標題化合物（96毫克，56%)，其係以 籲 灰白色固體獲得。MS : m/e = 412.1 [M-H].. b) 環丙烷磺酸甲基-[6-(5-甲基.3·苯基異p号唑·4-基曱氧基)_ 吡啶·3-羰基]醯胺 於破曱烷（120微升’ 1.91毫莫耳）、三乙胺（245微升，1.75 毫莫耳）及無水碳酸鈉（36.9毫克，0.35毫莫耳）在DMF (0.5毫 升）中之混合物之溶液内，添加環丙烷磺酸[6_(5_甲基_3_苯基 -異°号嗤-4-基曱氧基）-吡啶-3-羰基 >醯胺（44毫克，〇 u毫莫 耳）。然後’將反應混合物在微波中，於1〇〇°c下加熱4〇分 135855 -174- 1363624 鐘。接著，使混合物冷卻，並蒸發，及使殘留物藉層析純 化（Si02，庚烷：醋酸乙酯2:1至1:1)，而得標題化合物（3.9毫 克，9%)，為黃色固體。MS : m/e = 486.3 [M+OAc]- · 實例237 6-(5-甲基-3-笨基-異哼唑·4·基甲氧基)·Ν·(1·甲基-1H-吡唑-4·基)- 於驗酿胺 按關於實例191所述’使用1-甲基-1Η-吡唑-4-基胺代替2-胺 基乙基異丙基醚，使6-(5-甲基-3-苯基-異喝唑-4-基甲氧基）-• 菸鹼酸（200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇2毫克， 41%)，其係以白色固體獲得。]VIS : m/e = 388.1 [M-H]-· 實例238 1-[6-(5-甲基-3-苯基-異崎唑·4·基甲氧基).峨啶-3-羰基]-1,2-二氫- p比峻-3-酮 按關於實例191所述，使用3-四氫吡唑酮鹽酸鹽代替2-胺 基乙基異丙基醚，使6-(5-曱基-3-笨基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸（200毫克，0.65毫莫耳）轉化成標題化合物（12毫克， 鲁 5%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 375.0 [M-Η]·. 實例239 Ν·(1·甲基·環丙基)-6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_φ基甲氧基）- 於驗酿胺 按關於實例8b所述’使用1-甲基環丙基胺鹽酸鹽代替甲 胺，使6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基)_菸鹼酸（100毫克， 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（97毫克，83%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 362.5 [M-H]· · 135855 •175· 1363624 實例240 一氮四圜-1-基-[6·(5-甲基-3-苯基-異》»号唾-4-基甲氧基）_P比咬·3· 基]•甲明 按關於實例8b所述，使用一氮四圜代替曱胺，使6-(5-曱 基-3-苯基-異11号嗤-4-基甲氧基)-於驗酸（1〇〇毫克，〇_32毫莫耳） 轉化成標題化合物（32毫克’ 28%)，其係以淡黃色油獲得。 MS ： m/e = 350.3 [M+H]+. 實例241 (3·甲氧基·一氮四園-1-基)-[6-(5-甲基-3·苯基·異$唾·4·基甲氧 基)<比咬-3-基]-甲嗣 按關於實例8b所述’使用3-甲氧基一氮四園鹽酸鹽代替 甲胺’使6-(5-曱基-3-苯基-異σ号嗤-4-基甲氧基）-於驗酸（1〇〇毫 克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（75毫克，61%)，其係以 淡黃色油獲得。MS : m/e = 380.3 [Μ+Η]+. 實例242 [6-(5-曱基-3-笨基-異号峻-4-基曱氧基）_峨咬-3-基]-ρ塞唾咬.3-基_ 曱酮 按關於實例191所述’使用噻唑啶代替2-胺基乙基異丙基 醚’使6-(5-曱基-3-苯基-異巧。坐-4-基曱氧基）-於驗酸（2〇〇毫 克，0_65毫莫耳）轉化成標題化合物（68毫克，28%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 382.2 [M+H]+. 實例243 N-(l-氰基-環丙基)-6-(5-曱基-3-苯基-異号吐-4-基曱氧基)_ 菸鹼醯胺 135855 •176· 1363624 按關於實例191所述’使用1-胺基_ι_環丙烧甲腈代替2-胺 基乙基異丙基醚，使6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（61毫克， 51%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 375.2 [M+H]+. 實例244 6-(5-甲基-3-笨基·異4唾-4_基甲氧基)_Ν·(1·甲基-m•吡唑各基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用丨_甲基-1H_吡唑_3_基胺代替2_胺 基乙基異丙基醚’使6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑冰基甲氧基）_ 菸鹼酸（100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（11〇毫克， 87%)，其係以無色油獲得。⑽：m/e = 390.2 [Μ+Η]+. 實例245 S-(3-甲基-[1，2,4}今二唑·5·基)-2-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑_4·基甲氧 基）-ρ比咬 於6-(5-曱基-3-苯基-異，号唑·4·基曱氧基）_於鹼酸（5〇〇毫克， 1.6毫莫耳）、Ν-乙基二異丙基胺（1 〇4克，2〇毫莫耳）及丨羥 基苯并三唑水合物（40毫克，〇·3毫莫耳）在1)]^17 (16毫升）中 之經攪拌溶液内，在環境溫度及氬氣下，添加2_(1Η苯并三 坐1基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錄（517毫克，1 6毫莫耳），接 著為Ν-羥曱基乙脒（149毫克，2〇毫莫耳）。14小時後，將混 5物以水（15毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 X 25毫升）萃取。將合 併之萃液以10%LiCl水溶液（2χ1〇毫升）洗滌，然後以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使殘留物溶於(16毫 升）中，且在1贼下加熱3小時，然後冷卻，以挪心⑽毫 135855 -177- 1363624 升）稀釋，以10%LiCl水溶液（3χ1〇〇毫升）洗滌，接著以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉層析純化（Si〇2，庚烷··醋 酸乙酯8:2至〇:1)，獲得標題化合物（385毫克，69%)，為黃色 固體。MS : m/e = 349.4 [M+H]+. 實例246 2-(5-甲基-3·笨基-異嘮唑·4·基甲氧基）·5·(5_甲基_4H [1，2,4]三唑 •3-基p比啶 a) 6·(5·甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸酿肼 將6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_基甲氧基）_菸鹼酸甲酯（1 〇 克，3毫莫耳）、肼（3.09克，62毫莫耳）及乙醇（1毫升）之混 合物在90°C下加熱5小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並 濃縮，而得白色殘留物，將其以氯仿研製，及過濾。使濾 液濃縮’而得標題化合物（743毫克，15.1毫莫耳），66%純度。 直接使用此物質無需進一步純化。MS : m/e = 325.4 [M+H]+ b) 2_(5-甲基·3·苯基-異号唑-4-基甲氧基）-5-(5-甲基-4Η·[1，2,4] 三唾·3-基）·?比咬 將6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸醯肼（3〇〇毫 克’ 0.6毫莫耳）與乙脒鹽酸鹽（87毫克，〇·9毫莫耳）在DMF (6 毫升）中之混合物’於120。(：下加熱2小時。添加第二份乙脒 鹽酸鹽（174毫克，1.8毫莫耳）。8小時後，使混合物冷卻至 室溫，並以醋酸乙酯（40毫升）稀釋。過濾混合物，且收集 濾液，.並以水（3 X 10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌，然後以硫 酸納脫水乾燥，過滤’及濃縮。藉層析純化（別〇2，〇_5%二 氣甲烷：曱醇=100:0至95:5)，接著藉HPLC純化（乙腈：水= 135855 -178- 1363624 2:8)，獲得標題化合物（42毫克，20%)，為白色固體。MS : m/e = 348.2 [M+H]+. 實例247 2-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基)-5_甲硫基峨啶 於5->臭基-2-(5-曱基-3-笨基-異，号唾-4-基曱氧基）-p比咬（3〇〇毫 克’ 0.87毫莫耳）在THF(3毫升）中之溶液内，添加正-丁基鋰 (1.6M ’ 543.1微升，0.87毫莫耳），並將所形成之混合物於_78 °C下攪拌30分鐘。然後添加二硫化曱烷（78 7微升，〇 87毫莫 耳）’且將所形成之混合物攪拌過夜。接著，使混合物蒸發。 藉層析純化（Si〇2 ’庚烧：醋酸乙酯8:2至1:3)，獲得標題化 合物（136 耄克 ’ 50%)，為淡黃色油。ms : m/e = 313.1 [M+H]+. 實例248 5-甲烷亞磺醯基-2_(5·甲基_3·苯基·異嘮唑_4_基甲氧基)_p比啶 於2-(5·甲基-3-苯基-異呤唑冬基曱氧基）·5•曱硫基_峨啶（7〇 毫克，0.22毫莫耳）在二氯甲烷(21毫升）中之溶液内，添加 2-苯磺醢基-3-苯基-氧氮丙啶（58 5毫克，〇 22毫莫耳），並將 反應混合物於室溫下攪拌過夜。接著，使混合物蒸發。藉 層析純化（si〇2，庚烷：醋酸乙酯8:2至1:3)，獲得標題化合 物（70 耄克，95%)，為白色固體。Ms : _ = 329 2 [m+h]+ 實例249 6·(5·甲基-3-間甲苯基·異噚唾基甲氧基）·Ν·(四氮嘁痛_4_ 基）.终驗醯胺 a) (E)-及/或（Z)-3-甲基-苯甲路月亏 按關於實例他所述’使間-甲基苯甲搭（15.0克，118.6毫莫 135855 -179- 1363624 耳）代替2-氟基笨甲醛轉化成標題化合物（16 〇克，1〇〇%)，其 係以黃色液體獲得。MS : m/e = 135.0 [Μ]+. b) 氣化（E)·及/或（Z)-3-甲基_ν·經基-苯羧醯亞胺 按關於實例84b所述，使（Ε)-及/或（ζ)-3-甲基-苯甲醛肟（17.4 克’ 128.7毫莫耳）代替（Ε)-及/或（Ζ)_2-氟-苯甲醛肟轉化成標題 化合物（21.8克，100%) ’其係以黃色液體獲得。MS: m/e =丨69.1 [M]' c) 5·甲基-3-間·甲苯基·異p号唾_4-缓酸乙酯 按關於實例84c所述’使氣化（e)-及/或（z)-3-甲基-N-羥基-苯羧醯亞胺（10克’ 44.2毫莫耳）代替氣化⑹-及/或（Z)_N_羥基 -2-氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物丨克，47%)，其係以淡 黃色油獲得。MS : m/e = 246.3 [M+HJ+. d) (5-甲基-3-間-甲苯基-異号唾_4_基）-甲醇 按關於實例84d所述’使5-甲基-3-間-甲苯基-異噚唑-4-羧酸 乙酯（5.1克’ 20.8毫莫耳）代替3-(2-氟苯基）-5-曱基-異噚唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（3.2克，77%)，其係以淡黃色油 獲得。MS : m/e = 262.3 [M+OAc]-. e) 6-(5-曱基-3-間-甲苯基-異〃号唾_4-基甲氧基)-於驗酸甲酯 按關於實例84e所述，使（5-曱基-3-間-曱苯基-異噚唑_4-基）_ 曱醇（3.2克，15.9毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基）-5-曱基-異α号唑_4_ 基]-曱醇轉化成標題化合物（1.8克，33%)，其係以無色油碎 得。MS : m/e = 339.3 [Μ+Η]+ · 0 6-(5-甲基-3-間-曱笨基-異，号唑-4-基甲氧基）-Ν-(四氫.味喃 -4_基）·菸鹼醯胺 135855 -180· 1363624 按關於實例84f所述，使用4_胺基四氫哌喃代替2,2,2-三氟 乙胺，使6-(5-甲基-3-間-甲苯基-異p号唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲 酯（200毫克，0.6毫莫耳）代替[6-[3-(2-氟笨基)-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯轉化成標題化合物（190毫克，79%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 408.4 [Μ+Η]+· 實例250 Ν-異丙基_6-(5·甲基-3-間-甲苯基-異噚唑-4-基甲氧基)· 菸鹼醯胺 按關於實例249f所述，使用異丙胺代替4-胺基四氫哌喃， 使6-(5-曱基-3-間-曱苯基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲酯 (200毫克’ 〇.6毫莫耳）轉化成標題化合物（16〇毫克，74%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 366.1 [M+H]+. 實例251 6-(5-甲基-3-對-甲苯基-異噚唑·4·基甲氧基)·Ν-(四氫碌喃-4- 基)-菸鹼醯胺 a) (E)-及/或（Ζ)·4·曱基-苯甲醛肟 按關於實例249a所述’使對-曱基苯曱醛(5〇·〇克，408毫莫 耳）代替間-甲基苯曱醛轉化成標題化合物（45.1克，82%)，其 係以白色固體獲得。1 H-NMR (CDC13) : 2.38 (s，3Η), 7.20-7.25 (m， 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.40-8.60 (br s, 1H). b) 氣化（E)-及/或（Z)-4-甲基-N-羥基-苯羧酿亞胺 按關於實例24%所述，使⑻-及/或（ζ)·4_曱基_苯曱醛柄 (45.0克，333毫莫耳）代替（Ε)_及/或（ζ)_3_甲基_苯曱醛肟轉化 成標題化合物（73.2克，1〇0%，77%純度），其係以黃色液體 135855 -181 - 1363624 獲得。MS : m/e = 1H-NMR (CDC13) : 2.38 (s，3H)，7.20-7.25 (m，2H)， 7.65-7.70 (m, 2H), 8.80-9.10 (br s, 1H). c) 5-甲基-3·對·甲苯基-異咩唑-4·羧酸乙酯 按關於實例249c所述，使氣化（E)-及/或（Ζ)-4·甲基-N-羥基-苯羧醯亞胺（10克，45.4毫莫耳，77%純度）代替氣化（Ε)-及/ 或（Ζ)-3-曱基-Ν-羥基-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（12.6 克，100%，80%純度）’其係以淡黃色液體獲得。MS : m/e = 246.2 [M+H]+. ® d) (5_曱基-3-對-甲苯基-異噚唑-4-基）曱醇 按關於實例249d所述，使5-甲基-3-對-曱苯基-異噚唑-4-羧 酸乙酯（12.6克，51.4毫莫耳）代替5-曱基-3-間-甲苯基-異哼唑 -4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（3.95克，38%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 204.2 [M+H]+. e) 6-(5-曱基-3-對-甲苯基-異噚唑-4-基甲氧基)-菸鹼酸曱酯 按關於實例249e所述，使（5-曱基-3-對-曱苯基-異哼唑-4-基）-曱醇（3.0克，14.8毫莫耳）代替（5-曱基-3-間-曱苯基-異哼唑 -4-基）-曱醇轉化成標題化合物（3.9克，78%)，其係以黃色固 體獲得。MS : m/e = 339.3 [M+H]+. f) 6-(5-甲基-3-對-甲苯基-異号唾·4-基甲氧基）·Ν-(四氫-喊鳴 •4-基）·菸鹼酿胺 按關於實例249f所述’使6-(5-甲基-3-對-曱苯基-異哼唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲酯（250毫克，0.73毫莫耳）代替6-(5-甲基 -3-間-曱苯基-異崎唑-4-基曱氧基）_菸鹼酸曱酯轉化成標題化 合物（260毫克，84%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 408.4 135855 -182- 1363624 實例252 N-異丙基-6-(5-甲基·3·對-甲苯基_異哼唑_4_基甲氧基)_ 菸鹼酿胺 按關於實例250所述’使6-(5-甲基-3-對-甲苯基-異喝唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲酯（250毫克，0.73毫莫耳）代替6-(5-曱基 -3-間-甲苯基-異噚唑-4-基曱氧基）·菸鹼酸甲酯轉化成標題化 合物（210毫克，78%)，其係以白色固體獲得。MS : ^ = 366 3 [M+H]+. 實例253 6-[3-(2·氟基-4·甲基·苯基)·5-甲基·異p号唑·4·基曱氧基]_N-異丙 基·菸鹼醯胺 a) (E)-及/或（Z)-2-氟基-4-甲基-苯甲搭肟 按關於實例84a所述，使2-氟基-4-甲基-苯曱醛（25.0克，172 毫莫耳）代替2-氟基苯曱醛轉化成標題化合物（264克， 100%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 154·0 [M+H]+. b) 氣化（E)_及/或（Z)-2-氣基-4-子基-N-經基-苯缓醯亞胺 按關於實例84b所述，使（Ε)-及/或（Ζ)-2-氟基-4·甲基-苯曱酸 月亏（26_3克，172毫莫耳）代替（Ε)-及/或（Ζ)-2-氟-苯甲醛肟轉化 成標題化合物（37.2克，100%，純度87%)，其係以白色固體 獲得。MS : m/e = 187.0 [Μ]+. c) 3-(2-氟基-4-甲基-苯基）-5-甲基-異》号唾_4_叛酸乙g旨 按關於實例84c所述，使氯化（E)-及/或（Z)-2-氟基-4-甲基-N_ 羥基-苯羧醯亞胺（18·5克，85.6毫莫耳）代替（E)_及/或氣化 135855 •183· 1363624 (Z)-N-羥基-2-氟-笨羧醯亞胺轉化成標題化合物（18 8克， 83%) ’其係以淡黃色油獲得。MS : m/e = 264.0 [M+HJ+ d) CH2-氟基-4-甲基-苯基)-5-曱基-異号唾_4·基]-曱醇 按關於實例84d所述，使3-(2-氟基-4-曱基-苯基>5_甲基·異 咩唑-4-羧酸乙酯（18.5克’ m3毫莫耳）代替3_(2·氟苯基）_5_曱 基-異哼唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（15 5克，ι〇〇%)，其 係以淡黃色油獲得。MS : m/e = 280.1 [M+OAc]-. e) 6·[3-(2-氟基-4-曱基·苯基)-5·曱基-異吟吐_4_基甲氧基]_终 籲鹼酸甲酯 按關於實例84e所述，使[3-(2-氟基-4-甲基-苯基）-5-甲基_異 呤唑-4-基]-曱醇（6.64克，30毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基)，5_甲基_ 異噚唑-4-基]-曱醇轉化成標題化合物（6.52克，61%)，其係以 黃色固體獲得。MS : m/e = 357.1 [Μ+Η]+. f) 6-[3-(2-氟基-4·甲基-苯基）-5-曱基-異号嗤-4-基甲氧基] 異丙基-於驗醯胺 按關於實例84f所述’使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(2-氟基-4-曱基-苯基）-5-曱基-異p号》坐_4_基甲氧基]_於驗酸 曱酯（200毫克，〇_56毫莫耳）代替[6-[3-(2-氟苯基)-5-曱基_異t•号 唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（9〇毫克， 42%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 384.3 [M+H]+. 實例254 6-[3·(4-氣苯基）-5_曱基-異崎唑_4·基甲氧基]-N-(2-羥基-1J.二甲 基-乙基）_菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用2-胺基-2-甲基-1-丙醇代替2_胺 135855 -184- 1363624 基乙基異丙基醚，使6-[3-(4-氣苯基）_5_曱基_異噚唑_4基甲氧 基]-菸鹼酸（100毫克，0.29毫莫耳）代替6-(5_甲基_3苯基異噚 唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸轉化成標題化合物（37毫克，3〇%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 416.2 [M+HJ+. 實例255 6-[3·(4·氯苯基）-5-甲基-異噚唑_4-基甲氧基].Ν_(1_甲基m•说唑 -4-基）-辂驗酿胺 按關於實例254所述，使用μ曱基·1H_吡唑_4_基胺代替2胺 基-2-曱基-1-丙醇’使6-[3-(4-氣苯基）-5-曱基-異嘮唑_4_基曱氧 基]-菸驗酸（100毫克，0.29毫莫耳）轉化成標題化合物（9〇毫 克’ 73%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 424.2 [M+H]+. 實例256 6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異，号唑-4-基曱氧基]_N-((R)-2-經基-1·甲 基-乙基)·於驗醯胺 按關於實例254所述’使用D-丙胺醇代替2-胺基-2-曱基-1-丙醇，使6-[3-(4-氯苯基）-5-曱基-異呤唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸 (100毫克，0.29毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇〇毫克，94%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 402.2 . 實例257 6-[3·(4·氯苯基）-5-甲基·異呤唑-4-基甲氧基]_N-((S)-2-羥基-1·甲 基-乙基）·菸鹼醯胺 按關於實例254所述，使用L-丙胺醇代替2-胺基-2-曱基-1-丙醇，使6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸 (100毫克，0.29毫莫耳）轉化成標題化合物（11〇毫克，94%)， 135855 • 185- 1363624 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 402.3 [M+H]+. 實例258 6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異哼唑-4·基甲氧基]-N-((S)-2,2,2·三氟-1· 甲基-乙基）-於驗酿胺 按關於實例254所述，使用L-2,2,2-三氟-1-甲基-乙胺（ABCR AB146651)代替2-胺基-2-甲基-1-丙醇，使6-[3-(4-氯笨基）-5-甲基 -異p号。坐-4-基甲氧基]-菸鹼酸（1〇〇毫克，〇 29毫莫耳）轉化成標 題化合物（91毫克，71%) ’其係以白色固體獲得。MS : = 440.2 [M+H]' 實例259 6·[3·(4·氣苯基）_5·甲基-異噚唑_4_基甲氧基]-N.((1R，2R)_2_羥基_ 環戊基）·菸鹼醯胺或6-[3-(4·氣苯基>5-甲基·異噚唑-4-基甲氧 基]-N-((lS，2S)-2·羥基-環戊基)_於鹼醯胺 按關於實例254所述，使用外消旋反式_2_胺基環戊醇鹽酸 鹽代替2-胺基-2-甲基-1-丙醇，使6_[3_(4_氣苯基)5_甲基異呤唑 斗基曱氧基]-菸鹼酸(300毫克，〇.87毫莫耳）轉化成標題化合 物（300毫克，80%)，其係以白色固體獲得。MS :心=428 2 [M+H]+. 將乙醇：庚烷（1:1，8毫升）中之立體異構物N((1S，2S)與 (lR，2R)-6-[3-(4-氯笨基）-5_曱基_異嘮唑·4基曱氧基]_Ν2·經基_ 環戊基）·菸鹼醯胺（300毫克），使用5χ5〇公分Chiralpak AD管 柱’在室溫下’使用異内醇：庚烷(3:7)流動相，以22〇毫微 米下之UV偵測而分離。獲得最不具極性成份（旋轉之_ve符 號）’為白色固體（100毫克）。 135855 -186· 1363624 實例260 6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基·異呤唑·4·基甲氧基]_N ((1S，2S) 2·羥基_ 環戊基）-於驗醯胺或6·[3·(4-氯苯基)·5-甲基-異咩唑·4_基甲氧 基]-N-((lR，2R)-2-經基·環戊基)_於鹼醯胺 按關於實例254所述，使用外消旋反式冬胺基環戊醇鹽酸 鹽代替2-胺基-2-曱基-1-丙醇，使6_[3_(4_氣苯基曱基異噚唑 -4-基甲氧基]-菸鹼酸（300毫克，〇.87毫莫耳）轉化成標題化合 物（300毫克，80%)，其係以白色固體獲得。MS : we = 428 2 [M+H]+. 將乙醇.庚烧（1:1 ’ 8毫升）中之立體異構物N_((1S2S)與 (lR，2R)-6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基·異p号唑_4_基甲氧基]_N 2羥基_ 壤戊基）-於驗醯胺（300毫克）’使用5 X 5〇公分Chiralpak AD管 柱，在室溫下，使用異丙醇：庚烷（3:7)流動相，以22〇毫微 米下之uv偵測而分離。獲得最具極性成份（旋轉之+ve符 號）’為白色固體（110毫克）。 實例261 6-[3-(2,3-二氟-苯基)-5·曱基·異噚唑·4_基甲氧基]·Ν·異丙基- 於驗醮胺 a) (E)·及/或（Z)-2,3-二氟·苯甲醛肪 按關於實例84a所述，使2,3-二氟苯曱醛（25.0克，172毫莫 耳）代替2-氟基苯甲醛轉化成標題化合物（26 3克，97%)，其 係以白色固體獲得。丨 H-NMR (CDC13): 7.05-7.30 (m，2H)，7.45-7.55 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H). b) 氣化（E)-及/或（Z)-2,3-二氟-N-經基苯叛酿亞胺 135855 -187- 1363624 按關於實例84b所述，使（E)-及/或（Z)-2,3-二氟-苯甲醛Η (26.3克，167毫莫耳）代替（Ε)-及/或（Ζ)·2-氟-苯甲醛肟轉化成 標題化合物（41.4克，100%，純度77%)，其係以黃色液體獲 得。1 H-NMR (CDC13): 7.10-7.30 (m，2Η)，7.40-7.50 (m，1Η)，8.05 (s，1Η)· c) 3-(2,3·二氟-苯基）-5-甲基-異p号嗤-4-叛酸乙g旨 按關於實例84c所述’使氯化（E)-及/或（Z)-2,3-二氟-N-羥基-苯羧醯亞胺(20克，81毫莫耳，純度77%)代替氯化（E)-及/或 (Z)-N-羥基-2-氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（17.8克， 鲁 83%) ’其係以淡黃色液體獲得。MS : m/e = 268.2 [M+H]+. d) P-(2,3-二氟·苯基）-5-甲基-異噚唑·4·基]-甲醇 按關於實例84d所述，使3-(2,3-二氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-羧酸乙酯（16.0克，59.9毫莫耳）代替3-(2-氟苯基)-5-甲基-異哼 唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（4.7克，35%)，其係以黃色 油獲得。MS : m/e = 226.2 [M+H]+. e) 6-[3-(2,3·二氟-苯基)-5-甲基·異今唾-4·基甲氧基]•於驗酸甲酯 按關於實例84e所述，使[3-(2,3-二氟-苯基）-5-甲基-異哼唑_4_ ® 基]-曱醇(4.70克，21毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基）-5-曱基-異崎嗤 -4-基]-甲醇轉化成標題化合物（3.47克，46%)，其係以淡黃色 固體獲得。MS : m/e』361.1 [M+H]+. f) 6-[3·(2,3-二氟-苯基)-5-甲基-異号唾-4-基甲氧基]_N_異丙基_ 菸鹼醯胺 按關於實例84f所述’使6-[3-(2,3·二氟·苯基）_5_曱基_異号。坐 -4-基曱氧基]-於驗酸甲酯（200毫克，0.56毫莫耳）代替[6_[3-(2-氟苯基）-5-曱基-異4。坐-4-基曱氧基]-终驗酸曱醋轉化成標題 135855 • 188· 1363624 化合物（120毫克’ 56%)，其係以無色油獲得。Ms : = $ [M-Η]·. 實例262 6-[3·(2,3-二氟-苯基）-5·甲基-異，号唑-4·基甲氧基]_N_(四氫碟喃 •4-基）菸鹼醯胺 按關於實例261f所述，使用4-胺基四氫略喃代替異丙胺， 使6-[3-(2,3-二氟-苯基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]_於驗酸甲 酯（200毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合物（19〇毫克， # 80%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 430.3 [M+HJ+. 實例263 6-[3·(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-異吟嗤-4-基曱氧基]異丙基·终 驗醯胺 a) (E)·及/或（Z)_2,4-二氟-苯甲醛月亏 按關於實例84a所述，使2,4-二氟笨甲醛（50.0克，344毫莫 耳）代替2-氟基苯甲醛轉化成標題化合物（43.8克，81%),其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 156.9 [M-Η]·. ® b) 氣化（E)_及/或（Ζ)·2,4-二氟-Ν·羥基-苯羧醯亞胺 按關於實例84b所述，使（Ε)-及/或（Ζ)-2,4-二氟-苯曱醛月亏 (44.1克，281毫莫耳）代替（Ε)-及/或（Ζ)-2-氟-苯曱醛肟轉化成 標題化合物(58.8克，100%，純度92%)，其係以黃色固體獲 得。MS : m/e = 191.1 [Μ]+· c) 3-(2,4-二氤-苯基)-5·甲基-異哼唑-4-羧酸乙酯 按關於實例84c所述，使氯化（Ε)-及/或（Ζ)·2,4-二氟-Ν-羥基-苯羧醯亞胺(58.8克，281毫莫耳，純度77%)代替氯化（Ε)-及/ 135855 -189- 1363624 或（Z)-N-羥基-2-1 -苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（62.2克，純 度84%)，其係以淡褐色油獲得。MS : m/e = 268.2 [M+H]+. d) [3-(2,4·二氟-苯基)-5-甲基·異α号唑_4·基]•甲醇 按關於實例84d所述，使3-(2,4-二氟-苯基）-5-曱基-異咩唑-4-羧酸乙酯（61.9克’ 232毫莫耳）代替3-(2-氟苯基）-5-曱基-異。号 唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（20.3克，39%)，其係以淡 褐色固體獲得。MS: m/e = 284.1 [M+OAc]-. e) 6-[3-(2,4-二氟-苯基)-5·甲基·異噚唑-4·基甲氧基]-菸鹼酸甲酯 按關於實例84e所述’使[3-(2,4-二氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4- 基]-甲醇（6.0克，26.6毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基）-5-甲基-異噚唑 -4-基]-曱醇轉化成標題化合物（5.77克，60%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 361.1 [Μ+Η]+· 〇 6-[3-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基·異号嗤-4-基甲氧基]_Ν-異丙基_ 菸鹼醯胺 按關於實例84f所述，使6-[3-(2,4-二氟-苯基）_5_曱基-異崎嗤 -4-基曱氧基]-於驗酸曱醋（200宅克，0.56毫莫耳）代替[6-[3-(2_ 氟苯基）-5-曱基-異崎D坐-4-基甲氧基]-於鹼酸曱酯轉化成標題 化合物（201毫克，93%)，其係以無色油獲得。MS : m/e = 386.1 [M-H]- · 實例264 6-[3-(2,4-二氟·苯基)-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]·Ν·(四氫碌喃 -4-基）-於驗酿胺 按關於實例263f所述，使用4-胺基四氫哌鳴代替異丙胺， 使6-[3-(2,4-二氟-苯基）-5-甲基-異》号〇坐-4-基甲氧基]_於驗酸甲 135855 -190- 1363624 酯（200毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合物（219毫克， 92%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 428.1 [M-Η]·. 實例265 6-[3-(2,5-二氟-苯基)-5·甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-N-異丙基· 菸鹼酿胺 a) 2,5·二氟-苯甲醛肟 按關於實例84a所述，使2,5-二氟苯甲醛（25.0克，172毫莫 耳）代替2-氟基苯曱醛轉化成標題化合物（26.6克，98%)，其 _ 係以白色固體獲得。丨 H-NMR (CDC13): 7.05-7.10 (m, 2H)，7.45-7.50 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30-8.60 (br s, 1H). b) 氯化（E)-及/或（Z)-2,5-二氟-N-經基·苯羧醯亞胺 按關於實例84b所述，使（Ε>及/或（Z)-2,5-二氟-苯甲醛月亏 (26_6克’ 169毫莫耳）代替（E)-及/或（Z)-2-氟-苯甲醛月亏轉化成 標題化合物(41.8克’ 100%，純度78%)，其係以黃色固體獲 得。丨 H-NMR (CDC13): 7.05-7.10 (m，2H)，7.35-7.40 (m，1H)，8.05 (s，1H). I c) 3-(2,5-二氟·笨基)-5-甲基·異p号嗤-4-叛酸乙醋 按關於實例84c所述，使氣化（E)-及/或（Z)-2,5-二氟-N-羥基-苯羧醯亞胺(20克，81毫莫耳，純度78%)代替氣化（E)-及/或 (Z)-N-羥基-2-氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（20.2克， 93%)，其係以黃色液體獲得。MS : m/e = 268.2 [M+H]+. d) [3-(2,5-二氟-苯基)-5·甲基-異p号嗅_4_基]-曱醇 按關於實例84d所述，使3-(2,5-二氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-羧酸乙酯（18克，67.4毫莫耳）代替3-(2-氟苯基）-5-曱基-異咩唑 -4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（3.25克，21%)，其係以黃色 135855 -191 - 1363624 油獲得。MS : m/e = 226.2 [M+H]+. e) 6-[3-(2,5-二氟-苯基)-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-於鹼酸甲酯 按關於實例84e所述，使[3-(2,5-二氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基]-曱醇（3.2克，14.2毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基）-5-甲基-異噚唑 -4-基]-曱醇轉化成標題化合物（1.18克，23%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 360.9 [M+H]+ · f) 6-[3·(2,5-二氟·苯基)-5·甲基·異呤唑·4-基甲氧基]_N-異丙基_ 於驗酿胺 按關於實例84f所述’使6-[3-(2,5-二氟-苯基）-5-甲基-異嘮唑 冰基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（200毫克，0.56毫莫耳）代替[6-[3-(2-氟苯基）-5-曱基-異崎嗤-4-基曱氧基]-於驗酸甲酯轉化成標題 化合物（200毫克，93%)，其係以無色油獲得。MS : m/e = 386.5 [M-Η]'. 實例266 6·[3-(2,5-二氟-苯基)-5-甲基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-(四氫艮喃 -4-基）-菸鹼醯胺 按關於實例265f所述’使用4-胺基四氫哌喃代替異丙胺， 使6-[3-(2,5-二氟-苯基）-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基]_菸鹼酸甲 自旨（200毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合物（170毫克， 71%)，其係以無色油獲得。MS : m/e = 430.5 [M+H]+. 實例267 6-[3-(3,4-二氟-苯基)-5·甲基·異噚唑-4-基甲氧基].N-(2-羥基·以· 二甲基-乙基）-菸鹼醢胺 按關於實例125f所述，使用2-胺基-2-甲基-1-丙醇代替2,2,2_ 135855 -192- 三氟乙胺，使6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異哼唑-4-基甲氧基]_ 菸鹼酸曱酯（2〇〇毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合物（12〇毫 克，50%)，其係以無色油獲得。MS : m/e = 418.3 [Μ+Η]+· 實例268 6-[3-(3,4·二氟-苯基)·5·甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-Ν-(3-羥基-2,2- 一甲基-丙基）-於驗酿胺 按關於實例125f所述，使用3-胺基-2,2-二曱基-1-丙醇代替 2,2,2-三氟乙胺，使6-[3-(3,4-二氟-苯基）_5_甲基-異u号唑_4_基曱 t 氧基]-菸鹼酸曱酯（2〇〇毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合物 (120毫克，48%) ’其係以無色油獲得。MS : m/e = 432.2 [Μ+Η]+. 實例269 6-[3·(3,4-二氟-苯基)·5-甲基異ρ号唾-4-基甲氧基]-Ν-(2-經基-2-曱 基-丙基)·於驗醯胺 按關於實例125f所述’使用1-胺基-2-曱基-丙-2-醇代替2,2,2-三氟乙胺，使6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-異呤唑·4-基甲氧基]_ . 菸鹼酸曱酯(200毫克，0.56毫莫耳）轉化成標題化合物（40毫 克’ 17%) ’其係以無色油獲得。MS : m/e = 418.3 [Μ+Η]+· 實例270 6-[3-(4-氯基-2-氟苯基)-5-甲基-異ρ号唾·4·基曱氧基]-ν·異丙基- 於驗酿胺 a) (E)-及/或（Ζ)-4·氣基·2·氟-苯甲搭月亏 按關於實例84a所述，使4-氣基-2-氟基苯甲醛（5.2克，32.5 毫莫耳）代替2-氟基苯曱醛轉化成標題化合物（4.7克，83%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 172.0 [M-Η]-. 135855 •193· 1363624 b) 氣化（E)·及/或（Ζ)·4·氣基-2-氟-Ν·羥基-苯羧酿亞胺 按關於實例84b所述’使（Ε)-及/或（ζ)-4-氣基-2-氟-苯甲醛肟 (4.7克’ 27.1毫莫耳）代替（Ε)_及/或（2)_2_氟_苯甲醛肟轉化成 標題化合物（7.53克，100% ’純度75%)，其係以淡黃色固體 獲得。1 H-NMR (CDC13) : 7.10-7.25 (m，2Η)，7.50-7.60 (m，1Η)，8.05 (s, 1H). c) 3-(4-氯基-2-氣苯基）-5-甲基-異崎嗤-4-叛酸乙醋 按關於實例84c所述，使氯化（E)-及/或（Z)-4-氯基-2-氟-N-籲 羥基-苯羧醯亞胺（5.0克’ 18毫莫耳，純度75%)代替氣化（E)-及/或（Z)-N-經基-2-敗-苯緩醯亞胺轉化成標題化合物（6.5 克，85%)，其係以黃色液體獲得。MS : m/e = 283.9 [M+H]+. d) [3-(4-氣基-2-氟苯基)-5·甲基-異呤唑-4-基]-甲醇 按關於實例84d所述’使3-(4-氯基-2-氟苯基）-5-甲基-異喝唑 -4-緩酸乙酯（6.3克，20毫莫耳）代替3-(2-氟苯基）-5-甲基-異噚 唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（2.1克，43%)，其係以橘色 固體獲得。MS : m/e = 242.2 [M+H]+. • e) 6-[3-(4-氯基·2·氟苯基）-5-甲基·異呤唑-4-基甲氧基]-菸鹼 酸曱酯 按關於實例84e所述’使[3_(4·氣基-2-氟苯基）-5·曱基·異咩 唑-4-基]-曱醇（500毫克，2.07毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基)-5-甲基 -異哼唑-4-基]-甲醇轉化成標題化合物（410毫克，53%)，其係 以無色油獲得。MS : = 377.2 [M+H]+. f) 6-[3-(4-氣基-2-氟笨基）·5·甲基·異噚唑-4-基甲氧基]-N-異丙 基-菸鹼醯胺 135855 -194- 1363624 按關於實例84f所述，使6-[3-(4-氣基-2-氟苯基）-5-曱基-異噚 唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸曱酯（1〇〇毫克，〇·27毫莫耳）代替 [6-[3-(2-氟苯基）-5-甲基-異号唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯轉化 成標題化合物（80毫克’ 75%)，其係以淡黃色油獲得。MS : m/e = 386.5 [M-H]*. 實例271 6-(5-曱基-3-p比啶-2-基-異号唑·4·基甲氧基)_於驗酸曱酯 a) (E)-及/或（Z)-p比啶-2-羧甲醛月亏 按關於實例84a所述’使2-吡啶羧醛（53.6克，500毫莫耳） 代替2-氟基笨甲醛轉化成標題化合物（47 7克，78%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 123.3 [M+H]+. b) 5-甲基-3-ϊ»比咬-2-基-異p号嗤_4.緩酸乙醋 於環境溫度下，在15分鐘期間，於N_氣基琥珀醯亞胺（6 〇 克，33毫莫耳）在氣仿（2〇毫升）中之懸浮液内，添加吡啶（〇 26 毫升，3·3毫莫耳）與（E)-及/或（zp比啶_2_羧甲醛肟（4.〇克，33 毫莫耳）在氣仿（103毫升）中之溶液。於此溫度下攪拌3〇分鐘 後，添加（E)-3-(l-四氫吡咯并）_2·丁烯酸乙酯（6 〇克，33毫莫耳） 在氣仿（4毫升）令之溶液。使所形成之懸浮液溫熱至5〇它， 並逐滴添加三乙胺（12毫升，86毫莫耳）在氯仿（1〇毫升）中之 溶液，歷經1小時期間。於5(rc下持續攪拌〇5小時，且在室 溫下30小時。將深褐色溶液以水（1〇〇毫升）洗蘇並以二氣 曱烷（50毫升）萃取水層，且以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。 藉層析純化（si〇2，庚烷：醋酸乙酯8:2至1:1)，獲得標題化 。物（4.43 克 ’ 58%)，為黃色油。Ms : _ = 233 3 [M+H]+ 135855 -195- 1363624 c) (5-甲基-3-ι»比咬-2-基-異》号唾·4-基）-甲醇 於5-甲基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-羧酸乙酯（4.1克，18毫莫 耳）在THF (229毫升）中之溶液内，在〇°c下添加氫化鐘銘（367 毫克，10毫莫耳）。並將所形成之混合物在室溫下授拌！小 時。小心地添加水（1.9毫升）’接著為氫氧化鈉水溶液（15%， 1.9毫升）與水（0.54毫升）。將所形成之懸浮液於環境溫度下 授拌15分鐘，且於Hyflo®上過渡。濃縮，及以庚烧研製，獲 得標題化合物（2.88克，86%)，為淡黃色固體。MS : m/e = 19U [M+H]+. d) 6-(5-甲基-3-ρ比咬-2-基-異号吐-4·基甲氧基）·終驗酸曱醋 按關於實例84e所述’使（5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑斗基）_ 曱醇（2.83克，14.9毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基)-5-曱基-異号唾_4_ 基]-甲醇轉化成標題化合物（1.63克，34%)，其係以白色固體 獲得》MS : m/e = 326.3 [M+H]+. 實例272 6·(5-甲基-3-p比咬-2-基-異p亏吐·4-基甲氧基)-N-(四氫-〇辰味·4·基)· 菸鹼醯胺 按關於實例84f所述，使用4-胺基四氫哌喃代替2,2,2-三氟 乙胺，使6-(5-曱基-3-被啶-2-基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸甲 鲳（97.6毫克，0.3毫莫耳）代替[6-[3-(2-氟苯基)-5-曱基-異α号唑 -4-基曱氧基]-菸鹼酸曱酯轉化成標題化合物（93毫克， 79%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 395.0 [Μ+Η]+. 實例273 Ν-異丙基-6·(5·甲基-3·ρ比啶·2·基·異嘮唑-4·基甲氧基) 135855 -196- 1363624 於驗醯胺 按關於實例272所述，使用異丙胺代替4-胺基四氫哌喃， 使6-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異11号唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸曱酯（97.6 毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（97毫克，92%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 353.4 [M+H]+. 實例274 [6-(5-甲基-3-p比咬-2-基-異α号唾-4-基甲氧基)_p比咬-3·基]-嗎福p林 •4·基·甲嗣 按關於實例272所述，使用嗎福啉代替4-胺基四氫哌喃， 使6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異11号唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸甲酯（97.6 毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（90毫克，79%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 381.3 [M+H]+. 實例275 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基·異噚唑-4-基甲氧基)-Ν-(2,2,2·三氟-乙基)· 菸鹼醯胺 按關於實例272所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替4-胺基四氫 哌喃，使6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基)-菸鹼酸曱 酯（97.6毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（115毫克，98%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 393.4 [M+H]+. 實例276 (1,1-二綱基·1，6-硫代嗎福淋·4_基)-[6-(5·曱基-3·ϊ»比咬-2·基·異ρ号 唑·4·基甲氧基)·吡啶-3-基]-甲酮 按關於實例272所述’使用硫代嗎福啉1,1-二氧化物代替4-胺基四氮唆喃，使6-(5-甲基-3-ρ比咬-2-基-異4 β坐-4-基曱氧基）- 135855 -197- 1363624 菸鹼酸曱酯（97.6毫克，〇 3毫莫耳）轉化成標題化合物（41毫 克，32%)，其係以白色固體獲得。MS : = 429 3 [M+H]+ 實例277 N-環丙基f基-6-(5-甲基·3·吻啶·2-基-異哼唑·4·基甲氧基)· 菸鹼酿胺 按關於實例272所述，使用胺基甲基環丙烷代替4_胺基四 氫喊喃’使6-(5-曱基-3·吡啶-2-基-異十坐-4-基甲氧基）-於鹼竣 曱醋（97.6毫克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（93毫克， 85%) ’其係以灰白色固體獲得。ms : m/e = 365.4 [M+H]+. 實例278 N-環丙基-6-(5-甲基·3-ρ比啶-2-基-異嘮唑-4-基甲氧基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例272所述，使用環丙基胺代替4-胺基四氫嗓 °南’使6-(5-曱基-3-ρ比咬-2-基-異11号唾-4-基甲氧基)-於驗酸甲酉旨 (97.6毫克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（86毫克，82%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 365.4 [M+H]+. 實例279 甲基-6-(5-甲基-3-p比咬-2·基-異吟吐-4-基曱氧基)於驗酿胺 按關於實例272所述，使用甲胺（在THF中之2M溶液）代替 4-胺基四氫派喃，使6-(5-甲基-3-p比咬-2-基-異p号唾-4-基甲氧 基）-菸鹼酸甲酯（97.6毫克，〇.3毫莫耳）轉化成標題化合物（35 毫克，36%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 325.3 [M+H]+ · 實例280 乙基-6-(5-甲基-3-p比咬-2-基·異p号吐-4-基甲氧基）·終驗酿胺 135855 -198- 1363624 按關於實例272所述’使用乙胺（在THF中之2M溶液）代替 4-胺基四氫派喃，使6-(5-曱基-3-p比咬-2-基-異号唾-4-基曱氧 基）-菸鹼酸曱酯（97.6毫克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（79 毫克，78%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 339.3 [M+H]+. 實例281 (2-經基-1，1-二曱基-乙基)-6-(5-甲基-3-p比咬-2-基-異号唾_4_基曱 氧基)·於驗醯胺 按關於實例272所述’使用2-胺基-2-甲基小丙醇代替4-胺 基四氫哌喃’使6-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基曱氧基）-於 鹼酸曱酯（97.6毫克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（25毫 克，22%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 383.3 [M+H]+. 實例282 [6-(5-甲基-3-此啶·2·基-異嘮唑-4-基甲氧基）_P比啶_3_基]·硫代嗎 福淋·4·基·甲飼
按關於實例272所述，使用硫代嗎福啉代替4_胺基四氫哌 喃，使6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異咩唑斗基甲氧基）·菸鹼酸甲酉旨 (97.6毫克，〇_3毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇6毫克，89%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 397.1 [M+H]+ 實例283 Η 甲基·3·峨啶·2·基·異噚唑.4-基甲氧基）_菸鹼酸 於甲基_3-咐D定_2_基-異Β号唾_4基甲氧基）於鹼酸甲 (33〇毫克，1Ό毫莫耳）在挪（3毫升）與甲醇（3毫升）中之 浮液内’添加氫氧化鐘單水合物（851毫克，2〇毫莫耳）在 (3毫升)中之溶液’並將所形成之混合物在室溫下揽拌 135855 -199- 1363624 夜。以HCl (IN，30毫升）使混合物酸化至pH 4，且過濾所形 成之混合物。使固體乾燥，而得標題化合物（284毫克，90%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 310.5 [M-H]' 實例284 (2-經基-乙基)-6-(5-甲基-3·ρ比咬-2-基-異Κ_4-基曱氧基）· 菸鹼醯胺 按關於實例98b所述’使用胺基乙醇代替2,2,2-三I乙胺， 使6-(5-甲基-3-吡咬-2-基-異p号。坐-4-基甲氧基）_菸驗酸（77.8毫 籲 克，0.25毫莫耳）代替6-[3-(3-氣苯基)-5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧 基]-菸鹼酸轉化成標題化合物（21毫克，24%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 355.0 [M+H]+. 實例285 (2-曱氧基-乙基)-6-(5-子基-3·ρ比咬-2-基-異号嗤-4-基甲氧基). 於驗醯胺 按關於實例284所述，使用2-甲氧基乙胺代替胺基乙醇， 使6-(5-甲基-3-ρ比咬-2-基-異崎嗤-4-基甲氧基）-於驗酸（77.8毫 _ 克，0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（21毫克，24%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 369.1 [M+H]+. 實例286 6-[3-(5-氟^比啶-2-基)-5-甲基·異，号唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯 a) 5·氟比咬·2·叛甲搭月亏 於5-氟基-2-甲醯基吡啶（5.0克，41毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽 (3.06克，44毫莫耳）在乙醇（3.2毫升）與水(9.6毫升）中之溶液 内，添加冰（18.6克）。然後逐滴添加NaOH (4_0克，100毫莫耳） 135855 -200- 1363624 在水（4.6毫升）中之溶液，歷經10分鐘，保持溫度在_5χ：與5 °C之間。接著，將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後 添加HC1(4N)，以使混合物酸化，並濾出所形成之沉澱物， 且以水洗務，而得標題化合物（4.41克，79%) ’為淡褐色固 體。MS : m/e = 141.0 [M+H]+. b) 3-(5-氟-此啶·2·基）-5·甲基·異呤唑·4·羧酸乙醋 於室溫下，在15分鐘期間，於Ν·氣基琥珀醯亞胺（4 63克， 35宅莫耳）在氯仿（21毫升）中之懸浮液内，添加吡啶⑴28毫 升’ 3.5耄莫耳）與5-氟-Ρ比咬·2-缓甲酿肟（4.86克，35毫莫耳） 在氯仿（110毫升）中之溶液。於此溫度下攪拌3〇分鐘後，添 加（E)-3-(l-四氫吡咯并）-2-丁烯酸乙酯（6.36克，35毫莫耳）在氯 仿（4.4毫升）中之溶液。使所形成之懸浮液溫熱至5〇<)(：，並 逐滴添加三乙胺（4.83毫升，35毫莫耳）在氯仿（4.4毫升）中之 溶液，歷經30分鐘期間。在5〇。(：下持續攪拌;1.5小時，然後 冷卻至環境溫度。接著，將溶液以冰水（2〇〇毫升）稀釋，且 以二氣甲烷（50毫升）萃取水層’並以硫酸鈉脫水乾燥，及 蒸發’而得深褐色油。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯= 100:0至20:80) ’獲得標題化合物（5 83克，67%)，為黃色油。 MS ： m/e = 251.1 [M+H]+. c) [3-(S-氟-吡啶-2·基）-5·甲基-異嘮唑-4_基甲醇 於3-(5-氟-ρ比啶-2-基）-5-甲基-異噚唑_4·羧酸乙酯（2.5克，1〇 毫莫耳）在無水THF (34毫升）中，冷卻至〇°c之溶液内，分次 添加氫化鋰鋁（209毫克，2.3毫莫耳）。使其溫熱至室溫，歷 經1小時後’使混合物冷卻至〇〇c，並小心地添加水（〇 2毫 135855 -201 - 1363624 升）’接著為氫氧化鈉水溶液（15%，0.2毫升）與水（0.6毫升）。 將所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌4小時，且於Hyflo®上 過濾。然後濃縮濾液，及藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙 酯=50:50至〇:1〇〇)，獲得標題化合物（147克，71%)，為淡黃 色固體。MS : m/e = 209.1 [M+H]+. d) 6-[3-(5-氟·吡啶-2-基）_5·甲基-異哼唑-4·基甲氧基]·菸鹼酸 甲酯 按關於實例84e所述’使[3-(5-氟-ρ比啶-2-基）-5-甲基-異，号唑 -4-基]-甲醇（600毫克’ 2.8毫莫耳）代替[3-(2-氟笨基）-5-甲基-異 咩唑-4-基]-曱醇轉化成標題化合物（210毫克，21%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 344.1 [M+H]+. 實例287 6-[3-(5-氟比咬-2·基)-5-甲基-異《τ号吐·4_基甲氧基]_於驗酸 按關於實例283所述’使6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異》号 唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯（175毫克，0.51毫莫耳）代替6_(5_ 曱基-3-p比咬-2-基-異崎°坐-4-基曱氧基）_終驗酸甲酯轉化成標 題化合物（154毫克’ 92%) ’其係以白色固體獲得。MS : we = 328.3 [M-Η]'. 實例288 6-[；3·(5·氟比啶-2-基）-5·曱基-異嘮唑.4-基甲氧基]_(四氫碟n 基）_終驗酿胺 按關於實例98b所述’使用4-胺基四氫哌喃代替2 2,2_三氟 乙胺，使6-[3-(5-氣-<»比°疋-2-基）-5-曱基._異今吐基曱氧基]•終 鹼酸(69毫克，0.21毫莫耳）代替6-[3-(3-氣笨基)-5-甲基-異$啥 135855 -202- -4-基甲氧基]-菸鹼酸轉化成標題化合物（73毫克，85%),其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 413.1 [Μ+Η]+· 實例289 6-[3-(5·氟-ρ比啶-2-基)-5-甲基-異噚唑-4·基甲氧基]•異丙基· 菸鹼醯胺 按關於實例288所述’使用異丙胺代替4-胺基四氫喊喃， 使6-[3-(5-氟-p比啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸(69 毫克，0.21毫莫耳）轉化成標題化合物（52毫克，67%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 371.1 [M+H]+. 實例290 環丙基·6·[3-(5-氟·>»比咬-2-基)-5·甲基-異号唾_4_基甲氧基]. 菸鹼醯胺 按關於實例288所述’使用環丙基胺代替4-胺基四氫喊 喃，使6-[3-(5-氟4比啶-2-基）-5-曱基·異哼唑-4-基甲氧基]_於驗 酸（50毫克，0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（23毫克，41%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 369.0 [M+H]+. 實例291 6-[3-(5-氟-p比咬-2_基)-5-曱基-異崎唾_4·基曱氧基](2.經基_ι，ι_ 二甲基·乙基）-终驗酿胺 按關於實例288所述，使用2-胺基-2-甲基-1-丙醇代替4-胺 基四氫哌喃，使6-[3-(5-氟-峨啶-2-基）_5-曱基-異嘮唑冬基甲氧 基]-菸鹼酸(50毫克，0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（4〇毫 克，66%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 401.2 [M+H]+. 實例292 135855 •203- 1363624 環丙基甲基-6·[3-(5·氟·ρ比啶·2·基)·5·甲基-異崎唑-4·基甲氧基]- 菸鹼醯胺 按關於實例288所述，使用胺基曱基環丙烷代替4-胺基四 氫旅喃，使6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸（50毫克，0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（30毫克， 52%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 383.2 [M+H]+. 實例293 (1，1·二嗣基·1，6_硫代嗎福琳-4-基)-{6-[3-(5-氣-p比咬-2·基）-5-甲基· 異哼唑-4-基曱氧基]峨啶-3-基}•甲酮 按關於實例288所述，使用硫代嗎福啉ι,ι·二氧化物代替4_ 胺基四氫哌喃，使6-[3-(5-氟比啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基甲 氧基]-於驗酸（50毫克’ 0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（41毫 克，61%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 447.1 [M+H]+. 實例294 6-[3-(5·氟-ρ比淀-2·基）-5-甲基-異〃号嗤.4-基甲氧基]_2,2,2-三氟·乙 基）-终驗醯胺 按關於實例288所述，使用2,2,2_三氟乙胺代替屯胺基四氫 喊喃，使6-[3-(5-氟比咬-2-基）-5-甲基-異号。坐-4-基曱氧基]-終 鹼酸（50毫克，0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（43毫克， 69%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 411,2 [Μ+Η]+· 實例295 6-[3·(5·氟·ρ比咬-2-基）-5-甲基-異》»号嗤-4-基甲氧基]-(2-羥基-乙 基)·菸鹼醯胺 按關於實例288所述’使用胺基乙醇代替4-胺基四氫吸 135855 -204- 1363624 喃’使6-[3-(5-氟-P比咬-2-基）-5-甲基-異《χ号唾_4_基曱氧基]-於驗 酸(50毫克’ 0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（45毫克，8〇%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 373.1 [M+H]+. 實例296 {6·[3-(5-氟-批啶-2-基)-5-甲基-異喝唑_4·基甲氧基]•吡啶_3_基}· 嗎福淋-4-基·甲酮 按關於實例288所述，使用嗎福啉代替4_胺基四氫哌喃， 使6-[3-(5-氟-此啶-2-基）-5-曱基-異噚唑斗基甲氧基]-於鹼酸（5〇 毫克，0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（55毫克，91%)，其係 以無色膠質獲得。MS : m/e = 399.1 fM+HJ+ 實例297 乙基-6-[3-(5-氟比啶-2-基）-5·甲基·異噚唑_4-基甲氧基]. 於驗醯胺 按關於實例288所述，使用乙胺（在jhf中之2Μ溶液）代替 4-胺基四氫哌喃，使6-[3-(5-氟-峨啶_2_基）_5·甲基-異噚唑_4_基 曱氧基]-菸鹼酸（50毫克，0.15毫莫耳）轉化成標題化合物（45 笔克’ 83%)，其係以白色固體獲得。ms : m/e = 357.1 [M+H]+. 實例298 6·[3-(5·氟比咬-2-基）-5-曱基-異吟嗤·4·基甲氧基]-甲基· 於驗醯胺 按關於實例288所述，使用甲胺（在THF中之2Μ溶液）代替 4-胺基四氫哌喃’使6-[3·(5-氟-吡啶·2_基）_5_曱基-異哼唑-4-基 曱氧基]-菸鹼酸(47毫克，0.14毫莫耳）轉化成標題化合物（36 毫克’ 74%) ’其係以白色固體獲得。ms : m/e = 343.1 [M+H]+. 135855 •205 - 1363624 實例299 6-[3·(5-氟-p比啶-2-基)-5-甲基-異崎唑_4_基甲氧基]·Ν·(⑸·2,2,2·三 氟-1-甲基-乙基）-於驗醢胺 按關於實例288所述，使用L-2,2,2-三氟乙胺代替4-胺基四 氫旅。南’使6-[3-(5-氟-p比咬-2-基）-5-甲基-異号峻_4-基曱氧基]_ 菸鹼酸（100毫克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（56毫克， 43%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 423.3 實例300 6-[3-(5-氯-峨啶-2-基）·5-甲基-異α号唑_4_基甲氧基]•菸鹼酸甲醋 a) 5-氯比啶-2-羧甲醛
在0-5°C下’於2-溴基-5-氣吡啶（14.8克，77毫莫耳）在THF (38.5毫升）中之溶液内，逐滴添加i_PrMgC1 · Licl之溶液 (14%，在THF中，81毫升，85毫莫耳），並將所形成之混合 物在0 C下攪拌1小時。接著於_5。(：下逐滴添加DMF (7.7毫 升’ 100毫莫耳）’且使溫度在〇〇c下保持2小時。然後，將 反應’/¾合物倒入冰冷飽和鹽水（5〇〇毫升）中，接著以醋酸乙 酯（2 X 300毫升）萃取。將合併之有機層以飽和碳酸氫納溶 液、鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。藉層 析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1:〇至9:1)，獲得標題化合物 (6.24克’ 57%) ’其係以褐色固體獲得。MS : we = 141 〇 [M]+ b) (E)-及/或（Ζ)·5-氯-p比咬·2_缓甲路月亏 按關於實例286a所述’使5-氯-吡啶_2_羧甲醛（6_9克，4.8毫 莫耳）代替5-氟基-2-甲醯基吡啶轉化成標題化合物（6 7克， 89%) ’其係以淡褐色固體獲得。ms : m/e = μ? ! [M+H]+ 135855 -206- 1363624 c) 3-(5-氯-p比咬·2-基）-5·甲基-異α号吃_4_缓酸乙醋 按關於實例286b所述’使（E)-及/或（z)_5_氯-吡啶·2-羧甲醛 肟（5.6克’ 36毫莫耳）代替5-氟-峨啶_2_羧甲醛肘轉化成標題 化合物（7.7克，80%)，其係以黃色油獲得。MS : m/e = 267.0 [Μ+ΗΓ. d) [3-(5-氯比咬-2·基）-5-甲基-異u号唾·4·基]_甲醇 按關於實例286c所述’使3-(5-氣-吡啶_2_基）-5-甲基-異哼唑 -4-羧酸乙酯（1.26克’ 4.7毫莫耳）代替3-(5-氟-P比啶-2-基）-5-甲基 -異哼唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（773毫克，73%)，其 係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 224.9 [M+H]+ · e) 6-[3-(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基·異α号唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸 曱酯 按關於實例84e所述，使[3-(5-氯-Ρ比啶-2-基）-5-曱基-異哼唑 -4-基]-曱醇（726毫克，3.2毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基）-5-曱基-異 p号唑-4-基]-曱醇轉化成標題化合物（578毫克，40%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 360.3 [M+H]+. 實例301 6-[3-(5·氣·ρ比咬-2-基)·5·甲基-異〃号唾-4-基甲氧基]·(四氫展喃_4_ 基）-於驗醯胺 按關於實例84f所述，使用4-胺基四氫哌喃代替2,2,2-三I 乙胺，使6-[3-(5-氯比啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基甲氧基]-菸 鹼酸甲酯（108毫克，0.3毫莫耳）代替[6-[3-(2-氟苯基）_5-曱基_ 異号唾-4-基曱氧基]-於驗酸曱酯轉化成標題化合物（61毫 克，47%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 429.5 [M+H]+. 135855 •207· 1363624 實例302 6-[3·(5·氯-峨啶-2·基)-5-甲基-異崎唑·4·基甲氧基]-異丙基. 菸鹼醯胺 按關於實例301所述’使用異丙胺代替4-胺基四氫哌痛， 使6-[3·(5-氣-p比咬-2-基）-5-甲基-異·»号嗤-4-基曱氧基]-柊驗酸曱 酯（108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（83毫克，72%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 387.1 [M+HJ+. 實例303 6-[3-(5-氣·ρ比咬-2-基)-5-甲基·異，号唑_4_基甲氧基]·環丙基_ 菸鹼醯胺 按關於實例301所述，使用環丙基胺代替4_胺基四氫哌 喃，使6-[3-(5-氣4啶-2-基）-5-甲基-異吒唑_4_基曱氧基]-菸鹼 酸曱酯（108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（84毫克， 73%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 385.1 |；Μ·Η]+. 實例304 6-[3-(5-氣比啶-2-基）·5-曱基·異嘮唑.4_基甲氧基]·菸鹼酸 按關於實例283所述’使6-[3-(5-氣-吡啶-2-基）-5-甲基-異哼 。坐-4-基曱氧基]-菸鹼酸曱酯（25〇毫克，〇·7毫莫耳）代替6_(5_ 曱基-3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基菸鹼酸曱酯轉化成標 題化合物（83耄克’ 35%)，其係以白色固體獲得。MS : = 344.3 [M+H]·. 實例305 6-[3-(5·氣-峨啶-2-基)-5-甲基·異啰唑·4_基曱氧基]_(2羥基-以二 曱基-乙基）·於絵·醢胺 135855 -208* 1363624 按關於實例98b所述’使用2-胺基-2-甲基小丙醇代替2 2 2_ 三氟乙胺，使6-[3-(5-氯-p比啶-2-基）-5-曱基-異气唑斗基甲氧 基]-於驗酸(56宅克’ 0.16宅莫耳）代替6-[3-(3-氣苯基）_5·甲其_ 異哼唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸轉化成標題化合物（36毫克， 53%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 417.3 [M+H]+ 實例306 6-[3-(5-氣-被咬-2-基)-5-曱基-異》»号唑·4.基甲氡基]_環丙基甲基_ 菸鹼醯胺 按關於實例301所述’使用胺基曱基環丙烷代替4_胺基四 氫喊喃，使[6-[3-(5-氣-ρ比咬-2-基）-5-甲基-異号。坐_4-基曱氧基]_ 菸鹼酸甲酯（108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（72毫 克’ 60%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 399.3 []Μ+ϋ]+ 實例307 {6-[3-(5-氯-ρ比咬-2-基）_5·甲基-異号嗤_4_基曱氧基].p比咬·3· 基二酮基·1，6·硫代嗎福琳·4-基）-曱嗣 按關於實例301所述，使用胺基曱基環丙烷代替4_胺基四 氫喊喃’使[6-[3-(5-氣-口比啶-2-基）-5-曱基-異嘮唑-4-基甲氧基]· 菸鹼酸曱酯（108毫克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（69毫 克，50%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 463.0 [M]+ · 實例308 6-[3·(5-氯·峨咬-2-基)-5·甲基-異吟嗤_4·基甲氧基].(2,2,2-三氟- 乙基）-於驗醯胺 按關於實例301所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替4-胺基四氫 咮喃，使[6-[3-(5-氣-P比啶-2-基)-5-甲基-異咩唑-4-基曱氧基]-終 135855 -209- 1363624 鹼酸甲酯（108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（64毫克， 50%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 427.4 [M+H]+. 實例309 {6-[3-(5-氣-p比咬-2-基）-5-曱基-異号唾基甲氧基]-u比咬-3-基}· 嗎福-4-基·曱網 按關於實例301所述，使用嗎福p林代替4-胺基四氫味喝， 使[6-[3-(5-氣-p比咬-2-基）-5-曱基-異p号嗤_4_基曱氧基]-於驗酸曱 酯（108毫克，0.3毫莫耳）轉化成標題化合物毫克，15%)， β 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 415.1 [M+HJ+. 實例310 {6-[3-(5-氣-p比咬-2-基）-5-甲基-異号唑_4·基甲氧基]_^比咬·3·基}· 硫代嗎福淋-4·基-甲酮 按關於實例301所述’使用硫代嗎福啉代替4_胺基四氫哌 喃，使[6-[3-(5-氯-峨啶-2-基）-5-甲基-異哼唑-4-基甲氧基]-菸鹼 酸曱6曰（108毫克，0.3宅莫耳）轉化成標題化合物（76毫克， 鲁 59%> ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = Ml.3 [M+H]+. 實例311 6-[3-(5-氯-峨啶-2-基）-5·甲基-異哼唑-4_基甲氧基]-(2-羥基·乙 基）·菸鹼醯胺 按關於實例301所述’使用硫代嗎福啉代替4_胺基四氫哌 °南’使[6-[3-(5-氯-峨啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼 酸甲酯（74毫克’ 0.2毫莫耳）轉化成標題化合物（38毫克， 45%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 389J [M+H]+. 實例312 ^5855 •210· 1363624 6-(5-甲基·3·嘧啶·4-基-異嘮唑_4·基甲氧基)_菸鹼酸曱酯 a) (Ε)-4·二甲胺基-14.二甲氧基.丁 _3_烯_2酮 將Ν，Ν_二甲基曱醯胺二甲基縮醛（86.0克，584毫莫耳）與甲 基丙酮醛1,1-二曱基縮醛（85.6克，724毫莫耳）在異丁醇（5〇〇 毫升）中之混合物，於HKTC下加熱過夜。然後使混合物冷 卻’並洛發。藉蒸餾純化，獲得標題產物（49 9克，48%), 為橘色液體。濟點123-124°C，在〇·9毫巴下。MS : m/e = 174.4 [M+H]+. b) 4_二甲氧基甲基-嘧啶 將（EH-二曱胺基·u_二甲氧基丁 _3稀_2酮（49 6克，286毫 莫耳）與甲脒醋酸鹽（44.7克，429毫莫耳）之混合物於120t：下 加熱4小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入水中，並以二 氯甲烷萃取。接著，使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及蒸發。藉蒸餾純化，獲得標題產物（31克，70%)， 為無色液體。沸點59_60。〇，在u毫巴下。MS : = 155.〇 [M+H]+. c) 鳴咬·4·緩曱路 將4_—甲氡基甲基-嘧啶（30.6克，199毫莫耳）在水（235毫 升）與/辰硫酸（2.9克，30毫莫耳）甲之溶液，於6〇〇c下加熱24 J時於冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將pH設定 至8然後，將混合物以連續萃取（Keberle)，使用氣仿萃取 過夜歷經48小時。接著，使氣仿萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾及蒸發。藉層析純化（Si02，二氣甲烷：曱醇=1:〇至 95·5)獲得標題化合物（8·1克，26%)，其係以褐色油獲得。 135855 •211 - 1363624 MS ： m/e = 108.0 [M]+. d) 嘧啶-4-羧甲醛肟 按關於實例286a所述’使嘴咬_4_缓曱链（8丨克’ 51毫莫耳） 代替5-氟基-2-曱醯基吡啶轉化成標題化合物（2 2克’ 35%)， 其係以淡褐色固體獲得。MS : m/e = 124.0 [M+H]+. e) 5-曱基·3-鳴咬-4-基-異p号唾_4_缓酸乙醋 按關於實例286b所述，使嘧咬_4_緩甲醛肟（2.2克，18毫莫 耳）代替5-氟-p比啶-2-羧曱醛肟轉化成標題化合物（2.6克， 63%) ’其係以淡褐色油獲得。Ms : = 233 9 [M+H]+ f) 5-甲基·3-°¾咬-4-基-異p号啥_4-叛酸 按關於實例58b所述，使5-甲基_3-嘧啶-4-基-異咩唑-4-羧酸 乙酷（500毫克’ 2_1毫莫耳）代替2_(5•曱基·3_苯基_異哼唑冬基 曱氧基）-異菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（321毫克’ 73%)， 其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 204.1 [M-Η]-. g) (5-甲基-3-°¾咬-4-基-異号嗤·4_基)曱醇 於5-曱基-3-嘧啶-4-基-異噚唑_4_羧酸（3〇〇毫克，1.46毫莫耳） 在THF (4毫升）中之溶液内，在_1〇。〇下添加三乙胺（2〇3微 升’ 1.46毫莫耳），然後添加.氯曱酸乙酯（139微升，丨46毫莫 耳）在THF (1毫升）中之溶液，保持溫度低於_5〇c。丨小時後， 過濾混合物’並使濾液冷卻至_1〇〇c，且添加硼氫化鈉（138 氅克，3.66毫莫耳）在水（1.5毫升）中之懸浮液，歷經15分鐘， 保持溫度低於-5°C。接著，使混合物溫熱至室溫，歷經2小 時’及以氫氧化納水溶液（1N)稀釋，並以醋酸乙酯萃取。 然後，將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 135855 •212- ^363624 燥，及蒸發。藉層析純化（Si〇2，二氯甲烷：甲醇=9:1)，獲 得標題產物（52.5毫克’ 19%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 190.0 [M-H]'. h，) 6-(5甲基各嘧啶_4·基-異噚唑-4-基甲氧基)-菸鹼酸甲酯 在室溫及氬大氣下，於（5·曱基各嘧啶斗基異噚唑斗基）_ 曱醇（313毫克，1_63毫莫耳）在THF (2〇毫升）中之溶液内，添 加6-羥基菸鹼酸甲酯（276毫克，18毫莫耳）與三苯膦（644毫 克，2.5毫莫耳）。然後添加偶氮二羧酸二乙酯（〜4〇%，在曱 笨中，1_1毫升，2_5毫莫耳），並將反應混合物在室溫下授 拌30分鐘。濃縮’及藉層析純化（Si〇2 ’庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇 至1:1) ’獲得標題化合物（95毫克，18%)，為白色固體。Ms : m/e = 327.3 [M+H]+. 或者 Μ 6·(5_甲基-3-嘧啶-4·基-異噚唑_4_基甲氧基)_菸鹼酸甲酯 按關於實例84e所述，使（5-曱基-3-嘴咬-4-基-異σ号嗤_4-基） 曱醇（139毫克，0.73毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基)-5-曱基-異Ρ号唑 -4-基]-曱醇轉化成標題化合物（72毫克，3〇%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 327.5 [Μ+Η]+. 實例313 Ν·異丙基-6-(5-甲基-3-喊咬-4-基-異号唾-4-基甲氧基)_ 菸鹼醯胺 a) 6-(5-甲基-3-嘯咬-4-基-異号嗤-4-基甲氧基）_终驗酸 按關於實例283所述’使6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異号。坐-4-基 甲氧基）-於鹼酸曱酯（53毫克’ 0.16毫莫耳）代替6-(5-曱基_3· 135855 -213- 1363624 吡啶-2-基-異3唑_4-基曱氧基）-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合 物（42耄克，83%)，其係以白色固體獲得。MS : we = 311 5 [M-Η]'. b) &異丙基-6-(S·曱基-3-嘧啶-4·基-異哼唑·4·基甲氧基）·菸 鹼醯胺 按關於貫例98b所述，使用異丙胺代替2 2 2三氟乙胺，使 6-(5-曱基-3-嘧啶斗基-異噚唑斗基甲氧基）·菸鹼酸（19毫克， 0.06毫莫耳）代替6-[3-(3-氣苯基）-5-甲基_異呤唑_4_基甲氧基]_ 菸鹼酸轉化成標題化合物（16毫克，73%)，其係以白色固體 獲得。MS : m/e = 354.3 [M+H]+. 實例314 Ν·環丙基-6-(5-甲基_3嘴咬-4-基-異p号唆_4_基甲氧基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例313b所述’使用環丙基胺代替異丙胺，使6_(5_ 甲基-3-嘧啶-4-基-異噚唑_4_基曱氧基）-菸鹼酸（19毫克，〇 〇6 毫莫耳）轉化成標題化合物（17毫克，81%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 352.5 [M+H]+. 實例315 Ν·(2·經基·1，1·二甲基-乙基）_6_(5·甲基·3·嘧咬_4-基·異》»号唑_4_基 甲氧基)-於驗醯胺 按關於實例313b所述，使用環丙基胺代替異丙胺，使6_(5 曱基-3-嘧啶-4-基-異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸（53毫克，017 毫莫耳）轉化成標題化合物（39毫克，60%)，其係以無色膠 質獲得。MS : m/e = 384.1 [M+H]+. 135855 •214· 1363624 實例316 [6-(5-甲基·3·痛咬-4-基-異17亏唾-4-基甲氧基）-ι»比咬-3-基]-嗎福琳 •4·基-甲萌 按關於實例313b所述，使用嗎福啉代替異丙胺，使6-(5-曱基-3-嘧啶-4-基-異哼唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（53毫克，0.17 毫莫耳）轉化成標題化合物（45毫克，70%)，其係以灰白色 泡沫物獲得。MS : m/e = 382.4 [M+H]+. 實例317 N-乙基-6-(5-甲基-3_哺咬·4-基·異〃号峻-4-基甲氧基)-於驗醢胺 按關於實例313b所述，使用乙胺（在THF中之2M溶液）代 替異丙胺，使6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基·異噚唑-4-基甲氧基）-菸鹼 酸（53宅克，0.17宅莫耳）轉化成標題化合物（45毫克，78%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 340.0 [M+H]+ · 實例318 N-甲基-6·(5-曱基-3·嘧啶_4·基-異哼唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺 按關於實例313b所述，使用曱胺（在THF中之2Μ溶液）代 替異丙胺’使6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-異嘮唑-4-基甲氧基）-菸鹼 酸（53毫克，0.17毫莫耳）轉化成標題化合物（39毫克，70%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 326.3 [M+H]+. 實例319 [6·(5·甲基·3·嘧啶·4·基·異噚唑-4-基甲氧基)_P比啶-3-基]-硫代嗎 福p林-4·基·曱綱 按關於實例313b所述，使用硫代嗎福啉代替異丙胺，使 6-(5-曱基-3-嘧啶-4-基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（53毫克，
135855 -215- 1363624 Ο.17毫莫耳）轉化成標題化合物（47毫克，70%)，其係以無色 膠質獲得。MS : m/e = 398.1 [M+H]+. 實例320 Ν-(2·經基乙基）-6-(5-甲基-3-,咬-4-基·異号哇·φ基甲氧基）_ 於驗酿胺 按關於實例313b所述，使用乙醇胺代替異丙胺，使6_(5· 曱基-3-嘧啶-4-基-異η号唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸（53毫克，〇17 毫莫耳）轉化成標題化合物（44毫克，73%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 356.3 [Μ+Η]+. 實例321 Ν·異丙基-6-(3-苯基·異号唾-4·基甲氧基)·於驗醯胺 a) 3·苯基-異p号唾·4-叛酸甲醋 於氣化（E)-及/或（Z)-N-羥基·苯羧醯亞胺（12 〇克，77毫莫 耳）與4-硝基-苯甲酸-酸(e)-2-曱氧羰基-乙烯酯（9.7克，39毫莫 耳）在二氣曱烷（200毫升）中之混合物内，添加三乙胺（2〇 9 毫升’ 150毫莫耳）’並將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。 然後，將混合物以二氯曱烧（5〇〇毫升）稀釋，且移除有機萃 液，並以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。藉層析純 化（Si〇2 ’庚院：醋酸乙酯=ι〇〇:〇至4:1)，獲得標題產物（3工 克’ 40%) ’其係以淡黃色油獲得。ms : m/e = 204.2 [M+H]+ b) (3-苯基·異崎唑·4-基)-甲醇 按關於貫例84d所述’使3-苯基-異号嗤-4-複酸曱酯（2.95 克15宅莫耳）代替3-(2-氣本基）-5-曱基-異p号唾_4·缓酸乙醋轉 化成標題化合物（1.56克，61%)，其係以淺綠色油獲得。MS : 135855 •216- 1363624 m/e = 176.4 [M+H]+. c) 6-(3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基)-菸鹼酸甲酯 按關於貫例84e所述，使（3-苯基-異号嗤_4_基）_曱醇（7〇〇毫 克’ 4.0毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基）_5_曱基-異<7号。坐_4_基]_曱醇轉 化成標題化合物（288毫克，23%)，其係以淡黃色膠質獲得。 MS ： m/e = 311.3 [M+H]+. d) Ν·異丙基_6-(3-苯基·異噚唑·4_基甲氧基）·菸鹼醯胺 按關於實例84f所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-(3-苯基-異嘮唑-4·基甲氧基)_菸鹼酸甲酯（67毫克，〇 21毫莫 耳）代替[6-[3-(2-氟本基）-5-甲基-異W号β坐_4_基曱氧基]_於驗酸 曱醋轉化成標題化合物（59毫克’ 81%)，其係以灰白色固體 獲得。MS : m/e = 338.2 [Μ+Η]+. 實例322 6-(3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）·Ν·(四氫碌喃-4-基）菸鹼醯胺 按關於實例321d所述，使用4-胺基四氫哌喃代替異丙胺， 使6-(3-苯基-異吟唑-4-基曱氧基）-菸鹼酸曱酯（67毫克，〇·21毫 莫耳）轉化成標題化合物（60毫克，73%)，其係以灰白色固 體獲得。MS : m/e = 380.2 [M+H]+. 實例323 6-[3-(4-氟笨基）-異号唑-4-基曱氧基]·Ν·異丙基-於驗酿胺 a) (E)-及/或（Z)-4-氣-苯甲路月亏 按關於實例84a所述，使4-氟基苯曱醛（24.8克，200毫莫耳） 代替2-氟基笨曱醛轉化成標題化合物（23.3克，84%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 139.1 [M]+. 135855 -217- 1363624 b) 氣化（E)·及/或（Z)-N-羥基·4.氟-苯羧醯亞胺 於（Ε)-及/或（Ζ)-4-氟-笨甲醛肟（1〇〇克，719毫莫耳）在DMp (500毫升）中之溶液内，分次添加N氣基琥珀醯亞胺（ιι〇 克’ 791毫莫耳）’保持溫度低於7〇。〇。將反應混合物在室 溫下攪拌2.5小時，接著以第三_丁基曱基醚萃取，而得標題 化合物（125克’ 1〇〇%)，其係以黃色油獲得。MS : = 173丄 [Μ]+. c) 3-(4-氟苯基)_異噚唑_4_羧酸乙酯 於氣化（E)-及/或（Z)-N-羥基-4-氟-苯羧醯亞胺（50克，241毫 莫耳）在乙醚（1升）中之溶液内，添加3_(N N_二曱胺基）丙稀 酸乙酿（87毫升’ 601毫莫耳）與三乙胺（49毫升，349毫莫耳） 在乙醚（1升）中之溶液。然後，將所形成之混合物在室溫下 攪拌14小時’並蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯= 100:0至4:1),獲得標題產物（50.2克，88%)，其係以淡黃色固 體獲得。MS : m/e = 236.1 [M+H]+. d) 3-(4-氟苯基)-異嘮唑_4·羧酸 於3-(4-氟苯基）-異呤唑·4-羧酸乙酯（849克，208毫莫耳）在 乙醇（215毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉水溶液（2Ν，161 毫升，323毫莫耳）’並將所形成之混合物於室溫下攪拌過 夜。然後’以HC1溶液（4Ν，85毫升）使混合物酸化至ΡΗ 2-3。 接著濾出沉澱物，且溶於THF (700毫升）中，然後以飽和氯 化鈉溶液洗滌。接著，將水相以醋酸乙酯與THF (1:1，300 毫升）萃取，及使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸 發，而得標題化合物（40.8克，94%)，其係以橘色固體獲得。 135855 -218· 1363624 MS ： m/e = 206.1 [M-H]'. e) [3-(4-氟苯基)·異嘮唑_4.基]•甲醇 於3-(4-氟苯基）-異嘮唑_4_羧酸（40克，i93毫莫耳）在THp (400耄升）中之溶液内’在·ι〇°〇下添加三乙胺（27丨毫升，^93 宅莫耳）’然後添加氣甲酸乙醋（18.8毫升，193毫莫耳）在THF (120毫升）中之溶液’保持溫度低於_5〇c。1小時後，過遽混 合物，並使濾液冷卻至-l〇t：，且添加硼氫化鈉（19克，483 毫莫耳）在水（120毫升）中之懸浮液’歷經15分鐘，保持溫度 低於-5°C。接著，使混合物溫熱至室溫，歷經2小時，及以 虱氧化納水溶液（1N ’ 700毫升）稀釋，並以第三_ 丁基曱基醚 萃取。然後，將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯= 1:1) ’獲得標題產物（20.1克’ 54%)，其係以白色固體獲得。 MS ： m/e = 194.1 [M+H]+. 6-[3‘(4-氟苯基)-異号唾-4-基甲氧基]•於驗酸甲醋 按關於實例84e所述，使[3-(4-氟苯基）_異噚唑_4_基]_甲醇 (550毫克，2.9毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基)_5-曱基-異噚唑_4·基]· 曱醇轉化成標題化合物（660毫克，71%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 387.3 [M+OAc]-. g) 6·[3-(4-氟苯基)-異喝唑-4-基曱氧基]_Ν·異丙基.菸鹼醯胺 按關於實例84f所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 6-[3-(4-氟苯基）-異哼唑-4-基甲氧基]_菸鹼酸曱酯（15〇.毫克， 0.46毫莫耳）代替[6-[3-(2-氟笨基）_5·甲基-異嘮唑_4_基曱氧基]_ 菸鹼酸曱酯轉化成標題化合物（16〇毫克，98%),其係以白色 135855 •219· 1363624 固體獲得。MS : m/e = 356.3 [M+H]+. 實例324 6-[3-(4·氟笨基).異哼唑_4·基甲氧基]_ν.(ε3氫嘴味·4基） 终酿胺 按關於實例323g所述，使用4-胺基四氫哌喃代替異丙胺， 使6-[3-(4-氟笨基）-異嘮唑斗基甲氧基]_菸鹼酸甲酿（15〇毫 克，0.46毫莫耳）轉化成標題化合物（16〇毫克，88%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 398.3 [M+H]+. 實例325 6-[3-(4-氟苯基)·異吟嗤_4_基甲氧基]_ν·(2·經基-1-甲基_乙基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例220所述，使用外消旋-2-胺基小丙醇代替3·胺 基-1-丙醇，使6-[3-(4-氟苯基）-異噚唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯 (1〇〇毫克’ 0.31毫莫耳）代替6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑·4_基甲氧 基）-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（80毫克，71%)，其係以 無色膠質獲得。MS : m/e = 372.2 [Μ+Η]+. 實例326 6·[3-(4-氟苯基）異哼唑-4·基甲氧基]_N-((R)-2-羥基-1-甲基- 乙基）-菸鹼醯胺 按關於實例325所述，使用D-丙胺醇代替外消旋-2-胺基-1-内醇，使6-[3-(4-氟苯基）-異哼唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸甲酯（60 毫克，0.18毫莫耳）轉化成標題化合物（28毫克，41%)，其係 以白色固體獲得MS : ra/e = 372.1 [Μ+Η]+· 實例327 135855 • 220- 1363624 6-[3-(4·氟苯基 >異哼唑·4-基甲氧基]-N-((S)-2-羥基-1-甲基· 乙基）-菸鹼醯胺 按關於實例325所述’使用S-(+)-2-胺基-1-丙醇代替外消旋 -2-胺基-1-丙醇，使6-[3-(4-氟笨基）-異噚唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸 曱酯（60毫克，0.18毫莫耳）轉化成標題化合物（28毫克， 59%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 370.3 [Μ-ΗΓ. 實例328 N-環丙基甲基·6·[3·(4-氟苯基)-異哼唑-4-基曱氧基]-菸鹼醯胺 按關於實例324所述，使用胺基甲基環丙烷代替4-胺基四 氫哌喃，使6-[3-(4-氟苯基）-異呤唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸甲酯 (200毫克，0.61毫莫耳）轉化成標題化合物（70毫克，31%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 368.1 [Μ+Η]+. 實例329 1 Ν·環丙基·6-[3-(4-氟苯基)異ρ号唾·4·基甲氧基]-於驗酿胺 按關於實例324所述，使用環丙基胺代替4-胺基四氫哌 喃，使6-[3-(4-氟苯基)-異哼唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸甲酯（2〇〇毫 克’ 0.61宅莫耳）轉化成標題化合物（60毫克，28%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 343.4 [Μ+Η]+. 實例330 6-[3-(4-氟笨基）-異崎唑-4-基甲氧基]_Ν-(2,2,2-三氟-乙基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例324所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替4-胺基四氫 旅喃，使6-[3-(4-氟苯基）-異嘮唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（2〇〇 毫克，0.61毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇〇毫克，41%)，其 135855 -221 · 1363624 係以淡褐色固體獲得。Ms : _ = 396丨[M+H]+ 實例331 6-[3·(4·1苯基）·異噚唑·4•基甲氧基]_N.((1S，2S)_2•羥基環戊基)_ 菸鹼酿胺 a) 6-[3_(4·氟笨基）-異呤唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸 按關於實例324所述，使6-[3-(4-氟苯基）-異哼唑-4-基甲氧 基]-於驗酸曱酯（4.0克，12.2毫莫耳）代替6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異11号。坐-4-基曱氧基）_菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（31 克’ 81%) ’其係以白色固體獲得。⑽：m/e = 313.3 [Μ-Η]-· b) 6-[3-(4-氟苯基)_異p号唑·4_基甲氧基]_N_((1S，2S)_2_羥基·環戊 基）-菸鹼醯胺 按關於實例191所述，使用（is，2S)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽 (1:1)代替（lR，2R)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽（1:1)，使6_(5_甲基_3_苯 基-異p号唑-4-基曱氧基）_菸鹼酸（2〇〇毫克，0.64毫莫耳）代替 6-(5-曱基-3-苯基-異哼唑_4_基甲氧基菸鹼酸轉化成標題化 合物（180毫克’ 71%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 398.2 [M-H]' 實例332 6-[3·(4·氟苯基）-異噚唑-4_基甲氧基]·Ν-((ΠΙ，2Κ)-2-羥基·環戊基)_ 菸鹼醯胺或6·[3-(4-氟苯基）·異呤唑-4-基曱氧基]-N-((lS，2S)-2-經 基·環戊基）·菸鹼醯胺 按關於實例331b所述’使用外消旋。反式_2-胺基-環己醇鹽 酸鹽（1:1)代替（lS，2S)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽（1:1)，使6-(5-甲基 -3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（200毫克，0.64毫莫耳） 135855 222· 轉化成標題化合物（110毫克，43%)，其係以無色油與得 MS : m/e = 398.2 [Μ-ΗΓ · 實例333 6-[3-(4·氣苯基)異崎咕-4-基甲氧基]-Ν·(3,3,3.三氟-2_經基丙 基）·於驗醯胺 按關於實例325所述’使用3-胺基-1，U「三氟丙么醇代替外 消旋-2-胺基-1-丙醇，使6-[3-(4-氟苯基）-異气唑冬基曱氧基]_ 菸鹼酸甲酯（200毫克，0.61毫莫耳）轉化成標題化合物（於毫 克，15%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 426j [M+H]+ 實例334 6·[3-(4·氟苯基）-異噚唑-4-基甲氧基]-N-(2_經基.1·經甲基-乙基)_ 游驗酿胺 按關於實例325所述，使用2-胺基-1,3-丙二醇代替外消旋_2_ 胺基-1-丙醇，使6-[3-(4-氟苯基）-異噚唑_4_基曱氧基]_終驗酸曱 酯（200毫克’ 0.61毫莫耳）轉化成標題化合物（117毫克， 49%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 388.2 Πνί+ϋ：]+. 實例335 Ν-(2-乙醯胺基-乙基)-6-[3-(4-氣苯基)-異崎唾-4-基曱氧基]· 於驗酿胺 按關於實例331b所述，使用Ν-乙醯基乙二胺代替（1S，2S)_2_ 胺基-環己醇鹽酸鹽（1:1) ’使6-(5-曱基-3-苯基-異呤唑-4-基曱 氧基）-菸鹼酸（100毫克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（67 毫克，53%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 397.0 [M-H]·. 實例336 135855 •223 · 1363624 6·[3-(4-氟苯基)-異噚唑_4_基甲氧基]·Ν-(2·甲氧基-乙基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例331b所述，使用2·曱氧基乙胺代替（1S2S)2胺 基-環己醇鹽酸鹽（1:1)，使6-(5_甲基各笨基異嘮唑·4·基甲氧 基）-菸鹼酸（100毫克，〇·32毫莫耳）轉化成標題化合物牌毫 克’ 75%) ’其係以淡黃色固體獲得。MS : = 37〇 〇 [Μ Η]- 實例337 6-[3-(4-氟苯基）·異噚唑-4·基甲氧基]-N_((R)-2_羥基·丙基）_ 菸鹼醯胺 按關於實例331b所述，使用r_(-)小胺基_2_丙醇代替 (lS，2S)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽（1:1)，使6 (5甲基_3苯基異哼唑 -4·基f氧基)-於鹼酸（100毫克，〇32毫莫耳）轉化成標題化合 物（75毫克’ 64%)，其係以淡黃色固體獲得。ms : m/e = 370.0 [Μ-ΗΓ. 實例338 6-[3-(4-氟苯基）·異噚唑_4.基甲氧基]_N_(2_羥基_乙基)·菸鹼醯胺 按關於實例331b所述，使用乙醇胺代替（is，2S)-2-胺基-環己 醇鹽酸鹽（1:1) ’使6_(5_甲基_3_苯基_異吟唑·4_基甲氧基）_菸鹼 酸（100毫克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（85毫克，75%)， 其係以白色固體獲得。MS : m/e = 356.2 [M-Η]—. 實初339 6·[3-(4·氟苯基)_異噚唑·4·基甲氧基]_N.(1_羥基_環丙基甲基)_ 菸鹼醯胺 按關於實例331b所述，使用1-(胺基甲基）-環丙醇代替 135855 •224· 1363624 (lS，2S)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽（1:1)，使6_(5_甲基_3_苯基異ρ号唑 -4-基甲氧基)-於鹼酸（1〇〇毫克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合 物（140毫克’ 57%) ’其係以白色固體獲得。Ms : we = 384j [M+H]+ . 實例340 叫1，1-·^*酮基_四氫塞吩-3•基)-6-[3-(4-氟苯基)·異α号唑.4_基 甲氧基]-於驗酿胺 按關於實例331b所述’使用U_二氧化四氫噻吩各基胺代 替（lS，2S)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽（1:1)，使6_(5_甲基_3苯基異咩 唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸（2〇〇毫克，0.64毫莫耳）轉化成標題化 合物（200毫克’ 73%)，其係以白色固體獲得。MS : — = 432 2 [M+H]+. 實例341 6·[3·(4-氟苯基）_異呤唑_4_基曱氧基]_N_((1R，2R)_2•羥基_環戊基)_ 於驗醢胺或6·[3·(4-氟苯基)-異噚唑·4_基甲氧基]-N.((ls，2s).2-羥 基-環戊基)·菸鹼醯胺 將6-[3-(4-氟苯基）-異哼唑_4_基甲氧基]-N_((1R，2R)_2_羥基-環 戊基）-於鹼醯胺或6-[3-(4-氟苯基）_異„号„坐_4_基甲氧 基]-N-((lS，2S)-2-經基-環戊基）-於驗酿胺（實例333，6〇〇毫克） 在乙醇：庚院（1:1 ’ 8毫升）中之立體異構物，使用5 x 50公 分Chiralpak AD管柱’在室溫下，使用異丙醇：庚烷（3:7)流動 相，以220毫微米下之UV偵測而分離。獲得最不具極性成 份（旋轉之-ve符號），為白色固體（24〇毫克）^獲得最具極性 成份（旋轉之+ve符號），為白色固體（22〇毫克）。 135855 -225· 1363624 實例342 6-[3-(4-氯笨基)·異呤唑-4.基甲氧基]_N_(2>2,2-三氟·乙基). 於驗酿胺 a) (E)·及/或（Z)-4-氣-笨甲醛肟 按關於實例88a所述’使4-氣苯甲醛（25.0克，178毫莫耳） 代替3-氟基笨曱醛轉化成標題化合物（27 〇克，97%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 155.1 [Μ]+ · ， b) 氯化（E).及/或（Ζ)·Ν·羥基-4-氯·苯羧醯亞胺 按關於實例88b所述，使（Ε)-及/或（Ζ)-4-氣-苯甲醛肟（27.0 克，173毫莫耳）代替（Ε)-及/或（Ζ)-3-氟-苯曱醛肘轉化成標題 化合物（28.4克’ 86%)，其係以淡黃色固體獲得。MS: m/e = 189.1 [M]+. c) 3-(4-氯苯基）-異哼唑-4-羧酸乙酯 按關於實例323c所述，使氣化（E)-及/或（Z)-N-羥基-4-氣-苯 羧醯亞胺（58.0克，250.3毫莫耳）代替氯化（E)-及/或（Z)-N-羥基 -4-氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（57克，91%)，其係以白 色固體獲得。MS : m/e = 252.1 [Μ+Η]+· d) 3-(4-氣苯基)-異哼唑-4-羧酸 按關於實例323d所述，使3-(4-氣苯基）-異吟唑-4-羧酸乙酯 (57.0克，226.5毫莫耳）代替3-(4-氟苯基）-異呤唑-4-羧酸乙酯轉 化成標題化合物（50.7克，92%)，其係以淡黃色固體獲得。 MS : m/e = 222.3 [Μ-ΗΓ. e) [3-(4-氣苯基)-異哼唑_4_基]曱醇 按關於實例323e所述’使3-(4-氯苯基）-異哼唑-4-羧酸(4〇.〇 135855 -226- 1363624 克’ 178.9宅莫耳）代替3-(4-氟笨基）-異号唾_4_叛酸轉化成標題 化合物（Π·3克，46%)，其係以淺綠色固體獲得。MS: = 21〇j [Μ+ΗΓ. f) 6-[3-(4-氯苯基)-異α号唾_4-基甲氧基]•终驗酸甲醋 按關於實例323f所述，使[3-(4-氣苯基）-異噚唑_4_基]_曱醇 (8.0克’ 42毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基）-5-甲基-異嘮唑_4—基]-甲 醇轉化成標題化合物（9.4克，72%) ’其係以淡黃色固體獲 得。MS : m/e = 345.1 [M+H]+. g) 6·[3-(4-氣苯基)_異哼唑_4·基甲氧基]_ν·(2,2,2·三氟-乙基）-於 驗酿胺 按關於實例84f所述，使6-[3-(4-氣苯基）-異噚唑_4_基甲氧 基]-菸鹼酸甲酯（200毫克’ 0.58毫莫耳）代替[6-[3-(2-氟苯基)-5-甲基-異p号唑-4-基甲氧基]-於驗酸甲酯轉化成標題化合物 (14〇毫克，59%) ’其係以白色固體獲得。MS: _ = 412 ! [M+H]+ 實例343 6-[3-(4-氣笨基)·異哼唑·4_基甲氧基]_ν·環丙基-菸鹼醯胺 按關於實例342g所述，使用環丙基胺代替2,2,2-三氟乙 胺’使6-[3-(4-氯苯基)_異嘮唑_4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯（2〇〇毫 克’ 0.58毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇〇毫克，46%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 370.0 [M+H]+. 實例344 6-[3-(4-氣笨基).異哼唑_4_基曱氧基]·Ν·異丙基-菸鹼醯胺 按關於實例344g所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺， 使6-[3-(4-氯笨基）_異崎唑斗基甲氧基]_菸鹼酸甲酯（2〇〇毫 135855 -227- 1363624 克’ 〇·58毫莫耳）轉化成標題化合物（120毫克，56%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 372.1 [M+H]+. 實例345 6-[3·(4·氣笨基）_異噚唑·4_基甲氧基]_N(四氫娘喃4-基)· 於驗酿胺 按關於貫例342g所述，使用4-胺基四氫旅哮代替2,2,2-三氣 乙胺’使6-[3-(4-氣苯基）-異τ号唑_4_基甲氧基]-於驗酸甲酯（2〇〇 笔克’ 0.58宅莫耳）轉化成標題化合物（17〇毫克，71%)，其 _ 係以白色固體獲得。MS : m/e = 414·2 [M+H]+. 實例346 6-[3-(4-氯苯基）-異噚唑·4·基甲氧基]_ν·(2-羥基-乙基)_菸鹼醯胺 a) 6-〇(4_氯苯基)-異11 号唾·4·基甲氧基]·於驗酸 按關於實例331a所述，使6-[3-(4-氣苯基）-異咩唑-4-基甲氧 基]-菸鹼酸曱酯（4.0克，11.6毫莫耳）代替6-[3-(4-氟苯基)-異哼 唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸甲酯轉化成標題化合物（3 8克， 100%) ’其係以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 331.1 [M-H]-. • b) 6-[3·(4-氣苯基)-異哼唑-4-基曱氧基]-Ν·(2-羥基-乙基）-菸鹼 醯胺 按關於實例191所述’使用乙醇胺代替（iR，2R)-2-胺基-環己 醇鹽酸鹽（1:1)，使6-[3-(4-氣苯基）·異咩唑-4-基曱氧基]-菸鹼酸 (100毫克，0.3毫莫耳）.代替6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧 基）-菸鹼酸轉化成標題化合物（79毫克，70%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 374.0 [M+H]+. 實例347 135855 -228- 1363624 6-[3-(4-氣苯基）-異嘮唑·4·基甲氧基]-N-(2-羥基·丙基）_終驗酿胺 按關於實例346b所述，使用（外消旋）小胺基丙醇代替乙 醇胺’使6-[3-(4-氣苯基）-異哼唑冬基曱氧基菸鹼酸（2〇〇毫 克，0.6毫莫耳）轉化成標題化合物（1〇〇毫克，43%)，其係以 無色膠質獲得。MS: m/e = 388.1 [M+H]+. 實例348 6·[3-(4·氣苯基）·異吟唑-4·基甲氧基]_ν·(3·羥基丙基）.菸鹼醢胺 按關於實例346b所述，使用3-胺基-1-丙醇代替乙醇胺，使 ® 6_[3_(4-氣苯基）-異11号唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸(200毫克，〇 6毫莫 耳）轉化成標題化合物（140毫克，60%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 385.9 [M-Η]·. 實例349 6-[3-(4-氯苯基)-異〃号唑-4-基甲氧基]-ν·(2-羥基·ι山二甲基·乙 基）-菸鹼醢胺 按關於實例346b所述，使用2-胺基-2-曱基小丙醇代替乙醇 籲胺’使6-[3-(4_氯苯基)·異噚唑-4-基曱氧基]-於鹼酸(2〇〇毫克， 0.6毫莫耳）轉化成標題化合物（110毫克，45%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 402.2 [M+H]+. 實例350 6-[3-(4-氣苯基)·異嘮唑-4-基曱氧基]·Ν·(3·羥基_2,2二甲基丙 基）·於驗醯胺 按關於實例346b所述’使用3-胺基-2,2-二曱基-μ丙醇代替 乙醇胺’使6-[3-(4-氣苯基)-異噚唑-4-基甲氧基]-於鹼酸(2〇〇毫 克，〇.6笔莫耳）轉化成標題化合物（150毫克，60%)，其係以 135855 -229- 1363624 白色固體獲得。]VIS: m/e = 414.1 [Μ-ΗΓ. 實例351 3-({6·[3-(4·氯笨基）異嘮唑_4·基甲氧基;μ比啶·3·羰基卜胺基)·一 氮四圜-1-羧酸第三-丁酯 按關於實例346b所述，使用3-胺基-1-N-Boc-—氮四圜代替 乙醇胺’使6-[3-(4-氯苯基)_異噚唑_4_基甲氧基]-菸鹼酸(200毫 克’ 0.6毫莫耳）轉化成標題化合物（2〇〇毫克，68%)，其係以 無色膠質獲得。MS : m/e = 483.1 [M-Η]' 實例352 6-[3-(4-氣苯基）-異噚唑_4·基甲氧基]_N_((1S，2S)_2-羥基-環戊基)_ 於鹼酿胺與6·[3-(4-氣苯基)_異嘮唑·4·基甲氧基].N-((lR，2R)-2- 經基-環戊基)-於驗醢胺 按關於實例346b所述，使用外消旋-反式_2_胺基-環己醇鹽 酸鹽（1:1)代替乙醇胺，使6_[3_(4_氣苯基）·異噚唑斗基甲氧基]_ 於驗酸（200毫克，〇.6毫莫耳）轉化成標題化合物（17〇毫克， 70%)，其係以無色膠質獲得。MS : m/e = 412.1 實例353 6_[3·(4-氣苯基）_異哼唑·4.基甲氧基]·Ν_(2_羥基小羥甲基乙基）_ 於驗酿胺 按關於實例220所述，使用2-胺基-1，3-丙二醇代替3_胺基小 丙醇，使6-[3-(4-氯苯基）-異呤唑-4-基曱氧基]_菸鹼酸甲酯（2〇〇 毫克’ 0.58毫莫耳）代替6-(5-曱基-3-苯基-異ρ号唑_4-基甲氧基）· 菸鹼酸f酯轉化成標題化合物（9〇毫克，38%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 402.1 [M-H]—. 135855 •230- 1363624 實例354 6-[3-(4-氯苯基)-異噚唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羥基小甲基乙 基）-菸鹼醯胺 按關於實例346b所述，使用R-(_)_2-胺基-1-丙醇代替 *己醇 胺，使6-[3-(4-氯苯基）-異》号嗤-4-基曱氧基]-於驗酸(2〇〇毫克 0.6毫莫耳）轉化成標題化合物（80毫克，34%)，其係以 、4白色 固體獲得。MS : m/e = 385.9 [M-Η]-. 實例355 6-[3·(4-氣苯基)-異噚唑-4-基曱氧基]-N-((S)-2-羥基-1-甲基_乙 基）-菸鹼酿胺 按關於實例346b所述，使用S-(-)-2-胺基-1-丙醇代替乙醇 胺’使6-[3-(4-氯苯基）-異哼唑-4-基甲氧基]-菸驗酸（2〇〇亳克， 0.6毫莫耳）轉化成標題化合物（70毫克，30%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 385.9 [M-Η]·. 實例356 N-(2-乙醯胺基·己基)-6-[3-(4-氣苯基）-異，号唾_4_基甲氧基]. 於驗醯胺 按關於實例346b所述，使用N-乙醯基乙二胺代替乙醇 胺’使6-[3-(4-氯苯基）-異哼唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸(2〇〇毫克， 0.6毫莫耳）轉化成標題化合物（120毫克，48%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 413.1 [Μ-ΗΓ. 實例357 6-[3-(4-氯苯基）-異哼唑-4-基甲氧基]·Ν·((8)-2,2,2-三I -1·甲基··乙 基）於驗酿胺 -231 - 135855 1363624 按關於實例346b所述，使用L-2,2,2-三氟-1-(甲基）乙胺代替 乙醇胺，使6-[3-(4-氯苯基）-異噚唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸（150毫 克’ 0.45毫莫耳）轉化成標題化合物（190毫克，98%)，其係 以白色固體獲得。MS : m/e = 424.0 [Μ-ΗΓ. 實例358 6·(3-ρ比咬-2-基-異p号嗤-4-基甲氧基）-N-(四氫底味-4-基) 菸鹼醯胺 a) 3-p比啶-2-基-異哼唑-4-羧酸乙酯 於N-氣基琥珀醯亞胺（54.7克，409毫莫耳）在DMF (1升）中 之溶液内’分次添加吡啶-2-羧醛肟（50克，409毫莫耳），然 後，將所形成之混合物在室溫下攪拌64小時。接著於此溶 液中，添加氣仿（10毫升）中之3-(N，N-二曱胺基）丙烯酸乙酯 (58.6克，409毫莫耳）與三乙胺（82.9毫升，819毫莫耳），然後， 將所形成之混合物在室溫下攪拌14小時，並傾倒在冰水與 HC1 (4N ’ 100毫升）之混合物上，且以醋酸乙酯萃取。接著， .將有機萃液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，以硫 酸納脫水乾燥’過濾’及蒸發。藉蒸餾純化，獲得標題產 物（58.9克，66%)，其係以淡褐色液體獲得。沸點125-127。(：， 在 0.4 毫巴下。MS : m/e = 219.2 [M+H]+ · b) 3-p比咬-2-基-異号嗤·φ致酸 按關於實例231所述’使3-吡啶-2-基-異哼唑-4-羧酸乙酯 (9.6克’ 44毫莫耳）代替⑸_2-{[6_(5-甲基-3·苯基-異哼唑-4-基曱 氧基比啶-3-羰基]-胺基卜3_苯基-丙酸曱酯轉化成標題化合 物（6.5克，79%)，其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 189.3 135855 • 232- 1363624 [M-Η]'. c) (3-«»比啶_2-基-異崎唑-4-基）·甲醇 按關於實例323e所述，使3-吡啶-2-基-異嘮唑-4-羧酸（39.0 克’ 200毫莫耳）代替3-(4-氟笨基）_異Ρ号。圭冬竣酸轉化成標題 化合物（26.8克，76%) ’其係以白色固體獲得。MS : m/e = 177.2 [M]+. e) 6-(3-ρ比啶-2-基-異崎唑-4-基甲氧基)_菸鹼酸甲酯 按關於實例84e所述，使（3-吡啶-2-基-異号唑-4-基）-甲醇 (800毫克，4.5毫莫耳）代替[3-(2-氟苯基)-5-甲基-異p号唑_4-基]-曱醇轉化成標題化合物（547毫克，39%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 311.9 [M+H]+. f) 6-(3-ρ比咬-2-基-異β号唾-4·基甲氧基）.終驗酸 按關於實例358b所述，使6-(3-p比咬-2-基-異巧。坐_4_基甲氧 基）-菸鹼酸甲酯（510毫克’ 1.6毫莫耳）代替3-吡啶_2-基-異$ 0坐-4-缓酸乙酯轉化成標題化合物（458毫克，94%)，其係以白 色固體獲得。MS : m/e = 296.5 [Μ-ΗΓ · g) 比咬-2-基-異哼唑·4·基甲氧基）_N_(四氫_旅喃_4基)_於 驗醯胺 按關於實例162b所述，使用4-胺基四氫哌喃代替乙醇胺， 使6-(3-吡啶-2-基-異哼唑-4-基曱氧基)_菸鹼酸(7〇毫克，〇 24毫 莫耳）轉化成標題化合物（si〇2 ’庚烷：醋酸乙能=5〇 5〇至 0:100，89毫克，99%)，其係以白色固體獲得。Ms : _ = 381 5 [M+H]' 實例359 135855 - 233 - 1363624 N-異丙基-6-(3-p比咬-2-基-異〃号啥-4-基甲氧基）·於驗酿胺 按關於實例358g所述’使用異丙胺代替4-胺基四氫旅鳴， 使6-(3-p比咬-2-基-異σ号唾-4-基甲氧基）-於驗酸(7〇毫克，〇·24毫 莫耳）轉化成標題化合物（76毫克，95%)，其係以白色固體 獲得。MS : m/e = 339·1 [Μ+Η]+. 實例360 N-環丙基-6-(3·ρ比咬·2·基-異 号嗤-4-基曱氧基）終驗醢胺 按關於實例358g所述，使用環丙基胺代替4-胺基四氫哌 喃，使6-(3-吡啶-2-基-異咩唑-4-基甲氧基）_菸鹼酸（7〇毫克， 0_24毫莫耳）轉化成標題化合物（65毫克，82%)，其係以白色 固體獲得。MS : m/e = 337.3 [M+H]+. 實例361 N-環丙基曱基·6-(3-ρ比咬-2-基-異〃号唾-4-基甲氧基)_於驗酿胺 按關於實例358g所述’使用胺基甲基環丙烷代替4_胺基四 氫來喃，使6-(3-吡啶-2-基-異咩唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸(7〇毫 克，0.24毫莫耳）#化成標題化合物（80毫克，97%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 351.4 [M+H]+. 實例362 6-(3-p比咬-2-基-異今吐-4·基甲氧基)-N-(2,2,2-三氟-乙基）_ 菸鹼醯胺 按關於實例358g所述，使用2,2,2-三氟乙胺代替4-胺基四氫 »底。南，使6-(3-p比。定-2-基-異p号嗤-4-基甲氧基）-終驗酸（1〇〇毫 克，0.34宅莫耳）轉化成標題化合物（83毫克，65%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 379.3 [M+H]+ · 135855 - 234- 1363624 實例363 Ν·(2-羥基-乙基）-6-(3-峨啶-2·基-異呤唑_4·基甲氧基)_菸鹼醢胺 按關於實例358g所述，使用乙醇胺代替4_胺基四氫哌喃， 使6-(3-吡啶-2-基-異呤唑冰基曱氧基）_菸鹼酸（1〇〇毫克，〇 % 毫莫耳）轉化成標題化合物（82毫克，72%)，其係以白色固 體攀得。MS : m/e = 341.0 [M+H]+. 實例364 Ν·乙基·6·(3-峨啶-2·基·異噚唑·4·基甲氧基)·菸鹼醯胺 按關於實例358g所述，使用乙胺（在THF中之2Μ溶液）代 替4-胺基四氫哌喃，使6_(3-吡啶·2_基異呤唑_4基甲氧基）·菸 驗酸（100毫克，〇·34毫莫耳）轉化成標題化合物（88毫克， 81%)，其係以白色固體獲得。ms : m/e = 325.3 [Μ+Η]+· 實例365 6-[3·(5-氟-Ρ比啶-2·基）_異噚唑-4·基甲氧基]_(四氫碟喃·4_基）. 於驗酿胺 a) 5-氟·ρ比啶-2-羧曱醛肟 於5-氟基-2-曱醯基吡啶（5.0克，41毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽 (3.06克，44毫莫耳）在乙醇（3.2毫升）與水（9·6毫升）中之溶液 内，添加冰（18.6克）。然後逐滴添加NaOH (4·0克，100毫莫耳） 在水（4.6毫升）中之溶液’歷經1〇分鐘，保持溫度在_5它與5 °C之間。接著，將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後 添加HC1 (4N)，以使混合物酸化’並濾出所形成之沉澱物， 且以水洗滌’而得標題化合物（4.41克，79%)，為淡褐色固 體。MS : m/e = 141.0 [M+H]+. 135855 •235· 1363624 b) 3-(5-氟-P比啶-2-基）-異哼唑-4-羧酸乙酯 在室溫下，於N-氯基琥珀醯亞胺（17.34克，130毫莫耳）在 DMF (128耄升）中之溶液内，分次添加5-氟比咬_2-缓甲搭月亏 (18.2克，130毫莫耳），歷經2小時，且當使反應物溫熱至6〇 °C時，使混合物以冰水浴冷卻回復至室溫，然後，將所形 成之混合物在室溫下攪拌64小時。接著於此溶液中，添加 氯仿（64毫升）中之3-(N，N-二曱胺基）丙烯酸乙酯（18 6克，130 毫莫耳）與三乙胺（36.2毫升，260毫莫耳），然後，將所形成 之混合物在室溫下攪拌1小時，並傾倒在冰水與HC1 (4N，工 升）之此合物上’且以醋酸乙§旨萃取。接著，將有機萃液以 水、飽和碳睃氫鈉水溶液、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及瘵發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇 至1:1)，獲得標題產物（21.96克，72%)，其係以黃色固體獲 得。MS : m/e = 237.1 [M+H]+. ci) [3-(5氟说啶·2·基）-異呤唑.4.基]•甲醇 在〇 C下，於3-(5-氟-吡啶_2-基）_異噚唑_4_羧酸乙酯（1〇克， 4.23毫莫耳）在THF(52毫升）中之溶液内，分次添加氫化链 鋁（89毫克，2.33宅莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌丄 小時。然後’使混合物冷卻至〇t，且添加水（88微升），接 著為氫氧化鈉（15%溶液，88微升），然後再一次為水（264微 升接m合物於室溫下㈣過夜。然㈣出沉殿物， 及以聊洗蘇。接著’使合併之洗液與渡液蒸發。藉層析 純化卿2，庚⑦：醋酸乙酿=1_至1:1)，獲得標題化合物 (249毫克，30%)，其係以淡黃色固體獲得。Ms : = ι95 ^ 135855 - 236- 1363624 [M+H]+. 或者，經由 cii) 3-(5-氟·ρ比咬-2-基)-異p号唾·4-緩酸 按關於貫例358b所述’使3-(5·氟-Ρ比咬_2·基）_異吟。坐_冬缓酸 乙酯（1.0克，4.23毫莫耳）代替3-吡啶-2-基-異η号唑_4_叛酸乙酯 轉化成標題化合物（587毫克’ 67%)，其係以深褐色固體獲 得。MS : m/e = 207.1 [M-Η]—· ciii) [3-(5·氟比咬-2-基）-異号唾-4-基]•曱醇 按關於實例358c所述，使3-(5-氟-Ρ比咬-2-基）-異$。坐-4-缓酸 (562毫克’ 2.7毫莫耳）代替3-吡啶-2-基-異嘮唑_4-羧酸轉化成 標題化合物（367毫克’ 70%)，其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 195.2 [Μ+ΗΓ. d) 6-[3-(5-氟-ρ比咬-2·基)-異ι»号吐·4·基甲氧基].於驗酸甲酯 按關於實例84e所述，使[3-(5-氟-Ρ比咬-2-基）-異》号嗤-4-基]-甲醇（561毫克，2.9毫莫耳）代替[3-(2-氟笨基)-5-曱基-異呤唑-4-基]-曱醇轉化成標題化合物（586毫克，61%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 330.0 [M+H]+ · e) 6·[3-(5·氟比咬-2_基)_異p号唾·4-基曱氧基].终驗酸 按關於實例365cii所述，使6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-異号唑_4-基甲氧基]-菸鹼酸曱酯（313毫克，0.9毫莫耳）代替3-(5-氧比 啶-2-基）-異噚唑-4-羧酸乙酯轉化成標題化合物（251毫克， 84%)，其係以白色固體獲得。 : m/e = 328.3 [M-H]' f) 6·[3-(5-氟-说咬_2·基）-異ν»号峻-4-基曱氧基]-(四氫-味喃_4-基）-於驗酿胺 135855 -237- 1363624 按關於實例98b所述’使用4-胺基四氫哌喃代替2,2,2-三氟 乙胺，使6-[3-(5-氟-p比啶-2-基）-異啰唑·4_基甲氧基]_菸鹼酸（79 毫克，0.25毫莫耳）代替6-[3-(3-氯苯基）-5-甲基-異哼唑·4·基曱 氧基]-於验酸轉化成標題化合物（79毫克，79%)，其係以灰 白色固體獲得。MS:m/e = 399.1 [M+H]+· 實例366 6·[3-(5-氟·ρ比啶·2-基)異噚唑_4·基甲氧基]·異丙基菸鹼醯胺 按關於實例365f所述，使用異丙胺代替4·胺基四氫哌喃， 使6-[3-(5-氟-峨啶-2-基）-異喝唑-4-基甲氧基]-菸鹼酸（79毫克， 0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（67毫克，75%)，其係以灰白 色固體獲得。MS : m/e = 357.1 [M+H]+. 實例367 環丙基-6-[3·(5-氟-ρ比咬-2-基）-異p号吐_4_基甲氧基]-於驗酿胺 按關於實例365f所述’使用環丙基胺代替4-胺基四氫哌 °南’使6-[3-(5-氟-ρ比咬-2-基)-異ν»号嗤-4-基曱氧基]-於驗酸(79毫 克’ 0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（64毫克，73%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 355.2 [M+H]+. 實例368 6·[3-(5-氟-p比咬-2-基)-異号唾-4-基曱氧基]-(2-經基-1，1-二曱基· 乙基）-菸鹼醯胺 按關於實例365f所述，使用2-胺基-2-曱基-1-丙醇代替4_胺 基四氫哌喃，使6-[3-(5-氟-P比啶-2-基）-異咩唑-4-基甲氧基]_終 鹼酸（79毫克，0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（60毫克， 62%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 387.2 [M+H]+. 135855 • 238 - 1363624 實例369 6仰如比啶-2-基)·異喝唑_4_基曱氧基】(2,2,2•三氟乙基)_ 於驗酿胺 按關於實例365f所述，使用2_胺基丨甲基小丙醇代替4胺 基四氫哌喃，使6-[3-(5-氟·吡啶_2_基）_異吟唑_4基曱氧基]_菸 鹼酸（79毫克，0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（8〇毫克， 81%)，其係以白色固體獲得。Ms: m/e = 397 i[M+Hi+ 實例370 6-[3-(5-氟-峨啶-2-基）·異啰唑_4-基甲氧基H2•羥基·乙基)_ 於驗醯胺 按關於實例365f所述’使用胺基乙醇代替4_胺基四氫喊 。南’使6-[3-(5-氟-p比啶-2-基）-異啰唑_4_基甲氧墓]_於鹼酸（79毫 克’ 0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（34毫克，38%)，其係以 白色固體獲得。MS : m/e = 359.1 [M+H]+. 實例371 乙基-6-[3_(5-氟-P比咬-2-基）-異·》号嗤·4-基甲氧基]-於驗酿胺 按關於實例365f所述，使用乙胺（在THF中之2Μ溶液）代 替4-胺基四氩哌喃，使6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-異噚唑-4-基甲氧 基]-菸鹼酸（79毫克，0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（52毫 克，61%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 343.1 [M+H]+. 實例372 6-[3-(5-氟*比啶-2·基)_異噚唑-4-基甲氧基]-甲基-菸鹼醯胺 按關於實例365f所述’使用甲胺（在THF中之2M溶液）代 替4-胺基四氫哌喃，使6-[3-(5-氟-p比啶-2-基）-異σ号唑-4-基甲氧 135855 - 239- 1363624 基]-菸‘驗酸(79毫克，0.25毫莫耳）轉化成標題化合物（55毫 克，67%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 329.2 [M+H]+.
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Claims (1)

  1. 第097146632號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年11月） 公告本 1363624 厂___ . |6。年,1月lif日修沃)正本 •十、申請專利範園： 1. 一種式I化合物，
    其中 x為 0或NH ; R1為笨基、吡啶基或嘧啶基，各視情況被1，2或3個鹵基 取代， R2 為 Η 或 CH3 或 CF3， R3、R4、R5及R6係各獨立為 Η， C〗· 7烧基’視情況被一或多個齒基、氰基或經基取代， Ci - 7烷氧基’視情況被一或多個齒基取代， CN， 鹵基， no2， S-Cu烷基、S^-Cu烷基 芊氧基，視情況被一或多個E取代， -C(0)-Ra ’其中Ra為羥基、Ci 7烷氧基、Ci 7烷基、苯 氧基或苯基， 3-至7-員雜環基，視情況被一或多個a取代， -C(0)-NRbR<=，其中护與RC係各獨立為 135855-1001114.doc 1363624 Η， On烧基，視情況被一或多個齒基、曱基、_(ch2 )t _ 羥基或氰基取代， -(CH2)t-〇3環统基’視情況被一或多個β取代， 且1為0，1，2,3,4,5或6， •(CH2)u-0-Ci -7 院基’其中 u 為 2, 3, 4, 5 或 6， -CHRZ-CXOPR11 ’其中R1為H、辛基或匸丨·々炫基，且 Rn為Η或(^-7烷基， -S(0)2 -Ci _ 7 烧基或-S(0)2 -C3 - 7 環貌基 -(CH2CH20)VR1U，其中 V 為 1 至 3，且 Riii為 Η 或(：卜7 烷基， -(CH2)W-雜芳基或-(CH2)W-芳基’各視情況被一或多 個E取代’且其中W為0, 1，2,3或4， -(CH2)X-雜環基，其中X為〇，1，2,3或4,且其中雜環 基係視情況被一或多個以下取代 嗣基， Ci - 7烧基’ C3 - 7環统基，視情況被一或多個B取代， CN， 基’視情況被一或多個E取代， -(CH2)y-C(0)Riv，其中 y 為 0, 1，2, 3 或 4，且 Riv為 羥基、（：丨_7烷基或(：丨_7烷氧基， -(CH2)z-C(0)NRvRvi，其中 z 為 0, 1，2, 3 或 4，且 Rv 與Rvi係獨立為 135855-1001114.doc -2- 4 1363624 氫， Cj ·7烧基，視情況被一或多個鹵基、OH或CN 取代， C3_7環烷基，視情況被一或多個B取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個a取 代，或 Rv與Rv 1和彼等所結合之氮一起形成5-或6-員雜環烷基，視情況被一或多個A取代， 或 -(CH2)zNRvRvi-0(0)-〇! _7 烷基或 -((^2)2蘭^(0)-0-(：1-7烷基，其中2為〇，1，2, 3或4，且Rv與Rvi和彼等所結合之氮一起形 成5-或6-員雜環烧基，視情況被一或多個a 取代，或 於與1^和彼等所結合之氮一起形成雜環基或雜芳 基部份基團，視情況被一或多個A取代，或 Rb與Re和彼等所結合之氮一起形成7-至12·員螺環 狀雜環，視情況被一或多個A取代； 其附帶條件是，Rb與Rc不同時為Η， Α為羥基、酮基、CV7烷基、CV7烷氧基、Ci.7齒烷基、 Ci-7羥烷基、鹵基或CN ; B為鹵基、羥基、CN'C^烷基、苄氧基或Ch鹵烷基； Eg 鹵基、CN、N〇2、羥基、c!-7烷基、（：卜7烷氧基、Cw 鹵烷基、c〗·7羥烷基、Cl_7氰基烷基、Cl_7商烷氧基 135855-1001114.doc 1363624 或c3-7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽， _ 其中 ^'基為苯基或萘基； 雜芳基為5-或6-員單環狀環，含有！、2或3個選自N、〇或 S之環雜原子，其餘環原子為C ; 雜環基為3-至7-員單環狀或9-至10-員雙環狀環系統，其中 1、2、3或4個環碳原子已被N '〇或S取代； 螺環狀雜環含有7至12個環成員，其中1或2個環碳原子已被 鲁 N或Ο取代；且 一或多個係指1、2或3個。 2. 如請求項1之化合物，其中R3與r6為η、鹵基、CN或q _7 烧基。 3. 如請求項1之化合物，其中R4為 Η， C!-7烧基，視情況被一或多個鹵基、氰基或經基取代， A-7烷氧基，視情況被一或多個鹵基取代， _ CN， 鹵基， N02， S-Ci-7烷基、S^-Cu烷基 苄氧基，視情況被一或多個E取代， -C(〇)-Ra，其中Ra為羥基、Cl-7烷氧基、C!-7烷基、笨 氧基或苯基， 135855-1001114.doc _ S. 1363624 3_至7-貝雜壞基’視情況被一或多個A取代’ -C(0)-NRbRe，其中妒與Rc係各獨立為 Η， Cu烧基’視情況被一或多個鹵基、甲基、-(CH2 )t-羥基或氰基取代， -(CH2 )t -C3 - 7環烧基，視情況被一或多個B取代， 且 t 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6， -(CHJu-O-C!-7燒基’其中 u 為 2, 3, 4, 5 或 6， -CHRSCXOPRii ’其中Ri為η、芊基或Ci-4烷基，且 Rn為Η或C丨·7烷基， -S(〇)2 -Ci · 7 烷基或-S(0)2 -c3.7 環烷基 _(CH2CH20)vRUi ’其中 V 為 1 至 3，且 Rii^H 或 Ch 院基， -(CH2)W-雜芳基或_(CH2)W-芳基，各視情況被一或多 個E取代，且其中w為〇,〗，2, 3或4， -(CH2)X-雜環基’其中x為〇1，23或4，且其中雜環 基係視情況被一或多個以下取代 酮基， Cl - 7烧基， Q -7環烷基，視情況被一或多個b取代， CN， +基’視情況被一或多個e取代， -(CH2)y-C(〇)Riv，其中 y 為 〇,込 2, 3 或 4，且 為 經基、C!·7烧基或〇^.7院氧基， S' 135855-1001114.doc -(CH2)z-C(0)NRVRVi，其中 z 為 〇, ^ 2, 3 或 4，且 RV 與Rvi係獨立為 氫， C! _7院基’視情況被一或多個鹵基' 〇H或CN 取代， C3·7環烧基’視情況被一或多個b取代， 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個a取代， 或 Rv與RV1和彼等所結合之氮—起形成5_或& φ 員雜環炫基，視情況被一或多個A取代， 或 -(CH2)zNRvRvi_c(〇)-Ci 7 烷基或 -(CHANRVRvLqCO-O-C】-7 烷基，其中 z 為 〇, 1，2， 3或4 ’且Rv與Rvi和彼等所結合之氮一起形 成5-或6-員雜環烷基，視情況被一或多個a 取代，或 矽與Rc和彼等所結合之氮—起形成雜環基或雜芳 馨 基部份基團，視情況被一或多個A取代，或 Rb與和彼等所結合之氮一起形成7-至12-員螺環 狀雜環，視情況被一或多個A取代； 其附帶條件是，Rb與Rc不同時為Η， A為 B為 經基、酮基、Cl_7烷基、Cl-7烷氧基、Ch齒烷基、 Ci-7羥烷基、齒基或CN; 齒基、羥基、CN、Cm烷基、芊氧基或CV4鹵烷基； 135855-1001114.doc 如624 £為自基、cn、n〇2、經基、Ci7烧基、Ci7烧氧基、Ci7 齒炫基' Cl·7經烧基、CW氰基烷基、Cl_7齒烷氧基 或C3-7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 4·如請求項Ϊ、2或3之化合物，其中圮為 -C(〇)-NRbRc，其中Rb與RC係各獨立為 Η，
    Cu烷基，視情況被一或多個鹵基、甲基、_(CH2)t_ 羥基或氰基取代， -(CH2)t-C3·7環烧基，視情況被一或多個b取代， 且 t 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6， _((^2)11-〇-(：1_7烷基，其中11為2,3,4,5或6， -CHRi-C(〇)〇Rii，其中RAH、苄基或 & 4 烧基，且 Rii 為Η或Q -7烧基， -S(0)2 -C] - 7 烷基或-s(0)2 -c3 _ 7 環烧基 WHzCOvR"1，其中至3，且㈣為时^。烧 基， _(CH2)W-雜芳基或-(CH2)W-芳基，各視情況被一或多個 E取代’且其中w為0, 1，2, 3或4， (CH2)x-#€^ . 1,2,3^4， 係視情況被一或多個以下取代 嗣基， Cu烷基， C3_7環烧基’視情況被一或多個B取代， 135855-1001114.doc 1363624 CN , 苄基，視情況被一或多個E取代， -(CH2)y-C(0)Riv，.其中 y 為 〇, 1，2, 3 或 4，且Riv為羥 基、C!-7烧基或C丨·7烧氧基， -(CH2)z-C(0)NRvRvi，其中 z 為 〇, 1，2, 3 或 4，且Rv與 Rvi係獨立為 氫， 〇V7烷基，視情況被一或多個齒基、OH或CN 取代， C3 - 7壞烧基，視情況被一或多個B取代’ 5-或6-員雜環基，視情況被一或多個A取代，或 …與Rvi和彼等所結合之氮一起形成5-或6-員雜 環烧基，視情況被一或多個A取代，或 -(CH2)zNRvRvi-0(0)-0^7 烷基或 -(CH2)zNRvRvi-C(0)-0-q.7烷基，其中 z 為 0, 1, 2, 3 或4，且Rv與Rvi和彼等所結合之氮一起形成5-或6-員雜環烷基，視情況被一或多個A取代， 或 Rb與Re和彼等所結合之氮一起形成雜環基或雜芳 基部份基團，視情況被一或多個A取代，或 Rb與Re和彼等所結合之氮一起形成7-至12-員螺環 狀雜環，視情況被一或多個A取代； 其附帶條件是，Rb與RC不同時為η， Α為羥基、鲷基、Cl_7烷基、Cl-7烷氧基、Cu鹵烷.基、 135855-1001114.doc S 1363624 Ci-7羥烷基、鹵基或CN; 8為卣基、羥基、CN'C^烷基、苄氧基或（ν4鹵烷基； £為鹵基、CN、Ν〇2、羥基、Ci-7烷基、Ci-7烷氧基、（V7 自烷基、cw羥烷基、cw氰基烷基、cwi烷氧基 或C3-7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1、2或3之化合物，其中以為 Η， Cl- 7烧基，視情況被一或多個齒基、氰基或經基取代， Cl - 7炫氧基’視情況被一或多個齒基取代， CN， 鹵基， no2， s-C〗-7烷基、8(0)-(^-7烷基 苄氧基，視情況被一或多個E取代， E為齒基、CN、N02、羥基、Cu烷基、CV7烷氧基、 C!-7鹵烷基、q-7羥烷基、Cw氰基烷基、（^_7鹵烷 氧基或C3_7環烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 6·如請求項1、2或3之化合物，其中R4為-C(0)-Ra，其中把為 經基、q_7烷氧基、C!_7烷基、苯氧基或苯基。 7.如請求項1、2或3之化合物，其中R4為3-至7-員雜環基， 視情況被一或多個A取代， A為羥基、酮基、（:卜？烷基、Cu烷氧基、C丨-烷基、（：卜7 % 135855-1001114.doc 1363624 羥烷基、鹵基或CN ; - 或其藥學上可接受之鹽》 8. 如請求項1、2或3之化合物，其中R5為 Η， C! -7烧基’視情況被一或多個產基、羥基或CN取代， 苄氧基，視情況被一或多個E取代， 3-至7-員雜環基，視情況被一或多個A取代， -C(0)-NRbRc，其中Rb與RC係各獨立為 Η， < 3-7-員雜環烧基’視情況被一或多個a取代， A為經基、酮基、c卜7烷基、（：卜7烷氧基、C卜7鹵烷基、 ci-7經炫•基、鹵基或CN; E為鹵基、CN、N02、羥基、（：卜7烷基、（：卜7烷氧基、C卜7 幽烧基、（^_7羥烷基、C】_7氰基烷基、c^-7齒烷氧基 或C3-7環烷基。 9. 如請求項1、2或3之化合物，其中化合物為 I 2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異α号唑_4_基甲氧基）·ρ比啶， Ν-甲基-6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基於鹼醯胺， N-乙基-6-(5-甲基·3-苯基-異呤唑_4_基甲氧基)_於鹼醯胺’ Ν-(2-4 -乙基>6_(5_甲基_3_苯基異哼唑_4基甲氧基）於鹼 酿胺， Ν (2’2 —氟-乙基)·6_(5_甲基苯基_異ρ号唑_4_基甲氧基）於 驗酿胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基>Ν (2 2 2·三氟乙基 丨35855·酬嶋e S, 1363624 菸鹼醯胺， Ν·(2-|^基-乙基）-6-(5-曱基-3-苯基-異》号唑-4-基甲氧基）_於 驗酿胺， (Κ^)-Ν-(2-羥基-丙基）_6_(5_甲基_3苯基_異p号唑_4基甲氧 基）-於鹼醯胺， N-(3-甲氧基-丙基）_6_(5_甲基_3_苯基_異嘮唑_4基甲氧基 於驗醒胺， N-環丙基甲基-6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑_4_基甲氧基)_菸鹼 醢胺， N-(2-乙基-丁基）-6-(5-甲基-3-苯基··異p号。坐-4-基曱氧基）_於 驗酿胺， N-(4-氰基-P塞唑-2-基甲基）_6-(5-曱基_3_苯基_異P号唑·4_基甲 氧基）-於驗醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基)_Ν_吡啶_2_基曱基_菸 鹼醯胺，. Ν-(6-曱基-3-酮基-2,3-二氫-塔畊-4-基曱基）-6-(5-甲基-3-笨 基-異呤唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-異丙基-6-(5-曱基-3-苯基·異p号唑·4_基甲氧基）·菸鹼醯 胺， Ν-環丙基-6-(5-曱基-3-笨基-異噚唑冬基曱氧基）-菸鹼醯 胺， N-環丁基-6·(5-曱基-3-苯基-異，号唑_4_基甲氧基）·菸鹼醯 胺， Ν-環戊基-6-(5-甲基-3-苯基-異啰唑·4_基甲氧基菸鹼醯 135855-100H14.doc -11 - 1363624 胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異号唾-4-基甲蠆其、M ,技 甲乳基）-Ν-(四虱_Ρ底喃_4_基）· 菸鹼醯胺， (R，S)-N-(2,2-二曱基-四氫_哌喃斗基>6·(5甲基劣苯基異呤 。坐-4_基甲氧基）-於驗酿胺， N-(l，l-二酮基-六氫-ΐ，6-硫代哌喃_4_基）_6_(5甲基_3苯基異 呤唑-4·基甲氧基）-菸鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑斗基曱氧基）_Ν_〇_曱基六氫吡啶 -4-基）-於驗醒胺， N_(l-乙基-六氫吡啶-4-基）-6-(5-甲基_3_笨基_異呤唑斗基曱 氧基）-菸鹼醯胺， N-(l-異丙基-六氫p比啶-4-基）-6·(5·甲基-3-苯基-異呤唑-4-基 曱氧基)-菸鹼醯胺， N-(l-芊基-六氫吡咬-4-基）-6-(5-甲基·3_苯基-異$啥_4-基甲 氧基）-菸鹼醯胺， N-(l-乙基-六氫叶b咬-3-基）-6-(5-甲基-3-苯基-異I»号嗤_4_基甲 氧基)-菸鹼醯胺， (3-{[6-(5-甲基-3-苯基-異σ号。坐-4-基甲氧基）比咳_3_幾基]_胺 基卜六氫p比咬小基)-醋酸， 6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）_N-{l-[(2,2,2-三氟-乙 基胺甲酿基)-甲基]-六氫p比咬-3-基}-於驗酿胺， Ν-{1-[(2-經基-乙基胺甲醯基）-曱基]-六氫p比咬-3-基}-6-(5_ 甲基-3-苯基-異号β坐-4-基甲氧基）-於驗酿胺， Ν-(4-氟苯基）-6-(5-甲基-3-苯基-異崎嗤-4-基甲氧基）-終驗 135855-1001114.doc -12- S. 1363624
    醯胺， 4- 爷氧基-2-(5-甲基-3-苯基-異号唾·4_基甲氧基)_p比咬， 1- 甲基-2·-(5-甲基-3-苯基-異呵唑_4-基曱氧基）四氫 _[4,4']聯吡啶基， 2- (5-甲基-3-苯基-異#唾-4-基曱氧基）·Ν_(2 2,2_三氟·乙基 異菸鹼醯胺， 6-(5•曱基-3·苯基-異$哇-4-基甲氧基）_ν_(ε9氫哌喃斗 基）-4-三說甲基-終驗酿胺， 5- 甲基-6-(5-曱基_3_苯基-異气唑+基曱氧基）·Ν_(四氫-哌 喃-4-基）-终驗酿胺， Ν-異丙基·5·甲基邻·曱基；笨基異料_4·基甲氧基戍 驗酿胺， 6-(5_甲基-3-苯基-異n号β坐·4·基甲 曱基）-菸鹼醯胺， 氡基）-Ν-(Ε9氫-呋喃_3_基
    [6-(5-甲基-3-苯基-異吟。坐_4-其田匕# 兵7生基甲氧基）-吡啶-3-基]-(2-氧·6-默-螺[3·3]庚-6-基）-曱酮，6-(5甲基·3-苯基-異十坐冬基f氧基)_於驗酸異丙酉旨，6-[3-(2-1笨基>5_甲基-異号基甲氧基卿a·三氣_ 乙基）-終驗醢胺， 6-[3-(2_氟笨基）_5_甲 氟-丙基)-於驗·酿胺， 基·異今°坐_4_基甲氧基]-N-(2,2,3,3,3-五 6-[3-(2-氟笨基）_5_曱基_異β号唾 驗酿胺， -4-基甲氧基]-Ν-異丙基·菸 6-[3-(2-氟笨基）_5_甲基_異呤嗅 基曱氧基]-Ν_(四氫-喊喃 135855-1001114.doc 1363624 -4-基）-於驗酿胺， 6-[3-(3-氟苯基）_5_甲基-異呤唑斗基甲氧基] N (2,2,2•三氟_ 乙基）-於驗酿胺， N-環丙基甲基-6-[3-(3_氟苯基）_5甲基異呤唑-4基曱氧 基]-終驗酿胺， 6-[3-(3·氟苯基>5_甲基_異呤唑斗基甲氧基異丙基菸 驗酿胺， 6-[3-(3-氟苯基）_5_甲基_異呤唑_4基f氧基]_N (四氫哌喃 -4-基）-於驗酿胺， 6-[3·(3-氯苯基>5·甲基·異呤唑·4基甲氧基] n_(2,2,2三氟_ 乙基）-於驗醯胺， 6-[3-(3·氯苯基)_5.甲基異w _4基f氧基]_n_環丙基甲基 -菸鹼醯胺， 6-[3-(3·氯苯基）_5_甲基-異啰唑_4基甲氧基]_ν_環丙基-菸 鹼酿胺， 氯苯基>5· f基_異十坐冬基f氧基]_ν_(四氣嘁喃 -4-基）-於驗酿胺， 6-[3·(4-氟苯基）·5_甲基_異号唾_4_基τ氧基]仰，2 2-三氣_ 乙基）-於驗酿胺， Ν-環丙基甲基邻·(4·氟苯基）_5甲基異呤唑_4基甲氧 基]-於鹼醯胺， 6仰-氟苯基）-5-甲基·異，号唾冬基f氧基]·ν·異丙基·於 鹼醯胺， Ν-環丙基-6仰·氟笨基糾基異号峻·4基τ氧基]•菸 135855-1001114.doc •14· 1363624 驗酿胺， 6-[3-(4-氟笨基）-5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧基]_Ν_(四氫哌喃 -4-基）-菸鹼醯胺， (1,1-二酮基-1 λ6-硫代嗎福啉_4_基)_{6_[3_(4·氟苯基）·5甲基_ 異哼唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}_甲酮， 3-{6-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異呤唑斗基甲氧基]吡啶_3基卜 環氧丙烷-3·醇， 6-[3-(4-氯笨基)-5-甲基-異，号唑·4·基甲氧基]_菸鹼酸曱酯， 6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異呤唑_4•基甲氧基]_Ν·(2,2,2•三氟_ 乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氯笨基)-5-甲基-異嘮唑_4_基曱氧基]_Ν_環丙基曱基 -菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氯笨基）-5-甲基-異喝唑_4_基曱氧基]·Ν_異丙基·菸 驗醯胺， 6·[3-(4-氣笨基）-5-甲基_異喝唑斗基甲氧基]_Ν_環丙基-菸 驗醢胺， 6-[3-(4-氣笨基）-5-甲基-異喝唑_4_基甲氧基]_Ν_(四氫-哌喃 -4-基）-於驗酿胺， {6-[3-(4-氯苯基）·5_曱基_異吟唑斗基甲氧基]_吡啶-3_ 基}-(1，1-一酮基-1又6·硫代嗎福淋_4-基）-曱酮， {6-[3-(4-氯苯基)·5·甲基_異呤唑_4基甲氧基]-吡啶各基卜嗎 福〃林-4-基_甲酿I， {6-[3-(4-氯苯基)·5_甲基_異十坐冬基f氧基]·口比口定_3_基卜硫 代嗎福琳-4-基-甲_， 135855-1001114.doc -15- 1363624 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-曱基-異嘮唑冬基曱氡基]_ν_(2,2 2·三 氣-乙基)-於驗酿胺’ 6-[3-(3,4-二I -苯基）-5-甲基-異噚唑_4•基甲氧基]·Ν異丙基· 菸鹼醯胺， 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基·異啰唑斗基甲氧基]_N_(Eg氫_ 瓜嗔-4-基）-於驗醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）-5-二氟甲基-異ρ号唾_4•基甲氧基]_从(四氫· p辰味-4-基）-於驗醯胺， 6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異噚唑冰基曱氧基）_Ν_(2 2 2·三氟_乙 基）-於鹼醯胺， Ν-環丙基甲基-6-(5-甲基-3-tr比咬-4-基-異》号唾_4_基曱氧基）· 於驗酿胺， N-環丙基-6-(5-曱基-3-吡啶-4-基-異吟唑·4_基曱氧基）_於鹼 酿胺， Ν-異丙基-6-(5-曱基-3-吡啶-4-基-異喝唑-4-基甲氧基）-菸鹼 酿胺， 6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-異哼唑-4-基甲氧基）_N_(四氫_旅喃 -4-基）-於驗酿胺， N-異丙基-6-[(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基曱基）_胺基]-菸鹼 醯胺， 6-[(5-甲基-3-苯基-異啰唑_4_基甲基）-胺基]_N-(四氫-威喃-4-基）-於驗酿胺， 6-{[3-(4-氟苯基)_5_甲基-異哼唑-4-基甲基]-胺基}·Ν-(2,2,2-三 氟-乙基)-於驗酿胺， 135855-1001H4.doc -16· N-環丙基甲基_6-{[3-(4-氟笨基）_5_甲基·異呤唑_4_基甲基]_ 胺基}-於鹼醯胺， 6·{[3-(4-氟苯基）-5-甲基-異咩唑·4·基曱基]_胺基}_N異丙基 -於驗酿胺， N-環丙基-6-{[3-(4-氟苯基）_5_甲基-異噚唑斗基甲基]胺 基}-於驗酿胺， 6_{[3-(4-氟苯基）_5_甲基-異嘮唑冬基曱基]_胺基卜N (四氫_ 喊喃-4-基)-於驗酿胺， N-(2-羥基-l，i_二甲基-乙基）_6·(5•甲基_3苯基異噚唑_4·基 曱氧基）-终驗酿胺， Ν-(2-甲氧基-乙基）·6·(5_甲基_3_苯基·異哼唑_4_基甲氧基）_ 終驗酿胺， N-(l，l-二酮基四氫_噻吩_3_基）_6_(5甲基_3苯基異喝唑_4_ 基甲氧基）-於驗酿胺， 6-(5-甲基-3-苯基·異呤唑斗基甲氧基）_Ν·(3,3,3_三氟_2•羥基_ 丙基）-终驗醯胺， (4-經基-六氫吡啶小基）_[6·(5·甲基_3_苯基異ρ号唑斗基甲 氧基）-5?比-3-基]••甲5¾， N-(3-羥基-2,2-二甲基-丙基）_6_(5_甲基_3_苯基_異嘮唑_4基 甲氧基)_於驗酿胺， N-(2-異丙氧基-乙基）_6·(5_甲基_3苯基·異嘮唑冬基甲氧 基）-終驗酿胺， Ν-(2-經基-1-甲基-乙基)_6·(5_甲基_3苯基異噚唑_4基曱氧 基）·终鹼醯胺， 135855-1001114.doc •17- 1363624 (3-羥基一氮四圜-1·基）-[6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·4_基曱 氧基)-吡啶-3-基]-甲酮， Ν-(2-羥基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異，号唑斗基曱氧基 菸鹼醯胺， N-(2-經基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-異b号嗤_4_基甲氧 基）-於鹼醯胺， N-(l-經基-環丙基甲基）-6-(5-曱基-3-苯基-異t»号唾_4-基甲氧 基）-於鹼醯胺， N_(⑻-2-羥基-1-曱基-乙基）-6-(5-曱基-3-笨基·異噚唑冬基 鲁 甲氧基)-菸鹼醯胺， N-((S)-2-經基-1-曱基-乙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異”号0坐_4_基 甲氧基）-菸鹼醯胺， 队((1艮211)-2-羥基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑斗基曱 氧基)-菸鹼酿胺， N-((lS，2S)-2-羥基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑·4-基曱 氧基）-菸鹼醯胺， N-((1S，2R)與（lFUSW-經基·環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異号 # 唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-(2-經基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-異p号唾-4-基甲氧基）_ 菸鹼醯胺， N-(2-經基小經曱基-乙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異p号唾_4·基甲 氧基）-菸鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）-N-(S)-E9氫-吱嗓·3_ 基-菸鹼醯胺， -18- 135855-1001 H4.doc S. 1363624 N-((lR，2S)-2-經基-環己基)-6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基曱 氧基）-於鹼醯胺或N-((lS，2R)-2-羥基-環己基)-6-(5-甲基-3-苯基-異。号唑-4-基甲氧基）-終鹼醯胺， N-((lS，2R)-2-經基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基·異呤唑-4-基甲 氧基）-菸鹼醯胺或N-((lR，2S)-2-羥基-環己基）-6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱氧基）-菸鹼醯胺， N-((S)-1-輕甲基_2·甲基-丙基）_6-(5_曱基_3_笨奉-異(T号啥 基甲氧基）-於鹼酿胺，N-((S)-1-羥甲基-3-甲基·丁基）-6-(5-甲基 -3-苯基-異崎〇坐-4-基曱氧基)-於驗酿胺， N-((S)-1-羥曱基-丙基）-6-(5-甲基-3·苯基-異喝唑斗基甲氧 基）-终鹼醯胺， N-((R)-1-幾甲基-丙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異崎唑-4-基甲氧 基）-菸鹼醯胺， N-((lR，2S)-2-經基-環戊基）-6-(5-甲基-3·苯基-異噚唑-4-基甲 氧基）-菸鹼醯胺或N-((lS,2R)-2-羥基-環戊基）-6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-((lS，2R)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基甲 氧基)-菸鹼醯胺或N-aiR^S):羥基-環戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-於鹼醯胺， N-((lS，2S)-2-經基-環戍基）-6-(5-甲基-3-苯基-異β号α坐-4-基甲 氧基）-菸鹼醯胺或羥基-環戊基）-6-(5-甲基-3-苯基 -異呤唑-4-基曱氧基）-菸鹼醯胺， N-((lR，2R)-2-羥基-環戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-異啰唑-4-基曱 氧基）-菸鹼醯胺或N_((lS，2S)-2-羥基-環戊基）-6-(5-曱基-3-苯基- 135855-1001114.doc • 19- 1363624 異4吐-4-基尹氧基)-於鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4·基甲氧基）_Ν_[2·(2_酮基·四氫咪 唾-1-基）-乙基]-於驗酿胺， Ν-(3-羥基-丁基）_6_(5_甲基各苯基-異噚唑_4基甲氧基）·菸 驗酿胺， 3·{[6-(5-甲基·3·苯基-異呤唑_4_基甲氧基）吡啶_3羰基]胺 基}-一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯， Ν-(2,3-二羥基·丙基）各(5-甲基_3-苯基-異α号唑_4_基甲氧基）_ 於驗醢胺， Ν-(3-羥基·丙基）_6_(5_甲基·3_苯基_異呤唑_4•基甲氧基）菸 驗酿胺， Ν-(4-經基-丁基）-6-(5-甲基-3-苯基-異ρ号唾·4·基甲氧基）_於 驗酿胺， Ν-(5-羥基-戊基）-6-(5- f基-3-苯基-異ρ号唑_4_基甲氧基）·终 驗酿胺， N-(6-經基-己基）-6-(5-甲基_3-苯基-異B号唑冬基甲氧基）·於 驗醯胺， (3-經基-四氫吡咯-1·基）·[6_(5_甲基氺苯基異β号唑_4基甲 氧基）-吡啶-3-基]-甲酮， ((S)-2-羥曱基-四氫吡咯·^基）·[6_(5_曱基_3笨基異哼唑冰 基甲乳基）比咬_3-基]-甲綱， ((R)-2-羥曱基-四氫吡咯_丨·基）·[6_(5_甲基_3•苯基異崎唑斗 基曱氧基比咬-3-基]-曱酿j， Ν-(3-芊氧基-環丁基）_6_(5_曱基·3_苯基異呤唑_4基甲氧 135855-1001114.doc •20- 1363624 基）-終鹼醯胺， [6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）_吡啶_3_基]_(2_甲基_ 四致p比洛-1-基）·甲銅， [6-(5-甲基-3-苯基-異°号唑-4-基甲氧基）·吡啶_3·基]_四氫峨 *^-1-基-甲嗣， (S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-異》号唾-4-基甲氧基）比咬_3·幾基]_ 胺基}-3-苯基-丙酸甲酯， (順式或反式）-N-(3-爷氧基-環丁基）-6-(5-曱基-3-苯基-異喝· 唑-4-基甲氧基)-菸鹼醯胺， (S)-2-{[6-(5-甲基-3-本基-異ρ号β坐_4_基甲氧基）_p比咬_3_叛基]· 胺基}·_3-苯基-丙酸， N-(3-甲基-琢氧丙炫· _3_基）-6-(5-甲基-3-苯基-異η号唾_4_基甲 氧基)-菸鹼醯胺’ 丁烷-1-項酸[卜(5-甲基·3·笨基-異嘮唑斗基甲氧基)·ρ比啶_3· 羰基]-醯胺， 6-(5-曱基-3-苯基-異噚唑斗基曱氧基)-Ν·(2,2,2-三氟-1-甲基_ 乙基）-菸鹼醯胺’ 6-(5-甲基-3-苯基-異Ρ号唑-4-基甲氧基)-N-((S)-2,2,2-三氟-1-甲 基-乙基）-於驗酿胺’ 環丙烷磺酸甲基-[6_(5_曱基-3-苯基-異嘮唑-4-基曱氧基）-吡啶-3-羰基]-醯胺’ 6-(5-曱基-3-笨基-異p号唑-4-基甲氧基）-N-(l-甲基-1H-吡唑 -4-基）-菸鹼醯胺’ 1-[6-(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱氧基）_吡啶-3-羰基]-1，2_ 135855-1001114.doc -21- 1363624 二氫-p比唾-3-酮， Ν-(1·甲基-環丙基）-6-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基）_ 於驗醯胺， 一氮四圜-1·基-[6-(5-甲基-3-苯基-異咩唑-4-基甲氧基）_吡 啶-3-基]-甲酮， (3-曱氧基-一氮四圜-1-基）-[6-(5-甲基-3-苯基·異崎唑·4·基 甲氧基）-吡啶-3-基]-甲酮， [6-(5-曱基-3-苯基-異1^亏唾-4-基曱氧基）-ρ比咬·3-基]-ρ塞〇坐咬 -3-基-曱嗣’ N-(l-氰基-環丙基）-6-(5-甲基-3-苯基·異ρ号唾-4·基甲氧基）_ 菸鹼酿胺， 6-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基曱氧基）_N-(1-甲基_ih_吡唑 -3-基）-菸鹼醯胺， 5-(3-甲基-[1，2,4]哼二唑-5-基)-2-(5-曱基-3-笨基-異嘮唑_4_基 甲氧基)-»»比咬， 2-(5-甲基-3-苯基L坐-4-基曱氧基）5_(5_甲基_4Η·[12,4] 三唾-3-基）-ρ比咬， 2-(5-甲基-3·苯基-異哼唑斗基曱氧基)_5_甲硫基_ρ比啶， 5- 甲烷亞磺醯基冬(5_甲基_3_苯基_異呤唑斗基甲氧基）吡 咬， 6- [3·(4-氣苯基）·5_甲基-異咩唑斗基甲氧基] Ν (2羥基 二甲基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）_5_甲基-異„号唾_4_基f氧基]_ν(ι·子基_出· 口比唾-4-基）-於驗酿胺， 135855-1001114.doc S. -22- 1363624 6-[3-(4-氯苯基）-5- f基-異呤唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羥基 -1-▼基-乙基）-於驗酿胺， 6-[3-(4-氯笨基)-5-甲基-異呤唑-4-基f氧基]-N-((S)-2-羥基-1- 甲基-乙基）-終驗醯胺， 6-[3-(4-氯苯基）-5-曱基-異号唾-4-基甲氧基J-N-((S)-2,2,2-三 款-1-曱基-乙基)-於驗醢胺， 6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異4唑-4-基甲氧基]->7-((1民211)-2-羥 基-環戊基）-菸鹼醯胺或6-[3-(4-氯苯基）-5-甲基-異噚唑-4-基 甲氧基]-N-((lS，2S)-2-羥基·環戊基)-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）-5-甲基-異》号唑_4·基甲氧基]·n_((1S 2S)_2_經 基-環戊基）-菸鹼醯胺或6-[3-(4-氣苯基）_5-甲基-異崎唑-4·基 甲氧基]-N-((lR，2R)-2-經基-環戊基)·於驗醯胺， 6-[3-(2,3-二氟-苯基）-5-甲基-異呤唑_4-基甲氧基]_N_異丙基_ 菸鹼醯胺， 6-[3-(2,3-二氟-苯基）·5-甲基-異u号唑_4•基曱氧基]_N_(四氫_ 哌喃-4-基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-異嘮唑_4_基甲氧基異丙基_ 菸鹼醯胺， 6-[3-(2,4_二氟-苯基）_5-甲基-異α号唑_4_基甲氧基]·N (四氫_ 哌喃-4-基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(2’5-二氟-苯基）_5_甲基-異噚唑斗基甲氧基]_Ν·異丙基· 終驗酿胺， 6-[3-(2,5-二氟-苯基）·5_曱基·異呤唑_4基甲氧基]_ν·(四氫· 哌喃-4-基）-菸鹼醯胺， 135855-1001114.doc -23- 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-異噚唑·4·基甲氧基]_Ν_(2·羥基 -1，1-二曱基-乙基）_菸鹼醯胺， 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基-異噚唑_4_基甲氧基]-Ν-(3-羥基 -2,2-二甲基-丙基）_菸鹼醯胺， 6-[3-(3,4-二說-苯基）-5-曱基-異嘮唑基甲氧基]·Ν-(2-羥基 •2-甲基-丙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氯基-2-氟苯基)-5-曱基-異号唑_4_基甲氧基]_ν_異丙 基-菸鹼醯胺， 6-(5-甲基-3-ρ比唆-2-基-異”号嗤-4-基曱氧基）_於驗酸甲酯， 6-(5-甲基-3-吡咬-2-基-異号唑-4-基甲氧基）(四氫-vr底喃 -4-基）-於鹼醯胺， N-異丙基-6-(5-甲基-3-p比咬-2·基-異号咬·4-基甲氧基）-於驗 醯胺， [6-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異〃号唑·4·基甲氧基比咬·3_基]•嗎 福u林-4-基-甲酮， 6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑斗基甲氧基）-Ν-(2,2,2-三氟-乙 基）-菸鹼醯胺， (1,1-二酮基-1，6-硫代嗎福琳-4-基）-[6-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異呤唑-4-基甲氧基)-Ρ比啶-3-基]-甲酮， Ν-環丙基甲基-6-(5-曱基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸鹼醯胺， N-環丙基-6-(5-甲基-3-ρ比咬-2-基-異*»号η坐_4_基曱氧基）_於驗 醯胺， 甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異呤唑_4-基曱氧基）·菸驗醯 I35855-I00H14.doc • 24- 乙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異。号唑-4-基曱氧基）-菸鹼醯 胺， (2 基-1，1·一曱基-乙基）-6-(5-曱基-3-ρ比咬-2-基-異11号唾-4-基甲氧基)-於驗酿胺， [6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑·4·基甲氧基)·吡啶-3-基]-硫 代嗎福琳-4-基-甲酮， 6_(5-甲基-3·吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-菸鹼酸， (2-經基-乙基）·6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基f氧基）_ 終驗醯胺， (2-甲氧基-乙基）-6-(5-甲基-3-p比咬-2-基-異，号〇坐-4-基甲氧 基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5·曱基-異噚唑-4-基甲氧基]_菸鹼酸 曱醋， 6-[3-(5-氟-吡啶-2·基），5_甲基-異〃号唑-4-基曱氧基]-於鹼酸， 6_[3-(5-氟-峨啶-2-基）-5-甲基-異崎唑-4-基曱氧基]•(四氫_略 喃-4-基）-於驗酿胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-曱基-異嘮唑-4-基曱氧基]-異丙基_ 终驗醯胺， 環丙基-6-[3-(5-氟-p比咬-2-基）-5-.甲基-異<»号嗤_4-基曱氧基]_ 於驗酿胺， 6-[3-(5-氟-p比咬-2-基）-5-曱基-異号唾·4-基甲氧基](2_經基 -1，1-二曱基-乙基）-終驗酿胺， 環丙基曱基-6-[3-(5-氟-Ρ比咬-2-基）-5-甲基-異》号〇坐_4_基曱氧 135855-1001H4.doc -25- 1363624 基]-终驗酿胺， (1，1-二嗣基-1，6-硫代嗎福淋-4-基）-{6-[3-(5-氣-P比咬-2-基）-5-甲基-異11号唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮， 6-[3-(5-氟-吼咬-2-基)-5-甲基-異4峰-4-基曱氧基]·2,2,2-三 氟-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異哼唑-4-基曱氧基]-(2-羥基_ 乙基）-於驗酿胺， {6-[3-(5-氟-u比啶-2-基)·5-甲基-異嘮唑_4_基曱氧基]_吡啶_3_ 基}-嗎福林-4-基-甲嗣， 乙基-6-[3-(5-氟-ρ比咬-2-基）-5-甲基-異Ρ号唾·4_基曱氧基]於 驗醯胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2·基)-5-曱基-異吟唑_4_基曱氧基]•甲基_菸 驗酿胺，
    6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）_5_曱基-異嘮唑_4基甲氧 基]-N-((S)-2,2,2-二氟-1-甲基_乙基）於驗酿胺， 6-[3-(5-氣-峨咬：基)_5_甲基-異嘮唑_4_基甲氧基]·於鹼酸 曱酯， 6-[H5-氣比咬-2-基>5_甲基-異十坐冰基f氧基]_(四氫嘁 喃-4-基)-终驗酿胺，
    6-[3-(5-氣-I»比咬-2·基)-5-曱基_異号唾 菸鹼醯胺， •4-基曱氧基]_異丙基_ 6_[3-(5-氣-ρ比咬-2-基)-5-甲基_異》号唾 菸鹼醯胺， -4-基曱氧基]-環丙基_ 6·[3-(5-氣-吡啶-2-基)_5_曱基_異噚唑 -4-基甲氧基]-菸鹼酸， 135855-1001114.doc S -26- 1363624
    6-[3-(5·氯-毗啶-2-基）-5-曱基-異嘮唑_4_基甲氧基]_(2羥基 -1,1-二甲基-乙基）-於驗酿胺， 6-[3-(5-氯·毗啶-2-基>5-甲基-異噚唑_4_基甲氧基]·環丙基 甲基-菸鹼醯胺， {6-[3-(5-氯-被咬-2·基）-5-甲基·異，号唑斗基甲氧基]_吡啶_3_ 基}-(1，1-二酮基·1，6-硫代嗎福„林_4·基)_曱酮， 6-[3-(5-氯·吡啶-2-基）-5-曱基-異哼唑斗基甲氧基]_(2,2,2三 氟-乙基）-於臉醯胺， {6-[3-(5·氯-吡啶-2-基）-5-甲基-異呤唑+基甲氧基]•吡啶·3_ 基}-嗎福p林-4-基-f 0¾， {6-[3-(5-氯-吡啶-2-基）-5_甲基_異哼唑斗基甲氧基]_吡啶_3_ 基硫代嗎福*^林~4_基-甲酮，6·[3-(5·氣-吡啶-2·基）_5_甲基異噚唑_4基甲氧基]必羥基_ 乙基）-於驗酿胺， 6-(5-甲基·3·料·4·基.異气。坐·4•基甲氧基戌驗酸甲醋， Ν異丙基-6-(5-曱基·3·嘧咬_4去異十坐_4基甲氧基)·於驗 醢胺， 、 龜胺 ㈣丙基_6_(5_曱基_3_嘧咬冬基_異吟峻_4·基甲氧基)·於驗 Ν-(2-經基-U_:甲基·乙基）_6_(5甲基3錢4基·異啰 -4-基甲氧基)-菸驗醯胺， 一 [6何基-3·_ _4•基柄以基f氧基)·❹·3·基]•嗎 福〃林-4-基-甲綱， 口坐 N-乙基-6何基_3_嘴咬-4_基·異十坐冬基甲氧細鹼 醢 135855-1001114.doc -27· 1363624 胺， N甲基6-(5-甲基_3κ4基異号唾基？氧基)·於驗酿 胺， [6-(5-曱基·3·㈣_4_基_異嗅·4•基甲氧基X 〇基]硫 代嗎福啉-4-基-甲酮， Ν·(2_羥基-乙基>6-(5-甲基-3-嘧啶斗基-異噚唑斗基甲氧 基）-於驗酿胺， N-異丙基-6·(3-苯基-異〇号唾_4_基？氧基)_終驗酿胺， 6-(3-苯基-異噚唑·4·基甲氧基）_ν·(ε9氫_哌喃斗基）_菸鹼醯 胺’ 6-[3-(4-氟苯基)-異噚唑_4_基甲氧基]Ν異丙基菸鹼醯胺， 6·[3-(4-氟苯基)-異呤唑斗基甲氧基]N (四氫旅喃_4基）菸 驗醯胺， 6·[3-(4-氟苯基）-異呤唑斗基甲氧基]_N_(2_羥基小曱基·乙 基）-於驗醯胺， 6-[3-(4-氟苯基）·異嘮唑_4_基甲氧基]_N_((R)_2_羥基小甲基_ 乙基）·終驗酿胺， 6-[3-(4-氟苯基）-異。号唑冬基曱氧基]-N-((S)-2-羥基-1-甲基· 乙基）-於驗酿胺， N-環丙基曱基-6-[3-(4-氟苯基）-異P号嗤-4-基甲氧基]-於驗 酿胺， N-環丙基-6-[3-(4-氟苯基）-異p号吐_4_基甲氧基]-於驗酿胺， 6-[3-(4·氟苯基）-異嘮唑-4-基曱氧基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）_终 驗醯胺， 135855-1001114.doc -28- 1363624 6-[3-(4_氟笨基)-異嘮唑_4_基甲氧基]_n_((is，2S)-2-羥基-環戊 基）-於驗酿胺， 6-[3-(4-氟笨基)-異噚唑_4_基甲氧基]_仏((1民2尺)-2-羥基-環戊 基）-菸鹼醯胺或6-[3-(4-氟苯基）-異嘮唑-4-基甲氧 基]-N-((lS，2S)-2-經基-環戊基)_菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氟苯基）-異u号唑_4_基曱氧基羥基_丨_羥甲基_ 乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）_異噚唑_4_基曱氧基]_N_(2_曱氧基_乙基）·菸 鹼醯胺， ό-[3-(4-氟笨基)_異呤唑斗基曱氧基]_N_(⑻_2_羥基丙基)·終 驗酿胺， 6-[3-(4-氟笨基）_異噚唑·4_基甲氧基]_N_(2_羥基乙基）於鹼 醯胺， 6-[3-(4-氟笨基）-異噚唑基曱氧基羥基·環丙基曱 基）-於驗醯胺， N-(l，l-二酮基-四氫丄6_嘧吩_3_基»(4氟苯基）異哼唑 -4-基甲氧基]-終驗酿胺， 6_[3-(4-氟笨基）_異。咢唑斗基甲氧基]_N_((1R 2R) 2羥基環戊 基）-於驗酿胺或6-[3-(4-氟苯基）-異吟唾_4_基甲氧基]_n-((lS，2S)-2-經基-環戊基）_於驗酿胺， 6-[3-(4-氯笨基）異，号唑斗基甲氧基]_N_(2,2,2三氟-乙基)_於 驗醯胺， 6-[3-(4-氣笨基）-異嘮唑_4_基曱氧基]_N_環丙基-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氯笨基)-異噚唑-4_基曱氧基]_N異丙基菸鹼醯胺， 135855-1001114.doc -29- 6-[3·(4-氯苯基)_異μ _4基甲氧基]_ν·(四氫·喊κ基成 鹼醯胺， 6-[3·(4-氣苯基)_異啊+基？氧基卿經基乙基）於驗 醯胺， 6-[3·(4-氣苯基)·異十坐_4_基甲氧基]_ν (2經基丙基於驗 醯胺， 6-[3-(4-氣苯基)·異十坐斗基甲氧基] Ν (3經基丙基)於鹼 醯胺， 6-[3-(4·氣苯基）_異呤唑_4基甲氧基] Ν (2羥基-以二甲基_ 乙基）-於驗酿胺， 6-[3-(4·氯苯基）_異呤唑_4•基曱氧基] Ν (3羥基_2 2二曱基_ 丙基）-菸鹼醯胺， 3-({6-[3-(4-氣苯基）_異唠唑_4_基甲氧基]_ρ比啶_3羰基卜胺 基）-一氮四園-1-羧酸第三· 丁酯， 6-[3-(4-氣苯基)-異嘮唑_4_基曱氧基]N ((1S，2S) 2羥基環戊 基）-於驗酿胺與6-[3-(4-氯苯基）-異噚唑_4_基甲氧基]-Ν-ίΧΙΙ^ΙΙ)-〗-羥基-環戊基 )_於驗 酿胺， 6-[3-(4-氣苯基）-異ρ号唑_4_基甲氧基]_Ν_(2_羥基羥甲基_ 乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）-異呤唑_4_基甲氧基]_N-((R)-2-羥基-1-甲基_ 乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4-氣苯基）-異呤唑_4_基甲氧基]_N_((S)_2_羥基小曱基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-[3-(4·氯苯基）-異呤唑·4_基甲氧基]_N_(⑻·22,2_ζ氟小甲 135855-1001114.doc -30- 基-乙基）-菸鹼醯胺， 6-(3·吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）-Ν-(©氫-哌喃斗基）_菸 驗酿胺， Ν-異丙基-6-(3-吡啶-2-基-異噚唑斗基甲氧基）·菸鹼醯胺， Ν-環丙基-6-(3-吡啶-2-基-異噚唑_4·基甲氡基）_菸鹼醯胺， N-環丙基甲基-6-(3-吡啶-2-基-異呤唑斗基甲氧基）菸鹼酿 胺， 6-(3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基）以_(2,2 2_三氟乙基）菸 驗酿胺， N-(2-羥基-乙基）-6-(3-吡啶-2·基·異吟唑斗基曱氧基）_菸鹼 醯胺， N-乙基-6-(3-吡啶-2-基-異啰唑斗基曱氧基）_菸鹼醯胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-異噚唑斗基甲氧基](四氫·哌喃斗 基）-於驗酿胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-異哼唑斗基甲氧基]•異丙基_菸鹼醯 胺， 環丙基-6-[3·(5-氟-吡啶-2-基）-異呤唑_4_基甲氧基]_菸鹼醯 胺， 6-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-異呤唑·4_基甲氧基]_(2羥基-^-二甲 基-乙基）-於鹼醯胺， 6-[3-(5-敗4 < -2-基）-異啊+基ψ氧基]_(2,2,2_三氟_乙 基）-終驗酿胺， 6·[3-(5-氟-破C基）-異十坐_4_基ψ氧基]_(2經基-乙基）遵 驗醢胺， 135855-1001114.doc •31 · 1363624 乙基-6·[3-(5-氟比啶-2-基）_異哼唑-4_基甲氧基 >菸鹼醯 胺，或 6-[3-(5-氟-峨咬-2-基）-異呤唑斗基曱氧基]_甲基_菸鹼醯 胺。 10. —種化合物，其係 N-(2-乙酿胺基-乙基)-6-(5-甲基_3_苯基-異嘮唑-4-基甲氧基)終鹼醯 胺， (2-{[6-(5-甲基-3-苯基-異嘮唑斗基甲氧基)_吡啶_3•羰基]_胺基卜乙 基)-胺甲基酸第三-丁酯， 6-(5-曱基-3-間-曱苯基-異p号唑_4-基甲氧基）_N_(四氫_哌％ -4-基)-於驗酿胺， N-異丙基-6-(5-甲基-3-間-曱苯基-異号嗤_4_基甲氧基）·於 鹼醯胺， 6-(5-曱基-3-對-甲苯基-異噚唑-4-基甲氧基）(四氫·喊嗔 -4-基）-菸鹼酿胺， N-異丙基-6-(5-甲基-3-對-甲苯基-異》号n坐_4_基甲氧基）_终 驗醯胺， 6-[3-(2-氟基-4-甲基-苯基）-5-甲基-異号唾·4·基曱氧基]_n_ 異丙基-菸鹼醯胺， N-(2-乙醯胺基-乙基)-6-[3-(4-氟苯基）-異呤唑_4_基甲氧基]· 於驗醯胺，或 N-(2-乙醯胺基-乙基)-6-[3-(4-氯苯基)-異α号唑_4_基甲氧基]_ 菸鹼醯胺。 11. 一種製備式I化合物之方法， 135855-1001114.doc -32- 1363624
    其中X為Ο，且R1至R6均如請求項1中之定義，該方法包括 以下步驟 a)使式XIV化合物
    與式XV化合物
    於鹼存在下，在溶劑十反應，或者 b)使式XIV化合物與式XVI化合物
    XVI 於三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯存在下，在溶劑中反應。 12. —種製備式Ic化合物之方法 I35855-1001114.doc -33- 1363624 κι -ο
    R Ic 其中R1及R2如請求項1中所定義，R4為-C(0)0H或 -C(0)0Me，或其中R4為如請求項1中所定義之-C(0)NRbRc， 該方法包括以下步驟 a)使式XIX化合物 -〇 R1
    R NH, XIX 與6-氣基菸鹼酸甲酯，於鹼存在下，在適當溶劑中反應 而得式I-c'化合物； -〇
    I-c， b)視情況接著為酯水解作用，而得式I-c"化合物 Μ—Ό
    I-c， 135855-1001114.doc -34· 1363624 % C)式Ι-c"化合物與式RbRCNH之胺，在溶劑中之後續選用酿 胺化反應，獲得式Ic化合物’其中R4為如請求項i中所定 義之-C(0)NRb Re，或者 d)使式I-c·化合物與MqAl，與式RbRCNH之胺，在溶劑中反 應，而抑式1C化合物，其中R4為如請求項1中所定義之 -C(0)NRbRc 〇 13. 如請求項11或12之方法，其獲得式丨及化化合物。 14. 一種藥劑，其含有至少一種如請求項1至1〇中任一項之式 I化合物。 15. 如請求項Η之藥劑，其剌於治療與gaba μ受體以 位置有關聯之疾病。 16. 如請求項15之藥劑，其偏於治療認知病症，或作為認丢 增強劑。 Π.如請求項16之藥劑，其係用於治療阿耳滋海默氏病。 18. 一種如請求項1至10中任L化合物^途，” 為認知增強劑使用之藥劑，或用於製備㈣ 療認知病症之藥劑。 19. 如請求項18之用途，苴# 之藥劑。 肩於製備供治療阿耳滋海默氏病 135S55-I001114.doc .35-
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