KR20100075669A - 아이속사졸로-피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 아이속사졸-피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서, X는 O 또는 NH이고; R1은 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일로서, 이들은 각각 하나, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환되고, R2는 H, CH3 또는 CF3이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; 임의로 치환되는 C1 - 7알킬; 임의로 치환되는 C1 - 7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1 - 7알킬, S(O)-C1 - 7알킬; 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra; -C(O)-NRbRc이다.
상기 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 자리에 대해 활성이고, 인지 질환, 예를 들어 알츠하이머병의 치료에 유용하다.
[화학식 I]
상기 식에서, X는 O 또는 NH이고; R1은 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일로서, 이들은 각각 하나, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환되고, R2는 H, CH3 또는 CF3이고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; 임의로 치환되는 C1 - 7알킬; 임의로 치환되는 C1 - 7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1 - 7알킬, S(O)-C1 - 7알킬; 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra; -C(O)-NRbRc이다.
상기 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 자리에 대해 활성이고, 인지 질환, 예를 들어 알츠하이머병의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 아이속사졸-피리딘 유도체, 그의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 알츠하이머병과 같은 인지 질환의 치료용으로 또는 인지 개선제로서 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 아이속사졸-피리딘 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서, X 및 R1 내지 R6은 특허청구범위 제 1 항에서 기술하는 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 부류의 구성원인 GABA B 수용체. 상기 GABA A 수용체 착체는 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체로서, 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 자리가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]에서 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질인 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습이 향상됨을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질은 인간에서의 인지력 개선제로서 그의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 자리에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역작용물질은 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 자리에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역작용물질을 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 자리에서 비교적 활성이 없는 역작용물질이 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물들의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 알츠하이머병이다.
본 발명의 설명에서 사용된 일반 용어들에 대한 하기의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다.
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로-C1-7-알킬", "C1-7-할로알킬" 또는 "임의로 할로로 치환된 C1-7-알킬"이란 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 C1-7 알킬을 지칭한다. 할로-C1-7-알킬의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자, 특히 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 또는 클로로로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 예시되는 기를 들 수 있다. 바람직한 할로-C1-7-알킬기로는, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
"하이드록시-C1-7-알킬", "C1-7-하이드록시알킬" 또는 "하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7-알킬"은, 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시기로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C1-7-알킬기를 지칭한다. 하이드록시-C1-7-알킬의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 하나 이상의 하이드록시기로 치환된, 특히 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시기로 치환된, 바람직하게는 하나의 하이드록시기로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 예시되는 기를 들 수 있다.
"시아노-C1-7-알킬", "C1-7-시아노알킬" 또는 "시아노로 임의로 치환되는 C1-7-알킬"은, 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 시아노기로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C1-7-알킬기를 지칭한다. 하이드록시-C1-7-알킬의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 하나 이상의 시아노기, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의, 보다 바람직하게는 하나의 시아노기로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 예시되는 기를 들 수 있다.
"알콕시"란, 기 -O-R(여기서, R은 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다)이다.
"아릴"이란 1가 방향족 카복사이클릭 고리 시스템, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐을 지칭한다. 아릴은, 전술한 바와 같이 임의로 치환된다. 추가로 언급되지 않는 한, 페닐은, 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬 중에서 선택된, 하나 이상의, 특히 1개, 2개, 또는 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다.
"방향족"이란, 허켈 법칙(Huckel's rule)에 따른 방향족을 의미한다. 사이클릭 분자는, 이들의 π전자의 개수가 4n+2(여기서, n은 0 또는 임의의 양의 정수이다)인 경우, 허켈 법칙에 따른다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모이다.
"C1-7-할로알콕시" 또는 "할로-C1-7-알콕시"는 알콕시기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 C1-7-알콕시기를 지칭한다. 할로-C1-7-알콕시의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자, 특히 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 원자로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 하기 실시예에서 구체적으로 예시되는 기를 들 수 있다. 바람직한 할로-C1-7-알콕시기로는, 앞서 기술한 바와 같이 치환된 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시, 바람직하게는 -OCF3를 들 수 있다.
"사이클로알킬"이란, 고리 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 1가 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"은, N, O 또는 S 중에서 선택된, 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 1가 3원 내지 7원의 포화 모노사이클릭 고리를 지칭한다. N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 각각 함유하는, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 바람직하다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예로는, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 또는 피페라진일을 들 수 있다. 따라서, "헤테로사이클로알킬"은 앞서 정의한 바와 같은 "헤테로사이클릴"의 하부기(subgroup)이다. 헤테로사이클로알킬은 앞서 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"이란, N, O, 또는 S 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인, 1가 방향족 5- 또는 6-원의 모노사이클릭 고리이다. 바람직하게는, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 6원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 푸란일, 티오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴을 들 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘일, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 또는 1,2,4-옥사다이아졸릴이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 잔기"란, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 1가 3원 내지 7원 모노사이클릭 또는 9원 내지 10원 바이사이클릭 고리 시스템으로서, 상기 고리 시스템의 포화되거나 부분적으로 불포화 고리상에 부착 부위(attachment point)가 있다. 따라서, 이러한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 잔기는 포화 고리에 접합된 방향족 고리를 포함한다. 적용가능한 경우, "헤테로사이클릴 잔기"란, R' 및 R"의 2개의 잔사가, 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 잔기를 형성하는 경우를 포함한다. 헤테로사이클릴의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 테트라하이드로피리딘일, 아이소크로만일, 크로만일, 옥세탄일, 아이속사졸리딘일, 다이하이드로피리다진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일 뿐만 아니라 모폴리닐, 티오모폴린일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]-트라이아졸로[4,3-a]피라진일, 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 헥사하이드로티오피란일 또는 6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄일을 들 수 있다.
치환된 헤테로사이클릴의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 옥세탄-3-올, 3-옥소이사졸리딘일, 3-옥소-다이하이드로피리다진일, 6-메틸-3-옥소-다이하이드로피리다진일, 2,2-다이메틸-테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일 다이옥사이드, N-메틸-피페리딘일, N-에틸-피페리딘일, N-아이소프로필-피페리딘일, N-벤질-피페리딘일, 피페리딘-1-일-아세트산 t-부틸 에스터, 피페리딘-1-일-아세트산 에틸 에스터, 피페리딘-1-일-아세트산, N-(1-에틸카바모일메틸-피페리딘일), N-(1-사이클로프로필카바모일메틸피페리딘일), N-{1[(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)메틸]피페리딘일}, N-{1-[(2-하이드록시에틸카바모일)메틸]피페리딘일}, N-{1-[(테트라하이드로피란-4-일카바모일)메틸]피페리딘일}, 뿐만 아니라 2-옥소-피롤리딘일, 4,4-다이플루오로-피페리딘일, 다이옥소티오모폴린일, 3,3-다이메틸-모폴린일, 또는 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일을 들 수 있다.
"스피로사이클릭 헤테로사이클"이란, 2개의 고리가 하나의 탄소를 공통적으로 갖는 포화된 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 스피로사이클릭 헤테로사이클은 7원 내지 12원, 바람직하게는 7원 내지 11원일 수 있다. 스피로사이클릭 헤테로사이클의 예로는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸을 들 수 있다. 스피로사이클릭 헤테로사이클은 전술한 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클릴 상 또는 헤테로사이클 상의 치환기에 대해 언급할 때, "옥소"란, 하나의 산소 원자가 고리에 부착됨을 의미한다. 따라서, "옥소"는 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자로 치환될 수 있거나, 이는 간단히 황에 부착되어, 황이 산화 형태(즉, 1개 또는 2개의 산소를 포함한다)로 존재할 수도 있다.
치환기의 숫자를 나타내는 경우, "하나 이상"이란, 하나의 치환으로부터 가능한 가장 많은 수의 치환까지를 의미한다. 즉, 하나의 수소 내지 모든 수소가 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다. 따라서, 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산부가염"이란, 무기산 또는 유기산과의 염, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC의 체계적인 명명법의 일반론을 따르는 오토놈(AUTONOM, 상표) v.4.0), 베일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템에 기초한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일로서, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환되고,
R2는 H, CH3 또는 CF3이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1-7알킬, S(O)-C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra(여기서, Ra는 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다); 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 선택되는 -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O 또는 NH이다. 이러한 대안 중 각각은 본원에서 개시한 다른 실시양태와 조합될 수도 있다.
추가로, 본원에서 개시된 구체적인 잔사 R1 내지 R6와 관련된 모든 실시양태는 본원에서 개시된 다른 잔사 R1 내지 R6에 관한 임의의 다른 실시양태와 조합될 수도 있음이 이해되어야만 한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환되는 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 바람직한 할로 치환기는 클로로 및 플루오로이다. 바람직하게는, 페닐은, 1개, 2개 또는 3개, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의, 클로로 또는 플루오로 중에서 선택되는 할로 치환기로 임의로 치환된다. 이로써, 할로 치환기는 아이속사졸의 부착에 따라, 페닐 고리의 오르쏘, 메타 또는 파라 위치 또는 메타와 파라 위치에 위치한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 메틸 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 H, 할로, CN 또는 C1-7알킬이다. 바람직하게는, R3은 H, CN 또는 C1-4알킬이다. 보다 바람직하게는, R3은 H, CN 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 H, 할로, CN 또는 C1-7알킬이다. 바람직하게는, R6이 H, 할로 또는 C1-4알킬이고, 보다 바람직하게는, R6이 H, Br 또는 C1-4알킬이다. 더욱 보다 바람직하게는, R6이 H, Br 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 앞서 정의된 바와 같고, R3 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, CN 또는 C1-7알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4 또는 R5, 및 특히 R4는, H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1-7알킬, S(O)-C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra(여기서, Ra가 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다); 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는, H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1-7알킬, S(O)-C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra(여기서, Ra는 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다); 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 CN이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 할로이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 NO2이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 -C(O)-Ra(여기서, Ra는 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다)이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시이되, E는 앞서 기술한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, 이러한 실시양태에서 R4는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다. A는 앞서 기술한 바와 같다. 이러한 실시양태를 위한 예로서, R4는 하나의 OH로 치환된 옥세탄일이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 -C(O)-NRbRc로서, 여기서 Rb 는 H 또는 C1-7알킬이고 Rc는 H(단, Rb 및 Rc는 동시에 H가 아니다); 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
이러한 실시양태에서 헤테로아릴의 예로는, 각각 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 E로 임의로 치환되는, 피리딘일, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 또는 1,2,4-옥사다이아졸릴이다.
-(CH2)x-헤테로사이클릴 중 헤테로사이클릴의 예로는, 각각 앞서 정의한 바와 같은, 테트라하이드로피리딘일, 아이소크로만일, 옥세탄일, 아이속사졸리딘일, 다이하이드로피리다진일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 또는 피롤리딘일을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 -C(O)-NRbRc로서, 여기서 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의, 앞서 정의된 바와 같은 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 잔기를 형성한다.
이러한 실시양태에서의 헤테로사이클릴 잔기의 예로는, 앞서 정의한 바와 같은, 하나 이상의 A로 임의로 치환되는, 모폴린일, 티오모폴린일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로-[4,3-a]피라진일, 또는 4,5,6,7-테트라하이드로-피라졸로[1,5-a]피리미딘일이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 -C(O)-NRbRc로서, 여기서 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께, 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
7원 스피로사이클릭 헤테로사이클의 예로는, 본원에서 정의한 바와 같은, 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
상기 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 H, CF3, 벤질옥시, 하나의 메틸로 임의로 치환되는 테트라하이드로피리딘일, 또는 -C(O)-NRbRc이되, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 모폴린일이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 이전의 임의의 실시양태에서 기술한 바와 같고, R5는 H 또는 CF3이고, R3 및 R6은 H, 할로, CN 또는 C1-7알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이다;
R1은 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일로서, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환되고,
R2는 H, CH3 또는 CF3이고;
R4는 H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1-7알킬, S(O)-C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra(여기서, Ra가 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다); 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
상기 R4 중 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
상기 R4 중 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
R4 중 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 R4 중 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
상기 R4 중 A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
상기 R4 중 B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
상기 R4 중 E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R5은 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
상기 R5 중 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H(상기 Rb 및 Rc는 동시에 H가 아니다), 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
R3 및 R6은 H, 할로, CN 또는 C1-7 알킬이고;
상기 R5 중 A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
상기 R5 중 B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
상기 R5 중 E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일로서, 이들은 각각 하나, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환되고,
R2는 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra(여기서, Ra는 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다); 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시, 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 치환되는, -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다) 또는 -NRdRe이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
Rd 및 Re는 서로 독립적으로 수소; C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -C(O)C1-7알킬; -C(O)(CH2)m-O-C1-7알킬(여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -C(O)C(O)OC1-7-알킬; -C(O)CH2C(O)OC1-7-알킬; -C(O)Rvii(여기서, Rvii은 각각 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다); 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -C(O)-C3-7사이클로알킬; -C(O)-Rviii(여기서, Rviii은 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다)이고;
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기에서 예시한 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-에틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-플루오로-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(R,S)-N-(2-하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(3-메톡시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-에틸-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(4-시아노-티아졸-2-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-피리딘-2-일메틸-니코틴아마이드,
N-(6-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로부틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로펜틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
(R,S)-N-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1,6-티오피란-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-니코틴아마이드,
N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-에틸-피페리딘-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-{1-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-니코틴아마이드,
N-{1-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(4-플루오로-페닐)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
4-벤질옥시-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
1-메틸-2'-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4']바이피리딘일,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-이소니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 아이소프로필 에스터,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논,
3-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-옥세탄-3-올,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메타논,
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논,
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메타논,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴아마이드,
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴아마이드,
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴아마이드,
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-메톡시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-이소프로폭시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2R) 및 (1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-니코틴아마이드,
N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸]-니코틴아마이드,
N-(3-하이드록시-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
(2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터,
N-(2,3-다이하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(3-하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(4-하이드록시-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(5-하이드록시-펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(6-하이드록시-헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논,
(S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터,
(시스 또는 트랜스)-N-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
부탄-1-설폰산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
사이클로프로판설폰산 메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드,
1-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-1,2-다이하이드로-피라졸-3-온,
N-(1-메틸-사이클로프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
아제티딘-1-일-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
(3-메톡시-아제티딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메타논,
N-(1-시아노-사이클로프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-니코틴아마이드,
5-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-메틸설파닐-피리딘,
5-메탄설피닐-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
에틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메타논,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산,
(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(2-메톡시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드,
사이클로프로필-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시](2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
사이클로프로필메틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논,
에틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-메틸-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-메타논,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논,
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메타논,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논,
N-에틸-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-메틸-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메타논,
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-니코틴아마이드,
N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오펜-3-일)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-니코틴아마이드,
3-({6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-카보닐}-아미노)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 및 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-에틸-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드,
사이클로프로필-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
에틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드, 또는
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-메틸-니코틴아마이드.
X가 0인, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은,
a) 화학식 II의 화합물을, 염기(예를 들어, 나트륨 메톡사이드)의 존재하에서 적합한 용매(예를 들어, 3급-부틸메틸에터) 중 에틸 트라이플루오로아세테이트와 반응시켜, 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 III의 화합물을, 적합한 염기(예를 들어, 수산화나트륨)의 존재하에서 적합한 용매(예를 들어, 에탄올) 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
c) 화학식 IV의 화합물을 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
d) 화학식 V의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF) 중 염기(예를 들어, BuLi 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘)과 반응시키고, 그다음 이산화탄소와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;
e) 화학식 VI의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF) 중 염기(예를 들어, 트라이에틸아민)와 반응시키고, 그다음 에틸 클로로폼에이트 및 환원제(예를 들어, 나트륨보로하이드라이드)와 반응시켜, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하거나,
다르게는, f) 화학식 VIII의 화합물을, 염기(예를 들어, 수산화나트륨 수용액)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 에탄올 및 물) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계;
g) 화학식 IX의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, DMF) 중 염소화제(예를 들어, N-클로로석신이미드)와 반응시켜, 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계;
h1) 그다음, 화학식 X의 화합물을, 용매(예를 들어, 클로로폼) 중 적합한 염기(예를 들어, 트라이에틸아민)의 존재하에서 화학식 XI의 화합물과 반응시키거나, h2) 화학식 X의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, 다이에틸에터) 중 적합한 염기(예를 들어, 트라이에틸아민)의 존재하에 화학식 XII의 화합물과 반응시키거나,
h3) 화학식 X의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XIV(XIVa, XIVb)의 화합물을 수득하는 단계;
i) 화학식 XIVa의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF) 중 환원제(예를 들어, 리튬알루미늄하이드라이드)와 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 수득하거나, 화학식 XIV의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF, MeOH 또는 EtOH, 물) 중 가수분해제(예를 들어, NaOH 또는 LiOH)와 반응시켜 화학식 XIVb의 화합물을 수득하고, 그다음 화학식 XIVb의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF 또는 물) 중 나트륨보로하이드라이드의 존재하에 환원제(예를 들어, 리튬알루미늄하이드라이드 또는 에틸클로로폼에이트)와 반응시켜, 화학식 XV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
j1) 화학식 VII, XIVa 또는 XIVb의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF) 중 적합한 염기(예를 들어, 나트륨 하이드라이드)의 존재하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시키거나,
j2) 화학식 VII 또는 화학식 XIV의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF) 중 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜, X가 0인 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
요구되는 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
[화학식 XIVa]
[화학식 XIVb]
[화학식 XV]
[화학식 XVI]
[화학식 XVII]
[화학식 I-a]
상기 식에서,
R은 할로이고,
a는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1 내지 R6는 화학식 I에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
X가 NH인, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은,
k) 화학식 XV 또는 화학식 VII의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, 다이클로로메탄) 중 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 화학식 XVIII의 화합물을 수득하는 단계;
l) 화학식 XVIII의 화합물을, 적합한 염기(예를 들어, KHMDS)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, THF) 중 2-아미노피리딘과 반응시켜 하기 화학식 I-b의 화합물을 수득하는 단계를 포함하거나,
m) 하기 화학식 XV의 화합물을, 적합한 용매(예를 들어, THF) 중에서 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 프탈이미드와 반응시켜, 하기 화학식 XIX의 화합물을 수득하는 단계;
n) 화학식 XIX의 화합물을 하이드라진과 반응시켜, 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계;
o) 화학식 XX의 화합물을, 승온된 온도(예를 들어, 160℃) 중에서 마이크로파 조사하에서, 적합한 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 적합한 염기(예를 들어, N,N-다이이소프로필 에틸 아민)의 존재하에 메틸 6-클로로니코티네이트와 반응시켜 하기 화학식 I-c'의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XV]
[화학식 XVIII]
[화학식 I-b]
상기 화학식 I-b에서, X는 NH이고, R3 내지 R6은 H이다.
[화학식 XIX]
[화학식 XX]
[화학식 I-c']
반응식 1 내지 5에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표준 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
[반응식 5]
상기 반응식들에서,
on는 "밤새"를 의미하고,
rt는 "실온"을 의미하고,
DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드를 의미하고,
TBTU는 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루노늄 테트라플루오로보레이트를 의미하고,
HOBt는 N1-하이드록시벤조트라이아졸을 의미하고,
DIPEA는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 의미하고,
DCM는 다이클로로메탄을 의미하고,
DMAP는 N,N-다이메틸아미노-4-피리딘을 의미하고,
EtOH은 에탄올을 의미하고,
EDAC는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드를 의미하고,
TBD는 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데스-5-엔을 의미하고,
CDI는 1,1'-카보닐다이이미다졸을 의미한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 염은 유효한 약물학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체의 리간드이므로, 인지 개선이 요구되는 치료에 유용함이 발견되었다.
하기의 시험에 따라 화합물이 평가되었다.
막 제조 및 결합 분석
조성이 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2인, HEK293 세포 발현 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체로의 [3H]플루마제닐(85Ci/밀리몰, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁을 통해 GABA A 수용체 아형에 대한 화합물의 친화도를 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시킨 후, 4℃에서 60분간 원심분리시켰다(50000g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15 초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 ㎖의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100㎖의 세포막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10 내지 10-3 × 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200㎖의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 배양하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 얼음-냉각 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균낸 것이다.
전술한 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 바람직한 화합물들은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. Ki(μM)가 35 미만인 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
hKi 중 "h"는 "인간"을 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 예를 들면 약학 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사액의 형태로도 실시될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보조제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인당 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물의 일일 용량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
실시예
B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합시킨 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합시킨다. 혼합물을 기계에 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 여기에 미분된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반시킨다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
본 발명의 예시를 위해 하기 실시예 1 내지 372가 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 단지 본 발명을 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘
주위 온도 및 아르곤 분위기 하에서 THF(6 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(100 mg, 0.53 mmol)의 용액에 2-하이드록시피리딘(50 mg, 0.53 mmol) 및 트라이부틸포스핀(206 μL, 0.79 mmol)을 가하였다. 0℃로 냉각한 후, N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드(137 mg, 0.79 mmol)을 가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음 2.5 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 트라이페닐포스핀(208 mg, 0.79 mmol), 2-하이드록시피리딘(50 mg, 0.53 mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(127 μL, 0.79 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100)로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 25%)을 무색 오일로서 수득하였다(MS: m/e = 267.2 [M+H]+).
실시예 2
2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘
0℃에서, THF(1.5 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55% 분산액, 48 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에, THF(3 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(189 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, 0℃에서 THF(3 mL) 중의 2-플루오로-6-메틸피리딘(122 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화 나트륨(포화)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물(135 mg, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다(MS: m/e = 281.1 [M+H]+).
실시예 3
5-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘
THF(12 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(189 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 2-하이드록시-5-브로모피리딘(191 mg, 1.1 mmol) 및 트라이페닐포스핀(393 mg, 1.5 mmol)을 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 가하였다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(233 μL, 1.5 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(144 mg, 42%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 345.0/347.1 [M+H]+.
실시예 4
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘
THF(6 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(95 mg, 0.50 mmol)의 용액에, 2-하이드록시-5-트라이플루오로메틸피리딘(90 mg, 0.55 mmol) 및 트라이페닐포스핀(197 mg, 0.75 mmol)을 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 가하였다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(120 μL, 0.75 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100)로 정제하여 표제 화합물(86 mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 335.3 [M+H]+.
실시예 5
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코티노나이트릴
THF(2 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(220 mg, 1.16 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55% 분산액, 996 mg, 22.8 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 6-클로로니코티노나이트릴(161 mg, 1.16 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 수성 시트르산(10%, 10 mL), 물(10 mL) 및 수성 염화 나트륨(포화, 10 mL)으로 세척하였다. 합친 수성 층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한 후 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40)로 정제하여 표제 화합물(307 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.1 [M+H]+.
실시예 6
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-나이트로-피리딘
실시예 4에서 기술한 바와 같이, 2-하이드록시-5-트라이플루오로메틸피리딘 대신에 2-하이드록시-5-나이트로-피리딘을 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(200 mg, 1.06 mmol)을 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 80:0:20 내지 50:30:20, 122 mg, 37%)로 전환하였으며, 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 312.2 [M+H]+.
실시예 7
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 5에서 기술한 바와 같이, 6-클로로니코티노나이트릴 대신에 메틸 6-클로로니코티네이트를 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(200 mg, 1.06 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30, 191 mg, 42%), 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 325.3 [M+H]+.
실시예 8
N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
a) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
에탄올(40 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(3.89 g, 120 mmol)의 용액에, 수성 수산화 나트륨(1 M, 36.0 mL, 36.0 mmol)을 가하였다. 2시간 동안 환류하에 가열한 후 주위 온도로 냉각하고 농축하였다. 수성 수산화 나트륨(1 M, 50 mL)을 가한 후 3급-부틸메틸에터(100 mL)로 세척하였다. 수성상을 수성 염화수소(진한 농도)로 pH=1로 산성화하고 3급-부틸메틸에터(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 수성 염화 나트륨(포화, 50 mL)으로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.68 g, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.3 [M-H]-.
b) N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.35 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(275 mL, 1.6 mmol) 및 메틸아민(MeOH 중의 1 M 용액, 354 μL, 0.35 mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.4 [M+H]+.
실시예 9
N-에틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 에틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(90 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 338.4 [M+H]+.
실시예 10
N-(2-플루오로-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(109 mg, 95%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.3 [M+H]+.
실시예 11
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 2,2-다이플루오로에틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(96 mg, 80%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 374.1 [M+H]+.
실시예 12
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(228 mg, 0.71 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(552 μL, 3.22 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 77 μL, 0.77 mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석한 후, 물(20 mL) 및 수성 탄산 나트륨(포화, 40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한 후 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80)로 정제하여 표제 화합물(213 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 392.2 [M+H]+.
실시예 13
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 에탄올아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(92 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 354.4 [M+H]+.
실시예 14
(R,S)-N-(2-하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 (R,S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하여, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:95:5, 142 mg, 60%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
실시예 15
N-(3-메톡시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.35 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(275 μL, 1.6 mmol) 및 3-메톡시프로필아민(36 μL, 0.35 mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고, 역상으로 아세토나이트릴/물 [0.1% 수성 NH3(25%)]로 용리되는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(101 mg, 82%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.5 [M+H]+.
실시예 16
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(155 mg, 0.50 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50, 142 mg, 78%), 상기 표제 화합물은 백색 포움(foam)으로서 수득되었다. MS: m/e = 364.3 [M+H]+.
실시예 17
N-(2-에틸-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 2-에틸부틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(121 mg, 95%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.4 [M+H]+.
실시예 18
(R,S) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(3-옥소-아이속사졸리딘-5-일메틸)-니코틴아마이드
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(115 mg, 0.71 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후 5-아미노메틸-아이속사졸리딘-3-온(82 mg, 0.71 mmol)을 가하고, 이 온도에서 1시간 동안 및 80℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 수성 염화 나트륨(포화, 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 40:60:0 내지 0:90:10)로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.3 [M+H]+.
실시예 19
N-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 18에 기술된 바와 같이, 아미노메틸-아이속사졸리딘-3-온 대신 (3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 40:60, 97 mg, 34%), 상기 표제 화합물은 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 432.3 [M+H]+.
실시예 20
N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 18에 기술된 바와 같이, 아미노메틸-아이속사졸리딘-3-온 대신 (5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-메틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 30:70:0 내지 0:95:5, 97 mg, 35%), 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 430.2 [M+H]+.
실시예 21
N-(4-시아노-티아졸-2-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 18에 기술된 바와 같이, 아미노메틸-아이속사졸리딘-3-온 대신 2-아미노메틸-티아졸-4-카보나이트릴을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 40:60, 188 mg, 68%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 432.3 [M+H]+.
실시예 22
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-피리딘-2-일메틸-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:95:5, 191 mg, 74%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 23
N-(6-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-피라진-4-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 18에 기술된 바와 같이, 아미노메틸-아이속사졸리딘-3-온 대신 4-아미노메틸-6-메틸-2H-피라진-3-온을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 20:80:0 내지 0:90:10, 231 mg, 83%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 432.3 [M+H]+.
실시예 24
{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아세트산 3급-부틸 에스터
실시예 15에 기술된 바와 같이, 3-메톡시프로필아민 대신 글라이신 3급-부틸에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(111 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 424.3 [M+H]+.
실시예 25
2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스터
실시예 15에 기술된 바와 같이, 3-메톡시프로필아민 대신 DL-알라닌 에틸에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(23 mg, 17%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 26
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 아이소프로필아민(DMF 중의 1 M)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 97%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 352.5 [M+H]+.
실시예 27
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80, 148 mg, 68%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 350.2 [M+H]+.
실시예 28
N-사이클로부틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 사이클로부틸아민(DMF 중의 1 M)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(66 mg, 56%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 29
N-사이클로펜틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 사이클로펜틸아민(DMF 중의 1 M)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(98 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.4 [M+H]+.
실시예 30
N-사이클로헥실-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 사이클로헥실아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(126 mg, 100%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.3 [M+H]+.
실시예 31
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80, 231 mg, 91%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.1 [M+H]+.
실시예 32
(R,S)-N-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 (R,S)-2,2-다이메틸-4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 30:70, 140 mg, 52%), 상기 표제 화합물은 무색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 422.2 [M+H]+.
실시예 33
N-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1,6-티오피란-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 18에 기술된 바와 같이, 아미노메틸-아이속사졸리딘-3-온 대신 4-아미노-테트라하이드로-티오피란 1,1-다이옥사이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(164 mg, 58%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 442.2 [M+H]+.
실시예 34
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-니코틴아마이드
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.35 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(275 μL, 1.6 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민(41 mg, 0.35 mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고, 역상으로 아세토나이트릴/물 [0.1% 수성 NH3(25%)]로 용리되는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 유기 추출물을 수성 탄산수소 나트륨(포화)으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(94 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 407.5 [M+H]+.
실시예 35
N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 34에 기술된 바와 같이, 1-메틸피페리딘-4-아민 대신 1-에틸피페리딘-4-아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(99 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 421.1 [M+H]+.
실시예 36
N-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 34에 기술된 바와 같이, 1-메틸피페리딘-4-아민 대신 N-아이소프로필-4-아미노피페리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 435.4 [M+H]+.
실시예 37
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 34에 기술된 바와 같이, 1-메틸피페리딘-4-아민 대신 4-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(120 mg, 77%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 483.3 [M+H]+.
실시예 38
3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 34에 기술된 바와 같이, 1-메틸피페리딘-4-아민 대신에 (+/-)-3-아미노-1-N-Boc-피페리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(96 mg, 61%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 493.3 [M+H]+.
실시예 39
N-(1-에틸-피페리딘-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 3-아미노-N-에틸피페리딘(DMF 중의 1 M)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(64 mg, 95%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 421.3 [M+H]+.
실시예 40
(3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터
DMF(10 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(500 mg, 1.6 mmol)의 용액에, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(569 mg, 1.8 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(1.38 mL, 8.1 mmol) 및 (3-아미노-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(459 mg, 1.8 mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1 및 이어서 다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물(622 mg, 81%)을 연갈색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 479.1 [M+H]+.
실시예 41
(3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산
THF(5 mL) 중의 (3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(538 mg, 1.1 mmol)의 용액에, 물(5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(94 mg, 2.2 mmol)의 용액을 가하고 메탄올(1 mL)를 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl(25%, 3 방울)로 pH 4로 산성화하고, 메탄올(2 방울)을 가하였다. 검이 형성되기 시작하였으며, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃로 냉각한 후, 수성층을 따라내었다. 다이에틸에터 및 헥산으로 연마하여 표제 화합물(420 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 449.0 [M-H]-.
실시예 42
N-(1-에틸카바모일메틸-피페리딘-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 에틸아민(DMF 중의 1 M)을 사용하여, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신 (3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산(70 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(47 mg, 63%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 물로 연마된 후 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 478.3 [M+H]+.
실시예 43
N-(1-사이클로프로필카바모일메틸-피페리딘-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 42에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 (3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산(70 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(52 mg, 63%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 490.5 [M+H]+.
실시예 44
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-{1-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-니코틴아마이드
실시예 42에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 (3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산(70 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(51 mg, 62%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 532.0 [M+H]+.
실시예 45
N-{1-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 42에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 에탄올아민을 사용하여 (3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산(70 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(52 mg, 67%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 494.3 [M+H]+.
실시예 46
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-{1-[(테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-니코틴아마이드
실시예 42에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 (3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산(70 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 74%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 534.2 [M+H]+.
실시예 47
N-3급-부틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 15에 기술된 바와 같이, 3-메톡시프로필아민 대신 3급-부틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(89 mg, 76%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 366.3 [M+H]+.
실시예 48
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-페닐-니코틴아마이드
실시예 15에 기술된 바와 같이, 3-메톡시프로필아민 대신 아닐린을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(87 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 386.4[M+H]+.
실시예 49
N-(4-플루오로-페닐)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 4-플루오로아닐린(DMF 중의 1M)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(109 mg, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 404.4 [M+H]+.
실시예 50
N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
THF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에, 0℃에서 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 0.91 M, 614 mL, 0.56 mmol)를 2분 동안에 걸쳐 가하였다. 이 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(41 ㅅL, 0.66 mmol)을 가하고, 생성 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 44%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 408.5 [M+H]+.
실시예 51
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
실시예 15에 기술된 바와 같이, 3-메톡시프로필아민 대신 피페리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(91 mg, 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 378.5 [M+H]+.
실시예 52
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(DMF 중의 1M)를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(131 mg, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 414.4 [M+H]+.
실시예 53
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메탄온
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80, 165 mg, 67%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.3 [M+H]+.
실시예 54
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메탄온
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 티오모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(450 mg, 1.45 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80, 560 mg, 97%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 396.1 [M+H]+.
실시예 55
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온
다이클로로메탄(4.5 mL), 메탄올(4.5 mL) 및 물(65 μL)의 혼합물 중의 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메탄온(423 mg, 1.07 mmol)의 용액에, 포타슘 모노퍼설페이트 트리플 염(1.32 g, 2.14 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 수성 중아황산 나트륨(38%, 10 mL)에 붓고 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출한 후 유기층을 수성 탄산 나트륨(50 mL)으로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축한 후 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 80:20 내지 20:80)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 3%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 427.5 [M+H]+
실시예 56
4-벤질옥시-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘
실시예 4에 기술된 바와 같이, 2-하이드록시-5-트라이플루오로메틸피리딘 대신 4-벤질옥시-2(1H)-피리돈을 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(95 mg, 0.50 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100, 52 mg, 28%), 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 57
1-메틸-2'-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4']바이피리딘일
실시예 4에 기술된 바와 같이, 2-하이드록시-5-트라이플루오로메틸피리딘 대신에 1'-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-1H-[4,4']바이피리딘일-2-온을 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(135mg, 0.72 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 95:5:0 내지 0:80:20, 45 mg, 17%), 상기 표제 화합물은 황색 오일로서 수득되었다(MS: m/e = 362.3 [M+H]+).
실시예 58
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아이소니코틴아마이드
a) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소니코틴산 메틸 에스터
THF(79 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(1.5 g, 8.0 mmol)의 용액에, 2-하이드록시-아이소니코틴산 메틸 에스터(1.8 g, 12.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.8 g, 11 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 가하였다. 이어서 다이에틸 아조다이카복실레이트(1.64 mL, 11 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 2-하이드록시-아이소니코틴산 메틸 에스터(0.2 g, 0.17 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.99 g, 38%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.1 [M+H]+.
b) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소니코틴산
THF(6.3 mL) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소니코틴산 메틸 에스터(759 mg, 2.3 mmol)의 현탁액에, 물(6.3 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(196 mg, 4.7 mmol)의 용액을 가하고 메탄올(1.4 mL)을 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl(25%, 3 방울)로 pH 4로 산성화하고, 생성 침전물을 여거한(filtered off) 후 건조하여 표제 화합물(641 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.5 [M-H]-.
c) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아이소니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소니코틴산(78 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(49 mg, 51%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.3 [M+H]+.
실시예 59
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-아이소니코틴아마이드
실시예 58c에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소니코틴산(78 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 62%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.3 [M+H]+.
실시예 60
2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
메탄올(3 mL) 및 THF(3 mL) 중의 5-브로모-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드(150 mg, 0.37 mmol)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 탄소상 팔라듐(palladium on charcoal)(10%, 20 mg) 및 포름산 암모늄(70 mg, 1.12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 하이플로(Hyflo®) 상에서 여과하고 THF로 세척하여 표제 화합물(29 mg, 20%)을 연갈색 반고체로 수득하였다. MS: m/e = 408.3 [M+H]+.
실시예 61
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
a) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터
실시예 5에 기술된 바와 같이, 6-클로로니코티노나이트릴 대신에 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(3.47 g, 18.4 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며, 이를 추가의 정제 없이 바로 다음 변환단계에 사용하였다.
b) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
실시예 8a에 기술된 바와 같이 하여, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터(실시예 61a)를 표제 화합물(3.61 g, 52%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 377.4 [M-H]-.
실시예 62
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산(200 mg, 0.53 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 100:0 내지 50:50, 60 mg, 27%), 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 420.1 [M+H]+.
실시예 63
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-4-트라이플루오로메틸-니코틴산(200 mg, 0.53 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메탄 = 50:50 내지 100:0, 109 mg, 45%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 462.2 [M+H]+.
실시예 64
5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 5에 기술된 바와 같이, 6-클로로니코티노나이트릴 대신에 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트를 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(3.60 mg, 19.0 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40, 2.83 g, 37%), 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 403.3/405.2 [M+H]+.
실시예 65
5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
a) 5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
실시예 8a에 기술된 바와 같이 하여, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(2.71 g, 6.49 mmol)를 표제 화합물(2.55 g, 99%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 386.9/389.0 [M-H]-.
b) 5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 31에 기술된 바와 같이 하여, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(2.28 g, 5.86 mmol)을 표제 화합물(2.47 g, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 471.9/473.9 [M+H]+.
실시예 66
5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
1,2-다이메톡시에탄(1 mL) 중의 5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드(200 mg, 0.42 mmol)의 현탁액에, 트라이메틸보록신(88 ㅅL, 0.64 mmol), 수성 탄산 나트륨(1 M, 0.64 mL, 0.64 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(49 mg, 0.04 mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파에서 아르곤 분위기 하에 140℃에서 20분 동안 조사시켰다. 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 3급-부틸메틸에터로부터 연마하여 표제 화합물(87 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 408.4 [M+H]+
실시예 67
5-브로모-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
a) 5-브로모-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 에틸 에스터
실시예 4에 기술된 바와 같이, 2-하이드록시-5-트라이플루오로메틸피리딘 대신에 5-브로모-6-하이드록시-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터를 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(402mg, 2.12 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50, 700 mg, 76%), 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 431.1/433.2 [M+H]+.
b) 5-브로모-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
실시예 8a에 기술된 바와 같이 하여, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 5-브로모-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 에틸 에스터(650 mg, 1.51 mmol)를 표제 화합물(542 mg, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 401.3/403.4 [M-H]-.
c) 5-브로모-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 31에 기술된 바와 같이 하여, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 5-브로모-2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(488 mg, 1.21 mmol)을 표제 화합물(450 mg, 76%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 486.3/488.2 [M+H]+.
실시예 68
5-브로모-N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(240 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(229 mg, 86%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 430.3/432.2 [M+H]+.
실시예 69
N-아이소프로필-5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 66에 기술된 바와 같이 하여, 5-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드 대신에 5-브로모-N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(150 mg, 0.35 mmol)를 표제 화합물(73 mg, 52%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 366.0 [M+H]+.
실시예 70
N-아이소프로필-N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 50에 기술된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드 대신에 N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(200 mg, 0.6 mmol)를 표제 화합물(69 mg, 33%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 366.3 [M+H]+.
실시예 71
(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 3,3-다이메틸-모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(124 mg, 0.40 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 30:70, 41 mg, 25%), 상기 표제 화합물은 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 408.1 [M+H]+.
실시예 72
2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 에틸 에스터
실시예 4에 기술된 바와 같이, 2-하이드록시-5-트라이플루오로메틸피리딘 대신에 6-하이드록시-2-메틸-니코틴산 에틸 에스터를 사용하여 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(313 mg, 1.66 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 60:40 내지 10:90, 322 mg, 55%), 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
실시예 73
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-2-카보나이트릴
톨루엔(10 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(189 mg, 1.0 mmol) 및 6-클로로피리딘-2-카보나이트릴(150 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55% 분산액, 100 mg, 2.0 mmol)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 18-크라운-6(18 mg)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다(다이아이소프로필에터를 사용한 연마 후). MS: m/e = 292.0 [M+H]+.
실시예 74
3-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-옥세탄-3-올
THF(3 mL) 중의 5-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘(100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6 M, 0.18 mL, 0.29 mmol)으로 -75℃에서 처리하였다. 이어서, THF(1 mL) 중의 3-옥세탄온(22.0 mg, 0.29 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 에틸아세테이트/헵탄 2:8 내지 1:1) 표제 화합물(65 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.1 [M+H]+.
실시예 75
(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온
실시예 40에 기술된 바와 같이, (3-아미노-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로-(1,2,4)트라이아졸로(4,3-a)-피라진 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(121 mg, 86%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 417.4 [M+H]+.
실시예 76
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 (테트라하이드로-2-H-피란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(33 mg, 25%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 에틸 아세테이트: 헥산으로부터 결정화한 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 408.4 [M+H]+.
실시예 77
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(103 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.3 [M+H]+.
실시예 78
(6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-4-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로(1,5-a)-피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(41 mg, 31%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 에틸 아세테이트: 헥산으로 결정화된 후 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 416.4 [M+H]+.
실시예 79
N-아이소크로만-4-일-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 rac-3,4-다이하이드로-1H-아이소크로멘-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(136 mg, 96%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 442.3 [M+H]+.
실시예 80
N-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 5-아미노메틸-3-아이소프로필아이속사졸 TFA를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(112 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 81
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 옥살레이트를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(96 mg, 76%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.4 [M+H]+.
실시예 82
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵트-1-일)-메탄온
실시예 15에 기술된 바와 같이, 3-메톡시프로필아민 대신에 6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵탄을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(33 mg, 0.1 mmol)을 표제 화합물(15 mg, 35%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 392.3 [M+H]+.
실시예 83
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 아이소프로필 에스터
다이클로로메탄(4 mL) 중의 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(258 mg, 1.25 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(12 mg, 0.10 mmol)의 용액을, 다이클로로메탄(4 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(310 mg, 1.0 mmol) 및 2-프로판올(0.06 g, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 15시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 8:2), 표제 화합물(270 mg, 77 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 353.1 [M+H]+.
실시예 84
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
a) 2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
에탄올(36 mL) 및 물(69 mL) 중의 2-플루오로벤즈알데하이드(63.3 g, 495 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(38.2 g, 544 mmol)의 현탁액에 얼음(205 g)을 가하였다. 이어서, 수산화 나트륨 수용액(32%, 115 mL, 1.24 mol)을 10분 내에 적가하였으며(온도가 -8℃ 에서 +7℃로 상승됨), 이때 상기 고체의 대부분이 용해되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 HCl(5 N)로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하여 표제 화합물(66.8 g, 97%)을 수득하였으며, 이를 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(EI): 139.0 [M].
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
DMF(334 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(66.8 g, 480 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(29.4 g, 211 mmol)를 단계적으로 가하고, 10분 후 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 N-클로로석신이미드(44.1 g, 317 mmol)를 단계적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 3급-부틸 메틸 에터로 추출하여 표제 화합물(91.9 g, 91%)를 수득하였으며, 이를 황색 오일로서 수득하였다(1H-NMR(CDCl3): 7.10-7.25(m, 2H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.64-7.70(m, 3H), 8.99(s, 1H).
c) 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
에탄올(600 mL) 중의 에틸 2-부티노에이트(65.5 mL, 562 mmol) 및 트라이에틸아민(80.7 mL, 576 mmol)의 용액에 0 내지 4℃에서 2시간에 걸쳐 에탄올(900 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(83.3 g 480 mmol)의 용액 500 mL를 가하였다. 에탄올(125 mL) 중의 에틸 2-부티노에이트(44.6 ml, 383 mmol)를 0℃에서 가한 후 나머지 400 ml의 상기(E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 용액을 1시간에 걸쳐 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 중발시켰다. 상기 혼합물을, 이어서, HCl(1.2 L)에 붓고, 3급-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 9:1), 표제 생성물(73.6 g, 62%)을 수득하였으며, 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
d) [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
THF(977 mL) 중의 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(73.6 g, 295 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.48 g, 162 mmol)를 0℃에서 20분 동안에 걸쳐 단계적으로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이어서 0℃로 냉각하고, 물(7.5 mL)에 이어 수산화 나트륨(15% 용액, 7.5 mL)를 가한 다음 다시 물(21 mL)을 가하였다. 이어서, 침전물을 여거해내고 THF로 세척하였다. 합한 세액 및 여액을 이어서 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 75:25), 표제 화합물(34.7 g, 57%)을 수득하였으며, 이는 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 208.0 [M+H]+.
e) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
THF(30 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55% 분산액, 1.16 g, 26.5 mmol)의 현탁액에, THF(60 mL) 중의 [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(5.0 g, 24.1 mmol)의 용액을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, THF(60 mL) 중의 메틸 6-클로로니코티네이트(4.65 g, 26.5 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화 나트륨(포화)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 2:1), 표제 화합물(4.0 g, 49%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.0 [M+H]+.
f) 6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
다이옥산(15 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(188 mL, 2.3 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 1.17 mL, 2.3 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.58 mmmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각한 다음, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 이어서 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1), 표제 화합물(210 mg, 88%)을 수득하였으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 410.4 [M+H]+.
실시예 85
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 사용하여 6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.292 mmol)를 표제 화합물(100 mg, 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 460.1 [M+H]+.
실시예 86
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.58 mmol)를 표제 화합물(180 mg, 83%)로 전환시켰으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 370.1 [M+H]+.
실시예 87
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 92%)로 전환시켰으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 412.2 [M+H]+.
실시예 88
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
a) (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
에탄올(4.3 mL) 및 물(13 mL) 중의 3-플루오로벤즈알데하이드(6.75 g, 54 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.16 g, 60 mmol)의 현탁액에 얼음(25 g)을 가하였다. 이어서, 물(6.5 mL) 중의 수산화 나트륨(5.5 g, 138 mmol)의 용액을 10분 내에 적가하였으며(온도가 -8℃에서 +7℃로 상승됨), 이때 상기 고체의 대부분이 용해되었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 백색 고체가 침전되었으며, 이어서 생성 혼합물을 물로 희석하고 HCl(4 N)로 산성화하였다. 이어서, 상기 백색 침전물을 여거해내고 물로 세척하고 고진공하에서 건조하여 표제 화합물(7.0 g, 93%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS m/e(EI): 139.1 [M].
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
DMF(50 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(6.9 g, 50 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(6.6 g, 50 mmol)을 1시간 동안에 걸쳐 단계적으로 가하면서 온도를 35℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켜 표제 화합물(6.3 g, 73%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS m/e(EI): 173.1 [M].
c) 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
다이에틸에터(151 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(11.1 g, 64 mmol)의 용액에 에틸 2-부티노에이트(7.2 g, 7.5 mL, 64 mmol)를 0℃에서 가한 후 트라이에틸아민(7.8 g, 10.7 mL, 77 mmol)을 적가하고, 생성 혼합물을 밤새 실온까지 가온시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 얼음-물에 붓고, 다이에틸에터로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(6.3 g, 39%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
d) [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
THF(320 mL) 중의 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(6.18 g, 25 mmol)의 용액에 리튬알루미늄 하이드라이드(528 mg, 14 mmol)를 0℃에서 단계적으로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(518 mL)을 가한 후 수산화 나트륨(15% 용액, 518 mL)을 가하고 다시 물(1.5 mL)을 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 침전물을 여거해내고 THF로 세척하였다. 합친 세액 및 여액을, 이어서, 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(3.9 g, 75%)을 수득하였으며, 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 208.3 [M+H]+.
e) 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
THF(27 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55% 분산액, 852 mg, 20 mmol)의 현탁액에, THF(54 mL) 중의 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(3.68 g, 18 mmol)의 용액을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, THF(1.5 mL) 중의 메틸 6-클로로니코티네이트(3.35 g, 20 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화 나트륨(포화)에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3), 표제 화합물(4.1 g, 68%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
실시예 89
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
다이옥산(7.5 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(119 mg, 94 mL, 1.2 mmol)의 용액에, 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 600 mL, 1.2 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(122 mg, 99%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 90
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
다이옥산(7.5 mL) 중의 사이클로프로필메틸아민(85 mg, 103 μL, 1.2 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 600 μL, 1.2 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 밤새 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(78 mg, 68%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.3 [M+H]+.
실시예 91
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
a) 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 41a에 기술된 바와 같이 하여, (3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터 대신에 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(3.3 g, 10 mmol)를 표제 화합물(3.0 g, 95%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 327.4 [M-H]-.
b) 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
DMF(1.5 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(98.5 mg, 0.3 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(106 mg, 0.33 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(257 μL, 1.5 mmol) 및 아이소프로필아민(28.3 μL, 0.33 mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100), 표제 화합물 57 mg, 51%을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 370.1 [M+H]+.
실시예 92
N-사이클로프로필-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
다이옥산(7.5 mL) 중의 사이클로프로필아민(69 mg, 84 μL, 1.2 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 600 μL, 1.2 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(100 mg, 91%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.0 [M+H]+.
실시예 93
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 92에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(105 mg, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 412.5 [M+H]+.
실시예 94
{6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메탄온
실시예 90에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필메틸아민 대신 모폴린을 사용하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(60 mg, 50%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 398.3 [M+H]+.
실시예 95
{6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메탄온
다이옥산(7.5 mL) 중의 티오모폴린(124 mg, 120 μL, 1.2 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 600 μL, 1.2 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 4시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:3), 표제 화합물(124 mg, 100%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 연황색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 414.4 [M+H]+.
실시예 96
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메탄온
실시예 95에 기술된 바와 같이, 티오모폴린 대신 티오모폴린-S,S-다이옥사이드를 사용하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(133 mg, 100%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 446.0 [M+H]+.
실시예 97
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
a) (E)- 및/또는 (Z)-3-클로로-벤즈알데하이드 옥심
아세트산 나트륨(46 g, 558 mmol)을 함유하는 에탄올(200 mL) 중의 3-클로로벤즈알데하이드(50 g, 355 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(38 g, 543 mmol)의 현탁액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 백색 고체가 침전되었으며, 이어서 생성 혼합물을 물로 희석하고 HCl(4 N)으로 산성화시켰다. 이어서, 백색 침전물을 여거해내고, 물로 세정한 후 진공에서 건조하여 표제 화합물(54 g, 98%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. Mp: 64-66℃.
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
DMF(800 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-3-클로로-벤즈알데하이드 옥심(54 g, 347 mmol)의 용액에 HCl(진한 농도, 17 mL)을 가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 포타슘 모노퍼설페이트 트리플 염(247 g, 400 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이어서 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켜 표제 화합물(66 g, 100%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. Mp: 58-60℃.
c) 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
메탄올(100 mL) 중의 나트륨(2.67 g, 116 mmol)의 현탁액에 에틸 아세토아세테이트(12.8 g, 11.9 mL, 110 mmol)를 15분 동안에 걸쳐 실온에서 가한 후, 메탄올(100 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(19.0 g, 100 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물에 붓고 5℃로 냉각하여 여과 및 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정함으로써 정제하여 표제 화합물(10.1 g, 40%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. Mp: 71-73℃.
d) 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산
에탄올(50 mL) 중의 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.1 g, 36 mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨(4 N, 10 mL)을 가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl(4 N, 10 mL) 및 물(10 mL)로 0℃에서 산성화시켰다. 여과 및 건조에 의해 정제함으로써 표제 화합물(8.3 g, 97%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. Mp: 171-173℃.
e) [3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
THF(50 mL) 중의 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산(4.8 g, 20 mmol)의 용액에, -10℃에서 트라이에틸아민(2.9 mL, 21 mmol)을 가하고 이어서 THF(10 mL) 중의 에틸클로로포름에이트(1.96 mL, 20 mmol)의 용액을 가하면서 온도를 -5℃ 이하로 유지하였다. 1시간 후 혼합물을 여과하고, 여액을 -10℃로 냉각하고, 물(10 mL)중의 소듐보로하이드라이드(2.0 g, 50 mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 가하면서 온도를 -5℃로 유지하였다. 상기 혼합물을 이어서 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하고 수산화 나트륨(2 N, 30 mL)으로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을, 이어서, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켜 표제 화합물(3.5 g, 78%)을 수득하였으며, 이는 투명 오일로서 수득되었으며, 시간 경과에 따라 백색 고체로 고화되었다. Mp: 66 68℃.
f) 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 88e에 기술된 바와 같이 하여, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(224 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(185 mg, 52%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 359.4 [M+H]+.
실시예 98
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
a) 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 91a에 기술된 바와 같이 하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(734 mg, 2.1 mmol)를 표제 화합물(592 mg, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.4 [M-H]-.
b) 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
DMF(300 mL) 중의 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.0 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(17.3 mL, 0.22 mmol)을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(30 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 426.1 [M+H]+.
실시예 99
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(39 mg, 49%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.0 [M+H]+.
실시예 100
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 72%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 384.0 [M+H]+.
실시예 101
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(76 mg, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 428.5 [M+H]+.
실시예 102
{6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 티오모폴린-S,S-다이옥사이드을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.2 mmol)을 표제 화합물(80 mg, 87%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 462.1 [M+H]+.
실시예 103
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
a) (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 88a에 기술된 바와 같이 하여, 3-플루오로벤즈알데하이드 대신 4-플루오로벤즈알데하이드(24.8 g, 200 mmol)를 표제 화합물(23.3 g, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 139.1 [M]+.
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 88b에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 4-플루오로벤즈알데하이드(23.3 g, 167 mmol)를 표제 화합물(25.9 g, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 173.0 [M]+.
c) 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 88c에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(15.4 g, 89 mmol)를 표제 화합물(9.8 g, 44%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
d) [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 88d에 기술된 바와 같이 하여, 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(3.0 g, 12 mmol)를 표제 화합물(1.8 g, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 208.1 [M+H]+.
e) 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 88e에 기술된 바와 같이 하여, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(103 mg, 0.55 mmol)를 표제 화합물(81 mg, 47%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.3 [M+H]+.
실시예 104
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 91a에 기술된 바와 같이 하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(1.4 g, 4.2 mmol)를 표제 화합물(1.1 g, 78%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 327.3 [M-H]-.
실시예 105
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이 하여, 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 대신에 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 50%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 410.4 [M+H]+.
실시예 106
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(74 mg, 65%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.4 [M+H]+.
실시예 107
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(87 mg, 79%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 370.0 [M+H]+.
실시예 108
N-사이클로프로필-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(47 mg, 43%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.0 [M+H]+.
실시예 109
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(105 mg, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 412.5 [M+H]+.
실시예 110
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메탄온
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 모폴린을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(16 mg, 13%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.3 [M+H]+.
실시예 111
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메탄온
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 티오모폴린을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(46 mg, 37%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 414.4 [M+H]+.
실시예 112
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메탄온
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 티오모폴린-S,S-다이옥사이드를 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(99 mg, 0.33 mmol)을 표제 화합물(73 mg, 55%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 446.1 [M+H]+.
실시예 113
3-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-옥세탄-3-올
a) 5-브로모-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘
THF(5 mL) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(500 mg, 2.41 mmol)의 용액에 실온에서 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55% 분산액, 137 mg, 3.1 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중의 2-클로로-5-브로모-피리딘(484 mg, 2.41 mmol)의 용액을 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올 및 물로 희석하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 4:1), 표제 화합물(128 mg, 15%)을 수득하였으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 363.1/365.1 [M+H]+.
b) 3-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-옥세탄-3-올
THF(3 mL) 중의 5-브로모-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘(110 mg, 0.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 189 ㅅL, 0.3 mmol)으로 처리한 후 3-옥세탄온(23.0 mg, 0.3 mmol)로 처리하였다. 20분 후에 메탄올을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 85:15 내지 8:3), 표제 생성물(32 mg, 30%)을 수득하였으며, 이는 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 114
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1R,5S)-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일-메탄온
실시예 105에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 rac-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(36 mg, 0.11 mmol)을 표제 화합물(10 mg, 22%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 410.4 [M+H]+.
실시예 115
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
a) (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 88a에 기술된 바와 같이 하여, 3-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로벤즈알데하이드(25.0 g, 178 mmol)를 표제 화합물(27.0 g, 97%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 155.1 [M]+.
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 88b에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심 4-플루오로벤즈알데하이드(27.0 g, 173 mmol)를 표제 화합물(28.4 g, 86%)로 전환시켰으며, 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 189.1 [M]+.
c) 3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 88c에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(26.0 g, 137 mmol)를 표제 화합물(15.2 g, 42%)로 전환시켰으며, 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 266.1 [M+H]+.
d) [3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 88d에 기술된 바와 같이 하여, 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(373 mg, 1.4 mmol)를 표제 화합물(204 mg, 65%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 224.1 [M+H]+.
e) 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 88e에 기술된 바와 같이 하여, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(2.0 g, 9 mmol)을 표제 화합물(2.4 g, 74%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 359.0 [M+H]+.
실시예 116
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 91a에 기술된 바와 같이, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(880 mg, 4.2 mmol)를 표제 화합물(832 mg, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.1 [M-H]-.
실시예 117
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
다이옥산(5 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(79 mg, 63 μL, 0.8 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 401 μL, 0.8 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(2.5 mL) 중의 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(72 mg, 0.2 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(66 mg, 77%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 426.0 [M+H]+.
실시예 118
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드
실시예 117에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(144 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(111 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.4 [M+H]+.
실시예 119
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 아이소프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(103 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(88 mg, 76%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.0 [M+H]+.
실시예 120
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드
실시예 117에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(93 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 384.1 [M+H]+.
실시예 121
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 117에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(99 mg, 77%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 428.1 [M+H]+.
실시예 122
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-메탄온
실시예 117에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 티오모폴린-S,S-다이옥사이드를 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(137 mg, 99%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 462.1 [M+H]+.
실시예 123
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메탄온
실시예 89에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 모폴린을 사용하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(144 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(142 mg, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 414.1 [M+H]+.
실시예 124
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메탄온
실시예 117에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 티오모폴린을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(72 mg, 0.2 mmol)를 표제 화합물(82 mg, 95%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 430.5 [M+H]+.
실시예 125
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
a) (E)- 및/또는 (Z)-3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 88a에 기술된 바와 같이 하여, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드(50.0 g, 338 mmol)를 표제 화합물(53.1 g, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 156.0 [M-H]-.
b) (E)- 및/또는 (Z)-3,4-다이플루오로- N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 88b에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심(44.8 g, 285 mmol)을 표제 화합물(54.6 g, 100%)로 전환시켰으며, 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 191.1 [M]+.
c) 3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 88c에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-3,4-다이플루오로- N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(54.6 g, 285 mmol)를 표제 화합물(29.5 g, 39%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 268.2 [M+H]+.
d) [3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 88d에 기술된 바와 같이 하여, 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(28.5 g, 107 mmol)를 표제 화합물(24.0 g, 48%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 226.2 [M+H]+.
e) 6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 88e에 기술된 바와 같이 하여, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(5.0 g, 22.2 mmol)을 표제 화합물(5.2 g, 65%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 361.2 [M+H]+.
f) 6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
다이옥산(10 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(250 mg, 2.2 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(10 mL) 중의 6-[3-(3,4-다이프루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 16시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 1:1), 표제 화합물(150 mg, 63%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 482.2 [M+H]+.
실시예 126
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 125에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(160 mg, 74%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 386.5 [M-H]-.
실시예 127
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 125에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 50%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 430.3 [M+H]+.
실시예 128
6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
a) rac-3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린
문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 3907]에 따라 제조하였다. 벤조일트라이플루오로아세톤 용액(21 g, 97 mmol)을, 수산화 나트륨(2 N, 51 mL, 102 mmol)을 함유하는 하이드록실아민 HCl(6.82 g, 98 mmol)의 용액에, 20 내지 30℃에서 1시간 동안 적가하고, 생성 혼합물을 환류하에 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음-물(500 mL)에 붓고, 침전물을 여과해내고 물로 세척한 후 진공하에 건조하여 표제 화합물(20.51 g, 91%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 230.2 [M-H]-.
b) 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
문헌[J. Org. Chem., 1995, 60, 3907]에 따라 제조하였다. 트라이플루오로아세트산(602 g, 404 mL, 5.3 mol) 중의 rac-3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린(20.4 g, 88 mmol)의 용액을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물이 pH 7로 될 때까지, 얼음 욕조 냉각하에 탄산 나트륨 용액(3 N, 880 mL)에 조심스럽게 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3급-부틸메틸 에터로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조한 후 여과하고 증발시켰다. 이어서, 잔사를 증발시키고 물로 연마하여 표제 화합물(17.3 g, 92%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 214.1 [M+H]+.
c) 3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산
무수 THF(62 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(7.7 g, 9.24 mL, 54 mmol)의 용액에 BuLi(헥산 중의 1.6 M, 30.7 mL, 49 mmol)를 0℃에서 가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(41 mL) 중의 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(8.72 g, 41 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 이산화탄소 가스로 ??칭시키고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 HCl(1 N)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출 한 후, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 증발시켜, 표제 화합물(10.32 g, 98%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 256.1 [M-H]-.
d) (3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올
THF(60 mL) 중의 3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산(5.0 g, 19 mmol)의 용액에 -10℃에서 트라이에틸아민(2.0 g, 2.71 mL, 19 mmol)을 가한 후 THF(10 mL) 중의 에틸클로로포름에이트(2.1 g, 1.9 mL, 19 mmol)의 용액을 가하면서 온도를 -5℃ 이하로 유지하였다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 -10℃로 냉각한 후, 물(20 mL) 중의 소듐보로하이드라이드(1.8 g, 49 mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 가하면서 온도를 -5℃ 이하로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, HCl(1 N)로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(3.1 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 243.1 [M]+.
e) 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
THF(5 mL) 중의 (3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올(100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 6-하이드록시-니코틴산 메틸 에스터(69.3 mg, 0.45 mmol) 및 트라이페닐포스핀(162 mg, 0.62 mmol)을 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 가하였다. 다이에틸 아조다이카복실레이트(96 mL, 0.62 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(66 mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.5 [M+H]+.
실시예 129
N-메틸-6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 90에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필메틸아민 대신에 메틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물(71 mg, 72%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.4 [M+H]+.
실시예 130
N-에틸-6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 117에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(144 mg, 0.4 mmol) 대신에 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 77%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.3 [M+H]+.
실시예 131
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 129에 기술된 바와 같이, 메틸아민(THF 중의 2 M) 대신 에탄올아민을 사용하여 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물(26 mg, 24%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 408.3 [M+H]+.
실시예 132
N-사이클로프로필메틸-6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
다이옥산(7 mL) 중의 사이클로프로판메틸아민(75 mg, 91 μL, 1.1 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 529 μL, 1.1 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 6시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(92 mg, 83%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 418.3 [M+H]+.
실시예 133
N-아이소프로필-6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
다이옥산(7 mL) 중의 아이소프로필아민(63 mg, 91 μL, 1.1 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 529 μL, 1.1 mmol)을 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 6시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(102 mg, 95%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 406.4 [M+H]+.
실시예 134
N-사이클로프로필-6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 89에 기술된 바와 같이, 모폴린 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물(100 mg, 94%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 404.5 [M+H]+.
실시예 135
6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 90에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필메틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물(111 mg, 94%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 448.3 [M+H]+.
실시예 136
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
a) 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1,3-다이온
메톡시화 나트륨(5.4 M, 39.6 mL, 214 mmol)을 함유하는 3급-부틸메틸 에터(230 mL) 중의 에틸 트라이플루오로아세테이트(23.9 mL, 199 mmol)의 용액에 4-플루오로아세토페논(25 g, 181 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 얼음-물에 부었다. 이어서, 혼합물을 HCl(2 N, 200 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 이어서 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물(40.9 g, 97%)을 수득하였으며, 이는 오렌지색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 232.9 [M-H]-.
b) rac-3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올
실시예 128a에 기술된 바와 같이 하여, 벤조일트라이플루오로아세톤 대신에 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1,3-다이온(12.39 g, 174.7 mmol)을 표제 화합물(39.6 g, 92%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 247.9 [M-H]-.
c) 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸
실시예 128b에 기술된 바와 같이 하여, 3-페닐-5-하이드록시-5-(트라이플루오로메틸)아이속사졸린 대신에 rac-3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-4,5-다이하이드로-아이속사졸-5-올(35.6 g, 142.9 mmol)을 표제 화합물(32.2 g, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 298.1 [M+H]+.
d) 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산
실시예 128c에 기술된 바와 같이 하여, 3-페닐-4-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸(40 g, 173 mmol)을 표제 화합물(23.1 g, 49%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 294.0 [M-H]-.
e) [3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 128d에 기술된 바와 같이 하여, 3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-카복실산(3.0 g, 11 mmol)을 표제 화합물(1.58 g, 56%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 262.0 [M+H]+.
f) 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 128e에 기술된 바와 같이 하여, (3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(100 mg, 0.38 mmol)을 표제 화합물(54 mg, 36%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 397.0 [M+H]+.
실시예 137
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-메틸-니코틴아마이드
실시예 129에 기술된 바와 같이 하여, 6-(3-페닐-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(66 mg, 66%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 396.1 [M+H]+.
실시예 138
N-에틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 137에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 에틸아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(75 mg, 72%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 410.4 [M+H]+.
실시예 139
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
실시예 137에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 에탄올아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(19 mg, 18%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 426.1 [M+H]+.
실시예 140
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 92에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(115 mg, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 464.3 [M+H]+.
실시예 141
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 137에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 사이클로프로판메틸아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(96 mg, 87%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 436.0 [M+H]+.
실시예 142
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 137에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(104 mg, 97%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 424.1 [M+H]+.
실시예 143
N-사이클로프로필-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 89에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 54%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 422.1 [M+H]+.
실시예 144
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 137에 기술된 바와 같이, 메틸아민(THF 중의 2M) 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(94 mg, 80%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 466.0 [M+H]+.
실시예 145
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메탄온
다이옥산(7 mL) 중의 티오모폴린-S,S-다이옥사이드(136 mg, 1.0 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(톨루엔 중의 2 M, 504 μL, 1.0 mmol) 을 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.25 mmol)를 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 4일 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 나서, 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1), 표제 화합물(32 mg, 25%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 500.0 [M+H]+.
실시예 146
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
a) 5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로포름(50 mL) 중의 N-클로로석신이미드(10.9 g, 81.9 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.66 mL, 8.2 mmol), 및 클로로포름(150 mL) 중의 피리딘-4-카복스알독심(10.0 g, 81.2 mmol)의 용액을 15분 동안 주위 온도에서 가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로포름(10 mL) 중의 에틸(E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(15.0 g, 81.9 mmol)의 용액을 가하였다. 생성 현탁액을 50℃로 가온하고, 클로로포름(10 mL) 중의 트라이에틸아민(12 mL, 86 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 0.5 시간 동안 및 주위 온도에서 30시간 동안 교반을 계속하였다. 암갈색 용액을 물(100 mL)로 세척하고, 수성층을 다이클로로메탄(50 mL)로 추출한 후 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고, 잔사를 3급-부틸메틸 에터와 헵탄의 혼합물(1:1, 20 mL)로 연마하여, 표제 화합물(8.09 g, 24%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 233.1 [M+H]+.
b) (5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
THF(350 mL) 중의 5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(7.06 g, 17.3 mmol)의 용액에 5℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(635 mg, 16.7 mmol)를 가하였다. 2시간 교반한 후 이 온도에서 추가의 리튬알루미늄하이드라이드(318 mg, 8.4 mmol)를 가하고, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1.9 mL)을 조심스럽게 가하고나서 수성 수산화 나트륨(15%,1.9 mL) 및 물(0.540 mL)을 가하였다. 생성 현탁액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 하이플로® 상에서 여과하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100), 표제 화합물(2.15 g, 65%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 191.2 [M+H]+.
c) 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
THF(15 mL) 중의 (5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(1.00 g, 5.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 질소 분위기하에서 조심스럽게 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55% 분산액, 252 mg, 5.78 mmol)을 가하였다. 생성 현탁액을 0.5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 메틸 6-클로로니코티네이트(1.08 g, 6.31 mmol)를 가하고, 현탁액을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨(1 N, 15.8 mL, 15.8 mmol)으로 처리하고 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각하고, 물(15 mL)로 희석한 후 3급-부틸메틸에터(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 물(20 mL)로 추출하고, 합한 수성층을 수성 염산(25%)으로 pH=4로 산성화하였다. 생성 현탁액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 여거해내고 물(20 mL)로 세척하여 표제 화합물(1.60 g, 97%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 310.2 [M+H]+.
d) 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 92에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(103 mg, 0.3 mmol) 대신 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(93 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(16 mg, 14%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 393.3 [M+H]+.
실시예 147
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 90에 기술된 바와 같이 하여, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(93 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(69 mg, 63%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 365.1 [M+H]+.
실시예 148
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 146d에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mol)을 표제 화합물(3급-부틸메틸에터로 연마, 194 mg, 86%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 351.3 [M+H]+.
실시예 149
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 아이소프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mol)을 표제 화합물(3급-부틸메틸에터로 연마, 158 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 353.3 [M+H]+.
실시예 150
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 12에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mol)을 표제 화합물(3급-부틸메틸에터로 연마, 178 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 395.2 [M+H]+.
실시예 151
[6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메탄온
실시예 147에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필메틸아민 대신 모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(93 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(58 mg, 51%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 381.0 [M+H]+.
실시예 152
[6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메탄온
실시예 147에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필메틸아민 대신 티오모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(93 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(56 mg, 47%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 397.3 [M+H]+.
실시예 153
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온
실시예 147에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필메틸아민 대신에 티오모폴린-S,S-다이옥사이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(93 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(75 mg, 58%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 429.4 [M+H]+.
실시예 154
6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
a) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-피리딘카복스이미도일 클로라이드
실시예 88b에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 3-피리딘알독심(25.0 g, 205 mmol)을 표제 화합물(18.8 g, 59%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 157.0 [M+H]+.
b) 5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 88c에 기술된 바와 같이 하여, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-피리딘카복스이미도일 클로라이드(18.6 g, 119 mmol)를 표제 화합물(8.1 g, 29%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 233.1 [M+H]+.
c) (5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 88d에 기술된 바와 같이, 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(7.9 g, 34 mmol)를 표제 화합물(4.3 g, 67%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 191.3 [M+H]+.
d) 6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 88e에 기술된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(190 mg, 1.0 mmol)를 표제 화합물(174 mg, 53%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 326.0 [M+H]+.
실시예 155
6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 92에 기술된 바와 같이, 사이클로프로필아민 대신 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(130 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(139 mg, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 393.1 [M+H]+.
실시예 156
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 90에 기술된 바와 같이, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(130 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(98 mg, 67%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 365.1 [M+H]+.
실시예 157
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 89에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(130 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(117 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 351.4 [M+H]+.
실시예 158
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 155에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(130 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(112 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 353.0 [M+H]+.
실시예 159
6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 89에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-3-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(130 mg, 0.4 mmol)를 표제 화합물(117 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
실시예 160
(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-피리딘-2-일-아민
a) 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-아이속사졸
다이클로로메탄(50 mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(4.5 g, 236 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(3.6 g, 2.7 mL, 306 mmol)를 3분에 걸쳐 적가하고, 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 유기상을 분리한 후 염수로 세척하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 증발시켜 표제 화합물(4.6 g, 93%)을 연갈색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 208.1 [M+H]+.
b) (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-피리딘-2-일-아민
THF(2 mL) 중의 2-아미노피리딘(109 mg, 1.2 mmol)의 용액에 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 0.9 M, 1.2 mL, 1.1 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기하에 가하였다. 10분 후 THF(1 mL) 중의 4-클로로메틸-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(200 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1: 내지 1:1), 표제 화합물(45 mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 266.2 [M+H]+.
실시예 161
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터
(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)-메틸아민(200 mg, 1.06 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(182 mg, 1.06 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(364 ㅅL, 2.13 mmol) 및 DMSO(2 mL)의 혼합물을 마이크로파에서 160℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 이를, 에틸 아세테이트(8 mL)로 희석하고 수성 탄산 나트륨(포화, 8 mL), 물(8 mL) 및 염수(8 mL)로 세척하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50), 표제 화합물(158 mg, 46%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
실시예 162
N-(2-하이드록시-에틸)-6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴아마이드
a) 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산
에탄올(100 mL) 중의 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터(1.86 g, 5.50 mmol)의 현탁액에, 수성 수산화 나트륨(1 N, 17 mL, 17 mmol)을 가하고, 생성 현탁액을 0.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고 상기 용매를 증류시키고 잔사를 물(50 mL)로 희석시키고 3급-부틸메틸에터(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 수성 수산화 나트륨(1 N, 20 mL)으로 추출하고, 합한 수성층을 수성 염산(25%)으로 pH=3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(4:1, 30 mL)로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 표제 화합물(1.55 g, 91%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 310.3 [M+H]+.
b) N-(2-하이드록시-에틸)-6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴아마이드
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)과 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(228 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 DMF(2 mL)를 가하였다. 주위 온도에서 2분 동안 교반한 후, N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(553 ㅅL, 3.23 mmol) 및 에탄올아민(47 ㅅL, 0.78 mmol)을 가하고, 생성 용액을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석시키고 물(20 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 30:70:0 내지 0:95:5) 표제 화합물(200 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
실시예 163
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-N-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸]-니코틴아마이드
실시예 162b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 1-(2-아미노-에틸)-피롤리딘-2-온을 사용하여6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(3급-부틸메틸에터로 연마, 224 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 420.2 [M+H]+.
실시예 164
N-아이소프로필-6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴아마이드
실시예 162b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100, 185 mg, 82%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 351.3 [M+H]+.
실시예 165
N-사이클로프로필-6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴아마이드
실시예 162b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 0:100, 201 mg, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 349.3 [M+H]+.
실시예 166
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 162b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 4-아미노-테트라하이드로피란을 사용하여 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(3급-부틸메틸에터로 연마, 168 mg, 66%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 393.3 [M+H]+.
실시예 167
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터
a) 2-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온
주위 온도 및 아르곤 분위기 하에서 THF(339 mL) 중의 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(5.8 g, 28 mmol)의 용액에 프탈이미드(5.5 g, 37 mmol) 및 트라이페닐포스핀(9.8 g, 37 mmol)을 가하였다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중의 40%, 14.6 mL, 37 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하고 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 화합물(6.3 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.1 [M+H]+.
b) C-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민
0℃에서 THF(252 mL) 및 에탄올(22 mL) 중의 2-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온(6.3 g, 19 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(7.0 g, 6.8 mL, 140 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 HCl(1 N)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 HCl(1 N)로 세척하고, 수성층을 NaOH(6 N)로 염기성으로 만들었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(NH2-SiO2, 다이클로로메탄) 표제 화합물(3.0 g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 207.3 [M+H]+.
c) 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터
C-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민(530 mg, 2.6 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(440 mg, 2.6 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(880 ㅅL, 5.1 mmol)과 DMSO(5.1 mL)의 혼합물을 마이크로파에서 160℃로 2 x 0.5시간 및 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1) 표제 화합물(335 mg, 38%)을 황색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1 [M+H]+.
실시예 168
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 500 mL, 1.0 mmol)의 용액을 다이옥산(4 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(99 mg, 79 mL, 1.0 mmol)의 용액에 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(3 mL) 중의 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(85 mg, 0.25 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 부어 에틸 아세테이트로 추출한 후 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100) 표제 화합물(88 mg, 86%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 409.1 [M+H]+.
실시예 169
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 168에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(85 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(30 mg, 33%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 369.1 [M+H]+.
실시예 170
N-사이클로프로필-6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴아마이드
실시예 168에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물(81 mg, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 367.4 [M+H]+.
실시예 171
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 169에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 74%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 411.4 [M+H]+.
실시예 172
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터
a) 2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온
주위 온도 및 아르곤 분위기 하에서 THF(290 mL) 중의 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(5.0 g, 24 mmol)의 용액에 프탈이미드(4.7 g, 32 mmol) 및 트라이페닐포스핀(8.4 g, 32 mmol)을 가하였다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중의 40%, 12.5 mL, 32 mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하고 연마한 후, 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1) 표제 화합물(6.0 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.1 [M+H]+.
b) C-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민
실시예 167b에 기술된 바와 같이, 2-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온 대신에, 2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온(5.9 mg, 18 mmol)을 표제 화합물(2.0 g, 54%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 190.3 [M+H]+.
c) 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터
C-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민(620 mg, 3.0 mmol), 메틸 6-클로로니코티네이트(516 mg, 3.0 mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(1.0 mL, 6.0 mmol)과 DMSO(6 mL)의 혼합물을 마이크로파에서 160℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1 및 이어서 다이클로로메탄:메탄올 97:3) 표제 화합물(335 mg, 33%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1 [M+H]+.
실시예 173
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 168에 기술된 바와 같이, 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(85 mg, 0.25 mmol) 대신에 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(70 mg, 0.2 mmol)를 표제 화합물(63 mg, 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 409.3 [M+H]+.
실시예 174
N-사이클로프로필메틸-6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴아마이드
실시예 173에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(70 mg, 0.2 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 381.4 [M+H]+.
실시예 175
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-아이소프로필-니코틴아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 410 mL, 0.8 mmol)의 용액을 다이옥산(5 mL) 중의 아이소프로필아민(48 mg, 70 mL, 0.8 mmol)의 용액에 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(2.5 mL) 중의 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(70 mg, 0.2 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물 85 내지 95℃에서 5시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 부어 에틸 아세테이트로 추출한 후 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100) 표제 화합물(53 mg, 70%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 369.4 [M+H]+.
실시예 176
N-사이클로프로필-6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 410 mL, 0.8 mmol)의 용액을 다이옥산(5 mL) 중의 사이클로프로필아민(47 mg, 58 mL, 0.8 mmol)의 용액에 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(2.5 mL) 중의 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(70 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 부어 에틸 아세테이트로 추출한 후 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100) 표제 화합물(45 mg, 60%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 367.0 [M+H]+.
실시예 177
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 176에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(70 mg, 0.2 mmol)를 표제 화합물(69 mg, 82%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 411.4 [M+H]+.
실시예 178
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리딘-3-일)-메타논
실시예 176에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 티오모폴린-S,S-다이옥사이드를 사용하여 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터(86 mg, 0.25 mmol)를 표제 화합물(76 mg, 68%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 445.4 [M+H]+.
실시예 179(본 발명에 포함되지 않음)
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-아세트아마이드
a) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일아민
메탄올(45 mL) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-나이트로-피리딘(2.6 g, 83.5 mmol)의 현탁액에 염화 암모늄(2.23 g, 417.6 mmol) 및 아연(분진, 10.92 g, 167 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1) 표제 화합물(2.0 g, 85%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 282.0 [M+H]+.
b) N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-아세트아마이드
THF(4 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일아민(150 mg, 0.53 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(65 mg, 90 mL, 0.64 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 얼음으로 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF(1 mL) 중의 아세틸 클로라이드(50 mg, 50 mL)의 용액을 가하고, 생성 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨 후 메탄올로 희석하고 탄산 칼륨(10 mg)을 가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(145 mg, 84%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 324.0 [M+H]+.
실시예 180(본 발명에 포함되지 않음)
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-옥살람산 메틸 에스터
실시예 179b에 기술된 바와 같이, 아세틸 클로라이드 대신에 메틸옥살릴클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일아민(150 mg, 0.53 mmol)을 표제 화합물(118 mg, 60%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 9:1)로 정제된 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.0 [M+H]+.
실시예 181(본 발명에 포함되지 않음)
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-아이소부티르아마이드
실시예 179b에 기술된 바와 같이, 아세틸 클로라이드 대신에 아이소부티릴클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일아민(150 mg, 0.53 mmol)을 표제 화합물(170 mg, 91%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 다이아이소프로필에터로 연마된 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 352.0 [M+H]+.
실시예 182(본 발명에 포함되지 않음)
사이클로프로판카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-아마이드
실시예 179b에 기술된 바와 같이, 아세틸 클로라이드 대신에 사이클로프로판카보닐클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일아민(150 mg, 0.53 mmol)을 표제 화합물(132 mg, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 다이아이소프로필에터로 연마된 후 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 350.0 [M+H]+.
실시예 183
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(130 mg, 53%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.5 [M-H]-.
실시예 184
N-(2-메톡시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 2.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 다이옥산(3 mL) 중의 2-메톡시에틸아민(300 mg, 4.0 mmol)의 용액에 적가하고(발열성), 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(3 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(310 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 85 내지 95℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 생각시키고 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출한 후 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 9:1) 표제 화합물(280 mg, 76%)을 수득하였으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
실시예 185
N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 1,1-다이옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(150 mg, 54%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 428.2 [M+H]+.
실시예 186
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(124 mg, 46%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 420.1 [M-H]-.
실시예 187
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(155 mg, 0.50 mmol)을 표제 화합물(145 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.2 [M+H]+.
실시예 188
N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 3-아미노-2,2-다이메틸-1-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(310 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물(235 mg, 59%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 396.2 [M+H]+.
실시예 189
N-(2-아이소프로폭시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 2-아미노에틸 아이소프로필에터를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(190 mg, 74%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 454.1 [M+OAc]-.
실시예 190
N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 rac-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(150 mg, 0.5 mmol)을 표제 화합물(158 mg, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.2 [M+H]+.
실시예 191
(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
0℃에서 THF(6 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(70.7 mg, 0.65 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트( 100.8 mg, 0.65 mmol), N-에틸다이아이소프로필아민(281.7 ml, 1.613 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N`-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(126.2 mg, 0.65 mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:4) 표제 화합물(215 mg, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 366.2 [M+H]+.
실시예 192
N-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 rac-(시스 및 트랜스)-2-아미노사이클로헥산올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(130 mg, 50%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 408.4 [M+H]+.
실시예 193
N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(215 mg, 49%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.0 [M-H]-.
실시예 194
N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 1-(아미노메틸)-사이클로프로판-2-올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(140 mg, 57%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.3 [M-H]-.
실시예 195
N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
220 nM에서 UV 검출로 아이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼을 사용하여 에탄올:헵탄(1:1, 8 mL) 중의 N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(실시예 192, 500 mg)의 입체이성질체를 분리하였다. 최소의 극성 성분(+ve 회전 신호)을 백색 고체(168 mg)로서 수득하였다.
실시예 196
N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
220 nM에서 UV 검출로 아이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올:헵탄(1:1, 8 mL) 중의 N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(실시예 192, 500 mg)의 입체이성질체를 분리하였다. 대부분의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체(172 mg)로서 수득하였다.
실시예 197
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1)를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(240 mg, 91%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 406.2 [M-H]-.
실시예 198
N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1)를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(240 mg, 91%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 408.3 [M+H]+.
실시예 199
N-((1S,2R) 및 (1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 rac-시스-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1)를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(800 mg, 2.58 mmol)을 표제 화합물(995 mg, 95%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 406.2 [M-H]-.
실시예 200
N-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 2-아미노 사이클로펜탄올 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(80 mg, 31%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 494.2 [M+H]+.
실시예 201
N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 2-아미노-1,3-프로판다이올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(215 mg, 87%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 384.0 [M+H]+.
실시예 202
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-니코틴아마이드
실시예 168에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 (S)-테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.65 mmol)를 표제 화합물(121 mg, 52%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.1 [M+H]+.
실시예 203
N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
220 nM에서 UV 검출로 에탄올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올:헵탄(1:1, 8 mL) 중의 입체이성질체 N-((1S,2R) 및 (1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(실시예 199, 910 mg)를 분리하였다. 최소의 극성 성분(+ve 회전 신호)을 백색 고체(270 mg)로서 수득하였다.
실시예 204
N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
220 nM에서 UV 검출로 에탄올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올:헵탄(1:1, 8 mL) 중의 입체이성질체 N-((1S,2R) 및 (1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(실시예 199, 910 mg)를 분리하였다. 대부분의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체(320 mg)로서 수득하였다.
실시예 205
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 N-아세틸에틸렌다이아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(170 mg, 67%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
실시예 206
N-((S)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 L-발린올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(220 mg, 86%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.2 [M-H]-.
실시예 207
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 (R)-(-)-류신올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(130 mg, 49%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 408.4 [M-H]-.
실시예 208
N-((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(210 mg, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.2 [M-H]-.
실시예 209
N-((R)-1-하이드록시메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 208에 기술된 바와 같이, (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올 대신에 (R)-(+)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(210 mg, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.2 [M-H]-.
실시예 210
N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 rac-시스-2-아미노 사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(800 mg, 2.58 mmol)을 표제 화합물(830 mg, 82%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.1 [M-H]-.
220 nM에서 UV 검출로 에탄올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올(9 mL) 중의 입체이성질체 N-((1R,2S) 및 (1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(750 mg)를 분리하였다. 최소의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체(210 mg)로서 수득하였다.
실시예 211
N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 rac-시스-2-아미노 사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(800 mg, 2.58 mmol)을 표제 화합물(830 mg, 82%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.1 [M-H]-.
220 nM에서 UV 검출로 에탄올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올(9 mL) 중의 입체이성질체 N-((1R,2S) 및 (1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(750 mg)를 분리하였다. 대부분의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체(400 mg)로서 수득하였다.
실시예 212
N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 rac-트랜스-2-아미노 사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(800 mg, 2.58 mmol)을 표제 화합물(820 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.2 [M-H]-.
220 nM에서 UV 검출로 에탄올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올(9 mL) 중의 입체이성질체 N-((1S,2S) 및 (1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(750 mg)를 분리하였다. 최소의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체(310 mg)로서 수득하였다.
실시예 213
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 rac-트랜스-2-아미노 사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(800 mg, 2.58 mmol)을 표제 화합물(820 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 392.2 [M-H]-.
220 nM에서 UV 검출로 에탄올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올(9 mL) 중의 입체이성질체 N-((1S,2S) 및 (1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(750 mg)를 분리하였다. 대부분의 극성 성분(+ve 회전 신호)을 백색 고체(310 mg)로서 수득하였다.
실시예 214
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸]-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 (1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(175 mg, 64%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 422.1 [M+H]+.
실시예 215
N-(3-하이드록시-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 4-아미노-2-부탄올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(221 mg, 90%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.3 [M-H]-.
실시예 216
3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 3-아미노-1-N-Boc-아제티딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(257 mg, 86%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 463.3 [M-H]-.
실시예 217
(2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 N-Boc-에틸렌다이아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(261 mg, 90%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 511.5 [M+OAc]-.
실시예 218
N-(2,3-다이하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 (R,S)-3-아미노-1,2-프로판다이올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(91 mg, 37%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.3 [M-H]-.
실시예 219
N-(3-하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(200 mg, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 368.0 [M+H]+.
실시예 220
N-(4-하이드록시-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
톨루엔(1 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(180 mg, 0.55 mmol) 및 4-아미노-1-부탄올(59 mg, 0.66 mmol)의 용액에 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데스-5-엔(23 mg, 0.17 mmol)을 가하고, 상기 반응을 아르곤 하에서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 중탄산 나트륨(1 mL)을 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 9:1) 표제 화합물(78 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
실시예 221
N-(5-하이드록시-펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 220에 기술된 바와 같이, 3-아미노-1-프로판올 대신에 5-아미노-1-펜탄올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(180 mg, 0.55 mmol)를 표제 화합물(31 mg, 14%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 396.1 [M+H]+.
실시예 222
N-(6-하이드록시-헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 220에 기술된 바와 같이, 3-아미노-1-프로판올 대신에 6-아미노-1-헥산올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(180 mg, 0.55 mmol)를 표제 화합물(45 mg, 20%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 410.3 [M+H]+.
실시예 223
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
실시예 220에 기술된 바와 같이, 3-아미노-1-프로판올 대신에 3-피롤리딘올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(120 mg, 0.37 mmol)를 표제 화합물(122 mg, 87%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 380.3 [M+H]+.
실시예 224
((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
실시예 220에 기술된 바와 같이, 3-아미노-1-프로판올 대신에 L-프롤린온을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(120 mg, 0.37 mmol)를 표제 화합물(122 mg, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 394.1 [M+H]+.
실시예 225
((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
실시예 223에 기술된 바와 같이, L-프롤린온 대신에 D-프롤린온을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(120 mg, 0.37 mmol)를 표제 화합물(139 mg, 96%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 394.1 [M+H]+.
실시예 226
N-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 rac-3-벤질옥시-사이클로부틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(300 mg, 0.97 mmol)을 표제 화합물(350 mg, 43%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 470.2 [M+H]+.
실시예 227
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 2-메틸-피롤리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(240 mg, 99%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색으로서 수득되었다. MS: m/e = 378.3[M+H]+.
실시예 228
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 피롤리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(229 mg, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색으로서 수득되었다. MS: m/e = 364.3[M+H]+.
실시예 229
(S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 L-페닐알라닌 메틸에스터 하이드로클로라이드을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(111 mg, 0.36 mmol)을 표제 화합물(148 mg, 88%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 470.1 [M-H]-.
실시예 230
(시스 또는 트랜스)-N-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
220 nM에서 UV 검출로 에탄올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올(9 mL) 중의 입체이성질체 N-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드(실시예 228, 350 mg)를 분리하였다. 최소의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체(160 mg)로서 수득하였다.
실시예 231
(S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산
THF(1 mL) 및 메탄올(0.29 mL) 중의 (S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터(100 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 물(0.74 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(25.4 mg, 1.0 mmol)의 용액을 가하고, 생성 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 30 mL)을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 표제 화합물(92 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 470.1 [M-H]-.
실시예 232
N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(22 mg, 8%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.2 [M+H]+.
실시예 233
부탄-1-설폰산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드
다이클로로메탄(5 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 부탄-1-황산 아마이드(44.2 mg, 0.32 mmol), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(67.1 mg, 322 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(40.1 mg, 0.32 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 0:100) 표제 화합물(17 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 428.1 [M-H]-.
실시예 234
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아민(ABCR FO7820EFA)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(66 mg, 47%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 404.5 [M-H]-.
실시예 235
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 234에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아민 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아민(ABCR AB146651)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(69 mg, 53%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 404.5 [M-H]-.
실시예 236
사이클로프로판황산 메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드
a) 사이클로프로판황산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드
실시예 233에 기술된 바와 같이, 부탄-1-황산 아마이드 대신에 사이클로프로판황산 아마이드를 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(128 mg, 0.41 mmol)을 표제 화합물(96 mg, 56%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 412.1 [M-H]-.
b) 사이클로프로판황산 메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드
DMF(0.5 mL) 중의 요오도메탄(120 mL, 1.91 mmol), 트라이에틸아민(245 mL, 1.75 mmol) 및 무수 탄산 나트륨(36.9 mg, 0. 35 mmol)의 혼합물 용액에 사이클로프로판황산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드(44 mg, 0.11 mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃로 40분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 증발시킨 후 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 2:1 내지 1:1) 표제 화합물(3.9 mg, 9%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 486.3 [M+OAc]-.
실시예 237
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(102 mg, 41%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 388.1 [M-H]-.
실시예 238
1-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-1,2-다이하이드로-피라졸-3-온
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 3-피라졸리디논 하이드로클로라이드을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(12 mg, 5%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 375.0 [M-H]-.
실시예 239
N-(1-메틸-사이클로프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 1-메틸사이클로프로필아민 하이드로클로라이드을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(97 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 362.5 [M-H]-.
실시예 240
아제티딘-1-일-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 아제티딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(32 mg, 28%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 350.3 [M+H]+.
실시예 241
(3-메톡시-아제티딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 메틸아민 대신에 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(75 mg, 61%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 380.3 [M+H]+.
실시예 242
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메타논
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 티아졸리딘을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol)을 표제 화합물(68 mg, 28%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
실시예 243
N-(1-시아노-사이클로프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(61 mg, 51%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 375.2 [M+H]+.
실시예 244
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 87%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 390.2 [M+H]+.
실시예 245
5-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘
주위 온도 및 아르곤 하에서 DMF(16 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(500 mg, 1.6 mmol), N-에틸다이아이소프로필아민(1.04 g, 2.0 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(40 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(517 mg, 1.6 mmol)를 가한 후 N-하이드록시메틸아세트아미딘(149 mg, 2.0 mmol)을 가하였다. 14시간 후, 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 10 % 수성 LiCl 용액(2 x 10 mL)으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 이어서, 잔사를 DMF(16 mL) 중에 용해시키고 140℃에서 3시간 동안 가열 후 냉각하고 EtOAc(60 mL)로 희석하고 10% 수성 LiCl(3 x 100 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 내지 0:1) 표제 화합물(385 mg, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 349.4 [M+H]+.
실시예 246
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피리딘
a) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 하이드라자이드
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(1.0 g, 3 mmol), 하이드라진(3.09 g, 62 mmol) 및 에탄올(1 mL)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 백색 잔사를 수득하였으며, 이는 클로로폼으로 연마되고 여과되었다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(743 mg, 15.1 mmol)을 66% 순도로 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS: m/e = 325.4 [M+H]+.
b) 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-(5-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피리딘
DMF(6 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 하이드라자이드(300 mg, 0.6 mmol)와 아세트아미딘 하이드로클로라이드(87 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 아세트아미딘 하이드로클로라이드의 제 2 부분(174 mg, 1.8 mmol)을 가하였다. 8시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트(40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 수거하고 물(3 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피로 정제(SiO2, 0-5% 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 95:5)한 후 HPLC(아세토니트릴:물= 2:8)로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.2 [M+H]+.
실시예 247
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-메틸설파닐-피리딘
THF(3 mL) 중의 5-브로모-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘(300 mg, 0.87 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(1.6 M, 543.1 mL, 0.87 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 다이설파이드(78.7 mL, 0.87 mmol)를 가하고 생성 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 내지 1:3) 표제 화합물(136 mg, 50%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 313.1 [M+H]+.
실시예 248
5-메탄설피닐-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘
다이클로로메탄(2.1 mL) 중의 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-메틸설파닐-피리딘(70 mg, 0.22 mmol)의 용액에 2-벤젠설포닐-3-페닐-옥사지리딘(58.5 mg, 0.22 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 내지 1:3) 표제 화합물(70 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.2 [M+H]+.
실시예 249
6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
a)(E)- 및/또는 (Z)-3-메틸-벤즈알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 m-톨루알데하이드(15.0 g, 118.6 mmol)를 표제 화합물(16.0 g, 100%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 135.0 [M]+.
b)(E)- 및/또는 (Z)-3-메틸-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 84b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-3-메틸-벤즈알데하이드 옥심(17.4 g, 128.7 mmol)을 표제 화합물(21.8 g, 100%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 169.1 [M]+.
c) 5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 84c에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-3-메틸-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(10 g, 44.2 mmol)를 표제 화합물(5.1 g, 47%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 246.3 [M+H]+.
d)(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 84d에 기술된 바와 같이, 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(5.1 g, 20.8 mmol)를 표제 화합물(3.2 g, 77%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 262.3 [M+OAc]-.
e) 6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일)-메탄올(3.2 g, 15.9 mmol)을 표제 화합물(1.8 g, 33%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 339.3 [M+H]+.
f) 6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.6 mmol)를 표제 화합물(190 mg, 79%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 408.4 [M+H]+.
실시예 250
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 249f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.6 mmol)를 표제 화합물(160 mg, 74%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 366.1 [M+H]+.
실시예 251
6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
a)(E)- 및/또는 (Z)-4-메틸-벤즈알데하이드 옥심
실시예 249a에 기술된 바와 같이, m-톨루알데하이드 대신에 p-톨루알데하이드(50.0 g, 408 mmol)를 표제 화합물(45.1 g, 82%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. 1H-NMR(CDCl3): 2.38(s, 3H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.45-7.50(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.40-8.60(br s, 1H).
b)(E)- 및/또는 (Z)-4-메틸-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 249b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-3-메틸-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-4-메틸-벤즈알데하이드 옥심(45.0 g, 333 mmol)을 표제 화합물(73.2 g, 100%, 77% 순도)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 1H-NMR(CDCl3): 2.38(s, 3H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.65-7.70(m, 2H), 8.80-9.10(br s, 1H).
c) 5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 249c에 기술된 바와 같이, E)- 및/또는 (Z)-3-메틸-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-4-메틸-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(10 g, 45.4 mmol, 77% 순도)를 표제 화합물(12.6 g, 100%, 80% 순도)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 246.2 [M+H]+.
d)(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 249d에 기술된 바와 같이, 5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(12.6 g, 51.4 mmol)를 표제 화합물(3.95 g, 38%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 204.2 [M+H]+.
e) 6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 249e에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일)-메탄올(3.0 g, 14.8 mmol)을 표제 화합물(3.9 g, 78%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 339.3 [M+H]+.
f) 6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 249f에 기술된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(250 mg, 0.73 mmol)를 표제 화합물(260 mg, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 408.4 [M+H]+.
실시예 252
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 250에 기술된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(250 mg, 0.73 mmol)를 표제 화합물(210 mg, 78%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 366.3 [M+H]+.
실시예 253
6-[3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
a)(E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-4-메틸-벤즈알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-플루오로-4-메틸-벤즈알데하이드(25.0 g, 172 mmol)를 표제 화합물(26.4 g, 100%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 154.0 [M+H]+.
b)(E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-4-메틸-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 84b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-4-메틸-벤즈알데하이드 옥심(26.3 g, 172 mmol)을 표제 화합물(37.2 g, 100%, 순도 87%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 187.0 [M]+.
c) 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 84c에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-4-메틸-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(18.5 g, 85.6 mmol)를 표제 화합물(18.8 g, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 264.0 [M+H]+.
d) [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 84d에 기술된 바와 같이, 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(18.5 g, 70.3 mmol)를 표제 화합물(15.5 g, 100%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 280.1 [M+OAc]-.
e) 6-[3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(6.64 g, 30 mmol)을 표제 화합물(6.52 g, 61%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
f) 6-[3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 42%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 384.3 [M+H]+.
실시예 254
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, 2-아미노에틸 아이소프로필에터 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(37 mg, 30%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 416.2 [M+H]+.
실시예 255
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드
실시예 254에 기술된 바와 같이, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(90 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 424.2 [M+H]+.
실시예 256
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 254에 기술된 바와 같이, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 D-알라닌올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(100 mg, 94%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 402.2 [M+H]+.
실시예 257
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 254에 기술된 바와 같이, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 L-알라닌올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 94%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 402.3 [M+H]+.
실시예 258
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 254에 기술된 바와 같이, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸아민(ABCR AB146651)을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물(91 mg, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 440.2 [M+H]+.
실시예 259
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드
실시예 254에 기술된 바와 같이, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 rac-트랜스-2-아미노 사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(300 mg, 0.87 mmol)을 표제 화합물(300 mg, 80%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 428.2 [M+H]+.
UV 검출로 아이소프로판올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올:헵탄(1:1, 8 mL) 중의 입체이성질체 N-((1S,2S) 및 (1R,2R)-6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드(300 mg)를 분리하였다. 최소의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체(100 mg)로서 수득하였다.
실시예 260
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드
실시예 254에 기술된 바와 같이, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 rac-트랜스-2-아미노 사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(300 mg, 0.87 mmol)을 표제 화합물(300 mg, 80%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 428.2 [M+H]+.
220 nM에서 UV 검출로 아이소프로판올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올:헵탄(1:1, 8 mL) 중의 입체이성질체 N-((1S,2S) 및 (1R,2R)- 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드(300 mg)를 분리하였다. 대부분의 극성 성분(+ve 회전 신호)을 백색 고체로서 수득하였다(110 mg).
실시예 261
6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
a)(E)- 및/또는 (Z)-2,3-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2,3-다이플루오로벤즈알데하이드(25.0 g, 172 mmol)를 표제 화합물(26.3 g, 97%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. 1H-NMR(CDCl3): 7.05-7.30(m, 2H), 7.45-7.55(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.55(s, 1H).
b)(E)- 및/또는 (Z)-2,3-다이플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 84b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-2,3-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심(26.3 g, 167 mmol)을 표제 화합물(41.4 g, 100%, 순도 77%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 액체로서 수득되었다. 1H-NMR(CDCl3): 7.10-7.30(m, 2H), 7.40-7.50(m, 1H), 8.05(s, 1H).
c) 3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 84c에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-2,3-다이플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(20 g, 81 mmol, 순도 77%)를 표제 화합물(17.8 g, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 268.2 [M+H]+.
d) [3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 84d에 기술된 바와 같이, 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(16.0 g, 59.9 mmol)를 표제 화합물(4.7 g, 35%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 226.2 [M+H]+.
e) 6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(4.70 g, 21 mmol)을 표제 화합물(3.47 g, 46%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 361.1 [M+H]+.
f) 6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 56%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 386.5 [M-H]-.
실시예 262
6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 261f에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(190 mg, 80%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 430.3 [M+H]+.
실시예 263
6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
a)(E)- 및/또는 (Z)-2,4-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(50.0 g, 344 mmol)를 표제 화합물(43.8 g, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 156.9 [M-H]-.
b)(E)- 및/또는 (Z)-2,4-다이플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 84b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심을 사용하여 (E)- 및/또는 (Z)-2,4-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심(44.1 g, 281 mmol)을 표제 화합물(58.8 g, 100%, 순도 92%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 191.1 [M]+.
c) 3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 84c에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-2,4-다이플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(58.8 g, 281 mmol, 순도 77%)를 표제 화합물(62.2 g, 순도 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 268.2 [M+H]+.
d) [3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 84d에 기술된 바와 같이, 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(61.9 g, 232 mmol)를 표제 화합물(20.3 g, 39%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 284.1 [M+OAc]-.
e) 6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(6.0 g, 26.6 mmol)을 표제 화합물(5.77 g, 60%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 361.1 [M+H]+.
f) 6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(201 mg, 93%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 386.1 [M-H]-.
실시예 264
6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 263f에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(219 mg, 92%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 428.1 [M-H]-.
실시예 265
6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
a) 2,5-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2,5-다이플루오로벤즈알데하이드(25.0 g, 172 mmol)를 표제 화합물(26.6 g, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. 1H-NMR(CDCl3): 7.05-7.10(m, 2H), 7.45-7.50(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.30-8.60(br s, 1H).
b)(E)- 및/또는 (Z)-2,5-다이플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 84b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-2,5-다이플루오로-벤즈알데하이드 옥심(26.6 g, 169 mmol)을 표제 화합물(41.8 g, 100%, 순도 78%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다. 1H-NMR(CDCl3): 7.05-7.10(m, 2H), 7.35-7.40(m, 1H), 8.05(s, 1H).
c) 3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 84c에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-2,5-다이플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(20 g, 81 mmol, 순도 78%)를 표제 화합물(20.2 g, 93%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 268.2 [M+H]+.
d) [3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 84d에 기술된 바와 같이, 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(18 g, 67.4 mmol)를 표제 화합물(3.25 g, 21%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 226.2 [M+H]+.
e) 6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(3.2 g, 14.2 mmol)을 표제 화합물(1.18 g, 23%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 360.9 [M+H]+.
f) 6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(200 mg, 93%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 386.5 [M-H]-.
실시예 266
6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 265f에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(170 mg, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 430.5 [M+H]+.
실시예 267
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 125f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 50%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 418.3 [M+H]+.
실시예 268
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-니코틴아마이드
실시예 125f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 3-아미노-2,2-다이메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 48%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 432.2 [M+H]+.
실시예 269
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드
실시예 125f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)를 표제 화합물(40 mg, 17%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 418.3 [M+H]+.
실시예 270
6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
a)(E)- 및/또는 (Z)- 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(5.2 g, 32.5 mmol)를 표제 화합물(4.7 g, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 172.0 [M-H]-.
b)(E)- 및/또는 (Z)- 4-클로로-2-플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 84b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)- 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(4.7 g, 27.1 mmol)을 표제 화합물(7.53 g, 100%, 순도 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. 1H-NMR(CDCl3): 7.10-7.25(m, 2H), 7.50-7.60(m, 1H), 8.05(s, 1H).
c) 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 84c에 기술된 바와 같이,(E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-2-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)- 4-클로로-2-플루오로-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(5.0 g, 18 mmol, 순도 75%)를 표제 화합물(6.5 g, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 액체로서 수득되었다. MS: m/e = 283.9 [M+H]+.
d) [3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 84d에 기술된 바와 같이, 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(6.3 g, 20 mmol)를 표제 화합물(2.1 g, 43%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 오렌지색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 242.2 [M+H]+.
e) 6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(500 mg, 2.07 mmol)을 표제 화합물(410 mg, 53%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 377.2 [M+H]+.
f) 6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.27 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 386.5 [M-H]-.
실시예 271
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
a)(E)- 및/또는 (Z)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-피리딘카복스알데하이드(53.6 g, 500 mmol)를 표제 화합물(47.7 g, 78%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 123.3 [M+H]+.
b) 5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
주위 온도에서 15분 동안 클로로폼(20 mL) 중의 N-클로로석신이미드(6.0 g, 33 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.26 mL, 3.3 mmol) 및 클로로폼(103 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.0 g, 33 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4 mL) 중의 에틸(E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.0 g, 33 mmol)의 용액을 가하였다. 생성 현탁액을 50℃로 가온하고 클로로폼(10 mL) 중의 트라이에틸아민(12 mL, 86 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 교반은 50℃에서 0.5시간 및 실온에서 30분 동안 계속되었다. 암갈색 용액을 물(100 mL)로 세척하고 및 수성층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 내지 1:1) 표제 화합물(4.43 g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 233.3 [M+H]+.
c)(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
0℃에서 THF(229 mL) 중의 5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.1 g, 18 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(367 mg, 10 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1.9 mL)을 조심스럽게 가한 후 수성 수산화 나트륨(15 %, 1.9 mL) 및 물(0.54 mL)을 가하였다. 생성 현탁액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 하이플로(Hyflo®)로 여과하였다. 농축하고 헵탄으로 연마하여 표제 화합물(2.88 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 191.3 [M+H]+.
d) 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(2.83 g, 14.9 mmol)을 표제 화합물(1.63 g, 34%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 326.3 [M+H]+.
실시예 272
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(93 mg, 79%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 395.0 [M+H]+.
실시예 273
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(97 mg, 92%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 353.4 [M+H]+.
실시예 274
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 79%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 381.3 [M+H]+.
실시예 275
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(115 mg, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 393.4 [M+H]+.
실시예 276
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(41 mg, 32%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 429.3 [M+H]+.
실시예 277
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(93 mg, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 365.4 [M+H]+.
실시예 278
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(86 mg, 82%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 365.4 [M+H]+.
실시예 279
메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 메틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(35 mg, 36%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 325.3 [M+H]+.
실시예 280
에틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 에틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(79 mg, 78%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 339.3 [M+H]+.
실시예 281
(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(25 mg, 22%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 383.3 [M+H]+.
실시예 282
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메타논
실시예 272에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(97.6 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(106 mg, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 397.1 [M+H]+.
실시예 283
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
THF(3 mL) 및 메탄올(3 mL) 중의 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(330 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 물(3 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(85.1 mg, 2.0 mmol)의 용액을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 30 mL)을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 생성 혼합물을 여과하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물(284 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.5 [M-H]-.
실시예 284
(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아미노에탄올을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(77.8 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(21 mg, 24%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 355.0 [M+H]+.
실시예 285
(2-메톡시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 284에 기술된 바와 같이, 아미노에탄올 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(77.8 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(21 mg, 24%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 369.1 [M+H]+.
실시예 286
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
a) 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(3.2 mL) 및 물(9.6 mL) 중의 5-플루오로-2-포밀피리딘(5.0 g, 41 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 44 mmol)의 용액에 얼음(18.6 g)을 가하였다. 이어서, 물(4.6 mL) 중의 NaOH(4.0 g, 100 mmol) 용액을 온도를 -5℃ 내지 5℃로 유지하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, HCl(4 N)을 가하여 혼합물을 산성화하고 생성 침전물을 여거해내고 물로 세척하여 표제 화합물(4.41 g, 79%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로폼(21 mL) 중의 N-클로로석신이미드(4.63 g, 35 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.28 mL, 3.5 mmol) 및 클로로폼(110 mL) 중의 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.86 g, 35 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4.4 mL) 중의 에틸(E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.36 g, 35 mmol)의 용액을 가하였다. 생성 현탁액을 50℃로 가온하고 클로로폼(4.4 mL) 중의 트라이에틸아민(4.83 mL, 35 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 1.5시간 교반을 계속한 후 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 얼음-물로 희석시키고(200 mL) 수성층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:80) 표제 화합물(5.83 g, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 251.1 [M+H]+.
c) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
0℃로 냉각된 무수 THF(34 mL) 중의 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5 g, 10 mmol)의 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(209 mg, 2.3 mmol)를 단계적으로 가하였다. 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(0.2 mL)을 조심스럽게 가한 다음 수성 수산화 나트륨(15%, 0.2 mL) 및 물(0.6 mL)을 가하였다. 생성 현탁액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고 하이플로로 여과하였다. 이어서, 여액을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100) 표제 화합물(1.47 g, 71%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
d) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(600 mg, 2.8 mmol)을 표제 화합물(210 mg, 21%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 344.1 [M+H]+.
실시예 287
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 283에 기술된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(175 mg, 0.51 mmol)를 표제 화합물(154 mg, 92%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 328.3 [M-H]-.
실시예 288
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 대신에 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.21 mmol)을 표제 화합물(73 mg, 85%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 413.1 [M+H]+.
실시예 289
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.21 mmol)을 표제 화합물(52 mg, 67%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 371.1 [M+H]+.
실시예 290
사이클로프로필-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(23 mg, 41%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 369.0 [M+H]+.
실시예 291
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시](2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(40 mg, 66%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 292
사이클로프로필메틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(30 mg, 52%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 293
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(41 mg, 61%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 447.1 [M+H]+.
실시예 294
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(43 mg, 69%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
실시예 295
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노에탄올을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(45 mg, 80%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 296
{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 모폴린을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 91%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 297
에틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 에틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(50 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물(45 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 298
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-메틸-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 메틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(47 mg, 0.14 mmol)을 표제 화합물(36 mg, 74%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
실시예 299
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 288에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(56 mg, 43%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 423.3 [M-H]-.
실시예 300
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
a) 5-클로로-피리딘-2-카브알데하이드
0 내지 5℃에서 THF(38.5 mL) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘(14.8 g, 77 mmol)의 용액에 i-PrMgClLiCl(THF 중의 14 %, 81 mL, 85 mmol)의 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(7.7 mL, 100 mmol)를 -5℃에서 적가하고, 상기 온도를 0℃로 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉 포화 염수(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 9:1) 표제 화합물(6.24 g, 57%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M]+.
b)(E)- 및/또는 (Z)-5-클로로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
실시예 286a에 기술된 바와 같이, 5-플루오로-2-포밀피리딘 대신에 5-클로로-피리딘-2-카브알데하이드(6.9 g, 4.8 mmol)를 표제 화합물(6.7 g, 89%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 157.1 [M+H]+.
c) 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 286b에 기술된 바와 같이, 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-5-클로로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(5.6 g, 36 mmol)을 표제 화합물(7.7 g, 80%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 267.0 [M+H]+.
d) [3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 286c에 기술된 바와 같이, 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.26 g, 4.7 mmol)를 표제 화합물(773 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 224.9 [M+H]+.
e) 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(726 mg, 3.2 mmol)을 표제 화합물(578 mg, 40%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 360.3 [M+H]+.
실시예 301
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(61 mg, 47%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 429.5 [M+H]+.
실시예 302
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(83 mg, 72%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 387.1 [M+H]+.
실시예 303
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-사이클로프로필-니코틴아마이드
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(84 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.1 [M-H]+.
실시예 304
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 283에 기술된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(250 mg, 0.7 mmol)를 표제 화합물(83 mg, 35%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 344.3 [M+H]-.
실시예 305
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 대신에 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(56 mg, 0.16 mmol)을 표제 화합물(36 mg, 53%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 417.3 [M+H]+.
실시예 306
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 [6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(72 mg, 60%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.3 [M+H]+.
실시예 307
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-메타논
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 [6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(69 mg, 50%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 463.0 [M]+.
실시예 308
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 [6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(64 mg, 50%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 427.4 [M+H]+.
실시예 309
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 모폴린을 사용하여 [6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(18 mg, 15%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 415.1 [M+H]+.
실시예 310
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메타논
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린을 사용하여 [6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(108 mg, 0.3 mmol)를 표제 화합물(76 mg, 59%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 431.3 [M+H]+.
실시예 311
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
실시예 301에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린을 사용하여 [6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(74 mg, 0.2 mmol)를 표제 화합물(38 mg, 45%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 389.1 [M+H]+.
실시예 312
6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
a)(E)-4-다이메틸아미노-1,1-다이메톡시-부트-3-엔-2-온
아이소부탄올(500 mL) 중의 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈(86.0 g, 584 mmol) 및 메틸글리옥살 1,1-다이메틸아세탈(85.6 g, 724 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 증발시켰다. 증류로 정제하여 표제 화합물(49.9 g, 48%)을 오렌지색 액체로서 수득하였다. bp 123-124℃(0.9 mbar에서). MS: m/e = 174.4 [M+H]+.
b) 4-다이메톡시메틸-피리미딘
(E)-4-다이메틸아미노-1,1-다이메톡시-부트-3-엔-2-온(49.6 g, 286 mmol) 및 폼아미딘 아세테이트(44.7 g, 429 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 증류로 정제하여 표제 화합물(31 g, 70%)을 무색 액체로서 수득하였다. bp 59-60℃(1.3 mbar에서). MS: m/e = 155.0 [M+H]+.
c) 피리미딘-4-카브알데하이드
물(235 mL) 및 진한 황산(2.9 g, 30 mmol) 중의 4-다이메톡시메틸-피리미딘(30.6 g, 199 mmol)의 용액을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 탄산 수소 나트륨을 사용하여 pH를 8로 설정하였다. 이어서, 혼합물을 클로로폼을 사용하여 48시간 동안 연속 추출(케벌리(Keberle))로 밤새 추출하였다. 이어서, 클로로폼 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 내지 95:5) 표제 화합물(8.1 g, 26%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 108.0 [M]+.
d) 피리미딘-4-카브알데하이드 옥심
실시예 286a에 기술된 바와 같이, 5-플루오로-2-포밀피리딘 대신에 피리미딘-4-카브알데하이드(8.1 g, 51 mmol)를 표제 화합물(2.2 g, 35%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 124.0 [M+H]+.
e) 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 286b에 기술된 바와 같이, 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심 대신에 피리미딘-4-카브알데하이드 옥심(2.2 g, 18 mmol)을 표제 화합물(2.6 g, 63%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 233.9 [M+H]+.
f) 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산
실시예 58b에 기술된 바와 같이, 2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-아이소니코틴산 메틸 에스터 대신에 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(500 mg, 2.1 mmol)를 표제 화합물(321 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 204.1 [M-H]-.
g)(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
-10℃에서 THF(4 mL) 중의 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산(300 mg, 1.46 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(203 ㅅL, 1.46 mmol)을 가한 후 온도를 -5℃ 아래로 유지하면서 THF(1 mL) 중의 에틸클로로포메이트(139 ㅅL, 1.46 mmol)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고 여액을 -10℃로 냉각시키고, 온도를 -5℃ 아래로 유지하면서 물(1.5 mL) 중의 소듐보로하이드라이드(138 mg, 3.66 mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 수성 수산화 나트륨(1 N)으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 9:1) 표제 화합물(52.5 mg, 19%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 190.0 [M-H]-.
hi) 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실온 및 아르곤 분위기 하에서 THF(20 mL) 중의 (5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(313 mg, 1.63 mmol)의 용액에 메틸 6-하이드록시니코티네이트(276 mg, 1.8 mmol) 및 트라이페닐포스핀(644 mg, 2.5 mmol)을 가하였다. 이어서, 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중의 약 40%, 1.1 mL, 2.5 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1) 표제 화합물(95 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 327.3 [M+H]+.
또는 다르게는
hii) 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(139 mg, 0.73 mmol)을 표제 화합물(72 mg, 30%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 327.5 [M+H]+.
실시예 313
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
a) 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
실시예 283에 기술된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(53 mg, 0.16 mmol)를 표제 화합물(42 mg, 83%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 311.5 [M-H]-.
b) N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 대신에 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(19 mg, 0.06 mmol)을 표제 화합물(16 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 354.3 [M+H]+.
실시예 314
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 313b에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(19 mg, 0.06 mmol)을 표제 화합물(17 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 352.5 [M+H]+.
실시예 315
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 313b에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(53 mg, 0.17 mmol)을 표제 화합물(39 mg, 60%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 384.1 [M+H]+.
실시예 316
[6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논
실시예 313b에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(53 mg, 0.17 mmol)을 표제 화합물(45 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 포움으로서 수득되었다. MS: m/e = 382.4 [M+H]+.
실시예 317
N-에틸-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 313b에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 에틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(53 mg, 0.17 mmol)을 표제 화합물(45 mg, 78%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 340.0 [M+H]+.
실시예 318
N-메틸-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 313b에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 메틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(53 mg, 0.17 mmol)을 표제 화합물(39 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 326.3 [M+H]+.
실시예 319
[6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메타논
실시예 313b에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 티오모폴린을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(53 mg, 0.17 mmol)을 표제 화합물(47 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 398.1 [M+H]+.
실시예 320
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 313b에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 에탄올아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(53 mg, 0.17 mmol)을 표제 화합물(44 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.3 [M+H]+.
실시예 321
N-아이소프로필-6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
a) 3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 메틸 에스터
다이클로로메탄(200 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-벤젠카복스이미도일 클로라이드(12.0 g, 77 mmol)와 4-나이트로-벤조익-산(E)-2-메톡시카보닐-비닐 에스터(9.7 g, 39 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(20.9 mL, 150 mml)을 가하고, 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄(500 mL)으로 희석하고 유기 추출물을 제거하고 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1) 표제 화합물(3.1 g, 40%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 204.2 [M+H]+
b)(3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 84d에 기술된 바와 같이, 3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 메틸 에스터(2.95 g, 15 mmol)를 표제 화합물(1.56 g, 61%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연녹색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 176.4 [M+H]+.
c) 6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(700 mg, 4.0 mmol)을 표제 화합물(288 mg, 23%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 311.3 [M+H]+.
d) N-아이소프로필-6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(67 mg, 0.21 mmol)를 표제 화합물(59 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 338.2 [M+H]+.
실시예 322
6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 321d에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(67 mg, 0.21 mmol)를 표제 화합물(60 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.2 [M+H]+.
실시예 323
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
a) (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 84a에 기술된 바와 같이, 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로벤즈알데하이드(24.8 g, 200 mmol)를 표제 화합물(23.3 g, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 139.1 [M]+.
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
온도를 70℃ 아래로 유지하면서 DMF(500 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(100 g, 719 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(110 g, 791 mmol)를 단계적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 3급-부틸 메틸 에터로 추출하여 표제 화합물(125 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 173.1 [M]+.
c) 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
다이에틸에터(1 L) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(50 g, 241 mmol)의 용액에 다이에틸에터(1 L) 중의 에틸 3-(N,N- 다이메틸아미노)아크릴레이트(87 mL, 601 mmol)와 트라이에틸아민(49 mL, 349 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1) 표제 화합물(50.2 g, 88%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 236.1 [M+H]+.
d) 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산
에탄올(215 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(849 g, 208 mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨(2 N, 161 mL, 323 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 HCl 용액(4 N, 85 mL)을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 이어서, 침전물을 여거해내고 THF(700 mL)에 용해시킨 후 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트 및 THF(1:1, 300 mL)로 추출하고 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 표제 화합물(40.8 g, 94%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 206.1 [M-H]-.
e) [3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일]-메탄올
10℃에서 THF(400 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산(40 g, 193 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(27.1 mL, 193 mmol)을 가한 후 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 THF(120 mL) 중의 에틸클로로포메이트(18.8 mL, 193 mmol)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고 여액을 -10℃로 냉각하고 물(120 mL) 중의 소듐보로하이드라이드(19 g, 483 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하고 수성 수산화 나트륨(1 N, 700 mL)으로 희석하고 3급-부틸메틸에터로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1) 표제 화합물(20.1 g, 54%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 194.1 [M+H]+.
f) 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일]-메탄올(550 mg, 2.9 mmol)을 표제 화합물(660 mg, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 387.3 [M+OAc]-.
g) 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.46 mmol)를 표제 화합물(160 mg, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.3 [M+H]+.
실시예 324
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 323g에 기술된 바와 같이, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.46 mmol)를 표제 화합물(160 mg, 88%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.3 [M+H]+.
실시예 325
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 220에 기술된 바와 같이, 3-아미노-1-프로판올 대신에 rac-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.31 mmol)를 표제 화합물(80 mg, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 372.2 [M+H]+.
실시예 326
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 325에 기술된 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 D-알라닌올을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(60 mg, 0.18 mmol)를 표제 화합물(28 mg, 41%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다 MS: m/e = 372.1 [M+H]+.
실시예 327
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 325에 기술된 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 S-(+)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(60 mg, 0.18 mmol)를 표제 화합물(28 mg, 59%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다 MS: m/e = 370.3 [M-H]-.
실시예 328
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 324에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.61 mmol)를 표제 화합물(70 mg, 31%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
실시예 329
N-사이클로프로필-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 324에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.61 mmol)를 표제 화합물(60 mg, 28%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.4 [M+H]+.
실시예 330
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 324에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.61 mmol)를 표제 화합물(100 mg, 41%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 396.1 [M+H]+.
실시예 331
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드
a) 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 324에 기술된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(4.0 g, 12.2 mmol)를 표제 화합물(3.1 g, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 313.3 [M-H]-.
b) 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(180 mg, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.2 [M-H]-.
실시예 332
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드
실시예 331b에 기술된 바와 같이, (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 rac-트랜스-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1)을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 43%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 398.2 [M-H]-.
실시예 333
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드
실시예 325에 기술된 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 3-아미노-1,1,1,-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.61 mmol)를 표제 화합물(39 mg, 15%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다 MS: m/e = 426.1 [M+H]+.
실시예 334
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 325에 기술된 바와 같이, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-아미노-1,3-프로판다이올을 사용하여 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.61 mmol)를 표제 화합물(117 mg, 49%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다 MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 335
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 331b에 기술된 바와 같이, (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 N-아세틸에틸렌다이아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(67 mg, 53%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 397.0 [M-H]-.
실시예 336
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아마이드
실시예 331b에 기술된 바와 같이, (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(89 mg, 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 370.0 [M-H]-.
실시예 337
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드
실시예 331b에 기술된 바와 같이, (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 R-(-)-1-아미노-2-프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(75 mg, 64%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 370.0 [M-H]-.
실시예 338
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
실시예 331b에 기술된 바와 같이, (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 에탄올아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(85 mg, 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.2 [M-H]-.
실시예 339
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-니코틴아마이드
실시예 331b에 기술된 바와 같이, (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 1-(아미노메틸)-사이클로프로판올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)을 표제 화합물(140 mg, 57%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 384.1 [M+H]+.
실시예 340
N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오펜-3-일)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 331b에 기술된 바와 같이, (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 1,1-다이옥소테트라하이드로티엔-3-일아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)을 표제 화합물(200 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 432.2 [M+H]+.
실시예 341
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드
220 nM에서 UV 검출로 아이소프로판올:헵탄(3:7) 이동상을 사용하여 실온에서 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 에탄올:헵탄(1:1, 8 mL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드(실시예 333, 600 mg)의 입체이성질체를 분리하였다. 최소의 극성 성분(-ve 회전 신호)을 백색 고체로서 수득하였다(240 mg). 대부분의 극성 성분(+ve 회전 신호)은 백색 고체로서 수득하였다(220 mg).
실시예 342
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
a)(E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 88a에 기술된 바와 같이, 3-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로벤즈알데하이드(25.0 g, 178 mmol)를 표제 화합물(27.0 g, 97%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 155.1 [M]+.
b)(E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 88b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심(27.0 g, 173 mmol)을 표제 화합물(28.4 g, 86%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 189.1 [M]+.
c) 3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 323c에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(58.0 g, 250.3 mmol)를 표제 화합물(57 g, 91%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 252.1 [M+H]+.
d) 3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산
실시예 323d에 기술된 바와 같이, 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(57.0 g, 226.5 mmol)를 표제 화합물(50.7 g, 92%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 222.3 [M-H]-.
e) [3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 323e에 기술된 바와 같이, 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산(40.0 g, 178.9 mmol)을 표제 화합물(17.3 g, 46%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연녹색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 210.1 [M+H]+.
f) 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 323f에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일]-메탄올(8.0 g, 42 mmol)을 표제 화합물(9.4 g, 72%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 345.1 [M+H]+.
g) 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 84f에 기술된 바와 같이, [6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.58 mmol)를 표제 화합물(140 mg, 59%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 412.1 [M+H]+.
실시예 343
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드
실시예 342g에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.58 mmol)를 표제 화합물(100 mg, 46%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 370.0 [M+H]+.
실시예 344
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 344g에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.58 mmol)를 표제 화합물(120 mg, 56%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 372.1 [M+H]+.
실시예 345
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 342g에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.58 mmol)를 표제 화합물(170 mg, 71%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 414.2 [M+H]+.
실시예 346
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
a) 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 331a에 기술된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(4.0 g,11.6 mmol)를 표제 화합물(3.8 g, 100%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 331.1 [M-H]-.
b) 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
실시예 191에 기술된 바와 같이, (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1) 대신에 에탄올아민을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(100 mg, 0.3 mmol)을 표제 화합물(79 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 374.0 [M+H]+.
실시예 347
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 (rac)-1-아미노-2-프로판올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(100 mg, 43%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 388.1 [M+H]+.
실시예 348
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 3-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(140 mg, 60%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.9 [M-H]-.
실시예 349
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(110 mg, 45%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 402.2 [M+H]+.
실시예 350
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 3-아미노-2,2-다이메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(150 mg, 60%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 414.1 [M-H]-.
실시예 351
3-({6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-카보닐}-아미노)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 3-아미노-1-N-Boc-아제티딘을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(200 mg, 68%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 483.1 [M-H]-.
실시예 352
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 및 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 rac-트랜스-2-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1:1)을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(170 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 무색 검으로서 수득되었다. MS: m/e = 412.1 [M-H]-.
실시예 353
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 220에 기술된 바와 같이, 3-아미노-1-프로판올 대신에 2-아미노-1,3-프로판다이올을 사용하여 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.58 mmol)를 표제 화합물(90 mg, 38%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 402.1 [M-H]-.
실시예 354
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 R-(-)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(80 mg, 34%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.9 [M-H]-.
실시예 355
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 S-(-)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(70 mg, 30%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 385.9 [M-H]-.
실시예 356
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 N-아세틸에틸렌다이아민을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol)을 표제 화합물(120 mg, 48%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 413.1 [M-H]-.
실시예 357
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 346b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민을 사용하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(150 mg, 0.45 mmol)을 표제 화합물(190 mg, 98%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 424.0 [M-H]-.
실시예 358
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
a) 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(1 L) 중의 N-클로로석신이미드(54.7 g, 409 mmol)의 용액에 피리딘-2-카브알독심(50 g, 409 mmol)을 단계적으로 가한 후 생성 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 클로로폼(10 mL) 중의 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(58.6 g, 409 mmol) 및 트라이에틸아민(82.9 mL, 819 mmol)을 가한 후 생성 혼합물을 실오에서 14시간 동안 교반하고 얼음 물과 HCl(4 N, 100 mL)의 혼합물에 부은 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 용액, 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 증류로 정제하여 표제 화합물(58.9 g, 66%)을 연갈색 액체로서 수득하였다. Bp 125-127℃(0.4 mbar에서). MS: m/e = 219.2 [M+H]+.
b) 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산
실시예 231에 기술된 바와 같이, (S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터 대신에 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.6 g, 44 mmol)를 표제 화합물(6.5 g, 79%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 189.3 [M-H]-.
c)(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 323e에 기술된 바와 같이, 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산(39.0 g, 200 mmol)을 표제 화합물(26.8 g, 76%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 177.2 [M]+.
e) 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(800 mg, 4.5 mmol)을 표제 화합물(547 mg, 39%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 311.9 [M+H]+.
f) 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
실시예 358b에 기술된 바와 같이, 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(510 mg, 1.6 mmol)를 표제 화합물(458 mg, 94%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 296.5 [M-H]-.
g) 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 162b에 기술된 바와 같이, 에탄올아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(70 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100, 89 mg, 99%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 381.5 [M+H]+.
실시예 359
N-아이소프로필-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 358g에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(70 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(76 mg, 95%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 339.1 [M+H]+.
실시예 360
N-사이클로프로필-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 358g에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(70 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(65 mg, 82%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 337.3 [M+H]+.
실시예 361
N-사이클로프로필메틸-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 358g에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(70 mg, 0.24 mmol)을 표제 화합물(80 mg, 97%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 351.4 [M+H]+.
실시예 362
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 358g에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 표제 화합물(83 mg, 65%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 379.3 [M+H]+.
실시예 363
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 358g에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 에탄올아민을 사용하여 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 표제 화합물(82 mg, 72%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 341.0 [M+H]+.
실시예 364
N-에틸-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드
실시예 358g에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 에틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 표제 화합물(88 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 325.3 [M+H]+.
실시예 365
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
a) 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(3.2 mL) 및 물(9.6 mL) 중의 5-플루오로-2-포밀피리딘(5.0 g, 41 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06 g, 44 mmol)의 용액에 얼음(18.6 g)을 가하였다. 이어서, 온도를 -5℃ 내지 5℃로 유지하면서 물(4.6 mL) 중의 NaOH(4.0 g, 100 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, HCl(4 N)을 가하여 혼합물을 산성화하고, 생성된 침전물을 여거해내고 물로 세척하여 표제 화합물(4.41 g, 79%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실온에서 DMF(128 mL) 중의 N-클로로석신이미드(17.34 g, 130 mmol)의 용액에 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(18.2 g, 130 mmol)을 2시간에 걸쳐 단계적으로 가하고, 상기 반응을 60℃로 가온한 후 얼음-물 욕조를 이용하여 실온으로 냉각시키고, 이어서 생성 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 클로로폼(64 mL) 중의 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(18.6 g, 130 mmol) 및 트라이에틸아민(36.2 mL, 260 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 얼음물과 HCl(4 N, 1 L)의 혼합물에 부은 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 용액, 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸아세테이트 = 100:0 내지 1:1) 표제 화합물(21.96 g, 72%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 237.1 [M+H]+.
ci) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-메탄올
0℃에서 THF(52 mL) 중의 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0 g, 4.23 mmol)의 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(89 mg, 2.33 mmol)를 단계적으로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(88 ㅅL) 및 수산화 나트륨(15% 용액, 88 mL)을 가한 후 다시 물(264 ㅅL)을 가한 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 침전물을 여거해내고 THF로 세척하였다. 이어서, 합한 세척물 및 여액을 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1) 표제 화합물(249 mg, 30%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 195.1 [M+H]+.
또는 다르게는
cii) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산
실시예 358b에 기술된 바와 같이, 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0 g, 4.23 mmol)를 표제 화합물(587 mg, 67%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 암갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 207.1 [M-H]-.
ciii) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 358c에 기술된 바와 같이, 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산(562 mg, 2.7 mmol)을 표제 화합물(367 mg, 70%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 195.2 [M+H]+.
d) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 84e에 기술된 바와 같이, [3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-메탄올(561 mg, 2.9 mmol)을 표제 화합물(586 mg, 61%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 330.0 [M+H]+.
e) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산
실시예 365cii에 기술된 바와 같이, 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(313 mg, 0.9 mmol)를 표제 화합물(251 mg, 84%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 328.3 [M-H]-.
f) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드
실시예 98b에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 대신에 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(79 mg, 79%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 366
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드
실시예 365f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(67 mg, 75%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 367
사이클로프로필-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 365f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(64 mg, 73%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 368
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드
실시예 365f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(60 mg, 62%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 369
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드
실시예 365f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(80 mg, 81%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 397.1 [M+H]+.
실시예 370
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드
실시예 365f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노에탄올을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(34 mg, 38%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
실시예 371
에틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드
실시예 365f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 에틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(52 mg, 61%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.1 [M+H]+.
실시예 372
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-메틸-니코틴아마이드
실시예 365f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 메틸아민(THF 중의 2 M 용액)을 사용하여 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산(79 mg, 0.25 mmol)을 표제 화합물(55 mg, 67%)로 전환시켰으며, 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 329.2 [M+H]+.
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일로서, 이들은 각각 하나, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환되고,
R2는 H, CH3 또는 CF3이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1-7알킬, S(O)-C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra(여기서, Ra가 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다); 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 치환되는, -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴은, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi은 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R6이 H, 할로, CN 또는 C1-7알킬인, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R4가, H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1-7알킬, S(O)-C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; -C(O)-Ra(여기서, Ra가 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이다); 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 또는 -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 또는 각각 하나 이상의 E로 임의로 치환되는, -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴이, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi가 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi이 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
A가 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B가 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
E가 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬인, 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 메틸, -(CH2)t-하이드록시(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 시아노로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다); -CHRi-C(O)ORii(여기서, Ri은 H, 벤질 또는 C1-4알킬이고, Rii는 H 또는 C1-7알킬이다); -S(O)2-C1-7알킬 또는 -S(O)2-C3-7사이클로알킬; -(CH2CH2O)vRiii(여기서, v는 1 내지 3이고, Riii은 H 또는 C1-7알킬이다); 하나 이상의 E로 임의로 치환되는, -(CH2)w-헤테로아릴 또는 -(CH2)w-아릴(여기서, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다); 또는 -(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)이거나,
Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하거나,
Rb 및 Rc가 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 7원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클을 형성하되,
단 Rb 및 Rc는 동시에 H는 아니며,
상기 -(CH2)x-헤테로사이클릴의 헤테로사이클릴이, 하나 이상의, 옥소; C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; CN; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질; -(CH2)y-C(O)Riv(여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Riv는 하이드록시, C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시이다); -(CH2)z-C(O)NRvRvi, 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7알킬 또는 -(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7알킬(여기서, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)로 임의로 치환되되,
Rv 및 Rvi이 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로, OH 또는 CN로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 임의로 치환되는 C3-7사이클로알킬; 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이거나,
Rv 및 Rvi이 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
A가 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
B가 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 벤질옥시, 또는 C1-4할로알킬이고;
E가 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬인, 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가, H; 하나 이상의 할로, 시아노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; S-C1-7알킬, S(O)-C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시이고,
E가 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬인, 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -C(O)-Ra이되, 여기서 Ra가 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고,
A가 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN인, 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-7알킬; 하나 이상의 E로 임의로 치환되는 벤질옥시; 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 -C(O)-NRbRc이고,
Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 A로 임의로 치환되는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고,
A가 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고;
E가 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7시아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물이,
2-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-에틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-플루오로-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(R,S)-N-(2-하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(3-메톡시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-에틸-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(4-시아노-티아졸-2-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-피리딘-2-일메틸-니코틴아마이드,
N-(6-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-피리다진-4-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로부틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로펜틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
(R,S)-N-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1,6-티오피란-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-니코틴아마이드,
N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-에틸-피페리딘-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-아세트산,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-{1-[(2,2,2-트라이플루오로-에틸카바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-니코틴아마이드,
N-{1-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(4-플루오로-페닐)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
4-벤질옥시-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
1-메틸-2'-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4']바이피리딘일,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-이소니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드,
5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메타논,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 아이소프로필 에스터,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논,
3-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-옥세탄-3-올,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메타논,
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논,
{6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메타논,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴아마이드,
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴아마이드,
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-니코틴아마이드,
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-메톡시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-이소프로폭시-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2R) 및 (1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-니코틴아마이드,
N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((R)-1-하이드록시메틸-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드 또는 N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸]-니코틴아마이드,
N-(3-하이드록시-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
3-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
(2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터,
N-(2,3-다이하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(3-하이드록시-프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(4-하이드록시-부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(5-하이드록시-펜틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-(6-하이드록시-헥실)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-메타논,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논,
(S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터,
(시스 또는 트랜스)-N-(3-벤질옥시-사이클로부틸)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(S)-2-{[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산,
N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
부탄-1-설폰산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
사이클로프로판설폰산 메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드,
1-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-카보닐]-1,2-다이하이드로-피라졸-3-온,
N-(1-메틸-사이클로프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
아제티딘-1-일-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
(3-메톡시-아제티딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메타논,
N-(1-시아노-사이클로프로필)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-니코틴아마이드,
5-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,
2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-5-메틸설파닐-피리딘,
5-메탄설피닐-2-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘,
6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-m-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-p-톨릴-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-[3-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2,3-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-모폴린-4-일-메타논,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논,
N-사이클로프로필메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
메틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
에틸-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메타논,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산,
(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
(2-메톡시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드,
사이클로프로필-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시](2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
사이클로프로필메틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
{6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논,
에틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-메틸-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-사이클로프로필메틸-니코틴아마이드,
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-메타논,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논,
{6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메타논,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터,
N-아이소프로필-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
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N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
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N-메틸-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티오모폴린-4-일-메타논,
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-메톡시-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-니코틴아마이드,
N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오펜-3-일)-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 또는 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-아이소프로필-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-프로필)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-니코틴아마이드,
3-({6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-카보닐}-아미노)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드 및 6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-아세틸아미노-에틸)-6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
N-아이소프로필-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-사이클로프로필메틸-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
N-(2-하이드록시-에틸)-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
N-에틸-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-아이소프로필-니코틴아마이드,
사이클로프로필-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아마이드,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아마이드,
에틸-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아마이드, 또는
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-메틸-니코틴아마이드인, 화합물. - a) 하기 화학식 XIV의 화합물을, 용매 중 염기의 존재하에서 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계; 또는 다르게는
b) 하기 화학식 XIV의 화합물을, 용매 중 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
[화학식 I]
[화학식 XIV]
[화학식 XV]
[화학식 XVI]
상기 식들에서,
X는 O이고,
R1 내지 R6은 제 1 항에서 정의한 바와 같다. - a) 하기 화학식 XIX의 화합물을, 적합한 용매 중 염기의 존재하에서 메틸 6-클로로니코티네이트와 반응시켜 하기 화학식 I-c'의 화합물을 수득하는 단계;
b) 임의로, 에스터 가수분해하여 하기 화학식 I-c"의 화합물을 수득하는 단계; 및
c) 임의로, 후속적으로, 화학식 I-c"의 화합물을, 용매 중 화학식 RbRcNH의 아민과 아마이드화 반응시켜 R4가 C(O)NRbRc인 화학식 Ic의 화합물을 수득하거나; 또는 다르게는,
d) 상기 화학식 I-c'의 화합물을, Me3Al 및 용매 중 화학식 RbRcNH의 아민과 반응시켜 R4가 C(O)NRbRc인 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 Ic의 화합물의 제조방법:
[화학식 XIX]
[화학식 Ic]
[화학식 I-c']
[화학식 I-c"]
상기 식에서,
R4는 -C(O)OH, -C(O)OMe 또는 -C(O)NRbRc이고,
Rb 및 Rc는 제 1 항에서 정의한 바와 같다. - 제 10 항 또는 제 11 항의 방법에 의해 수득가능한 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제.
- 제 13 항에 있어서,
GABA A α5 수용체 결합 부위와 관련된 질환 치료용 약제. - 제 14 항에 있어서,
인지 질환의 치료용으로 또는 인지 개선제로서 사용되는, 약제. - 제 15 항에 있어서,
알츠하이머병 치료용 약제. - 인지 질환 치료용 약제 또는 인지 개선제로서 유용한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제 17 항에 있어서,
알츠하이머병 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도. - 본원에 진술된 발명.
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