PT2767536E - Derivados de isoxazolo-piridina - Google Patents

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PT2767536E
PT2767536E PT141685818T PT08168581T PT2767536E PT 2767536 E PT2767536 E PT 2767536E PT 141685818 T PT141685818 T PT 141685818T PT 08168581 T PT08168581 T PT 08168581T PT 2767536 E PT2767536 E PT 2767536E
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ylmethoxy
mmol
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Bernd Buettelmann
Henner Knust
Andrew Thomas
Roetne Roland Jakob
Matthew C Lucas
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO "Derivados de isoxazolo-piridina" A invenção presente diz respeito a derivados de isoxazole-piridina com afinidade e selectividade para o local de ligação do receptor GABA A a5 de GABA, o seu fabrico, as composições farmacêuticas que os contenham e a sua utilização a titulo de medicamentos. Os compostos activos da invenção presente são úteis a titulo de incrementadores do conhecimento ou para o tratamento de patologias do conhecimento tais como a doença de Alzheimer.
Em especial, a invenção presente diz respeito aos derivados de isoxazole-piridina com a fórmula I
em que X, R1 a R6 sejam tal como se descrevem na reivindicação 1.
Os receptores do principal inibidor de neurotransmissores, ácido gama-aminobutírico (GABA), estão divididos em duas classes principais: (1) receptores GABA A que são membros da superfamilia dos canais iónicos com aberturas contendo ligandos e (2) receptores GABA B que são membros da família de receptores ligados a proteína G. 0 complexo receptor GABA A que é um polímero proteico heteropentamérico ligado a membrana é constituído sobretudo por subunidades α, β e γ.
Presentemente foram já clonadas e sequenciadas no total 21 subunidades do receptor GABA A. Para a construção de receptores GABA recombinantes, que mais de perto mimetizam as funcionalidades bioquímicas, electrofisiológicas e farmacológicas são indispensáveis três tipos de subunidades (α, β e γ) dos receptores GABA A nativos GABA A obtidos de células cerebrais de mamíferos. Existe um forte conjunto de indicações no sentido de o local de ligação benzodiazepina se encontrar as subunidades α e γ. Entre os receptores recombinantes GABA A, ο α1β2γ2 mimetiza muitos efeitos dos subtipos clássicos BzR de tipo-I, enquanto os α2β2γ2, α3β2γ2 e α5β2γ2 são canais iónicos denominados de tipo-II BzR.
Foi demonstrado por McNamara e Skelton em Psychobiology, 21: 101-108 que o agonista inverso β-CCM do receptor benzodiazepina incrementa a aprendizagem espacial no labirinto aquoso de Morris. No entanto, o β-CCM e outros agonistas inversos convencionais do receptor benzodiazepina são pró-convulsivos ou convulsivos, o que evita a sua utilização a título de agentes para aumentar o conhecimento em seres humanos. Além disto, estes compostos são não selectivos entre as subunidades do receptor GABA A, enquanto se pode utilizar um agonista inverso parcial ou completo do receptor GABA A a5 que seja relativamente isento de actividade nos locais de ligação dos receptores GABA A ai e/ou a2 e/ou a3, para proporcionar um medicamento que seja útil para aumentar o conhecimento sem ter a actividade pro-convulsiva. Também se podem utilizar agonistas inversos de GABA A a5 que não sejam isento de actividade nos locais de ligação dos receptores GABA A al e/ou a2 e/ou a3, mas que sejam funcionalmente selectivos para subunidades contendo a5. No entanto, preferem-se os agonistas inversos que são selectivos para subunidades a5 de GABA A e que sejam relativamente isentos de actividade nos locais de ligação dos receptores GABA A al, a2 e a3. São objectos da invenção presente os compostos com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a preparação do compostos mencionados acima, medicamentos que os contenham e o seu fabrico, bem como a utilização dos compostos mencionados acima no controlo ou na prevenção de doenças, em particular doenças e patologias do tipo a que se fez referência acima, ou no fabrico dos medicamentos correspondentes. A indicação mais preferida consoante a invenção presente é a doença de Alzheimer. 0 WO 2006/037.480 descreve derivados etéreos de hexafluoroisopronanol substituídos úteis no tratamento de doenças tais como a doença de Alzheimer. O WO 2004/024.691 descreve derivados de piridina que se afirmam ser úteis para o tratamento de, entre outras, doenças do conhecimento tais como a doença de Alzheimer. O WO 2007/039.389 descreve derivados amida de aril-isoxazole-4-carbonil-pirrole-2-carboxílico que se demonstrou possuírem afinidade e selectividade para os locais de ligação do receptor GABA A a5 e podem ser úteis como incrementadores do conhecimento ou para o tratamento de patologias do conhecimento tais como a doença de Alzheimer.
As definições seguintes dos termos gerais utilizados na descrição presente aplicam-se independentemente de os termos em questão aparecerem por si sós ou em combinação.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alquilo" denota um grupo saturado com cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 7 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e outros semelhantes. Os grupos alquilo preferidos são grupos com 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo "haloalquilo Ci-7", "halo-alquilo C1-7" ou "alquilo C1-7 opcionalmente substituído com halo" denota um grupo alquilo C1-7 tal como se definiu acima no qual pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo seja substituído por um átomo de halogéneo, preferivelmente flúor ou cloro, de preferência flúor. Incluem-se nos exemplos de haloalquilo C1-7 sem que se limitem a estes, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou n-hexilo substituídos com um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I, em especial um, dois ou três flúor ou cloro, bem como aqueles grupos que se encontram nos exemplos adiante neste documento. Entre os grupos haloalquilo Ci_7 preferidos encontram-se difluorometilo, diclorometilo, trifluormetilo, difluoroetilo, dicloroetilo, trifluoretilo. 0 termo "hidroxialquilo C1-7", "hidroxi-alquilo C1-7" ou "alquilo C1-7 opcionalmente substituído com hidroxilo" denota um grupo alquilo C1-7 tal como se definiu acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo seja substituído por um grupo hidroxilo.
Incluem-se nos exemplos de hidroxialquilo C1-7 sem que se limitem a estes metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou n-hexilo substituído com um ou mais grupos hidroxilo, em especial com um, dois ou três grupos hidroxilo, preferivelmente com um grupo hidroxilo, bem como os grupos particularmente ilustrados nos exemplos adiante neste documento. 0 termo "cianoalquilo Ci-7", "ciano-alquilo C1-7" ou "alquilo C1-7 substituído opcionalmente com ciano" denota um grupo alquilo C1-7 tal como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo seja substituído por um grupo ciano. Incluem-se nos exemplos do grupo hidroxialquilo C1-7 sem que se limitem a estes, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou n-hexilo substituído com um ou mais grupos ciano, preferivelmente com um, dois ou três, e mais preferivelmente com um grupo ciano, bem como aqueles grupos ilustrados em particular nos exemplos adiante neste documento. 0 termo "alcoxilo" denota um grupo -0-R em que R seja alquilo tal como se definiu acima. 0 termo "arilo" refere-se a um sistema carbocíclico aromático monovalente, preferivelmente a fenilo ou a naftilo, e mais preferivelmente a fenilo. 0 arilo pode ser substituído opcionalmente tal como se descreve neste documento. Caso nada mais seja indicado, o fenilo pode ser substituído opcionalmente com um ou mais, em especial com 1, 2, ou 3, e mais preferivelmente com 1 ou 2 substituintes selecionados de entre halo, CN, N02, hidroxilo, alquilo Ci_7, alcoxilo Ci_7, haloalquilo Ci_7, hidroxialquilo Ci_7, cianoalquilo Ci_7, haloalquilo Ci_7, ou cicloalquilo C3-7. 0 termo "aromático" significa aromático de acordo com a regra de Huckel. Uma molécula cíclica segue a regra de Hiickel quando o seu número de electrões π for igual a 4n + 2 em que n seja zero ou qualquer inteiro positivo. 0 termo "halo" ou "halogéneo" denota cloro, iodo, fluoro e bromo. 0 termo "haloalcoxilo Ci-7" ou "halo-alcoxilo Ci-7" denota um grupo alcoxilo Ci_7 tal como se definiu acima no qual pelo menos um dos átomos de hidrogénio seja substituído por um átomo de halogéneo, preferivelmente de flúor ou de cloro, de preferência de flúor. Incluem-se nos exemplos de haloalcoxilo Ci-7 mas não se limitam a estes, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou n-hexilo substituído com um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I, em especial um, dois ou três átomos de flúor ou de cloro, bem como os grupos ilustrados em particular nos exemplos adiante neste documento. Entre os grupos haloalcoxilo Ci_7 preferidos encontram-se os grupos metoxilo ou etoxilo substituídos com difluoro ou trifluoro, tal como se descreveram acima, preferivelmente -ocf3. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado cíclico com 3 a 7 átomos de carbono anelares, preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo monocíclico saturado monovalente com 3 a 7 membro, contendo um, dois ou três heteroátomos anelares selecionados de entre N, 0 ou S. Preferem-se um ou dois heteroátomos anelares. Preferem-se heterocicloalquilos com 4 a 6 membros ou com 5 a 6 membros, contendo em qualquer dos casos um ou dois heteroátomos anelares selecionados de entre N, 0 ou S. São exemplos de espécies heterocicloalquilo tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, ou piperazinilo. "Heterocicloalquilo" é portanto em subconjunto de "heterociclilo" tal como se define adiante. Heterocicloalquilo é substituído opcionalmente tal como se descreve neste documento. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel monocíclico aromático monovalente com 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos anelares selecionados de entre N, 0, ou S, sendo os restantes átomos anelares C. Preferivelmente, o anel heteroarilo com 5 ou 6 membros contém um ou dois heteroátomos anelares. Preferem-se os heteroarilo com 6 membros. Incluem-se nos exemplos de espécies heteroarilo sem a elas se limitarem furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, ou 1,3,4-oxadiazolilo. Os grupos heteroarilo preferidos são piridinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, ou 1,2,4-oxadiazolilo. 0 termo "heterociclilo" ou "espécie heterociclilo" refere-se a um sistema anelar monocíclico monovalente saturado ou parcialmente saturado com 3 a 7 membros ou a um sistema anelar biciclico com 9 ou 10 membros em que um, dois, três ou quatro átomos de carbono anelares hajam sido substituídos por N, O ou S, e com o ponto de ligação no anel saturado ou parcialmente saturado do referido sistema anelar. Estas espécies heterociclilo bicíclicas incluem portanto anéis aromáticos anelados a anéis saturados. Quando aplicável, "espécie heterociclilo" também inclui casos em que dois resíduos R' e R", em conjunto com o azoto ao qual ambas se ligam, formem uma tal espécie heterociclilo. Incluem-se nos exemplos de heterociclilo, sem se limitarem a estas, tetrahidropiridinilo, isocromanilo, cromanilo, oxetanilo, isoxazolidinilo, dihidropiridazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, bem como morfolinilo, tiomorfolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[l,5-a]pirimidinilo, hexahidrotiopiranilo, ou 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.1]heptanilo.
Incluem-se nos exemplos de heterociclilo substituído, mas não se limitam a estes, oxetan-3-ol, 3-oxoisazolidinilo, 3-oxo-dihidropiridazinilo, 6-metil-3-oxo-dihidropiridazinilo, 2,2-dimetil-tetrahidropiranilo, dióxido de tetrahidrotiopiranilo, N-metil-piperidinilo, N-etil-piperidinilo, N-isopropil-piperidinilo, N-benzil-piperidinilo, éster t-butílico do ácido piperidin-l-il-acético, éster etílico do ácido piperidin-l-il-acético, ácido piperidin-l-il-acético, N-(1-etilcarbamoílmetilo-piperidinilo), N-(1-ciclopropilcarbamoílmetilpiperidinilo), N-{1- [ (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoí1)metil]piperidinilo}, N-{l-[ (2-hidroxietilcarbamoí1) metil]piperidinilo}, N-{1- [ (tetrahidropiran-4-ilcarbamoí1) metil]piperidinilo}, bem como 2-oxo-pirrolidinilo, 4,4-difluoro-piperidinilo, dioxotiomorfolinilo, 3,3-dimetil-morfolinilo, ou 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo. 0 termo "heterociclo espirocíclico" denota um sistema bicíclico saturado no qual os dois anéis tenham um átomo de carbono em comum. 0 heterociclo espirocíclico pode conter 7- a 12 membros, preferivelmente 7 a 11 membros. A título de exemplo de um heterociclo espirocíclico, pode mencionar-se o 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptilo. 0 heterociclo espirocíclico pode ser substituído opcionalmente tal como se descreve neste documento. 0 termo "oxo", quando faz referência a substituintes num heterocicloalquilo, num heterociclilo ou num heterociclo, significa que se encontra ligado ao anel um átomo de oxigénio. Deste modo, o "oxo" pode quer substituir dois átomos de hidrogénio, quer um átomo de carbono, ou pode simplesmente estar ligado a enxofre, de tal modo que o enxofre exista numa forma oxidada, isto é, portadora de um ou de dois oxigénios.
Quando se indicar o número de substituintes, o termo "um ou mais" significa entre um substituinte e o número mais alto possível de substituintes, isto é, a substituição de um hidrogénio e até à substituição de todos os hidrogénios por substituintes. Deste modo, prefere-se um, dois ou três substituintes. 0 termo "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" ou "sal de adição a ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico" inclui sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes.
Em geral, a nomenclatura utilizada neste Pedido baseia-se na AUTONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto Beilstein para gerar nomenclatura sistemática IUPAC.
Em pormenor, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula geral (I) ,JQ-' S R6
fXRS r3/A^
R I na qual X seja 0 ou NH; R1seja fenilo, piridinilo, ou pirimidinilo, substituídos opcionalmente com 1, 2 ou 3 halo, R2 seja H ou CH3 ou CF3; R3, R4, R5, e R6 sejam independentemente H, alquilo Ci—7 substituído opcionalmente com um ou mais halo, ciano, ou hidroxilo, alcoxilo Ci-7 substituído opcionalmente com um ou mais halo, CN, halo, N02, alquilo C1-7-S, S (0) -alquilo C1-7, benziloxilo substituído opcionalmente com um ou mais E, -C (0)-Ra em que Ra seja hidroxilo, alcoxilo C1-7, alquilo C1-7, fenoxilo ou fenilo, heterociclilo com 3 a 7 membros substituído opcionalmente com um ou mais A, -C (0) -NRbRc, em que Rb e Rc sejam independentemente H, alquilo Ci—7 substituído opcionalmente com um ou mais halo, metilo, - (CH2) t-hidroxilo, ou ciano, - (CH2) t-cicloalquilo C3-7 substituído opcionalmente com um ou mais B, e t seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, - (CH2) u-0-alquilo C2-7 em que u seja 2, 3, 4, 5 ou 6, -CHR1-C (0) OR11, em que R1 seja H, benzilo ou alquilo Ci-4a, e R11 seja H ou alquilo C2-7, -S (0) 2-alquilo C7-7 ou -S (0) 2-alquilo C3-7, - (CH2CH20) vR111 em que v seja de 1 a 3, e R111 seja H ou alquilo C2-7, -(CH2)W- heteroarilo ou -(CH2) w-arilo, qualquer urn deles substituído opcionalmente com um ou mais E, e em que w seja 0, 1, 2, 3, ou 4, -(CH2)X- heterociclilo em que x seja 0, 1, 2, 3 ou 4, e em que o heterociclilo seja substituído opcionalmente com urn ou mais 0X0, alquilo C2-7, cicloalquilo C3-7 substituído opcionalmente com um ou mais B, CN, benzilo substituído opcionalmente com um ou mais E, - (CH2) y-C (0) R1V em que y seja 0, 1, 2, 3 ou 4 e R1V seja hidroxilo, alquilo C2-7 ou alcoxilo C2-7, - (CH2) Z-C (0) NRVRV1, ou - (CH2) ZNRVRV1-C (0)-alquilo Ci-7 ou - (CH2) ZNRVRV1-C (0) -0-alquilo C2-7 em que z seja 0, 1, 2, 3 ou 4, e Rv e RV1 sejam independentemente hidrogénio, alquilo 03_7 substituído opcionalmente com um ou mais halo, OH ou CN, cicloalquilo C3-7 substituído opcionalmente com um ou mais B, heterociclilo com 5 ou 6 membros substituído opcionalmente com um ou mais A, ou
Rv e RV1 formem em conjunto com o azoto ao qual se ligam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 membros substituído opcionalmente com um ou mais A, ou
Rb e Rc em conjunto com o azoto ao qual se ligam, formem uma espécie heterociclilo ou heteroarilo substituída opcionalmente com um ou mais A, ou
Rb e Rc em conjunto com o azoto ao qual se ligam, formem um heterociclo espirocíclico com 7 a 12 membros substituído opcionalmente com um ou mais A; com a limitação de que Rb e Rc não sejam simultaneamente H, A seja hidroxilo, oxo, alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, haloalquilo Ci_7, hidroxialquilo Ci_7, halo, ou CN; B seja halo, hidroxilo, CN, alquilo C1-4, benziloxilo, ou haloalquilo Ci-4; E seja halo, CN, N02, hidroxilo, alquilo Ci_7, alcoxilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, cianoalquilo Ci_7, haloalcoxilo Ci_7 ou cicloalquilo C3-7; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico .
Em determinadas concretizações do composto com a formula I, X é 0 ou NH. Pode combinar-se cada uma destas alternativas com qualquer outra concretização tal como descrita neste documento.
Além disto, deve entender-se que todas as concretizações que digam respeito a um determinado resíduo R1 a R6 tal como descrito neste documento podem ser combinadas com qualquer outra concretização que diga respeito a outro resíduo R1 a R6, tal como descrito neste documento.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R1 é fenilo, piridinilo, ou pirimidinilo, qualquer um deles substituído opcionalmente com um, dois, ou três halo. Os substituintes halo preferidos são cloro e fluoro. Preferivelmente, o fenilo é substituído opcionalmente com um, dois ou três, mais preferivelmente com um ou dois subst ituintes halo seleccionados de entre cloro ou fluoro. Deste modo, os substituintes halo estão localizados nas posições orto, meta ou para ou nas posições meta e para do anel fenilo, com respeito à posição de ligação ao isoxazole.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R2 é metilo ou trifluorometilo.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R3, R4, R5, e R5 são tais como se definiram acima.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R3 é H, halo, CN ou alquilo C1-7.
Preferivelmente, R3 é H, CN ou alquilo C1-4. Mais preferivelmente, R3 é H, CN ou metilo.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R6 é H, halo, CN ou alquilo C1-7.
Preferivelmente, R6 é H, halo ou alquilo C1-4, mais preferivelmente, R6 é H, Br ou alquilo C1-4. Ainda mais preferivelmente, R6 é H, Br ou metilo.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R4 e R5 são ambos independentemente tal como se descreveram acima.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R4 e R5 são ambos independentemente tal como definidos acima e R3 e R6 são ambos independentemente H, halo, CN ou alquilo C1-7.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R4 é -C (0) -NRbRc, em que Rb e Rc em conjunto com o azoto ao qual eles se ligam, formam uma espécie heterociclilo substituído opcionalmente com um ou mais A tal como se define neste documento.
Incluem-se como exemplos da espécie heterociclilo nesta concretização morfolinilo, tiomorfolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pirazinilo, ou 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, qualquer um deles substituído opcionalmente com um ou mais A tal como se define neste documento.
Em determinadas concretizações do composto com a fórmula I, R5 é H, CF3, benziloxilo, tetrahidropiridinilo substituído opcionalmente com um metilo, -C (0)-NRbRc em que Rb e Rc sejam independentemente H ou morfolinilo.
Em determinadas concretizações da invenção, R4 é tal como descrito em qualquer uma das concretizações acima, R5 é H ou CF3, R3 e R6 são H, halo, CN ou alquilo C1-7.
Em determinadas concretizações da invenção, R3, R4, R5 e R6 não são simultaneamente hidrogénio.
Determinados compostos são exemplificados nos exemplos descritos adiante. Só os compostos que incluam o termo "metanona" no seu nome estão incluídos na fórmula I da invenção presente. Todos os outros compostos são exemplos de referência. 2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridina, N-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-etil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- (2-fluoro-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2,2-difluoro-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2— trifluoro-etil)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, (R,S)-N-(2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(3-metoxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopropilmetil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- (2-etil-butil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(4-ciano-tiazol-2-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-piridin-2-ilmetil-nicotinamida, N-(6-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4- ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) - nicotinamida, N-isopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclobutil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopentil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, (R,S)-N-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(1,1-dioxo-hexahidro-l,6-tiopiran-4-il) -6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1-meti1-piperidin-4-il)-nicotinamida, N- (l-etil-piperidin-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- (l-isopropil-piperidin-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- (l-benzil-piperidin-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(l-etil-piperidin-3-il)-6-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, ácido (3 —{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético, 6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-{1-[ (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoí1)-metil]-piperidin-3-il}-nicotinamida, N-{1- [ (2-hidroxi-etilcarbamoíl)-metil]-piperidin- 3- il}-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- (4 — fluoro-fenil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 4- benziloxi-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina, 1- meti1-2'-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-itmetoxi)- 1,2,3,6-tetrahidro-[4,4']bipirimidilo, 2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2— trifluoro-etil)-isonicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-4-trifluorometil-nicotinamida, 5- metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-isopropil-5-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4- ilmetoxi)-nicotinamida, 6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-nicotinamida, [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3 — i1]- (2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-metanona, éster isopropilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, 6-[3- (2-fluoro-fenil)-5-meti)-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6- [3- (2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-nicotinamida, 6-[3- (2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3- (2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, N-ciclopropilmetil-6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotmamida, 6-[3- (3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-[3- (3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida, 6-[3- (3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-N-ciclopropil-nicotinamida, 6-[3- (3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, N-ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, N-ciclopropil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, (1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) - {6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona, 3-{6 - [3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-oxetan-3-ol, éster metflico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-N-ciclopropil-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, {6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il} - (1,1-dioxo-1λ6-1iomorfolin-4-il) -metanona, {6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona, {6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona, 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3- (3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, N-ciclopropilmetil-6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopropil-6-(5-metil-3-piridin-4-i1-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-isopropil-6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-isopropil-6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida, 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-{ [3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, N-ciclopropilmetil-6-{ [3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida, 6-{ [3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-isopropil-nicotinamida, N-ciclopropil-6-{ [3- (4-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida, 6-{ [3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2-metoxi-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida, (4-hidroxi-piperidin-l-il) -[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2-isopropoxi-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, (3-hidroxi-azetidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, N-(2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-6-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(IR,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((1S,2R) and (IR,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(S)-tetrahidro-furan-3-il-nicotinamida, N-((IR,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N- ( (IS,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((IS,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IR,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- (2-acetilamino-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((S)-1-hidroximetil-2-metil-propil)-6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- ( (S)-1-hidroximetil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((R)-1-hidroximetil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((IR,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-meti1-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N- ( (IS,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((IS,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-meti1-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IR,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N- ( (IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil- 3- fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-[2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-nicotinamida, N-(3-hidroxi-butil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4- ilmetoxi)-nicotinamida, éster terc-butilico do ácido 3-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-azetidina-1-carboxílico, éster terc-butílico do ácido (2-{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-etil)-carbâmico, N-(2,3-dihidroxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(3-hidroxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(4-hidroxi-butil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(5-hidroxi-pentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(6-hidroxi-hexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, ((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, ((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, N- ( (3-benziloxi-ciclobutil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3 — i1]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona, [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3 — i1]-pirrolidin-l-il-metanona, éster metilico do ácido (S)-2-{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-3-fenilpropiónico, (cis ou trans)-N-(3-benziloxi-ciclobutil)-6-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, ácido (S) —2 —{ [6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, N-(3-metil-oxetan-3-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridina-3-carbonil]-amida do ácido butano-l-sulfdnico, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-((S)- 2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-nicotinamida, metil-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridina-3-carbonil]-amida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-nicotinamida, 1-[6-(5-meti1-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridina-3-carbonil]-1,2-dihidro-pirazol-3-ona, N-(1-metil-ciclopropil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, azetidin-l-il-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, (3-metoxi-azetidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3 — i1]-tiazolidin-3-il-metanona, N-(1-ciano-ciclopropil)-6-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1- metil-lH-pirazol-3-il)-nicotinamida, 5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(5-meti1-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina, 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-(5-metÍ1-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -5-metilsulfanil-piridina, 5- metanossulfini1-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina, 6- (5-metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-isopropil-6-(5-metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(5-metil-3-p-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-Isopropil-6-(5-metil-3-p-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-[3- (2 — fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etil) - nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6- [3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6-[3- (4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida, 6-[3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-nicotinamida, 6-[3- (3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-isopropil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, [6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridin-3-il]-morfolin-4-il-metanona, 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, (1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-[6-(5-meti1-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona, N-ciclopropilmetil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopropil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, metil-6- (5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, etil-6- (5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, [6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridin-3-il]-tiomorfolin-4-il-metanona, ilmetoxi)-nicotinico, ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4- (2-hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-piridin-2-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, (2-metoxi-etil)-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, éster metilico do ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, ácido 6- [3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-isopropil-nicotinamida, ciclopropil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi](2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida, ciclopropilmetil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il) -5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, (1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, {6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona, etil-6- [3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-metil-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil)-nicotinamida, éster metilico do ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6- [3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-isopropil-nicotinamida, 6-[3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclopropil-nicotinamida, ácido 6- [3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, 6-[3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-ciclopropilmetil-nicotinamida, {6-[3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-(1,1-dioxo-l,6-tiomorfolin-4-il) -metanona, 6-[3- (5-cloro-pindin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, {6-[3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona, {6-[3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona, 6-[3- (5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, N-isopropil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopropil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, [6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-morfolin-4-il-metanona, N-etil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-metil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, [6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiomorfolin-4-il-metanona, N-(2-hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-isopropil-6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2- hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida, N-ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, N-ciclopropil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida, 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6- [3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-nicotinamida, N-(2-acetilamino-etil)-6-[3-(4-fluoro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-metoxi-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(1- hidroxi-ciclopropilmetil)-nicotinamida, N-(1,1-dioxo-tetrahidro-l,6-tiofen-3-il) -6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6- [3- (4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxiciclopentil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropil-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi] -N-(2- hidroxi-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-propil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-propil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-nicotinamida, éster terc-butilico do ácido 3-({6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridina-3-carbonil}-amino)-azetidina-1-carboxílico, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida e 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-nicotinamida, 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)- 2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)- 2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida, N-(2-acetilamino-etil)-6-[3-(4-cloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6-[3- (4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxil-N-((S)- 2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-nicotinamida, 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-isopropil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopropil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-ciclopropilmetil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2— trifluoro-etil)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-etil)-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-etil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4- ilmetoxi]-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4- ilmetoxi]-isopropil-nicotinamida, ciclopropil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, 6- [3- (5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, etil-6- [3- (5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida, ou 6-[3- (5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-metil-nicotinamida.
Os compostos presentes com a fórmula I (X =0) e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por um processo que inclua os passos de: a) se fazer reagir um composto com a fórmula II (R = halo, a = 0, 1, 2, ou 3):
com trifluoroacetato de etilo num solvente adequado, tal como éter metil-terc-butílico, na presença de uma base, tal como metóxido de sódio, para se obter um composto com a fórmula III:
b) se fazer reagir o composto com a fórmula III com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, num solvente adequado, tal como etanol, para se obter um composto com a fórmula IV:
c) se fazer reagir o composto com a fórmula IV com ácido trifluoroacético, para se obter um composto com a fórmula V:
d) se fazer reagir o composto com a fórmula V com uma base, tal como BuLi e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina num solvente adequado tal como THF, seguido por dióxido de carbono, para se obter um composto com a fórmula VI:
e) se fazer reagir o composto com a fórmula VI com uma base, tal como trietilamina num solvente adequado, tal como THF, seguindo-se uma reacção com cloroformato de etilo e um agente redutor, tal como borohidreto de sódio, para se obter um composto com a fórmula VII:
ou em alternativa, f) se fazer reagir um composto com a fórmula VIII:
com cloridrato de hidroxilamina num solvente adequado, tal como etanol e água na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio aquoso, para se obter um composto com a fórmula IX:
g) se fazer reagir o composto com a fórmula IX com um agente clorante tal como N-clorossuccinimida num solvente adequado, tal como DMF, para se obter um composto com a fórmula X:
hl) e em seguida quer se fazer reagir o composto com a fórmula X com um composto com a fórmula XI:
na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como clorofórmio, ou em alternativa h2) se fazer reagir o composto com a fórmula X com um composto com a fórmula XII:
na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como éter dietílico, ou em alternativa h3) se fazer reagir o composto com a fórmula X com um composto com a fórmula XIII:
para se obter um composto com a fórmula XIV:
i) se fazer reagir um composto com a fórmula XlVa com um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio, num solvente adequado, tal como THF, para se obter um composto com a fórmula XV, ou se fazer reagir um composto com a fórmula XIV com um agente hidrolítico tal como NaOH ou LiOH num solvente adequado tal como THF, MeOH ou EtOH, água para se obter um composto com a fórmula XlVb seguindo-se fazer-se reagir um composto com a fórmula XlVb com um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio ou com cloroformato de etilo na presença de borohidreto de sódio num solvente adequado tal como THF ou água, para se obter um composto com a fórmula XV;
jl) se fazerem reagir compostos com a fórmula VII ou XlVa ou XlVb com compostos com a fórmula XVI:
na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como THF, ou em alternativa j2) se fazerem reagir compostos com a fórmula VII ou XIV com compostos com a fórmula XVII:
na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo, num solvente adequado, tal como THF, para se obter um composto com a fórmula I-a (X = 0):
em que R1 a R3 sejam tal como descritos para a fórmula I acima neste documento, e, caso tal se pretenda, transformar-se um composto com a fórmula I num seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Podem preparar-se os compostos presentes com a fórmula I (X = NH) e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico por um processo que inclua os passos de:
k) se fazer reagir um composto com a fórmula XV ou VII:
com cloreto de tionilo num solvente adequado, tal como diclorometano, para se obter um composto com a fórmula XVIII:
l) se fazer reagir um composto com a fórmula XVIII na presença de uma base adequada, tal como KHMDS, com 2-aminopiridina num solvente adequado, tal como THF, para se obter um composto com a fórmula 1-b (X=NH, R3~6=H) ) :
m) se fazer reagir um composto com a fórmula XIV:
com ftalimida na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo, num solvente adequado, tal como THF, para se obter um composto com a fórmula XIX:
n) se fazer reagir o composto com a fórmula XIX com hidrazina, para se obter um composto com a fórmula XX:
o) se fazer reagir o composto com a fórmula XX com 6-cloronicotinato de metilo, na presença de uma base adequada, tal como N,N-di-isopropiletilamina, num solvente adequado, tal como DMSO, sob irradiação com micro-ondas a temperaturas elevadas, tais como 160°C, para se obter um composto com a fórmula I-c':
De acordo com os Esquemas 1-5, podem preparar-se compostos com a fórmula I seguindo métodos habituais.
on = de um dia para o outro rt = temperatura ambiente DMF = N,N-dimetilformamida TBTU = Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio HOBt = N1-hidroxibenzotriazole DIPEA= N,N-di-isopropiletilamina DCM = diclorometano DMAP = N,N-dimetilamino-4-piridina EtOH = etanol EDAC = cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida TBD = 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno CDI = 1,1'-carbonildi-imidazole
Tal como se mencionou acima, os compostos com a formula I e os seus sais utilizáveis como fármacos possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se que os compostos da invenção presente são ligandos para receptores GABA A contendo a subunidade a5 e são portanto úteis na terapia em que seja necessário incremento de conhecimento.
Os compostos foram investigados de cordo com o teste incluído adiante neste documento:
Preparação de membranas e ensaio de ligação A afinidade dos compostos nos subtipos do receptor GABA A foi medida através da competição para [3H]flumazenilo (a 85 Ci/mmol; Roche) ligado a células HEK293 expressando receptores com as composições α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2 de rato (estavelmente transfectado) ou humanos (transientemente transfectados).
Suspenderam-se pastilhas de células em tampão de Krebs-tris (4,8 mM em KC1, 1,2 mM em CaCl2, 1,2 mM em MgCl2, 120 mM em NaCl, 15 mM em Tris; pH 7,5; tampão de ensaios de ligação), homogeneizado num Polytron durante cerca de 20 segundos sobre gelo e centrifugado durante 60 minutos a 4°C (50.000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20.000 rpm) . Voltaram a suspender-se as pastilhas de células em tampão Krebs-tris e homogeneizaram-se num Polytron durante cerca de 15 segundos, sobre gelo. Determinou-se a proteína (método de Bradford, Bio-Rad) e prepararam-se aliquotas de 1 mL que se armazenaram a -80°C.
Levaram-se a cabo ensaios de ligação a radioligando em volumes de 200 mL (placas de 96 poços) que continham 100 mL de membranas celulares, [3H]flumazenilo a uma concentração de 1 nM para as subunidades al, a2, a3 e 0,5 nM para as subunidades a5, co o composto em teste a concentrações de 10-10~3 x 10~6 M. Definiu-se a ligação não especifica com diazepam 10~5 M e ela representava tipicamente menos do que 5 % da ligação total. Incubaram-se os ensaios até ao equilíbrio durante 1 hora a 4°C e recolheram-se sobre uni-filtros GF/C (Packard) por filtração utilizando um equipamento de colheita Packard e lavando com tampão de lavagem gelado (Tris 50 mM; pH 7,5) . Depois de secarem, detectou-se a radioactividade retida nos filtros por contagem de cintilação líquida. Calcularam-se os valores de Kx recorrendo ao Excel-Fit (Microsoft) e apresentam-se como média de duas determinações.
Testaram-se os compostos dos exemplos adiante pelo ensaio descrito acima, e verificou-se que os compostos preferidos possuíam valores de Kx para a substituição de [3H]flumazenilo das subunidades «5 do receptor GABA A de rato de 100 nM ou menos. Os mais preferidos de todos são compostos com Kx (nM) < 35. Numa concretização preferida, os compostos da invenção ligam-se selectivamente à subunidade a5 em relação às subunidades ai, a2 e a3. "h" em hKi significa "humano"
Podem utilizar-se os compostos com a fórmula I bem como os seus sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico a titulo de medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. Podem administrar-se as preparações farmacêuticas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões. Também se pode levar a cabo a administração por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Podem processar-se os compostos com a fórmula I e os seus sais com ácidos utilizáveis como fármacos com excipientes inertes do ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. Podem utilizar-se a titulo desses excipientes a lactose, o amido de milho e seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc., por exemplo para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. São excipientes adequados para cápsulas de gelatina moles por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.
Os excipientes adequados para o fabrico de soluções e xaropes são por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose etc.
Os excipientes adequados para soluções injectáveis são por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
Os excipientes adequados para supositórios são por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc.
Além disto, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, dissolventes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, sabores, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias com valia terapêutica. A dosagem pode variar entre limites alargados e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais de cada caso específico. Em geral, no caso de administração oral deverá ser apropriada uma dosagem diária de cerca de 0,1 a 1.000 mg por pessoa de um composto com a fórmula geral I, embora também se possa exceder o limite superior acima quando tal for necessário.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção presente sem a limitar. Todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius.
Exemplo A
Fabricam-se do modo habitual comprimidos com a composição seguinte:
Exemplo B
Fabricam-se do modo habitual cápsulas com a composição seguinte:
Em primeiro lugar mistura-se a substância activa com a lactose e o amido de milho numa misturadora e depois numa máquina de diminuição de dimensões. Devolve-se a mistura à misturadora, adiciona-se-lhe o talco e mistura-se bem. Enchem-se com a mistura cápsulas de gelatina dura, numa máquina adequada.
Exemplo C
Fabricam-se supositórios com a composição seguinte:
Funde-se a massa do supositório num recipiente em vidro ou em aço, mistura-se bem e arrefece-se a 45°C. Em seguida, adiciona-se-lhe a substância activa sob a forma de um pó fino e agita-se até estar completamente disperso. Verte-se a mistura sobre moldes para supositórios com dimensão adequada, deixa-se arrefecer, removem-se então os supositórios dos moldes e empacotam-se individualmente em papel encerado ou em folha metálica.
Os exemplos 1-372 que se seguem são proporcionados para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção, mas apenas como representativos dele.
Exemplo 1 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina
Adicionou-se a uma solução de (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (100 mg, 0,53 mmol) em THF (6 mL) , 2-hidroxipiridina (50 mg, 0,53 mmol) e tributilfosfina (206 pL, 0,79 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Depois de se arrefecer até 0°C, adicionou-se N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (137 mg, 0,79 mmol). Agitou-se a solução cor-de-laranja resultante durante 16 h à temperatura ambiente e em seguida durante 2,5 h a 50°C. Em seguida adicionaram-se trifenilfosfina (208 mg, 0,79 mmol), 2-hidroxipiridina (50 mg, 0,53 mmol) e azodicarboxilato de dimetilo (127 pL, 0,79 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 4 h a 50°C. Evaporou-se então a mistura reaccional. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 95:5 a 0:100) proporcionou o composto em titulo (36 mg, 25 %) sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 267,2 [M+H]+.
Exemplo 2 2-Metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridina
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio
(dispersão a 55 % em óleo mineral, 48 mg, 1,1 mmol) em THF (1,5 mL) , uma solução de (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (189 mg, 1,0 mmol) em THF (3 mL), a 0°C, e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Adicionou-se-lhe então gota a gota uma solução de 2-fluoro-6-metilpiridina (122 mg, 1,1 mmol) em THF (3 mL) a 0°C, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se então a mistura reaccional sobre uma solução aquosa de cloreto de sódio (saturada) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 4:1) proporcionou o composto em titulo (135 mg, 48 %) que se obteve sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 281,1 [M+H]+.
Exemplo 3 5-Bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridina
Adicionaram-se a uma solução de (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (189 mg, 1,0 mmol) em THF (12 mL) , 2-hidroxi-5-bromopiridina (191 mg, 1,1 mmol) e trifenilfosfina (393 mg, 1,5 mmol) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Em seguida adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (233 pL, 1,5 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente.
Concentrou-se, e uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (144 mg, 42 %) sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 345,0/347,1 [M+H]+.
Exemplo 4 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina
Adicionaram-se a uma solução de (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (95 mg, 0,50 mmol) em THF (6 mL), 2-hidroxi-5-trifluorometilpiridina (90 mg, 0,55 mmol) e trifenilfosfina (197 mg, 0,75 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (120 pL, 0,75 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 h a 50°C. Concentrou-se, e uma purificação por cromatografia (Si02 heptano:acetato de etilo = 95:5 a 0:100) proporcionou o composto em titulo (86 mg, 51 %) sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 335,3 [M+H]+.
Exemplo 5 6-(S-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinonitrilo
Adicionou-se a uma solução de (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-il) -metanol (220 mg, 1,16 mmol) em THF (2 mL) , hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral, 996 mg, 22,8 mmol). Agitou-se durante 0,5 h à temperatura ambiente, adicionou-se β-cloronicotinonitrilo (161 mg, 1,16 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 h à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (10 mL), lavou-se com solução aquosa de ácido cítrico (a 10 %, 10 mL) , água (10 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio (saturada, 10 mL). Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (10 mL). Depois de uma secagem sobre sulfato de sódio e de uma concentração, uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40) proporcionou o composto em título (307 mg, 91 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 292,1 [M+H]+.
Exemplo 6 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-nitro- piridina
Tal como se descreveu no exemplo 4, transformou-se o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (200 mg, 1,06 mmol), utilizando 2-hidroxi-5-nitro-piridina em vez de 2-hidroxi-5-trifluorometilpiridina, no composto em título (SiC>2, heptano: acetato de et ilo: diclorometano = 80:0:20 a 50:30:20, 122 mg, 37 %) , obtido sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 312,2 [M+H]+.
Exemplo 7 Éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 5, transformou-se (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (200 mg, 1.06 mmol), utilizando 6-cloronicotinato de metilo em vez de 6-cloronicotinonitrilo, no composto em título (SiCq, heptano: acetato de etilo = 100:0 a 70:30, 191 mg, 42 %) , obtido sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 325,3 [M+H]+.
Exemplo 8 N-Metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida a) Ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Adicionou-se a uma solução de éster metílico de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -nicotínico (3,89 g, 120 mmol) em etanol (40 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 36,0 mL, 36,0 mmol) . Depois de aquecer ao refluxo durante 2 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se. A uma adição de solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 50 mL), seguiu-se uma lavagem com éter metil-terc-butílico (100 mL). Acidificou-se a fase aquosa com solução aquosa de ácido clorídrico (concentrada) até pH=l e extraiu-se com éter metil-terc-butílico (100 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (50 mL) e com salmoura (saturada, 50 mL). Por secagem sobre sulfato de sódio e concentração obteve-se o composto em título (1,68 g, 45 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 309,3 [M-H]“. b)_N-Metil-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinamida
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (114 mg, 0,35 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (275 pL, 1,6 mmol) e metilamina (solução 1 M em MeOH, 354 pL, 0,35 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Por concentração e uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) obteve-se o composto em título (40 mg, 33 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 324,4 [M+H]+.
Exemplo 9 N-Etil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando etilamina em vez de metilamina, no composto em título (90 mg, 83 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 338,4 [M+H]+.
Exemplo 10 N-(2-Fluoro-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de 2-fluoroetilamina em vez de metilamina, no composto em título (109 mg, 95 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 356,3 [M+H]+.
Exemplo 11 N-(2,2-Difluoro-ethyl)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 2,2- difluoroetilamina em vez de metilamina, no composto em título (96 mg, 80 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 374,1 [M+H]+.
Exemplo 12 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2- trifluoro-etil)-nicotinamida
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurbnio (228 mg, 0,71 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (552 pL, 3,22 mmol) e 2,2,2- trifluoroetilamina 77 pL, 0,77 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante durante 12 h à temperatura ambiente. Diluiu-se com acetato de etilo (20 mL) , lavou-se com água (20 mL) e com solução aquosa de carbonato de sódio (saturada, 40 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 80:20 to 20:80) proporcionou o composto em título (213 mg, 84 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,2 [M+H] +.
Exemplo 13 N-(2-Hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando etanolamina em vez de metilamina, no composto em título (92 mg, 81 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 354,4 [M+H]+.
Exemplo 14 (R,S)-N-(2-Hidroxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol) utilizando (R,S)-l-amino-2-propanol em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo:metanol = 50:50:0 a 0:95:5, 142 mg, 60 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 368,1 [M+H]+.
Exemplo 15 N-(3-Metoxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (114 mg, 0,35 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (275 pL, 1,6 mmol) e 3-metoxipropilamina (36 pL, 0,35 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma concentração e uma purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com acetonitrilo/água [0,1 % de NH3 em água (a 25 %)] proporcionou o composto em título (101 mg, 82 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 382,5 [M+H]+.
Exemplo 16 N-Ciclopropilmetil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (155 mg, 0,50 mmol), utilizando aminometilciclopropano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50, 142 mg, 78 %) , que se obteve sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 364,3 [M+H]+.
Exemplo 17 N-(2-Etil-butil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 2-etilbutilamina em vez de metilamina, no composto em título (121 mg, 95 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 394,4 [M+H] +.
Exemplo 18 (R,S) 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(3-oxo-isoxazolidin-5-ilmetil)-nicotinamida
Adicionou-se a uma solução de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL) , 1, 1'-carbonil-di-imidazole (115 mg, 0,71 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h a 80°C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente adicionou-se-lhe 5-aminometil-isoxazolidin-3-ona (82 mg, 0,71 mmol) e continuou a agitar-se durante lha esta temperatura e durante 2 h a 80°C. Diluiu-se com acetato de etilo (10 mL) e lavou-se com água (10 mL) e solução aquosa de cloreto de sódio (saturada, 10 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo:metanol = 40:60:0 to 0:90:10) proporcionou o composto em titulo (13 mg, 5 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 4 0 9,3 [M+H] +.
Exemplo 19 N-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 18, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (200 mg, 0,64 mmol) utilizando (3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metilamina em vez de aminometil-isoxazolidin-3-ona, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 90:10 a 40:60, 97 mg, 34 %) que se obteve sob a forma de um óleo castanho-claro. MS: m/e = 432,3 [M+H] +.
Exemplo 20 N-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 18, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol) utilizando (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-metilamina em vez de aminometil-isoxazolidin-3-ona, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo:metanol = 30:70:0 a 0:95:5, 97 mg, 35 %) que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 430,2 [M+H] +.
Exemplo 21 N-(4-Ciano-tiazol-2-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 18, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol) utilizando 2-aminometil- tiazole-4-carbonitrilo em vez de aminometil-isoxazolidin-3-ona, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 90:10 a 40:60, 188 mg, 68 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 432,3 [M+H]+.
Exemplo 22 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-piridin-2-ilmetil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol) utilizando 2-(aminometil)piridina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02 heptano:acetato de etilo:metanol = 50:50:0 a 0:95:5, 191 mg, 74 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 401,2 [M+H]+.
Exemplo 23 N-(6-Metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 18, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol) utilizando 4-aminometil-6-metil-2H-piridazin-3-ona em vez de aminometil-isoxazolidin- 3-ona, no composto em título (Si02 heptano:acetato de et ilo: metanol = 20:80:0 a 0:90:10, 231 mg, 83 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 432,3 [M+H]+.
Exemplo 24 Éster terc-butílico do ácido {[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-acético
Tal como se descreveu no exemplo 15, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato do éster terc-butílico de glicina em vez de 3-metoxipropilamina, no composto em titulo (111 mg, 81 %) que se obteve sob a forma de uma espuma branco-suja. MS: m/e = 424,3 [M+H] +.
Exemplo 25 Éster metilico do ácido 2-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-propiónico
Tal como se descreveu no exemplo 15, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol) utilizando cloridrato do éster etílico de DL-alanina, no composto em titulo (23 mg, 17 %) , que se obteve sob a forma de uma goma amarelo-claro. MS: m/e = 410,1 [M+H]+.
Exemplo 2 6 N-Isopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando isopropilamina (1 M em DMF) em vez de metilamina, no composto em título (110 mg, 97 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 352,5 [M+H]+.
Exemplo 27 N-Ciclopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80, 148 mg, 68 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 350,2 [M+H] +.
Exemplo 28 N-Ciclobutil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando ciclobutilamina (1 M in DMF) em vez de metilamina, no composto em título (66 mg, 56 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 364,4 [M+H]+.
Exemplo 2 9 N-Ciclopentil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando ciclopentilamina (1 M em DMF) em vez de metilamina, no composto em título (98 mg, 81 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 378,4 [M+H]+.
Exemplo 30 N-Ciclohexil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou- se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) - nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando ciclohexilamina em vez de metilamina, no composto em título (126 mg, 100 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,3 [M+H]+.
Exemplo 31 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80, 231 mg, 91 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 394,1 [M+H]+.
Exemplo 32 (R,S)-N-(2,2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando (R,S)-2,2-dimetil-4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamino, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 70:30 a 30:70, 140 mg, 52 %) que se obteve sob a forma de um sólido incolor. MS: m/e = 422,2 [M+H] +.
Exemplo 33 N-(1,1-Dioxo-hexahidro-l,6-tiopiran-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 18, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando 1,1-dióxido de 4-amino-tetrahidro-tiopirano em vez de aminometil-isoxazolidin-3-ona, no composto em título (164 mg, 58 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 442,2 [M+H] +.
Exemplo 34 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-nicotinamida
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (114 mg, 0,35 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (275 pL, 1,6 mmol) e 1-metilpiperidin-4-amina (41 mg, 0,35 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se e purificou-se por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com acetonitrilo/água [com 0,1 % de NH3 aquoso (a 25 %) ] . Depois retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água, lavou-se o extracto orgânico com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (saturada), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter o composto em título (94 mg, 72 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 407,5 [M+H]+.
Exemplo 35 N-(l-Etil-piperidin-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 34, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 1-etilpiperidin- 4-amina em vez de 1-metilpiperidin-4-amina, no composto em título (99 mg, 73 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 421,1 [M+H]+.
Exemplo 36 N-(l-Isopropil-piperidin-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 34, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando N-isopropil-4- aminopiperidina em vez de 1-metilpiperidin-4-amina, no composto em título (110 mg, 73 %) que se obteve sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 435,4 [M+H]+.
Exemplo 37 N-(l-Benzil-piperidin-4-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 34, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 4-amino-l-benzilpiperidina em vez de 1-metilpiperidin-4-amina, no composto em título (120 mg, 77 %) que se obteve sob a forma de uma espuma branco-sujo. MS: m/e = 483,3 [M+H]+.
Exemplo 38 Éster terc-butílico do ácido 3-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidina-l-carboxílico
Tal como se descreveu no exemplo 34, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando (+/-)-3-amino-l-N-Boc-piperidina em vez de l-metilpiperidin-4-amina, no composto em título (96 mg, 61 %) , que se obteve sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 493,3 [M+H]+.
Exemplo 39 N-(l-Etil-piperidin-3-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 3-amino-N-et ilpiperidina (1 M em DMF) em vez de metilamina, no composto em título (64 mg, 95 %), que se obteve sob a forma de uma espuma branco-sujo. MS: m/e = 421,3 [M+H]+.
Exemplo 40 Éster etílico do ácido (3—{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin- 1-il)-acético
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (500 mg, 1,6 mmol) em DMF (10 mL), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurdnio (569 mg, 1,8 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (1,38 mL, 8,1 mmol) e cloridrato de éster etílico do ácido (3-amino-piperidin-l-il)-acético (459 mg, 1,8 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se e purificou-se por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1 e depois diclorometano:metanol = 9:1) para se obter o composto em título (622 mg, 81 %) sob a forma de uma goma castanho- clara. MS: m/e = 479,1 [M+H]+.
Exemplo 41 Ácido (3—{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido (3 —{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético (538 mg, 1,1 mmol) em THF (5 mL), uma solução de monohidrato de hidróxido de lítio (94 mg, 2,2 mmol) em água (5 mL) e metanol (1 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acidificou-se a mistura a pH 4 com HC1 (a 25 %, 3 gotas) e metanol (2 gotas). Começou a formar-se uma goma e arrefeceu-se a mistura a 0°C durante 1,5 h e em seguida separou-se a fase aquosa por decantação. Triturou-se com éter dietílico e hexano para proporcionar o composto em título (420 mg, 83 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 449,0 [M-H]-.
Exemplo 42 N-(l-Etilcarbamoílmetil-piperidin-3-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido (3-{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético (70 mg, 0,16 mmol) em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando etilamina (1 M em DMF) em vez de metilamina, no composto em título (47 mg, 63 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo depois de uma trituração com água. MS: m/e = 478,3 [M+H]+.
Exemplo 43 N-(l-Ciclopropilcarbamoílmetil-piperidin-3-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 42, transformou-se o ácido (3-{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético (70 mg, 0,16 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de metilamine, no composto em título (52 mg, 63 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 490,5 [M+H]+.
Exemplo 44 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-{1-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoíl)-metil]-piperidin-3-il}-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 42, transformou-se o ácido (3-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético (70 mg, 0,16 mmol), utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de metilamina, no composto em título (51 mg, 62 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 532,0 [M+H]+.
Exemplo 45 N—{1—[(2-Hidroxi-etilcarbamoíl)-metil]-piperidin- 3-il}-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 42, transformou-se o ácido (3-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético (70 mg, 0,16 mmol), utilizando etanolamina em vez de metilamina, no composto em título (52 mg, 67 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 494,3 [M+H]+.
Exemplo 4 6 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-{1-[(tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-metil]-piperidin-3-il}-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 42, transformou-se o ácido (3-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidin-l-il)-acético (70 mg, 0,16 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de metilamina, no composto em título (61 mg, 74 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 534,2 [M+H]+.
Exemplo 47 N-terc-Butil-β-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 15, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando terc-butilamina em vez de 3-metoxipropilamina, no composto em título (89 mg, 7 6 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco- sujo. MS: m/e = 366,3 [M+H]+.
Exemplo 48 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-fenil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 15, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando anilina em vez de 3-metoxipropilamina, no composto em título (87 mg, 70 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 386,4 [M+H] +.
Exemplo 4 9 N-(4-Fluoro-fenil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 4-fluoroanilina (1 M em DMF) em vez de metilamina, no composto em título (109 mg, 84 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 404,4 [M+H]+.
Exemplo 50 N-Metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Adicionou-se a uma solução de 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida (200 mg, 0,51 mmol) em THF (2 mL), a 0°C, bis(trimetilsilil)amideto de potássio (0,91 M em THF, 614 pL, 0,56 mmol) ao longo de um período de 2 minutos. Agitou-se durante 0,5 h a esta temperatura e adicionou iodometano (41 pL, 0,66 mmol), agitando-se a suspensão resultante durante 2 h à temperatura ambiente. Concentrou-se, e uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 50:50 a 0:100) proporcionou o composto em título (91 mg, 44 %) sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 408,5 [M+H] +.
Exemplo 51 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin- 3-il]-piperidin-l-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 15, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando piperidina em vez de 3-metoxipropilamina, no composto em título (91 mg, 75 %) que se obteve sob a forma de uma goma amarela. MS: m/e = 378,5 [M+H] +.
Exemplo 52 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmethoay)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (1 M em DMF) em vez de metilamina, no composto em título (131 mg, 98 %) que se obtive sob a forma de uma goma amarelo-claro. MS: m/e = 414,4 [M+H]+.
Exemplo 53 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin- 3-il]-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou- se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando morfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (SiCg, heptano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80, 165 mg, 67 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 380,3 [M+H]+.
Exemplo 54 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin- 3-il]-tiomorfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (450 mg, 1,45 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80, 560 mg, 97 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 396,1 [M+H]+.
Exemplo 55 (1,1-Dioxo-l,6-tiomorfolin-4-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Adicionou-se a uma solução de [ 6-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiomorfolin-4-il- metanona (423 mg, 1,07 mmol), numa mistura de diclorometano (4,5 mL) , metanol (4,5 mL) e água (65 pL) , sal triplo de monopersulfato de potássio (1,32 g, 2,14 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 8 h. Depois de arrefecer verteu-se sobre uma solução aquosa de bissulfito de sódio (a 38 %, 10 mL) e agitou-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Extraiu-se com diclorometano (50 mL) e em seguida lavaram-se as fases orgânicas com solução aquosa de carbonato de sódio (50 mL). Secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02 acetato de etilo:diclorometano = 80:20 a 20:80) para se obter o composto em título (15 mg, 3 %) sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 427,5 [M+H]+.
Exemplo 56 4-Benziloxi-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina
Tal como se descreveu no exemplo 4, transformou-se o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (95 mg, 0,50 mmol) utilizando 4-benziloxi-2(1H)-piridona em vez de 2-hidroxi-5-trifluorometilpiridina, no composto em título (Si02, heptano: acetato de etilo = 95:5 a 0:100, 52 mg, 28 %), que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 373, 1 [M+H] +.
Exemplo 57 1- Metil-2'-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- 1,2,3,6-tetrahidro-[4,4']bipiridinilo
Tal como se descreveu no exemplo 4, transformou-se no composto em título o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (135 mg, 0,72 mmol) utilizando l'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-ΙΗ-[4,4']bipiridinil-2-ona em vez de 2-hidroxi-5-trifluorometilpiridina, (SiCg heptano: acetato de etilo :metanol = 95:5:0 a 0:80:20, 45 mg, 17 %) que se obteve sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 362,3 [M+H]+.
Exemplo 58 2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-isonicotinamida a) Éster metilico do ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-isonicotinico
Adicionaram-se a uma solução de (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanol (1,5 g, 8,0 mmol) em THF (79 mL) , éster metilico do ácido 2-hidroxi-isonicotinico (1,8 g, 12,0 mmol) e trifenilfosfina (2,8 g, 11 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Em seguida adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (1,64 mL, 11 mmol) e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe éster metilico do ácido 2-hidroxi-isonicotínico (0,2 g, 0,17 mmol) e agitou- se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h e a 60 °C durante 1 h. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, concentrou-se e fez-se uma purificação por cromatografia (SiCç heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) que proporcionou o composto em titulo (0,99 g, 38 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 325,1 [M+H]+. b) Ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-isonicotinico
Adicionou-se a uma suspensão de éster metilico do ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-isonicotinico (759 mg, 2,3 mmol) em THF (6,3 mL), uma solução de monohidrato de hidróxido de litio (196 mg, 4,7 mmol) em água (6,3 mL) e metanol (1,4 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 h. Acidificou-se a mistura até pH 4, com HC1 (a 25 %, 3 gotas) e separou-se o sólido precipitado por filtração e secou-se para se obter o composto em titulo (641 mg, 88 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 309,5 [M-H]-. c) _2- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -N- (2,2,2-trifluoro-etil)-isonicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-isonicotinico (78 mg, 0,3 mmol), em vez de ácido 6 — (5 — metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de metilamina, no composto em título (49 mg, 51 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,3 [M+H]+.
Exemplo 59 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-isonicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 58c, transformou-se o ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-isonicotínico (78 mg, 0,3 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (61 mg, 62 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 394,3 [M+H]+.
Exemplo 60 2-Metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Adicionou-se a uma solução de 5-bromo-2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran- 4-il)-nicotinamida (150 mg, 0,37 mmol) em metanol (3 mL) e THF (3 mL) , sob uma atmosfera de árgon, paládio sobre carvão (a 10 %, 20 mg) e formato de amónio (70 mg, 1,12 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 6 h à temperatura ambiente. Uma filtração através de Hyflo® e uma lavagem com THF proporcionou o composto em título (29 mg, 20 %) , que se obteve sob a forma de um semissólido castanho-claro. MS: m/e = 408,3 [M+H]+.
Exemplo 61 Ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-4-trifluorometil-nicotínico a) Éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-4-trifluorometil-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 5, transformou-se o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (3,47 g, 18,4 mmol) utilizando 6-cloro-4-(trifluorometil)nicotinato de metilo em vez de 6-cloronicotinonitrilo, no composto em título que se utilizou directamente no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. b) Ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- 4-trifluorometil-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 8a, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-4-trifluorometil-nicotínico (exemplo 61a) em vez de éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, no composto em título (3,61 g, 52 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 377,4 [Μ-ΗΓ.
Exemplo 62 N-Isopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-4-trifluorometil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-4-trif luoromet il-nicot ínico (200 mg, 0,53 mmol) em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02 acetato de et ilo: diclorometano = 100:0 to 50:50, 60 mg, 27 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 420,1 [M+H] +.
Exemplo 63 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-4-trifluorometil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-4-trif luoromet il-nicot ínico (200 mg, 0,53 mmol) em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02 acetato de et ilo: diclorometano = 50:50 a 100:0, 109 mg, 45 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 462,2 [M+H]+.
Exemplo 64 Éster metílico do ácido 5-bromo-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 5, transformou-se o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (3,60 mg, 19,0 mmol) utilizando 5-bromo-6-cloronicotinato de metilo em vez de 6-cloronicotinonitrilo, no composto em título (SiCg, heptano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40, 2,83 g, 37 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 403,3/405,2 [M+H]+.
Exemplo 65 5-Bromo-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida a)_5-Bromo-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 8a, transformou-se o éster metílico do ácido 5-bromo-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (2,71 g, 6,49 mmol) em vez do éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, no composto em título (2,55 g, 99 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 386, 9/389, 0 [M-H]- . b)_5-Bromo-6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 31, transformou-se o ácido 5-bromo-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -nicotlnico (2,28 g, 5,86 mmol), em vez do ácido 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotlnico, no composto em titulo (2,47 g, 89 %) , que se obteve sob a forma de urn sólido branco. MS: m/e = 471,9/473,9 [M+H]+.
Exemplo 66 5-Metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Adicionou-se a uma suspensão de 5-bromo-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida (200 mg, 0,42 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1 mL), trimetilboroxina (88 pL, 0,64 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (1 Μ, 0,64 mL, 0,64 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (49 mg, 0,04 mmol).
Irradiou-se então a mistura reaccional no micro-ondas durante 20 minutos a 140°C sob uma atmosfera de árgon. Diluiu-se com acetato de etilo (10 mL) e lavou-se com água (10 mL) e com salmoura (10 mL) . Extrairam-se as fases aquosas com acetato de etilo (10 mL) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Uma trituração com éter metil-terc-butílico proporcionou o composto em título (87 mg, 50 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 408,4 [M+H]+.
Exemplo 67 5-Bromo-2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida a) Éster etílico do ácido 5-bromo-2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 4, transformou-se o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (402 mg, 2,12 mmol) utilizando éster etílico do ácido 5-bromo-6-hidroxi-2-metil-nicotínico em vez de 2-hidroxi-5- trifluorometilpiridina, no composto em título (Si02, heptano: acetato de etilo = 100:0 a 50:50, 700 mg, 76 %) , que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 431,1/433,2 [M+H]+. b) Ácido 5-bromo-2-metil-6-(5-metil-3-12henyl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 8a, transformou-se o éster etílico do ácido 5-bromo-2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (650 mg, 1,51 mmol) em vez do éster etílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, no composto em título (542 mg, 89 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 401,3/403,4 [M-H]-. c) 5-Bromo-2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 31, transformou-se o ácido 5-bromo-2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (488 mg, 1,21 mmol) em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, no composto em título (450 mg, 76 %) , que se obteve sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 486,3/488,2 [M+H]+.
Exemplo 68 5-Bromo-N-isopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 5-bromo-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (240 mg, 0,6 mmol), em vez do ácido 6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando isopropilamina em vez de metilamina, no composto em título (229 mg, 86 %) que se obteve sob a forma de uma espuma branco-sujo. MS: m/e = 430,3/432,2 [M+H]+.
Exemplo 69 N-Isopropil-5-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 66, transformou-se a 5-bromo-N-isopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (150 mg, 0,35 mmol), em vez da 5-bromo-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, no composto em título (73 mg, 52 %), que se obteve sob a forma de uma goma branco-sujo. MS: m/e = 366,0 [M+H]+.
Exemplo 7 0 N-Isopropil-N-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 50, transformou-se a N-isopropil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -nicotinamida (200 mg, 0,6 mmol), em vez da 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il) -nicotinamida, no composto em título (69 mg, 33 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 366,3 [M+H]+.
Exemplo 71 (3,3-Dimetil-morfolin-4-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (124 mg, 0,40 mmol), utilizando 3,3-dimetil-morfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (Si02 heptano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70, 41 mg, 25 %) , que se obteve sob a forma de um óleo castanho-claro. MS: m/e = 408,1 [M+H]+.
Exemplo 72 Éster etílico do ácido 2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 4, transformou-se o (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (313 mg, 1,66 mmol), utilizando éster etílico do ácido 6-hidroxi-2-metil-nicotínico em vez de 2-hidroxi-5-trifluorometilpiridina, no composto em título (Si02, heptano:acetato de etilo = 60:40 a 10:90, 322 mg, 55 %) , que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 353,2 [M+H]+.
Exemplo 73 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina- 2-carbonitrilo
Adicionou-se a uma solução de (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (189 mg, 1,0 mmol) e 6-cloropiridina-2-carbonitrilo (150 mg, 1,0 mmol) em tolueno (10 mL) , hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral, 100 mg, 2,0 mmol) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 6 h. Adicionou-se em seguida 18-coroa-6 (18 mg) e aqueceu-se a mistura a 100°C de um dia para o outro. Diluiu-se então a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água. Extrairam-se as fases aquosas com acetato de etilo (10 mL) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Uma purificação por cromatografia (Si02 heptano:acetato de etilo = 7:3) proporcionou o composto em titulo (70 mg, 24 %) sob a forma de um sólido branco após trituração com éter di-isopropílico. MS: m/e = 292,0 [M+H] +.
Exemplo 7 4 3-[6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-oxetan-3-ol
Tratou-se uma solução de 5-bromo-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina (100 mg, 0,29 mmol) em THF (3 mL) com n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 0,18 mL, 0,29 mmol) a -75°C. Aidionou-se então uma solução de 3-oxetanona (22,0 mg, 0,29 mmol) em THF (1 mL) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se então metanol e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Uma purificação por cromatografia (Si02 acetato de etilo/heptano 2:8 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (65 mg, 66 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 339, 1 [M+H] +.
Exemplo 75 (5,6-Dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 40, transformou-se ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de 5,6,7,8-tetrahidro-(1,2,4)triazolo(4,3-a)-pirazina em vez de cloridrato de éster etílico do ácido (3-amino-piperidin-l-il)-acético, no composto em título (121 mg, 86 %), que se obteve sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 417,4 [M+H]+.
Exemplo 7 6 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-3-ilmetil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de (tetrahidro-2-H-piran-3-il)metanamina em vez de metilamina, no composto em título (33 mg, 25 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco após cristalização a partir de acetato de etilo: hexano. MS: m/e = 408,4 [M+H]+.
Exemplo 77 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de (tetrahidrofuran-3-il)metanamina em vez de metilamina, no composto em título (103 mg, 81 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 394,3 [M+H]+.
Exemplo 7 8 (6,7-Dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo(1,5-a)-pirimidina em vez de metilamina, no composto em título (41 mg, 31 %) , que se obteve sob a forma de um sólido amarelo-claro após cristalização a partir de acetato de etilo: hexano. MS: m/e = 416,4 [M+H] +.
Exemplo 7 9 N-Isocroman-4-il-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de rac-3,4-dihidro-lH-isocromen-4-amina em vez de metilamina, no composto em título (136 mg, 96 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 442,3 [M+H]+.
Exemplo 80 N-(3-Isopropil-isoxazol-5-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando trifluoroacetato de 5-aminometil-3-isopropilisoxazole em vez de metilamina, no composto em título (112 mg, 81 %) , que se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 433,3 [M+H]+.
Exemplo 81 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin- 3-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou- se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) - nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando oxalato de 2-oxa-6-aza-sepiro[3.3]heptano em vez de metilamina, no composto em título (96 mg, 76 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 392,4 [M+H]+.
Exemplo 82 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin- 3-il]-(6-oxa-l-aza-espiro[3.3]hept-l-il)-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 15, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (33 mg, 0,1 mmol), utilizando 6-oxa-l-aza-spiro[3.3]heptano em vez de 3-metoxipropilamina, no composto em título (15 mg, 35 %), que se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 392,3 [M+H]+.
Exemplo 83 Éster isopropílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico
Adicionou-se uma solução de N,N- diciclohexilcarbodi-imida (258 mg, 1,25 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (12 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (4 mL) , gota a gota, a uma solução de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (310 mg, 1,0 mmol) e 2-propanol (0,06 g, 1,0 mmol) em diclorometano (4 mL) à temperatura ambiente. Passadas 15 h, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo 100:0 a 8:2) para se obter o composto em titulo (270 mg, 77 %) sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 353,1 [M+H]+.
Exemplo 84 6-[3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida a) Oxima do 2-fluoro-benzaldeido
Adicionou-se a uma suspensão de 2-fluorobenzaldeído (63,3 g, 495 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (38,2 g, 544 mmol) em etanol (36 mL) e água (69 mL), gelo (205 g). Em seguida adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de sódio (a 32 %, 115 mL, 1,24 mol) ao longo de um período de 10 minutos (a temperatura aumenta de -8°C até +7°C), dissolvendo-se todo o sólido. Passada 1 h de agitação à temperatura ambiente, acidificou-se a mistura resultante com Cl (5 N). Extraiu-se então a mistura com diclorometano para se obter o composto em título (66,8 g, 97 %), sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS m/e (EI): 139,0 [M]. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoilo
Adicionou-se em porções a uma solução de (E) -e/ou (Z)-oxima de 2-fluoro-benzaldeido (66,8 g, 480 mmol) em DMF (334 mL), N-clorossuccinimida (29,4 g, 211 mmol), e passados 10 minutos, mantendo a temperatura inferior a 50°C, adicionou-se N-clorossuccinimida (44,1 g, 317 mmol) em porções. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h e depois extraiu-se com éter metil-terc-butílico para se obter o composto em titulo (91,9 g, 91 %) sob a forma de um óleo amarelo. RMN de ΤΗ (CDCI3) : 7,10-7,25 (m, 2H) , 7,40-7,50 (m, 1H) , 7, 64-7,70 (m, 3H) , 8, 99 (s, 1H) . c) Éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de 2-butinoato de etilo (65,5 mL, 562 mmol) e trietilamina (80,7 mL, 576 mmol) em etanol (600 mL) , a 0 - 4°C ao logo de 2 h, 500 mL de uma solução de cloreto de (E)- e/ou (Z) -N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo (83,3 g 480 mmol) em etanol (900 mL). Adicionou-se 2-butinoate de etilo (44,6 mL, 383 mmol) em etanol (125 mL) a 0°C, e depois os restantes 400 mL da solução do cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo ao longo de um período de 1 h. Agitou-se então a mistura resultante durante 48 h à temperatura ambiente e evaporou-se. Verteu-se então a mistura sobre HC1 (1,2 L) , e extraiu-se com éter metil-terc-butílico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 9:1) proporcionou o composto em titulo (73, 6 g, 62 %) sob a forma de um óleo amarelo, MS: m/e = 250,1 [M+H]+. d) _[3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- metanol
Adicionou-se em porções a uma solução de éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (73,6 g, 295 mmol) em THF (977 mL) , hidreto de alumínio e lítio (6,48 g, 162 mmol) ao longo de 20 minutos, a 0°C, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,5 h. Arrefeceu-se então a mistura a 0°C e adicionou-se-lhe água (7,5 mL) e em seguida uma solução de hidróxido de sódio (a 15 %, 7,5 mL) e em seguida mais água (21 mL) . Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com THF. Evaporou-se então o conjunto do filtrado com as lavagens. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 75:25) proporcionou o composto em título (34,7 g, 57 %), sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 208,0 [M+H]+. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(2-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral, 1,16 g, 26,5 mmol) em THF (30 mL), uma solução de [3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (5,0 g, 24,1 mmol) em THF (60 mL), a 0°C, e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Em seguida adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 6-cloronicot inato de metilo (4,65 g, 26,5 mmol) em THF (60 mL) a 0°C, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Verteu-se então a mistura reaccional sobre salmoura saturada e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02 heptano:acetato de etilo = 4:1 a 2:1) proporcionou o composto em título (4.0 g, 49 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 343,0 [M+H]+. f)_6-[3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (isotermia) uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1,17 mL, 2,3 mmol) a uma solução de 2,2,2-trifluoroetilamina (188 pL, 2,3 mmol) em dioxano (15 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1,5 h. Adicionou-se éster metílico do ácido 6-[3-(2-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,58 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 85°C durante 2 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água, extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCç, heptano:acetato de etilo = 2:1 a 1:1) proporcionou o composto em título (210 mg, 88 %) que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 410,4 [M+H]+.
Exemplo 85 6-[3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,292 mmol), utilizando 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (100 mg, 75 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 460,1 [M+H]+.
Exemplo 86 6- [3- (2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,58 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2- trifluoroetilamina, no composto em título (180 mg, 83 %) que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 370.1 [M+H] +.
Exemplo 87 6-[3-(2-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,29 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (110 mg, 92 %) que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 412.2 [M+H] +.
Exemplo 88 Éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 3-fluoro-benzaldeído
Adicionou-se a uma suspensão de 3-fluorobenzaldeído (6,75 g, 54 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (4,16 g, 60 mmol) em etanol (4,3 mL) e água (13 mL) , gelo (25 g) . Em seguida adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de sódio (5,5 g, 138 mmol) em água (6,5 mL) ao longo de um período de 10 minutos (a temperatura aumenta de -8°C a +7°C), dissolvendo-se a maior parte do sólido. Passados 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, precipita um sólido branco e dilui-se a mistura resultante com água, acidificando-se com HC1 (4 N) . Separa-se o precipitado branco por filtração, lava-se com água e seca-se em alto vácuo para se obter o composto em titulo (7,0 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco. MS m/e (EI): 139,1 [M]. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-fluoro-benzenocarboximidoilo
Adicionou-se a uma solução de (E)- e/ou (Z)-oxima de 3-fluoro-benzaldeido (6,9 g, 50 mmol) em DMF (50 mL), N-clorossuccinimida (6,6 g, 50 mmol) em porções, ao longo de 1 h, mantendo a temperatura inferior a 35°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Verteu-se então a mistura sobre gelo-água, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter o composto em titulo (6,3 g, 73 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS m/e (EI): 173,1 [M] . c) Éster etílico do ácido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-3-fluoro-benzenocarboximidoilo (11,1 g, 64 mmol) em éter dietílico (151 mL) , 2-butinoato de etilo (7,2 g, 7,5 mL, 64 mmol), a 0°C, seguindo-se uma adição gota a gota de trietilamina (7,8 g, 10,7 mL, 77 mmol) e deixou-se aquecer a mistura resultante até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se então a mistura sobre gelo-água, e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCb, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em título (6.3 g, 39 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 250,1 [M+H]+. d)_[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- metanol
Adicionou-se em porções a uma solução de éster etílico do ácido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (6,18 g, 25 mmol) em THF (320 mL) , hidreto de alumínio e lítio (528 mg, 14 mmol) a 0°C, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h. Arrefeceu-se então a mistura até 0°C e adicionou-se-lhe água (518 pL) e em seguida hidróxido de sódio (solução a 15 %, 518 pL) e depois mais água (1,5 mL) e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com THF. Evaporou-se então o conjunto das lavagens com o filtrado. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em título (3.9 g, 75 %) que se obteve sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 208,3 [M+H]+. e) Éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral, 852 mg, 20 mmol) em THF (27 mL) , uma solução de [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (3,68 g, 18 mmol) em THF (54 mL), a 0°C, e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Em seguida adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 6-cloronicotinato de metilo (3,35 g, 20 mmol) em THF (1,5 mL) a 0°C e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se então a mistura reaccional sobre salmoura (saturada) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto de fases orgânicas com água e com salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SÍO2, heptano:acetato de etilo = 7:3) proporcionou o composto em título (4,1 g, 68 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 343,1 [M+H]+.
Exemplo 89 6-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 600 pL, 1,2 mmol) (exotermia), a uma solução de 2,2,2-trifluoroetilamina (119 mg, 94 pL, 1,2 mmol) em dioxano (7,5 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se-lhe então uma solução de éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (103 mg, 0,3 mmol) em dioxano (4 mL). Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante 2 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água, extraindo-se com acetato de etilo, lavando-se em seguida os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02 heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (122 mg, 99 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 410,1 [M+H]+.
Exemplo 90 N-Ciclopropilmetil-6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 600 pL, 1,2 mmol) (exotermia) a uma solução de ciclopropilmetilamina (85 mg, 103 pL, 1,2 mmol) em dioxano (7,5 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se-lhe uma solução de éster metilico do ácido 6—[3—(3— fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (103 mg, 0,3 mmol) em dioxano (4 mL). Aqueceu-se então a mistura resultante a 85-95°C de um dia para o outro e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água e extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se em seguida o conjunto dos extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCq heptano:acetato de etilo = 100:0 to 1:1) proporcionou o composto em título (78 mg, 68 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 382,3 [M+H] +.
Exemplo 91 6-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida a) Ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 41a, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3- (3-fluoro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (3,3 g, 10 mmol), em vez de éster etílico do ácido (3-{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonyl]-amino}-piperidin-l-il)-acético, no composto em título (3,0 g, 95 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 327,4 [M-H]-. b)_6- [3- (3-Fluoro-fenil) -5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (98,5 mg, 0,3 mmol) em DMF (1,5 mL), tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (106 mg, 0,33 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (257 pL, 1,5 mmol) e isopropilamina (28,3 pL, 0,33 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se e uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100) proporcionou o composto em título 57 mg, 51 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 370,1 [M+H]+.
Exemplo 92 N-Ciclopropil-6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 600 pL, 1,2 mmol) a uma solução de ciclopropilamina (69 mg, 84 pL, 1,2 mmol) em dioxano (7,5 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (103 mg, 0,3 mmol) em dioxano (4 mL). Aqueceu-se então a mistura resultante a 85 - 95°C durante 3 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água, extraindo-se com acetato de etilo, lavando-se o conjunto dos extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCq, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (100 mg, 91 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 368,0 [M+H]+.
Exemplo 93 6-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 92, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (103 mg, 0,3 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de ciclopropilamina, no composto em titulo (105 mg, 85 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 412,5 [M+H]+.
Exemplo 94 {6-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 90, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (103 mg, 0,3 mmol), utilizando morfolina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto em titulo (60 mg, 50 %) , que se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 398,3 [M+H]+.
Exemplo 95 {6-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-thiomorfolin-4-il-metanona
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 600 pL, 1,2 mmol) a uma solução de tiomorfolina (124 mg, 120 pL, 1,2 mmol) em dioxano (7,5 mL) e agitou-se mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida adicionou-se uma solução de éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (103 mg, 0,3 mmol) em dioxano (4 mL) . Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante 4 h e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente e verteu-se sobre água e extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se então o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCp heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:3) proporcionou o composto em titulo (124 mg, 100 %) , que se obteve sob a forma de uma goma amarelo-clara. MS: m/e = 414,4 [M+H] +.
Exemplo 96 (1, l-Dioxo-lx6-tiomorfolin-4-il) -{6- [3- (3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 95, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (103 mg, 0,3 mmol), utilizando S,S-dióxido de tiomorfolina em vez de tiomorfolina, no composto em título (133 mg, 100 %) que se obteve sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 446,0 [M+H]+.
Exemplo 97 Éster metílico do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 3-cloro-benzaldeído
Aqueceu-se uma suspensão de 3-clorobenzaldeído (50 g, 355 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (38 g, 543 mmol) em etanol (200 mL) contendo acetato de sódio (46 g, 558 mmol) ao refluxo durante 3 h. Ao fim de 30 minutos sob agitação à temperatura ambiente precipitou um sólido branco e depois diluiu-se a mistura resultante com água e acidificou-se com HC1 (4 N). Separou-se o precipitado branco por filtração, lavou-se com água e secou-se em alto vácuo para se obter o composto em titulo (54 g, 98 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. P.f.: 64-66°C. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-chloro-benzenocarboximidoilo
Adicionou-se a uma solução de (E)- e/ou (Z)-oxima do 3-cloro-benzaldeído (54 g, 347 mmol) em DMF (800 mL) , HC1 (concentrado, 17 mL) , e arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se sal triplo de monopersulfato de potássio (247 g, 400 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Verteu-se então a mistura sobre gelo-água, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter o composto em titulo (66 g, 100 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. P.f.: 58-60 °C. c) Éster etílico do ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma suspensão de sódio (2,67 g, 116 mmol) em metanol (100 mL) acetoacetato de etilo (12,8 g, 11,9 mL, 110 mmol) à temperatura ambiente ao longo de 15 minutos, e depois adicionou-se uma solução de cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-cloro-benzenocarboximidoílo (19,0 g, 100 mmol) em metanol (100 mL) ao longo de 20 minutos, agitando-se a mistura resultante durante 4 h à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre água e arrefeceu-se a 5°C, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por recristalização a partir de etanol proporcionou o composto em título (10,1 g, 40 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. P.f.: 71-73°C. d) Ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (9,1 g, 36 mmol) em etanol (50 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4 N, 10 mL) . Aqueceu-se ao refluxo durante lhe arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e acidificou-se com HC1 (4 N, 10 mL) e água (10 mL) a 0°C. Uma purificação por filtração e secagem proporcionou o composto em título (8,3 g, 97 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. P.f.: 171-173°C. e) _[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- metanol
Adicionou-se a uma solução de ácido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (4,8 g, 20 mmol em THF (50 mL) a -10°C, trietilamina (2,9 mL, 21 mmol) e em seguida uma solução de cloroformato de etilo (1,96 mL, 20 mmol) em THF (10 mL) mantendo a temperatura inferior a -5°C. Ao fim de 1 h filtrou-se a mistura e arrefeceu-se o filtrado a -10°C, adicionando-se-lhe ao longo de 15 minutos uma suspensão de borohidreto de sódio (2,0 g, 50 mmol) em água (10 mL) , mantendo a temperatura inferior a -5°C. Deixou-se então aquecer a mistura até à temperatura ambiente ao longo de 2 h e diluiu-se com hidróxido de sódio (2 N, 30 mL), extraindo-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter o composto em titulo (3,5 g, 78 %) que se obteve sob a forma de um óleo incolor que solidificava ao longo do tempo sob a forma de um sólido branco. P.f.: 66 - 68°C. f) Éster metílico do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 88e, transformou-se o [3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (224 mg, 1,0 mmol), em vez de [3-(3-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em titulo (185 mg, 52 %) , sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 359,4 [M+H] +.
Exemplo 98 6-[3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida a) Ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 91a, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (734 mg, 2,1 mmol), em vez de éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, no composto em título (592 mg, 84 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 343,4 [M-H]~. b)_6- [3- (3-Cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6—[3— (3 — cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (69 mg, 0,2 mmol) em DMF (300 pL) , tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (71 mg, 0,22 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (171 pL, 1,0 mmol) e 2,2,2-trifluoroetilamina (17,3 pL, 0,22 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante durante 1 h à temperatura ambiente. Concentrou-se, e uma purificação por cromatografia (SiCç heptano:acetato de etilo = 100:0 to 1:1) proporcionou o composto em título (30 mg, 35 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 426,1 [M+H]+.
Exemplo 99 6-[3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (69 mg, 0,2 mmol), utilizando ciclopropanometilamina em vez de 2,2,2- trifluoroetilamina, no composto em título (39 mg, 49 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 398,0 [M+H]+.
Exemplo 100 6-[3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (69 mg, 0,2 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (55 mg, 72 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 384,0 [M+H] +.
Exemplo 101 6-[3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (69 mg, 0,2 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (76 mg, 89 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 428,5 [M+H] +.
Exemplo 102 {6-[3-(3-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi] -piridin-3-il}- (1, l-dioxo-lx6-tiomorfolin-4-il) -metanona
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (69 mg, 0,2 mmol), utilizando S,S-dióxido de tiomorfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (80 mg, 87 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 462,1 [M+H] +.
Exemplo 103 Éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 4-fluoro-benzaldeído
Tal como se descreveu no exemplo 88a, transformou-se o 4-fluorobenzaldeído (24,8 g, 200 mmol), em vez de 3-fluorobenzaldeído, no composto em título (23,3 g, 84 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 139, 1 [M] + . b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenocarboximidoilo
Tal como se descreveu no exemplo 88b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 4-fluoro-benzaldído (23,3 g, 167 mmol) , em vez de (E) - e/ou (Z)-oxima do 3-fluorobenzaldeído, no composto em título (25,9 g, 89 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 173,0 [M] +. c) Éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 88c, transformou-se o cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenocarboximidoílo (15,4 g, 89 mmol), em vez de cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-3-fluoro- benzenocarboximidoí lo, no composto em título (9,8 g, 44 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 250,1 [M+H]+. d) _[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- metanol
Tal como se descreveu no exemplo 88d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazole-4-carboxílico (3,0 g, 12 mmol), em vez de éster etílico do ácido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (1,8 g, 71 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 208,1 [M+H]+. e) Éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 88e, transformou-se o [3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (103 mg, 0,55 mmol) , em vez de [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (81 mg, 47 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 343,3 [M+H]+.
Exemplo 104 Ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 91a, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (1,4 g, 4,2 mmol), em vez de éster metílico do ácido 6-[3- (3-fluoro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, no composto em título (1,1 g, Ί8%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 327,3 [M-H]~.
Exemplo 105 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (99 mg, 0,33 mmol), em vez do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, no composto em título (61 mg, 50 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 410,4 [M+H]+.
Exemplo 106 N-Ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (99 mg, 0,33 mmol), utilizando ciclopropanometilamina em vez de 2,2,2- trifluoroetilamina, no composto em título (74 mg, 65 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 382,4 [M+H] +.
Exemplo 107 6-[3- (4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (99 mg, 0,33 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (87 mg, Ί9%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 370,0 [M+H] +.
Exemplo 108 N-Ciclopropil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (99 mg, 0,33 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (47 mg, 43 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 368,0 [M+H]+.
Exemplo 109 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (99 mg, 0,33 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (105 mg, 85 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 412,5 [M+H] +.
Exemplo 110 {6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-rnetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (99 mg, 0,33 mmol), utilizando morfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (16 mg, 13 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 398,3 [M+H]+.
Exemplo 111 {6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-thiomorfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (99 mg, 0,33 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (46 mg, 37 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 414,4 [M+H]+. (1, l-Dioxo-lx6-tiomorfolin-4-il) -{6- [3- (4-fluoro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona
Exemplo 112
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (99 mg, 0.33 mmol), utilizando S,S-dióxido de tiomorfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (73 mg, 55 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 446, 1 [M+H] +.
Exemplo 113 3-{6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-oxetan-3-ol a)_5-Bromo-2- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-piridina
Adicionou-se a uma solução de [3-(4-fluoro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (500 mg, 2,41 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente, hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral, 137 mg, 3,1 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se-lhe uma solução de 2-cloro-5-bromo-piridina (484 mg, 2,41 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Diluiu-se então a mistura reaccional com metanol e água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 9:1 a 4:1) proporcionou o composto em titulo (128 mg, 15 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 363,1/365,1 [M+H]+. b) 3-{6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-oxetan-3-ol
Tratou-se uma solução de 5-bromo-2-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridina (110 mg, 0,3 mmol) em THF (3 mL) a -78°C com n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexanos, 189 pL, 0,3 mmol) e em seguida com 3-oxetanona (23,0 mg, 0,3 mmol). Passados 20 minutos adicionou-se metanol e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Uma concentração e uma purificação por cromatografia (silicagel, heptano:acetato de etilo = 85:15 a 8:3) proporcionou o produto em titulo (32 mg, 30 %) que se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 357,1 [M+H]+.
Exemplo 114 {6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-(IR,5S)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.1]hept-3-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 105, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (36 mg, 0,11 mmol), utilizando rac-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.1]heptano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (10 mg, 22 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 410,4 [M+H]+.
Exemplo 115 Éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 4-cloro-benzaldeído
Tal como se descreveu no exemplo 88a, transformou-se o 4-clorobenzaldeído (25,0 g, 178 mmol), em vez de 3-fluorobenzaldeído, no composto em título (27,0 g, 97 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 155,1 [M]+. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-cloro-benzenocarboximidoílo
Tal como se descreveu no exemplo 88b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 4-cloro-benzaldeído (27,0 g, 173 mmol), em vez de (E) - e/ou (Z)-oxima do 3- fluorobenzaldeído, no composto em título (28,4 g, 86 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 189,1 [M]+ . c) Éster etílico do ácido 3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 88c, transformou-se o cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-4-clorobenzenocarboximidoílo (26,0 g, 137 mmol), em vez de cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-3-fluoro- benzenocarboximidoílo, no composto em título (15,2 g, 42 %) que se obteve sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 266,1 [M+H]+. d) _[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- metanol
Tal como se descreveu no exemplo 88d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(4-cloro-fenil)- 5-metil-isoxazole-4-carboxílico (373 mg, 1,4 mmol), em vez de éster etílico do ácido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (204 mg, 65 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 224,1 [M+H]+. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 88e, transformou-se o [3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (2,0 g, 9 mmol), em vez do [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (2,4 g, 74 %) , o gual se obteve sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 359,0 [M+H]+.
Exemplo 116 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 91a, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (880 mg, 4,2 mmol), em vez de éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, no composto em título (832 mg, 98 %) , o gual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 343,1 [M-H]~.
Exemplo 117 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Adicionou-se gota a ota uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 401 pL, 0,8 mmol) (exotermia), a uma solução de 2,2,2-trifluoroetilamina (79 mg, 63 pL, 0,8 mmol) em dioxano (5 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se-então uma solução de éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (72 mg, 0,2 mmol) em dioxano (2,5 mL). Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante lhe arrefeceu-se até à temperatura ambiente, e verteu-se sobre água, extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se em seguida os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (66 mg, 77 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 426,0 [M+H]+.
Exemplo 118 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 117, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (144 mg, 0,4 mmol), utilizando ciclopropanometilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (111 mg, 70 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 398,4 [M+H]+.
Exemplo 119 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (103 mg, 0,3 mmol), em vez de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, utilizando isopropilamina em vez de metilamina, no composto em titulo (88 mg, 76 %), o qual se obteve sob a forma de urn sólido branco-sujo. MS: m/e = 368,0 [M+H]+.
Exemplo 120 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 117, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (108 mg, 0,3 mmol) utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (93 mg, 81 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 384,1 [M+H] +.
Exemplo 121 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 117, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (99 mg, 77 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 428,1 [M+H] +.
Exemplo 122 {6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-(1,1-dioxo-l,6-tiomorfolin-4-il)-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 117, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando S,S-dióxido de tiomorfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (137 mg, 99 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 462,1 [M+H]+.
Exemplo 123 {6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 89, transformou- se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (144 mg, 0,4 mmol), em vez do éster metilico do ácido 6-[ 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando morfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (142 mg, 85 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 414,1 [M+H]+.
Exemplo 124 {6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 117, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (72 mg, 0,2 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de 2,2,2- trifluoroetilamina, no composto em titulo (82 mg, 95 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 430,5 [M+H] +.
Exemplo 125 6-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 3,4-difluoro- benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 88a, transformou-se o 3,4-difluorobenzaldeído (50,0 g, 338 mmol), em vez do 2-fluorobenzaldeído, no composto em título (53,1 g, 85 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 156,0 [M-H]-. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-3,4-difluoro-N- hidroxi-benzenocarboximidoílo
Tal como se descreveu no exemplo 88b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 3,4-difluorobenzaldeído (44,8 g, 285 mmol), em vez da (E) - e/ou (Z)-oxima do 2-fluoro-benzaldeído, no composto em título (54,6 g, 100 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 191,1 [M]+. c) Éster etílico do ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)- 5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 88c, transformou-se o cloreto de (E) - e/ou (Z)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo (54,6 g, 285 mmol), em vez do cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro- benzenocarboximidoílo, no composto em título (29,5 g, 39 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 268,2 [M+H]+. d) _[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 88d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (28,5 g, 107 mmol), em vez de éster etílico do ácido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (24,0 g, 48 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro, o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 226,2 [M+H]+. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 88e, transformou-se o [3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-il ]-metanol (5,0 g, 22,2 mmol), em vez do [ 3- (3-f luoro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (5,2 g, 65 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 361,2 [M+H]+. f) 6-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1,1 mL, 2,2 mmol) a uma solução de 2,2,2-trifluoroetilamina (250 mg, 2,2 mmol) em dioxano (10 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida adicionou-se-lhe uma solução de éster metilico do ácido 6-[3-(3,4- difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,56 mmol) em dioxano (10 mL). Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante 16 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente; verteu-se sobre água e extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCq, heptano:acetato de etilo = 95:5 a 1:1) proporcionou o composto em título (150 mg, 63 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 482,2 [M+H]+.
Exemplo 126 6-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 125, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,56 mmol) , utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (160 mg, 74 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 386,5 [M-H]-.
Exemplo 127 6-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 125, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (120 mg, 50 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 430,3 [M+H]+.
Exemplo 128 Éster metílico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico a)_rac-3-Fenil-5-hidroxi-5- (trifluorometil)isoxazolina
Foi preparada consoante o J. Org. Chem., 1995, 60, 3907. Adicionou-se gota a gota ao longo de 1 h, uma solução de benzoíltrifluoroacetona (21 g, 97 mmol) a 20-30°C, a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (6,82 g, 98 mmol) contendo hidróxido de sódio (2 N, 51 mL, 102 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 45 minutos. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura sobre gelo-água (500 mL) , separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se em vazio para se obter o composto em título (20,51 g, 91 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 230,2 [M-H]-. b) _3-Fenil-4- (l-fenil-lH-imidazol-4-il) -5- trifluorometil-isoxazole
Preparou-se consoante o J. Org. Chem., 1995, 60, 3907. Aqueceu-se ao refluxo uma solução de rac-3-fenil-5-hidroxi-5-(trifluorometil)isoxazolina (20,4 g, 88 mmol) em ácido trifluoroacético (602 g, 404 mL, 5,3 mol), durante 24 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se cuidadosamente a mistura a uma solução de carbonato de sódio (3 N, 880 mL) enquanto se arrefecia num banho de gelo, até a mistura reaccional apresentar pH 7. Extraiu-se então a mistura com éter metil-terc-butilico e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Evaporou-se então o resíduo e triturou-se com água para se obter o composto em título (17,3 g, 92 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 214,1 [M+H]+. c) Ácido 3-fsnil-5-trifluorometil-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (7,7 g, 9,24 mL, 54 mmol) em THF seco (62 mL), BuLi (1,6 M em hexano, 30,7 mL, 49 mmol), a 0°C, e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe então gota a gota uma solução de 3-fenil- 4-(l-fenil-lH-imidazol-4-il)-5-trifluorometil-isoxazole (8,72 g, 41 mmol) em THF seco (41 mL) a 0°C e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1 h. Tratou-se então a mistura com dióxido de carbono gasoso para terminar a reacção e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1 h. Verteu-se a mistura sobre HC1 (1 N) e extraiu-se com acetato de etilo, secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto em titulo (10,32 g, 98 %) sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 256,1 [M-H]-. d)_(3-Fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-il)- metanol
Adicionou-se a uma solução de ácido 3-fenil-5-trifluorometil-isoxazole-4-carboxílico (5,0 g, 19 mmol em THF (60 mL) a -10°C, trietilamina (2,0 g, 2,71 mL, 19 mmol) e depois uma solução de cloroformato de etilo (2,1 g, 1,9 mL, 19 mmol) em THF (10 mL) mantendo a temperatura inferior a -5°C. Passados 30 minutos filtrou-se a e arrefeceu-se o filtrado a -10°C e adicionou-se ao longo de 15 minutos uma suspensão de borohidreto de sódio (1,8 g, 49 mmol) em água (20 mL), mantendo a temperatura inferior a -5°C. Deixou-se então aquecer a mistura até à temperatura ambiente de um dia para o outro e diluiu-se com HC1 (1 N) , extraindo-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 to 1:1) proporcionou o composto em titulo (3,1 g, 66 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 243,1 [M]+. e) Éster metilico do ácido 6-(3-fenil-5- trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico metil ester
Adicionaram-se a uma solução de (3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-il)-metanol (100 mg, 0,41 mmol) em THF (5 mL), éster metilico do ácido 6-hidroxi-nicotinico (69,3 mg, 0,45 mmol) e trifenilfosfina (162 mg, 0,62 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se então azodicarboxilato de dietilo (96 pL, 0,62 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante 2 h. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (66 mg, 42 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 379,5 [M+H]+.
Exemplo 129 N-Metil-6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 90, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,26 mmol), em vez de éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando metilamina (2 M em THF) em vez de ciclopropilmet ilamina, no composto em titulo (71 mg, 72 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 378,4 [M+H]+.
Exemplo 130 N-Etil-6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 117, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,26 mmol) , utilizando etilamina (2 M em THF) em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (80 mg, 77 mmol), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,3 [M+H]+.
Exemplo 131 N-(2-Hidroxi-etil)-6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 129, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,26 mmol), utilizando etanolamina em vez de metilamina (2 M em THF), no composto em título (26 mg, 24 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 408,3 [M+H] +.
Exemplo 132 N-Ciclopropilmetil-6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 529 pL, 1,1 mmol), a uma solução de ciclopropanomet ilamina (75 mg, 91 pL, 1,1 mmol) em dioxano (7 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida adicionou-se-lhe uma solução de éster metílico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,26 mmol) em dioxano (4 mL). Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante 6 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente, vertendo-se sobre água, extraiu-se com acetato de etilo lavando-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em título (92 mg, 83 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 418,3 [M+H] +.
Exemplo 133 N-Isopropil-6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimet ilalumi nio (2 M em tolueno, 529 pL, 1,1 mmol) a uma solução de isopropilamina (63 mg, 91 pL, 1,1 mmol) em dioxano (7 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se-lhe uma solução de éster metilico do ácido 6-(3-fenil-5- trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,26 mmol) em dioxano (4 mL). Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante 5 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água extraindo-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCç, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (102 mg, 95 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 406,4 [M+H]+.
Exemplo 134 N-Ciclopropil-6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 89, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,26 mmol), em vez de éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando ciclopropilamina em vez de morfolina, no composto em título (100 mg, 94 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 404,5 [M+H]+.
Exemplo 135 6-(3-Fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)- N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 90, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,26 mmol), em vez de éster metilico do ácido 6-[ 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando 4- aminotetrahidropirano em vez de ciclopropilmetilamina, no composto em titulo (111 mg, 94 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 448,3 [M+H]+.
Exemplo 136 Éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico a) 4,4,4-Trifluoro-1-(4-fluoro-fenil)-butano-1,3- diona
Adicionou-se a uma solução de trifluoroacetato de etilo (23,9 mL, 199 mmol) em éter metil-terc-butilico (230 mL) contendo metóxido de sódio (5,4 Μ, 39,6 mL, 214 mmol), 4-fluoroacetofenona (25 g, 181 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 h, vertendo-se em seguida sobre gelo-água. Diluiu-se então a mistura com HC1 (2 N, 200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter o composto em titulo (40,9 g, 97 %) , sob a forma de um óleo cor-de-rosa. MS: m/e = 232,9 [Μ Η]-. b) rac-3-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ol
Tal como se descreveu no exemplo 128a, transformou-se a 4,4,4-trifluoro-1-(4-fluoro-fenil)-butane-1, 3-diona (12,39 g, 174,7 mmol), em vez da benzolltrifluoroacetona, no composto em título (39,6 g, 92 %) , que se obteve sob a forma de um sólido castanho-claro. MS : m/e = 247, 9 [M-H]- . c) 3-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazole
Tal como se descreveu no exemplo 128b, transformou-se o rac-3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-5-ol (35,6 g, 142,9 mmol), em vez da 3-fenil-5-hidroxi-5-(trifluorometil)isoxazolina, no composto em título (32,2 g, 98 %) , que se obteve sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 298,1 [M+H]+. d) Ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 128c, transformou-se o 3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil- isoxazole (40 g, 173 mmol), em vez de 3-fenil-4-(1-fenil- lH-imidazol-4-il)-5-trifluorometil-isoxazole, no composto em título (23,1 g, 49 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 294,0 [M-H]-. e) [3-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol- 4- il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 128d, transformou-se o ácido 3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazole-4-carboxílico (3,0 g, 11 mmol) , em vez de 3-fenil-5-trifluorometil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (1,58 g, 56 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 262,0 [M+H]+. f) Éster metilico do ácido 6-[3-(4-Fluoro-fenil)- 5- trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 128e, transformou-se o [3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-il ]-metanol (100 mg, 0,38 mmol), em vez do (3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-il)-metanol, no composto em título (54 mg, 36 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 397,0 [M+H]+.
Exemplo 137 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-N-metil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 129, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,25 mmol) , em vez do éster metílico do ácido 6-(3-fenil-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, no composto em título (66 mg, 66 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 396,1 [M+H]+.
Exemplo 138 N-Etil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 137, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3- (4-fluoro-fenil) -5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0.25 mmol), utilizando etilamina em vez de metilamina, no composto em título (75 mg, 72 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 410,4 [M+H]+.
Exemplo 139 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 137, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil) -5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,25 mmol), utilizando etanolamina em vez de metilamina, no composto em título (19 mg, 18 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 426,1 [M+H]+.
Exemplo 140 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 92, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (100 mg, 0.25 mmol), em vez de éster metilico do ácido 6—[3— (3 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de ciclopropilamina, no composto em título (115 mg, 98 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 464,3 [M+H]+.
Exemplo 141 N-Ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 137, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil) -5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (100 mg, 0,25 mmol), utilizando ciclopropanometilamina em vez de metilamina, no composto em título (96 mg, 87 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 436, 0 [M+H] +.
Exemplo 142 6-[3- (4-Fluoro-fenil)-5-trifluorornetil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 137, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,25 mmol) , utilizando isopropilamina em vez de metilamina, no composto em título (104 mg, 97 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 424,1 [M+H] +.
Exemplo 143 N-Ciclopropil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 89, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,25 mmol), em vez de éster metílico do ácido 6—[3—(3— fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando cilopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (90 mg, 54 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 422,1 [M+H]+.
Exemplo 144 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 137, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,25 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de metilamina (2 M em THF) , no composto em título (94 mg, 80 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 466,0 [M+H]+.
Exemplo 145 (1, l-Dioxo-lx6-tiomorfolin-4-il) -{6- [3- (4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 504 pL, 1,0 mmol) a uma solução de S,S-dióxido de tiomorfolina (136 mg, 1,0 mmol) em dioxano (7 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,25 mmol) em dioxano (4 mL). Aqueceu-se então a mistura resultante a 85 - 95°C durante 4 dias e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água, extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCq, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em título (32 mg, 25 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 500,0 [M+H]+.
Exemplo 146 6-(5-Metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida a) Éster etílico do ácido 5-metil-3-piridin-4-il-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma suspensão de N- clorossuccinimida (10,9 g, 81,9 mmol) em clorofórmio (50 mL), piridina (0,66 mL, 8,2 mmol) e uma solução de piridina-4-carboxaldoxima (10,0 g, 81,2 mmol) em clorofórmio (150 mL) durante 15 minutos à temperatura ambiente. Agitou-se durante mais 30 minutos a esta temperatura e adicionou-se uma solução de (E)-3-(1- pirrolidino)-2-butenoato de etilo (15,0 g, 81,9 mmol) em clorofórmio (10 mL) . Aqueceu-se a suspensão resultante a 50°C e adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de um período de 1 hora uma solução de trietilamina (12 mL, 86 mmol) em clorofórmio (10 mL). Continuou a agitar-se durante mais 0,5 h a 50°C e durante 30 h à temperatura ambiente. Lavou-se a solução castanho-escura com água (100 mL) e extraíram-se as fases aquosas com diclorometano (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio. Uma concentração foi seguida por uma trituração do resíduo numa mistura de éter metil-terc-butílico e heptano (a 1:1, 20 mL) proporcionando o composto em título (8,09 g, 24 %) sob a forma de um sólido castanho. MS: m/e = 233,1 [M+H]+. b) (5-Metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-il)-metanol
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 5-metil-3-piridin-4-il-isoxazole-4-carboxílico (7,06 g, 17,3 mmol) em THF (350 mL), a 5°C, hidreto de alumínio e lítio (635 mg, 16,7 mmol) . Agitou-se durante 2 h a esta temperatura e adicionou-se mais hidreto de alumínio e lítio (318 mg, 8,4 mmol), e agitou-se durante lha 5°C. Adicionou-se cuidadosamente água (1,9 mL) e em seguida solução aquosa de hidróxido de sódio (a 15 %, 1,9 mL) e água (0,540 mL) . Agitou-se a suspensão resultante durante 15 min à temperatura ambiente e filtrou-se através de Hyflo®. Uma concentração e uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 50:50 a 0:100) proporcionou o composto em título (2,15 g, 65 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 191,2 [M+H]+. c) Ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico
Arrefeceu-se uma solução de (5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-il)-metanol (1,00 g, 5,26 mmol) em THF (15 mL) a 0°C e adicionou-se-lhe cuidadosamente hidreto de sódio (dispersão a 55 % em óleo mineral, 252 mg, 5,78 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a suspensão resultante durante 0,5 h à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe 6-cloronicotinato de metilo (1,08 g, 6,31 mmol) e agitou-se a suspensão durante 18 h a esta temperatura.
Tratou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 15,8 mL, 15,8 mmol) e agitou-se durante 0,5 h a 70°C. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (15 mL) e lavou-se com éter metil-terc-butílico (15 mL) . Extraiu-se o conjunto das fases orgânicas com água (20 mL) e acidificou-se até pH=4 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (a 25 %) . Agitou-se a suspensão resultante durante 0,5 h à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se o bolo com água (20 mL) proporcionando o composto em título (1,60 g, 97 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco MS: m/e = 310,2 [M+H] +. d)_6- (5-Metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4- ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 92, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (93 mg, 0,3 mmol), em vez do éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (103 mg, 0,3 mmol), utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de ciclopropilamina, no composto em titulo (16 mg, 14 %) sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 393,3 [M+H]+.
Exemplo 147 N-Ciclopropilmetil-6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 90, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (93 mg, 0,3 mmol), em vez do éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]- nicotínico, no composto em titulo (69 mg, 63 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 365, 1 [M+H] +.
Exemplo 148 N-Ciclopropil-6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 146d, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mol), utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (por trituração com éter metil-terc- butílico, 194 mg, 86 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 351,3 [M+H]+.
Exemplo 149 N-Isopropil-6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mol) em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (após trituração com éter metil-terc-butílico, 158 mg, 70 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 353,3 [M+H]+.
Exemplo 150 6-(5-Metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 12, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mol) em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando 4- aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (por trituração com éter metil-terc- butílico, 178 mg, 70 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 395,2 [M+H]+.
Exemplo 151 [6-(5-Metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 147, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (93 mg, 0,3 mmol), utilizando morfolina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto em título (58 mg, 51 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 381,0 [M+H]+.
Exemplo 152 [6-(5-Metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiomorfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 147, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (93 mg, 0,3 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de ciclopropilmetilamine, no composto em título (56 mg, 47 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 397,3 [M+H]+.
Exemplo 153 (1, l-Dioxo-lx6-tiomorfolin-4-il) - [6- (5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 147, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (93 mg, 0,3 mmol), utilizando S,S-dióxido de tiomorfolina em vez de ciclopropilmetilamina, no composto em título (75 mg, 58 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 429,4 [M+H]+.
Exemplo 154 Éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico a) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-3-piridinacarboximidoílo
Tal como se descreveu no exemplo 88b, transformou-se a 3-piridina-aldoxima (25,0 g, 205 mmol), em vez de (E) - e/ou (Z)-oxima do 3-fluoro-benzaldeído, no composto em título (18,8 g, 59 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 157,0 [M+H]+. b) 5-Metil-3-piridin-3-il-isoxazole-4-carboxílico etil ester
Tal como se descreveu no exemplo 88c, transformou-se o cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-3- piridinacarboximidoílo (18,6 g, 119 mmol), em vez de cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-3-fluoro- benzenocarboximidoílo, no composto em titulo (8,1 g, 29 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 233,1 [M+H]+. c) (5-Metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 88d, transformou-se o éster etílico do ácido 5-metil-3-piridin-3-il-isoxazole-4-carboxílico (7,9 g, 34 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em titulo (4,3 g, 67 %) , o qual se obteve sob a forma de um liquido amarelo-claro. MS: m/e = 191,3 [M+H]+. d) Éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 88e, transformou-se o éster etílico do ácido 5-metil-3-piridin-3-il-isoxazole-4-carboxílico (190 mg, 1,0 mmol), em vez de [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em titulo (174 mg, 53 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 326,0 [M+H]+.
Exemplo 155 6-(5-Metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 92, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (130 mg, 0,4 mmol), em vez do éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando 2,2,2- trifluoroetilamina em vez de ciclopropilamina, no composto em titulo (139 mg, 89 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 393,1 [M+H]+.
Exemplo 156 N-Ciclopropilmetil-6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 90, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (130 mg, 0,4 mmol), em vez do éster metilico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, no composto em título (98 mg, 67 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 365,1 [M+H]+.
Exemplo 157 N-Ciclopropil-6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 89, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (130 mg, 0,4 mmol), em vez do éster metílico do ácido 6-[ 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamine, no composto em título (117 mg, 83 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 351,4 [M+H]+.
Exemplo 158 N-Isopropil-6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 155, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (130 mg, 0,4 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (112 mg, 83 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 353, 0 [M+H] +.
Exemplo 159 6-(5-Metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilrnetoxi)- N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 89, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-3-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (130 mg, 0,4 mmol), em vez de éster metílico do ácido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando 4- aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (117 mg, 83 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 395,1 [M+H]+.
Exemplo 160 (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-piridin-2- il-amina a) 4-Clorometil-5-metil-3-fenil-isoxazole
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (4,5 g, 236 mmol) em diclorometano (50 mL) , a 0°C, cloreto de tionilo (3,6 g, 2,7 mL, 306 mmol) ao longo de 3 minutos, e agitou-se a solução a 0°C durante 2 h. Em seguida, diluiu-se a mistura com água (50 mL), separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto em título (4.6 g, 93 %) , o qual se obteve sob a forma de um líquido castanho-claro. MS: m/e = 208,1 [M+H]+. b) (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-piridin- 2-il-amina
Adicionou-se a uma solução de 2-aminopiridina (109 mg, 1,2 mmol) em THF (2 mL), bis(trimetilsilil)amideto de potássio (0,9 M em THF, 1,2 mL, 1,1 mmol) a 0°C sob árgon. Passados 10 minutos, adicionou-se uma solução de 4-clorometil-5-metil-3-fenil-isoxazole (200 mg, 1,0 mmol) em THF (1 mL) , e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1 h. Diluiu-se então a mistura com acetato de etilo (10 mL) e lavou-se com água (10 mL) e com salmoura (10 mL). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e secou-se o conjunto dos extractos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02 heptano:acetato de etilo = 4:1: a 1:1), proporcionou o composto em título (45 mg, 18 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 266,2 [M+H]+.
Exemplo 161 Éster metílico do ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinico
Aqueceu-se uma mistura de (5-metil-3-fenil-4-isoxazolyt)-metilamina (200 mg, 1,06 mmol), 6- cloronicotinato de metilo (182 mg, 1,06 mmol), N,N-di-isopropilet ilamina (364 pL, 2,13 mmol) e DMSO (2 mL) no forno de micro-ondas a 160°C durante 0,5 h. Diluiu-se com acetato de etilo (8 mL) e lavou-se com solução aquosa de carbonato de sódio (saturada, 8 mL) , com água (8 mL) e com salmoura (8 mL) . Extraiu-se o conjunto das fases aquosas com acetato de etilo (10 mL) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Uma concentração e uma purificação por cromatografia (SiCh, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50) proporcionou o composto em titulo (158 mg, 46 %) sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 324,3 [M+H]+.
Exemplo 162 N-(2-Hidroxi-etil)-6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida a) Ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinico
Adicionou-se a uma suspensão de éster metilico do ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil) -amino]- nicotinico (1,86 g, 5,50 mmol) em etanol (100 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 17 mL, 17 mmol) e aqueceu-se a suspensão resultante a 80°C durante 0,5 h. Depois de a solução arrefecer até à temperatura ambiente separou-se o solvente por destilação e diluiu-se o resíduo com água (50 mL) e lavou-se com éter met il-terc-but í lico (50 mL) . Extraíram-se as fases orgânicas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 20 mL) e acidificou-se o conjunto das fases aquosas com uma solução aquosa de ácido clorídrico (a 25 %) até pH=3, extraindo-se com uma mistura de acetato de etilo com metanol (a 4:1, 30 mL). Por secagem sobre sulfato de sódio e concentração, obteve-se o composto em título (1,55 g, 91 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 310,3 [M+H]+. b)_N- (2-Hidroxi-etil) -6- [ (5-metil-3-fenil- isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida
Adicionou-se a uma mistura de ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) e tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1, 1,3,3-tetramet ilurónio (228 mg, 0,71 mmol), DMF (2 mL) . Depois de se agitar durante 2 minutos à temperatura ambiente adicionaram-se N,N-di-isopropiletilamina (553 pL, 3,23 mmol) e etanolamina (47 μΐ, 0,78 mmol) e agitou-se a solução resultante durante 2 h a esta temperatura. Diluiu-se com acetato de etilo (15 mL) e lavou-se com água (20 mL) e salmoura (15 mL) . Extraíram-se as fases aquosas com acetato de etilo e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Por concentração e uma purificação por cromatografia (SiCg, heptano:acetato de etilo: metanol = 30:70:0 a 0:95:5) obteve-se o composto em título (200 mg, 88 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 353,2 [M+H]+.
Exemplo 163 6-[(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-N- [2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-etil]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 162b, transformou-se o ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) utilizando a 1-(2-amino-etil)-pirrolidin-2-ona em vez da etanolamina, no composto em titulo (por trituração com éter metil-terc-butilico, 224 mg, 83 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 420,2 [M+H]+.
Exemplo 164 N-Isopropil-6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 162b, transformou-se o ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetil)-amino]-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) utilizando isopropilamina em vez de etanolamina, no composto em título (Si02 heptano:acetato de etilo = 50:50 a 0:100, 185 mg, 82 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 351,3 [M+H] +.
Exemplo 165 N-Ciclopropil-6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 162b, transformou-se o ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetil)-amino]-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) utilizando ciclopropilamina em vez de etanolamina, no composto em titulo (Si02, heptano: acetato de etilo = 70:30 a 0:100, 201 mg, 89 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 349,3 [M+H]+.
Exemplo 166 6-[(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 162b, transformou-se o ácido 6-[(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetil)-amino]-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) utilizando 4-amino-tetrahidropirano em vez de etanolamina, no composto em título (por trituração com éter metil-terc-butilico, 168 mg, 66 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 393,3 [M+H]+.
Exemplo 167 Éster metilico do ácido 6-{[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico a)_2-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetil]-isoindole-1,3-diona
Adicionaram-se a uma solução de [3-(3-fluoro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (5,8 g, 28 mmol) em THF (339 mL), ftalimida (5,5 g, 37 mmol) e trifenilfosfina (9,8 g, 37 mmol), à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se em seguida uma solução de azodicarboxilato de dietilo (a 40 % em tolueno, 14,6 mL, 37 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à temperatura ambiente. Por concentração e repetindo-se a trituração com acetato de etilo obteve-se o composto em título (6,3 g, 66 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 337,1 [M+H] +. b) C-[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metilamina
Adicionou-se a uma solução de 2-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-isoindole-1,3-diona (6,3 g, 19 mmol) em THF (252 mL) e etanol (22 mL) a 0°C, hidrato de hidrazina (7,0 g, 6,8 mL, 140 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura e diluiu-se o filtrado com HC1 (1 N) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com HC1 (IN) e tornou-se a fase aquosa básica adicionando-lhe NaOH (6 N). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por concentração e uma purificação por cromatografia (NH2-Si02, diclorometano) obteve-se o composto em título (3,0 g, 77 %) sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 207,3 [M+H] +. c) Éster metilico do ácido 6-{[3-(3-fluoro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotinico
Aqueceu-se uma mistura de C-[3-(3-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-metilamina (530 mg, 2,6 mmol), 6-cloronicotinato de metilo (440 mg, 2,6 mmol), N,N-di-isopropilet ilamina (880 pL, 5.1 mmol) e DMSO (5,1 mL) no micro-ondas a 160°C durante 2 x 0,5 h e 1 h. Diluiu-se a mistura com gelo-água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se, e uma purificação por cromatografia (SiCg, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (335 mg, 38 %) sob a forma de uma goma amarela. MS: m/e = 342,1 [M+H]+.
Exemplo 168 6-{[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 500 pL, 1,0 mmol) a uma solução de 2,2,2-trifluoroetilamina (99 mg, 79 pL, 1,0 mmol) em dioxano (4 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida adicionou-se uma solução de éster metilico do ácido 6-{ [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotinico (85 mg, 0,25 mmol) em dioxano (3 mL) . Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante 2 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma solução de tartarato de sódio e potássio e extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCq, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100) proporcionou o composto em título (88 mg, 86 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 409,1 [M+H]+.
Exemplo 169 6-{[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 168, transformou-se o éster metílico do ácido 6-{[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (85 mg, 0,25 mmol) utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (30 mg, 33 %) o qual se obteve sob a forma de uma espuma branco-sujo. MS: m/e = 3 6 9, 1 [M+H] +.
Exemplo 170 N-Ciclopropil-6-{[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilnetil]-amino}-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 168, transformou-se o éster metílico do ácido 6-{[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (90 mg, 0,26 mmol) utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (81 mg, 84 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 367,4 [M+H]+.
Exemplo 171 6-{[3-(3-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 169, transformou-se o éster metilico do ácido 6-{[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (90 mg, 0,26 mmol) utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (80 mg, 74 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 411,4 [M+H]+.
Exemplo 172 Éster metílico do ácido 6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico ilmetil]-isoindole-1,3-diona a)_2-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-
Adicionaram-se a uma solução de [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (5,0 g, 24 mmol) em THF (290 mL), ftalimida (4,7 g, 32 mmol) e trifenilfosfina (8,4 g, 32 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se em seguida uma solução de azodicarboxilato de dietilo (a 40 % em tolueno, 12,5 mL, 32 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à temperatura ambiente. Uma concentração e diversas triturações repetidas e em seguida uma purificação por cromatografia (SiCt, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em titulo (6,0 g, 74 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 337,1 [M+H]+. b) C-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metilamina
Tal como se descreveu no exemplo 167b, transformou-se a 2-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-isoindole-1,3-diona (5,9 mg, 18 mmol), em vez da 2-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-isoindole-1,3-diona, no composto em titulo (2,0 g, 54 %) o qual se obteve como um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 190,3 [M+H]+. c) Éster metílico do ácido 6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotinico
Aqueceu-se uma mistura de C-[3-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-metilamina (620 mg, 3,0 mmol), 6- cloronicotinato de metilo (516 mg, 3,0 mmol), N,N-di-isopropilet ilamina (1,0 mL, 6,0 mmol) e DMSO (6 mL) num forno de micro-ondas, a 160°C durante 2 h. Diluiu-se então a mistura com gelo-água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se e uma purificação por cromatografia (SiCg, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1 e depois diclorometano:metanol a 97:3) proporcionou o composto em título (335 mg, 33 %) sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 342,1 [M+H]+.
Exemplo 173 6-{[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 168, transformou-se o éster metílico do ácido 6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (70 mg, 0,2 mmol), em vez do éster metílico do ácido 6—{ [3— (3 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (85 mg, 0,25 mmol), no composto em título (63 mg, 75 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 409,3 [M+H] +.
Exemplo 174 N-Ciclopropilmetil-6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 173, transformou-se o éster metílico do ácido 6-{ [3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (70 mg, 0,2 mmol), utilizando aminometilciclopropano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (80 mg, 83 %), o qual se obteve sob a forma de uma espuma branco-sujo. MS: m/e = 381,4 [M+H]+.
Exemplo 175 6-{[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-isopropil-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 410 pL, 0,8 mmol) a uma solução de isopropilamina (48 mg, 70 pL, 0,8 mmol) em dioxano (5 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido 6-{ [3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (70 mg, 0,2 mmol) em dioxano (2,5 mL) . Aqueceu-se então a mistura resultante a 85 - 95°C durante 5 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma solução aquosa de tartarato de sódio e potássio e extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100) proporcionou o composto em título (53 mg, 70 %) , o qual se obteve sob a forma de uma espuma branco-sujo. MS: m/e =369,4 [M+H]+.
Exemplo 176 N-Ciclopropil-6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 410 pL, 0,8 mmol) a uma solução de ciclopropilamina (47 mg, 58 pL, 0,8 mmol) em dioxano (5 mL) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido 6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico (70 mg, 0,2 mmol) em dioxano (2,5 mL) . Aqueceu-se então a mistura resultante a 85 - 95°C durante 5 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma solução aquosa de tartarato de sódio e potássio e extraiu-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCç, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100) proporcionou o composto em titulo (45 mg, 60 %) que se obteve sob a forma de uma espuma branco-suja. MS: m/e = 367,0 [M+H]+.
Exemplo 177 6-{[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 176, transformou-se o éster metllico do ácido 6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotlnico (70 mg, 0,2 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (69 mg, 82 %) que se obteve sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 411,4 [M+H] +.
Exemplo 178 (1,1-Dioxo-l,6-tiomorfolin-4-il)- (6—{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-piridin-3-il)-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 176, transformou-se o éster metílico do ácido 6-{[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotlnico (86 mg, 0,25 mmol), utilizando S,S-dióxido de tiomorfolina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (76 mg, 68 %) , o qual se obteve sob a forma de uma espuma branca. MS: m/e = 445,4 [M+H]+.
Exemplo 179 (não incluído na invenção presente) N-[6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-acetamida a) _6- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) - piridin-3-ilamina
Adicionou-se a uma suspensão de 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-nitro-piridina (2,6 g, 83,5 mmol) em metanol (45 mL), cloreto de amónio (2,23 g, 417,6 mmol) e Zinco (em pó, 10,92 g, 167 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante a 70°C durante 1 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 4:1) proporcionou o composto em título (2,0 g, 85 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 282,0 [M+H]+. b) _N-[6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridin-3-il]-acetamida
Adicionou-se a uma solução de 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-ilamina (150 mg, 0,53 mmol) em THF (4 mL) , trietilamina (65 mg, 90 pL, 0,64 mmol), e arrefeceu-se a mistura resultante a 0°C com gelo. Adicionou-se uma solução de cloreto de acetilo (50 mg, 50 pL) em THF (1 mL) e deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 h. Filtrou-se então a mistura e evaporou-se o filtrado, diluindo-se em seguida com metanol e adicionando-se carbonato de potássio (10 mg). Passada uma hora à temperatura ambiente extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter o composto em titulo (145 mg, 84 %) , o qual se obteve em cristais brancos. MS: m/e = 324,0 [M+H]+.
Exemplo 180 (não incluido na invenção presente) Éster metílico do ácido N-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-oxalâmico
Tal como se descreveu no exemplo 179b, transformou-se a 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-ilamina (150 mg, 0,53 mmol), utilizando cloreto de metiloxalilo em vez de cloreto de acetilo, no composto em titulo (118 mg, 60 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco após uma purificação por cromatografia (SiC>2 diclorometano :metanol = 100:0 a 9:1) . MS: m/e = 368,0 [M+H]+.
Exemplo 181 (não incluido na invenção presente) N-[6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-isobutiramida
Tal como se descreveu no exemplo 179b, transformou-se a 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-ilamina (150 mg, 0,53 mmol), utilizando cloreto de isobutirilo em vez de cloreto de acetilo, no composto em titulo (170 mg, 91 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco após uma trituração com éter di-isopropílico. MS: m/e = 352,0 [M+H]+.
Exemplo 182 (não incluído na invenção presente) [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-amida do ácido ciclopropanocarboxílico
Tal como se descreveu no exemplo 179b, transformou-se a 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridin-3-ilamina (150 mg, 0,53 mmol), utilizando cloreto de ciclopropanocarbonilo em vez de cloreto de acetilo, no composto em título (132 mg, 71 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco após uma trituração com éter di-isopropí lico. MS: m/e = 350,0 [M+H]+.
Exemplo 183 N-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de metilamina, no composto em título (130 mg, 53 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 380,5 [M-H]“.
Exemplo 184 N-(2-Metoxi-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinamida
Adicionou-se gota a gota (exotermia) uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno, 2,0 mL, 4,0 mmol) a uma solução de 2-metoxietilamina (300 mg, 4,0 mmol) em dioxano (3 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (310 mg, 1,0 mmol) em dioxano (3 mL). Aqueceu-se a mistura resultante a 85 - 95°C durante 4 dias e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água, extraindo-se com acetato de etilo, lavando-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, diclorometano:metanol = 100:0 a 9:1) proporcionou o composto em título (280 mg, 76 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 368,1 [M+H]+.
Exemplo 185 N-(1,l-Dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-ilamina em vez de metilamina, no composto em título (150 mg, 54 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e =428,2 [M+H]+.
Exemplo 186 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 3-amino-l,1,1-trifluoropropan-2-ol em vez de metilamina, no composto em título (124 mg, 46 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e =420,1 [M-H]~.
Exemplo 187 (4-Hidroxi-piperidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (155 mg, 0,50 mmol), utilizando 4- hidroxipiperidina em vez de metilamina, no composto em título (145 mg, 73 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 394,2 [M+H]+.
Exemplo 188 N-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (310 mg, 1,0 mmol), utilizando 3-amino-2,2-dimetil-l-propanol em vez de metilamina, no composto em título (235 mg, 59 %), o qual se obteve sob a forma de urn sólido branco. MS: m/e = 396,2 [M+H]+.
Exemplo 189 N-(2-Isopropoxi-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando éter 2-aminoetil-isopropilico em vez de metilamina, no composto em título (190 mg, 74 %) , o qual se obteve sob a forma de urn sólido branco. MS: m/e = 454,1 [M+OAc]~.
Exemplo 190 N-(2-Hidroxi-l-metil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) - nicotínico (150 mg, 0,5 mmol), utilizando rac-2-amino-l-propanol em vez de metilamina, no composto em título (158 mg, 89 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 368,2 [M+H]+.
Exemplo 191 (3-Hidroxi-azetidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) e cloridrato de azetidin-3-ol (70,7 mg, 0,65 mmol) em THF (6 mL) a 0°C, hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (100,8 mg, 0,65 mmol), N-etildi-isopropilamina (281,7 pL, 1,613 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imidazole (126,2 mg, 0,65 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Uma concentração e uma purificação por cromatografia (SiCç, heptano:acetato de etilo = 3:1 a 1:4) proporcionaram o composto em título (215 mg, 91 %) sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 366,2 [M+H]+.
Exemplo 192 N-(2-Hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando rac-(cis e trans)-2-aminociclohexanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (130 mg, 50 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 408,4 [M+H]+.
Exemplo 193 N-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 1- amino-2-metil-propan-2-ol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (215 mg, 49 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 380,0 [M-H]-.
Exemplo 194 N-(1-Hidroxi-ciclopropilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 1- (aminometil)-ciclopropan-2-ol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (140 mg, 57 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 378,3 [M-H]-.
Exemplo 195 N-((R)-2-Hidroxi-l-metil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Separaram-se os estereoisómeros da N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (exemplo 192, 500 mg) em etanol:heptano (a 1:1, 8 mL) utilizando uma coluna Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente e uma fase móvel de isopropanol:heptano (a 2:8) com detecção no UV a 220 nM. Obteve-se a componente menos polar (sinal de rotação positivo) sob a forma de um sólido branco (168 mg).
Exemplo 196 N-((S)-2-Hidroxi-l-metil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Separaram-se os estereoisómeros da N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (exemplo 192, 500 mg) em etanol:heptano (a 1:1, 8 mL) utilizando uma coluna Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente com uma fase móvel de isopropanol:heptano (a 2:8) e uma detecção no UV a 220 nM. A componente mais polar (sinal de rotação negativo) sob a forma de um sólido branco (172 mg).
Exemplo 197 N-((IK,2R)-2-Hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando cloridrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1) em vez de éter 2-aminoetil-isopropilico, no composto em titulo (240 mg, 91 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 406,2 [M-H]-.
Exemplo 198 N-((IS,2S)-2-Hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando cloridrato de (1S,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1) em vez de éter 2-aminoetil-isopropilico, no composto em titulo (240 mg, 91 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 408,3 [M+H]+. N-((1S,2R) e (IR,2S)-2-Hidroxi-ciclohexil)-6-(5- metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Exemplo 199
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (800 mg, 2,58 mmol), utilizando cloridrato de rac-cis-2-amino-ciclohexanol (a 1:1) em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (995 mg, 95 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 406,2 [M-H]-.
Exemplo 200 N-(2-Hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 2-amino ciclopentanol em vez de éter 2-aminoetil- isopropílico, no composto em título (80 mg, 31 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 494,2 [M+H]+.
Exemplo 201 N-(2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil)-6-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) , utilizando 2-amino-1,3-propandiol em vez de éter 2-aminoetil- isopropílico, no composto em título (215 mg, 81%), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 384,0 [M+H]+.
Exemplo 202 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(S)-tetrahidro-furan-3-il-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 168, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), em vez de éster metílico do ácido 6-{ [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetil]-amino}-nicotínico, utilizando cloridrato de (S)-tetrahidrofuran-3-amina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (121 mg, 52 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 380,1 [M+H] +.
Exemplo 203 N-((IR,2S)-2-Hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IS,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Separaram-se os estereoisómeros N-((1S,2R) e (IR,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (exemplo 199, 910 mg) em etanol:heptano (a 1:1, 8 mL) utilizando uma coluna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente e uma fase móvel de etanol: heptano (a 3:7) com detecção no UV a 220 nM. A componente menos polar (sinal de rotação positivo) foi obtida sob a forma de um sólido branco (270 mg).
Exemplo 204 N-((IS,2R)-2-Hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IR,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Separaram-se os estereoisómeros N-((1S,2R) e (IR,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (exemplo 199, 910 mg) em etanol:heptano (a 1:1, 8 mL) utilizando uma coluna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente e uma fase móvel de etanol: heptano (a 3:7) com detecção no UV a 220 nM. A componente mais polar (sinal de rotação negativo) foi obtida sob a forma de um sólido branco (320 mg).
Exemplo 205 N-(2-Acetilamino-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) , utilizando Placet iletilenodiamina em vez de éter 2-aminoetil- isopropílico, no composto em título (170 mg, 67 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 395,1 [M+H]+.
Exemplo 206 N-((S)-l-Hidroximetil-2-metil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando L-valinol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (220 mg, 86 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 394,2 [M-H]~.
Exemplo 207 N-((S)-l-Hidroximetil-3-metil-butil)-6-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando (R) — (— )-leucinol em vez de éter 2-aminoetil-isopropllico, no composto em titulo (130 mg, 49 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 408,4 [M-H]-.
Exemplo 208 N-((S)-1-Hidroximetil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando (S)-(+)-2-amino-l-butanol em vez de éter 2-aminoetil- isopropilico, no composto em titulo (210 mg, 85 %), que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 380,2 [ΜΗ]-.
Exemplo 209 N-((R)-1-Hidroximetil-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 208, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando (R)-(+)-2-amino-l-butanol em vez de (S)-(+)-2-amino-l-butanol, no composto em título (210 mg, 85 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 380,2 [M-H]-.
Exemplo 210 N-((IR,2S)-2-Hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IS,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (800 mg, 2,58 mmol), utilizando cloridrato de rac cis-2-aminociclopentanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (830 mg, 82 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,1 [M-H]-.
Separaram-se os estereoisómeros N-((1R,2S) e (IS, 2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (750 mg) em etanol (9 mL) utilizando uma coluna Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente com uma fase móvel de etanol:heptano (a 3:7) e detecção no UV a 220 nM. A componente menos polar (sinal de rotação negativo) foi obtida sob a forma de um sólido branco (210 mg) .
Exemplo 211 N-((IS, 2R)-2-Hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IR,2S)—2— hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (800 mg, 2,58 mmol), utilizando cloridrato de rac cis-2-aminociclopentanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em titulo (830 mg, 82 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,1 [M-H]-.
Separaram-se os estereoisómeros N-((1R,2S) e (IS,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (750 mg) em etanol (9 mL) utilizando uma coluna Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente eluindo com etanol:heptano (a 3:7) e com detecção no UV a 220 nM. Obteve-se a componente mais polar (sinal de rotação negativo) sob a forma de um sólido branco (400 mg).
Exemplo 212 N-((IS,2S)-2-Hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (800 mg, 2,58 mmol), utilizando cloridrato de rac trans-2-aminociclopentanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropllico, no composto em título (820 mg, 81 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,2 [M-H]-.
Separaram-se os estereoisómeros N-((1S,2S) e (IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (750 mg) em etanol (9 mL) utilizando uma coluna Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente eluindo com etanol:heptano (a 3:7) e detectando no UV a 220 nM. A componente menos polar (sinal de rotação negativo) foi obtida sob a forma de um sólido branco (310 mg).
Exemplo 213 N-((IR,2R)-2-Hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida ou N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (800 mg, 2,58 mmol), utilizando o cloridrato de rac trans-2-aminociclopentanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (820 mg, 81 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 392,2 [M-H]-.
Separaram-se os estereoisómeros N-((1S,2S) e (IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida (750 mg) em etanol (9 mL) utilizando uma coluna Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente, uma fase móvel de etanol:heptano (a 3:7), com detecção no UV a 220 nM. A componente mais polar (sinal de rotação positivo) foi obtida sob a forma de um sólido branco (310 mg) .
Exemplo 214 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N- [2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando (1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (175 mg, 64 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 422,1 [M+H]+.
Exemplo 215 N-(3-Hidroxi-butil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) , utilizando 4- amino-2-butanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (221 mg, 90 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 380,3 [M-H]-.
Exemplo 216 Éster terc-butílico do ácido 3-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-azetidina-l-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 3- amino-l-N-Boc-azetidina em vez de éter 2- aminoetilisopropílico, no composto em título (257 mg, 86 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 4 63,3 [M-H]“.
Exemplo 217 Éster terc-butílico do ácido (2—{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-etil)-carbâmico
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando N-Boc-etilenodiamina em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (261 mg, 90 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 511,5 [M+OAc]~.
Exemplo 218 N-(2,3-Dihidroxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando (R,S)- 3- amino-l,2-propandiol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (91 mg, 37 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 382,3 [M-H]-.
Exemplo 219 N-(3-Hidroxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4- ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol) , utilizando 3-amino-l-propanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (200 mg, 84 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 368,0 [M+H]+.
Exemplo 220 N-(4-Hidroxi-butil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Adicionou-se a uma solução de éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (180 mg, 0,55 mmol) e 4-amino-l-butanol (59 mg, 0,66 mmol) em tolueno (1 mL) , 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (23 mg, 0,17 mmol), e agitou-se a mistura reaccional sob árgon durante 6 h à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe então uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 mL) e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (3x5 mL) . Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, diclorometano:metanol = 100:0 a 9:1) proporcionou o composto em título (78 mg, 37 %). o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 382,2 [M+H]+.
Exemplo 221 N-(5-Hidroxi-pentil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 220, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (180 mg, 0,55 mmol), utilizando 5-amino-l-pentanol em vez de 3-amino-l-propanol, no composto em título (31 mg, 14 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 396,1 [M+H]+.
Exemplo 222 N-(6-Hidroxi-hexil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 220, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (180 mg, 0,55 mmol), utilizando 6-amino-l-hexanol em vez de 3-amino-l-propanol, no composto em título (45 mg, 20 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 410,3 [M+H]+.
Exemplo 223 (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 220, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (120 mg, 0,37 mmol), utilizando 3-pirrolidinol em vez de 3-amino-l-propanol, no composto em titulo (122 mg, 87 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e =380,3 [M+H]+.
Exemplo 224 ((S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 220, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (120 mg, 0,37 mmol), utilizando L-prolinol em vez de 3-amino-l-propanol, no composto em titulo (122 mg, 84 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e =394,1 [M+H]+.
Exemplo 225 ((R)-2-Hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 223, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (120 mg, 0,37 mmol), utilizando D-prolinol em vez de L-prolinol, no composto em titulo (139 mg, 96 %) , o qual se obteve sob a forma de urn óleo incolor. MS: m/e = 394,1 [M+H]+.
Exemplo 226 N-(3-Benziloxi-ciclobutil)-6-(5-metil-3-fenil- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (300 mg, 0,97 mmol), utilizando rac 3-benziloxi-ciclobutilamina em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (350 mg, 43 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e =470,2 [M+H]+.
Exemplo 227 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando 2-metil-pirrolidina em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (240 mg, 99 %) , o qual se obteve sob a forma de um incolor. MS: m/e = 378,3 [M+H]+.
Exemplo 228 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin- 3-il]-pirrolidin-l-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando pirrolidina em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (229 mg, 98 %) , o qual se obteve sob a forma de um incolor. MS: m/e = 364,3 [M+H]+.
Exemplo 229 Éster metílico do ácido (S)-2-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (111 mg, 0,36 mmol), utilizando cloridrato de éster metílico de L-fenilalanina em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (148 mg, 88 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 470,1 [M-H]-.
Exemplo 230 (cis ou trans)-N-(3-Benziloxi-ciclobutil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Separaram-se os estereoisómeros de N-(3- benziloxi-ciclobutil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinamida (exemplo 228, 350 mg) em etanol (9 mL) utilizando uma coluna Chiralpak de 5 x 50 cm à temperatura ambiente com uma fase móvel de etanol:heptano (a 3:7) e detecção no UV a 220 nM. Obteve-se a componente menos polar (sinal de rotação negativo) sob a forma de um sólido branco (160 mg).
Exemplo 231 Ácido (S)-2-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-3-fenilpropiónico
Adicionou-se a uma suspensão de éster metílico do ácido (S) -2-{ [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridina-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico (100 mg, 0,21 mmol) em THF (1 mL) e metanol (0,29 mL) , uma solução de monohidrato de hidróxido de lítio (25,4 mg, 1,0 mmol) em água (0,74 mL), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 h. Acidificou-se a mistura a pH 4 com HC1 (1 N, 30 mL) e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter o composto em título (92 mg, 95 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 470,1 [M-H]~.
Exemplo 232 N-(3-Metil-oxetan-3-il)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando 3-metil-3-oxetanamina em vez de metilamina, no composto em título (22 mg, 8 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 380,2 [M+H]+.
Exemplo 233 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amida do ácido butano-1-sulfónico
Adicionaram-se a uma solução de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (5 mL), amida do ácido butano-l-sulfónico (44,2 mg, 0,32 mmol), N,N-diciclohexilcarbodi-imida (67,1 mg, 322 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (40,1 mg, 0,32 mmol) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se então a mistura, concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia (SiCg, heptano:acetato de etilo 100:0 a 0:100) para se obter o composto em título (17 mg, 12 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 428,1 [M-H]-.
Exemplo 234 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2- trifluoro-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0.32 mmol), utilizando 2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamina (ABCR FO7820EFA) em vez de metilamina, no composto em titulo (66 mg, 47 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 404,5 [M-H]~.
Exemplo 235 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-((S)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 234, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando L- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etilamina (ABCRAB146651) em vez de 2.2.2- trifluoro-l-metil-etilamina, no composto em titulo (69 mg, 53 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 404,5 [M-H]-.
Exemplo 236
Metil-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridina-3-carbonil]-amida do ácido ciclopropanossulfónico a) _[6- (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) - piridina-3-carbonil]-amida do ácido ciclopropanossulfónico
Tal como se descreveu no exemplo 233, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (128 mg, 0,41 mmol), utilizando amida do ácido ciclopropanossulfónico em vez de amida do ácido butano-l-sulfónico, no composto em título (96 mg, 56 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 412,1 [M-H]-. b) _Metil- [6- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi) -piridina-3-carbonil] -amida_do_ácido ciclopropanossulfónico
Adicionou-se a uma solução de uma mistura de iodometano (120 pL, 1,91 mmol), trietilamina (245 pL, 1,75 mmol) e carbonato de sódio anidro (36,9 mg, 0,35 mmol) em DMF (0,5 mL) , [6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- piridina-3-carbonil]-amida do ácido ciclopropanossulfónico (44 mg, 0,11 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional no forno de micro-ondas durante 40 minutos a 100°C. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se, purificando-se o resíduo por cromatografia (SiCq, heptano:acetato de etilo 2:1 a 1:1) para se obter o composto em título (3,9 mg, 9 %) , sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 486,3 [M+OAc]~.
Exemplo 237 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1- metil-lH-pirazol-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando 1-metil-lH-pirazol-4-ilamina em vez de éter 2-aminoetil-isopropilico, no composto em título (102 mg, 41 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 388,1 [M-H]
Exemplo 238 1-[6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-1,2-dihidro-pirazol-3-ona
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando cloridrato de 3-pirazolidinona em vez de éter 2-aminoetil-isopropilico, no composto em título (12 mg, 5 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e =375,0 [Μ Η]-.
Exemplo 239 N-(1-Metil-ciclopropil)-6-(S-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilinetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de 1-metilciclopropilamina em vez de metilamina, no composto em título (97 mg, 83 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e =362,5 [M-H]-.
Exemplo 240
Azetidin-l-il-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando azetidina em vez de metilamina, no composto em título (32 mg, 28 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 350,3 [M+H] +.
Exemplo 241 (3-Metoxi-azetidin-l-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 8b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando cloridrato de 3- metoxiazetidina em vez de metilamina, no composto em título (75 mg, 61 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 380,3 [M+H]+.
Exemplo 242 [6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiazolidin-3-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,65 mmol), utilizando tiazolidina em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (68 mg, 28 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 382,2 [M+H]+.
Exemplo 243 N-(1-Ciano-ciclopropil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 1-amino-l-ciclopropanecarbonitrilo em vez de éter 2- aminoetil-isopropílico, no composto em título (61 mg, 51 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 375,2 [M+H]+.
Exemplo 244 6-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1- metil-lH-pirazol-3-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 1-metil-lH-pirazol-3-ilamina em vez de éter 2-aminoetil-isopropllico, no composto em título (110 mg, 87 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 390,2 [M+H]+.
Exemplo 245 5-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina
Adicionou-se a uma solução agitada de ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (500 mg, 1,6 mmol), N-etildi-isopropilamina (1,04 g, 2,0 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (40 mg, 0,3 mmol) em DMF (16 mL) à temperatura ambiente e sob árgon, tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (517 mg, 1,6 mmol), e em seguida N-hidroximetilacetamidina (149 mg, 2,0 mmol) . Passadas 14 h diluiu-se a mistura com água (15 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 25 mL). Lavou-se o conjunto dos extractos com solução aquosa a 10 % de LiCl (2x10 mL) depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em DMF (16 mL) e aqueceu-se a 140°C durante 3 h, depois arrefeceu-se, diluiu-se com EtOAc (60 mL), lavou-se com solução aquosa a 10 % de LiCl (3 x 100 mL), depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCq, heptano:acetato de etilo 8:2 a 0:1) proporcionou o composto em titulo (385 mg, 69 %) , sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 349,4 [M+H]+.
Exemplo 246 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina a) Hidrazida do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Aqueceu-se uma mistura de éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (1,0 g, 3 mmol), hidrazina (3,09 g, 62 mmol) e etanol (1 mL) a 90°C durante 5 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se para se obter um resíduo branco que se triturou com clorofórmio e se filtrou. Concentraram-se os filtrados para se obter o composto em título (743 mg, 15,1 mmol) com uma pureza de 66 %. Utilizou-se directamente este material sem qualquer purificação adicional. MS: m/e = 325,4 [M+H] +. b) 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
Aqueceu-se uma mistura de hidrazida do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (300 mg, 0,6 mmol) e cloridrato de acetamidina (87 mg, 0,9 mmol) em DMF (6 mL) , a 120°C durante 2 h. Adicionou-se uma segunda porção de cloridrato de acetamidina(174 mg, 1,8 mmol). Passadas 8 h arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo (40 mL). Filtrou-se a mistura e recolheram-se os filtrados que se lavaram com água (3x10 mL) e com salmoura (10 mL) depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCp, 0-5 % de diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5) seguida por uma purificação por HPLC (acetonitrilo:água = 2:8) proporcionou o composto em titulo (42 mg, 20 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 348,2 [M+H]+.
Exemplo 247 2-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-metilsulfanil-piridina
Adicionou-se a uma solução de 5-bromo-2-(5-metil- 3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina (300 mg, 0,87 mmol) em THF (3 mL), n-butil-lítio (1,6 M, 543,1 pL, 0,87 mmol) e agitou-se a mistura resultante a -78°C durante 30 minutos. Adicionou-se sulfureto de metilo (78,7 pL, 0,87 mmol) e agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro. Evaporou-se então a mistura. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano: acetato de etilo 8:2 a 1:3) proporcionou o composto em titulo (136 mg, 50 %) , sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 313,1 [M+H]+.
Exemplo 248 5- Metanossulfinil-2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina
Adicionou-se a uma solução de 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-5-metilsulfanil-piridina (70 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (2,1 mL), 2-benzenossulfonil-3-fenil-oxaziridina (58,5 mg, 0,22 mmol) e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:3) proporcionou o composto em titulo (70 mg, 95 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 329,2 [M+H]+.
Exemplo 249 6- (5-Metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 3-metil-benzaldeído
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o m-tolualdeído (15,0 g, 118,6 mmol), em vez de 2-fluorobenzaldeido, no composto em titulo (16,0 g, 100 %) , o qual se obteve como um líquido amarelo. MS: m/e = 135,0 [M]+. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-3-metil-N-hidroxi-benzenocarboximidoilo
Tal como se descreveu no exemplo 84b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 3-metil-benzaldeído (17,4 g, 128,7 mmol), em vez de (E)- e/ou (Z)-oxima do 2-fluoro-benzaldeído, no composto em título (21,8 g, 100 %), que se obteve como um líquido amarelo. MS: m/e = 169,1 [M]+. c) Éster etílico do ácido 5-metil-3-m-toluil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 84c, transformou-se o cloreto do (E)- e/ou (Z)-3-metil-N- hidroxi-benzenocarboximidoílo (10 g, 44,2 mmol), em vez de cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro- benzenocarboximidoílo, no composto em título (5,1 g, 47 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 246,3 [M+H]+. d) (5-Metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 84d, transformou-se o éster etílico do ácido 5-metil-3-m-toluí1- isoxazole-4-carboxílico (5,1 g, 20,8 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (3,2 g, 77 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 262.3 [M+OAcr. e) Éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o (5-metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-il)-metanol (3,2 g, 15,9 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (1,8 g, 33 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 339,3 [M+H]+. f) 6-(5-Metil-3-m-toluil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-m-tolyl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,6 mmol), em vez do éster metilico do ácido [ 6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando 4- aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (190 mg, 79 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 408,4 [M+H]+.
Exemplo 250 N-Isopropil-6-(5-metil-3-m-toluil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 249f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (160 mg, 74 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 366, 1 [M+H] +.
Exemplo 251 6-(5-Metil-3-p-toluíl-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 4-metil-benzaldeído
Tal como se descreveu no exemplo 249a, transformou-se o p-tolualdeído (50,0 g, 408 mmol), em vez do m-tolualdeído, no composto em título (45,1 g, 82 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. RMN de ΤΗ (CDC13) : 2,38 (s, 3H) , 7,20-7,25 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,40-8,60 (s lg, 1H). b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-4-metil-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo
Tal como se descreveu no exemplo 249b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 4-metil-benzaldeído (45,0 g, 333 mmol) , em vez de (E) - e/ou (Z)-oxima do 3-metil-benzaldeído, no composto em título (73,2 g, 100 %, pureza de 77 %) , que se obteve sob a forma de um líquido amarelo. MS: m/e = RMN de ΤΗ (CDCI3) : 2,38 (s, 3H) , 7,20-7,25 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,80-9,10 (s lg, 1H). c) Éster etílico do ácido 5-metil-3-p-toluil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 249c, transformou-se o cloreto de (E) - e/ou (Z)-4-metil-N- hidroxi-benzenocarboximidoílo (10 g, 45,4 mmol, pureza de 77 %), em vez do cloreto de E)- e/ou (Z)-3-metil-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo, no composto em título (12,6 g, 100 %, pureza de 80 %) , o qual se obteve sob a forma de um líquido amarelo-claro. MS: m/e = 246,2 [M+H]+. d) (5-Metil-3-p-toluil-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 249d, transformou-se o éster etílico do ácido 5-metil-3-p-toluí1-isoxazole-4-carboxílico (12,6 g, 51,4 mmol), em vez do éster etílico do ácido 5-metil-3-m-toluíl-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (3, 95 g, 38 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 204,2 [M+H]+. e) Éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-p-toluil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 249e, transformou-se o (5-metil-3-p-toluíl-isoxazol-4-il)-metanol (3,0 g, 14,8 mmol), em vez do (5-metil-3-m-toluíl-isoxazol-4-il)-metanol, no composto em título (3,9 g, 78 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 339,3 [M+H] +. f) 6-(5-Metil-3-p-toluil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 249f, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-p-toluil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (250 mg, 0,73 mmol) em vez do éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-m-toluil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, no composto em título (260 mg, 84 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 408,4 [M+H]+.
Exemplo 252 N-Isopropil-6-(5-metil-3-p-tolyl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 250, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-p-tolyl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (250 mg, 0,73 mmol), em vez do éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-m-tolyl-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, no composto em título (210 mg, 78 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 366,3 [M+H]+.
Exemplo 253 6-[3- (2-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 2-fluoro-4-metil- benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o 2-fluoro-4-metil-benzaldeido (25,0 g, 172 mmol), em vez do 2-fluorobenzaldeido, no composto em titulo (26,4 g, 100 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 154,0 [M+H]+. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-2-fluoro-4-metil-N-hidroxi-benzenocarboximidoilo
Tal como se descreveu no exemplo 84b, transformou-se a (E) - e/ou (Z)-oxima do 2-fluoro-4-metil-benzaldeído (26,3 g, 172 mmol), em vez da (E) - e/ou (Z)- oxima do 2-fluoro-benzaldeido, no composto em titulo (37,2 g, 100 %, pureza de 87 %) , que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 187,0 [M]+. c) Éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 84c, transformou-se o cloreto de (E)- e/ou (Z)-2-fluoro-4-metil-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo (18,5 g, 85,6 mmol), em vez do cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro- benzenocarboximidoílo, no composto em título (18,8 g, 83 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 264,0 [M+H]+. d) [3-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-isoxazol- 4- il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 84d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-4- metil-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (18,5 g, 70,3 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)- 5- metilisoxazole-4-carboxílico, no composto em título (15,5 g, 100 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 280,1 [M+OAc]~. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3- (2-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (6,64 g, 30 mmol), em vez do [3 — (2 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (6,52 g, 61 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 357,1 [M+H]+. f)_6- [3- (2-Fluoro-4-metil-fenil) -5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), em vez do éster metílico do ácido [6— [3— (2 — fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (90 mg, 42 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 384,3 [M+H] +.
Exemplo 254 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-[ 3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,29 mmol), em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico, utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de éter 2-aminoetil-isopropílico, no composto em título (37 mg, 30 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 416,2 [M+H]+.
Exemplo 255 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 254, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,29 mmol), utilizando 1-metil-lH-pirazol-4-ilamina em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol, no composto em título (90 mg, Ί3%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 424,2 [M+H] +.
Exemplo 256 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 254, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,29 mmol), utilizando D-alaninol em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol, no composto em título (100 mg, 94 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 402,2 [M+H]+.
Exemplo 257 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 254, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (100 mg, 0,29 mmol), utilizando L-alaninol em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol, no composto em título (110 mg, 94 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 402,3 [M+H]+.
Exemplo 258 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 254, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-
isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (100 mg, 0,29 mmol), utilizando L-2,2,2-trifluoro-l-metil-etilamina (ABCR AB146651) em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol, no composto em título (91 mg, 71 %), o qual se obteve sob a forma de urn sólido branco. MS: m/e = 440,2 [M+H]+.
Exemplo 259 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 254, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (300 mg, 0,87 mmol), utilizando cloridrato de rac trans-2-aminociclopentanol em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol, no composto em título (300 mg, 80 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 428,2 [M+H]+.
Separaram-se os estereoisomeros N-((1S,2S) e (IR,2R)-6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida (300 mg) em etanol:heptano (a 1:1, 8 mL) , utilizando uma coluna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente, com uma fase móvel de isopropanol:heptano (a 3:7), e detecção no UV a 220 nM. A componente menos polar (sinal da rotação negativo), sob a forma de um sólido branco (100 mg).
Exemplo 260 6-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 254, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (300 mg, 0,87 mmol), utilizando cloridrato de rac trans-2-aminociclopentanol em vez de 2-amino-2-metil-l-propanol, no composto em título (300 mg, 80 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 428,2 [M+H]+.
Separaram-se os estereoisómeros N-((1S,2S) e (IR,2R)-6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida (300 mg) em etanol:heptano (a 1:1, 8 mL) , utilizando uma coluna
Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente com uma fase móvel de isopropanol:heptano (a 3:7) e detecção no UV a 220 nM. A componente mais polar (sinal da rotação positivo) foi obtida sob a forma de um sólido branco (110 mg) .
Exemplo 261 6-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida a) (E)— e/ou (Z)-Oxima do 2,3-difluoro-benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o 2,3-difluorobenzaldeído (25,0 g, 172 mmol), em vez do 2-fluorobenzaldeído, no composto em título (26,3 g, 97 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. RMN de ΤΗ (CDC13) : 7,05-7,30 (m, 2H) , 7,45-7,55 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). b) cloreto de (E)- e/ou (Z)-2,3-difluoro-N- hidroxi-benzenocarboximidoilo
Tal como se descreveu no exemplo 84b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 2,3-difluoro-benzaldeído (26,3 g, 167 mmol) , em vez da (E) - e/ou (Z)-oxima do 2-fluoro-benzaldeído, no composto em título (41,4 g, 100 %, pureza de 77 %) , o qual se obteve sob a forma de um líquido amarelo. RMN de ΤΗ (CDCI3) : 7,10-7,30 (m, 2H) , 7,40-7,50 (m, 1H) , 8,05 (s, 1H) . c) Éster etílico do ácido 3-(2,3-difluoro-fenil)- 5-metil-isoxazole-4-carboxílico
Tal como se descreveu no exemplo 84c, transformou-se o cloreto de (E) - e/ou (Z)-2,3-difluoro-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo (20 g, 81 mmol, pureza de 77 %) , em vez do cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo, no composto em título (17,8 g, 83 %) o qual se obteve sob a forma de um líquido amarelo-claro. MS: m/e = 268,2 [M+H]+. d) _[3-(2,3-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 84d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(2,3-difluoro-fenil )-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (16,0 g, 59,9 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)-5- metilisoxazole-4-carboxílico, no composto em título (4,7 g, 35 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 226,2 [M+H]+. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (4,70 g, 21 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (3,47 g, 46 %), o qual foi obtido sob a forma de urn sólido amarelo-claro. MS: m/e = 361,1 [M+H]+. f) 6-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(2,3- difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,56 mmol), em vez do éster metilico do ácido [6-[3-(2-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, no composto em título (120 mg, 56 %) o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 386,5 [M-H]-.
Exemplo 262 6-[3-(2,3-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 261f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de isopropilamina, no composto em título (190 mg, 80 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 430,3 [M+H] +.
Exemplo 263 6- [3- (2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 2,4-difluoro-benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o 2,4-difluorobenzaldeído (50,0 g, 344 mmol), em vez do 2-fluorobenzaldeído, no composto em título (43,8 g, 81 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 156,9 [M-H]-. b) cloreto de (E)- e/ou (Z)-2,4-difluoro-N- hidroxi-benzenocarboximidoílo
Tal como se descreveu no exemplo 84b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 2,4-difluoro benzaldeído (44,1 g, 281 mmol), em vez da (E) - e/ou (Z)- oxima do 2-fluoro-benzaldeido, no composto em título (58,8 g, 100 %, pureza de 92 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 191,1 [M]+. c) Éster etilico do ácido 3-(2,4-difluoro-fenil)- 5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 84c, transformou-se o cloreto de (E) - e/ou (Z)-2,4-difluoro-N-hidroxi-benzenocarboximidoilo (58,8 g, 281 mmol, pureza de 77 %) , em vez do cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoilo, no composto em título (62,2 g, pureza de 84 %) , que foi obtido sob a forma de um óleo castanho-claro. MS: m/e = 268,2 [M+H]+. d) _[3-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 84d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(2,4-difluoro-fenil )-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (61,9 g, 232 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)-5- metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (20,3 g, 39 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 284,1 [M+OAc]~. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(2,4-difluoro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-il]-metanol (6,0 g, 26,6 mmol) , em vez do [3- (2-fluoro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (5,77 g, 60 %) que se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 361,1 [M+H]+. f) 6-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), em vez do éster metílico do ácido [6-[3- (2-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, no composto em título (201 mg, 93 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 386,1 [M-H]-.
Exemplo 264 6-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 263f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de isopropilamina, no composto em título (219 mg, 92 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 428,1 [M-H]-.
Exemplo 265 6-[3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida a) Oxima do 2,5-difluoro-benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o 2,5-difluorobenzaldeído (25,0 g, 172 mmol), em vez do 2-fluorobenzaldeído, no composto em título (26,6 g, 98 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. RMN de ΤΗ (CDC13) : 7,05-7,10 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30-8,60 (s lg, 1H). b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-2,5-Difluoro-N- hidroxi-benzenocarboximidoílo
Tal como se descreveu no exemplo 84b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 2,5-difluorobenzaldeído (26,6 g, 169 mmol), em vez da (E) - e/ou (Z)-oxima do 2-fluoro-benzaldeído, no composto em título (41,8 g, 100 %, pureza de 78 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (CDC13) : 7,05-7,10 (m, 2H) , 7,35-7,40 (m, 1H), 8,05 (s, 1H). c) Éster etilico do 3-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 84c, transformou-se o cloreto do (E) - e/ou (Z)-2,5-difluoro-N-hidroxi-benzenecarboximidoílo (20 g, 81 mmol, pureza de 78 %) , em vez do cloreto de (E) - e/ou (Z)-N-hidroxi-2-fluoro-benzenocarboximidoílo, no composto em título (20,2 g, 93 %), o qual se obteve sob a forma de um líquido amarelo. MS: m/e = 268,2 [M+H]+. d) [3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il] -metanol
Tal como se descreveu no exemplo 84d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(2,5-difluoro-fenil )-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (18 g, 67,4 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3- (2 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (3,25 g, 21 %) , o qual se obteve sob aforma de um óleo amarelo. MS: m/e = 226,2 [M+H]+. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(2,5-difluoro-fenil) -5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il ]-metanol (3,2 g, 14,2 mmol), em vez do [ 3- (2-f luoro-fenil )-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (1,18 g, 23 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 360,9 [M+H]+. f) 6-[3-(2,5-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), em vez do éster metílico do ácido [6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, no composto em título (200 mg, 93 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 386,5 [Μ Η]-.
Exemplo 266 6-[3- (2,5-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 265f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(2,5-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de isopropilamina, no composto em título (170 mg, 71 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 430,5 [M+H] +.
Exemplo 267 6-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 125f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), utilizando a 2-amino-2-metil-1- propanol em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (120 mg, 50 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e =418,3 [M+H]+.
Exemplo 268 6-[3-(3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 125f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), utilizando 3-amino-2,2-dimetil-1- propanol em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (120 mg, 48 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 432,2 [M+H]+.
Exemplo 269 6-[3- (3,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 125f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(3,4- difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,56 mmol), utilizando l-amino-2-metil-propan-2-ol em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (40 mg, 17 %) o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e =418,3 [M+H]+.
Exemplo 270 6-[3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 4-cloro-2-fluoro- benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o 4-cloro-2-fluorobenzaldeído (5,2 g, 32,5 mmol), em vez do 2-fluorobenzaldeído, no composto em título (4,7 g, 83 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 172,0 [M-H]-. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-4-cloro-2-fluoro-N- hidroxi-benzenecarboximidoílo
Tal como se descreveu no exemplo 84b, transformou-se a (E) - e/ou (Z)-oxima do 4-cloro-2-fluoro benzaldeído (4,7 g, 27,1 mmol), em vez da (E) - e/ou (Z)- oxima do 2-fluoro-benzaldeido, no composto em título (7,53 g, 100 %, pureza de 75 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. RMN de (CDC13) : 7,10-7,25 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 1H), 8,05 (s, 1H). c) Éster etilico do ácido 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 84c, transformou-se o cloreto de (E)- e/ou (Z)-4-cloro-2-fluoro-N-hidroxi-benzenocarboximidoilo (5,0 g, 18 mmol, pureza de 75 %) , em vez do cloreto de (E)-e/ou (Z)-N-hidroxi-2- fluoro-benzenocarboximidoilo, no composto em título (6,5 g, 85 %) o qual se obteve sob a forma de um líquido amarelo. MS: m/e = 283, 9 [M+H]+ . d) [3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4- il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 84d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (6,3 g, 20 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)- 5- metilisoxazole-4-carboxílico, no composto em título (2,1 g, 43 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido cor-de-laranja. MS: m/e = 242,2 [M+H]+. e) Éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (500 mg, 2,07 mmol) , em vez do [3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (410 mg, 53 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 377,2 [M+H]+. f)_6- [3- (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,27 mmol), em vez do éster metílico do ácido [6—[3— (2 — fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, no composto em título (80 mg, 75 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 386,5 [M-H]-.
Exemplo 271 Éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do piridina-2-carbaldeído
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o 2-piridinacarboxaldeído (53,6 g, 500 mmol), em vez de 2-fluorobenzaldeído, no composto em título (47,7 g, 78 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 123,3 [M+H]+. b) Éster etílico do ácido 5-metil-3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxilico
Adicionaram-se a uma suspensão de N- clorossuccinimida (6,0 g, 33 mmol) em clorofórmio (20 mL), piridina (0,26 mL, 3,3 mmol) e uma solução de (E) - e/ou (Z)-oxima do piridina-2-carbaldeído (4,0 g, 33 mmol) em clorofórmio (103 mL) , durante 15 minutos à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 30 minutos a esta temperatura adicionou-se uma solução de (E)-3-(1-pirrolidino)-2-butenoato de etilo (6,0 g, 33 mmol) em clorofórmio (4 mL). Aqueceu-se a suspensão resultante a 50°C e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de trietilamina (12 mL, 86 mmol) em clorofórmio (10 mL) , ao longo de um período de 1 h. Continuou a agitar-se durante 0,5 h a 50°C e durante 30 h à temperatura ambiente. Lavou-se a solução castanho-escura com água (100 mL) e extraíram-se as fases aquosas com diclorometano (50 mL) e secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo 8:2 a 1:1) proporcionou o composto em título (4,43 g, 58 %) sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 233,3 [M+H]+. c) (5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 5-metil-3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxílico (4,1 g, 18 mmol) em THF (229 mL) a 0°C, hidreto de alumínio e lítio (367 mg, 10 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se cuidadosamente água (1,9 mL) e em seguida uma solução aquosa de hidróxido de sódio (a 15 %, 1,9 mL) e mais água (0,54 mL). Agitou-se a suspensão resultante durante 15 minutos à temperatura ambiente e filtrou-se através de Hyflo®. Concentrou-se e triturou-se com heptano para se obter o composto em título (2,88 g, 86 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 191,3 [M+H]+. d) Éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o (5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol (2,83 g, 14,9 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (1,63 g, 34 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 326,3 [M+H]+.
Exemplo 272 6-(5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N- (tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), em vez do éster metílico do ácido [ 6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (93 mg, 79 %), o gual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 395,0 [M+H]+.
Exemplo 273 N-Isopropil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (97 mg, 92 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 353,4 [M+H] +.
Exemplo 274 [6-(5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3- piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando morfolina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (90 mg, 79 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 381,3 [M+H] +.
Exemplo 275 6-(5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metllico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (115 mg, 98 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 393,4 [M+H] +.
Exemplo 276 (1,1-Dioxo-l,6-thiomorfolin-4-il)-[6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metllico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (97,6 mg, 0.3 mmol), utilizando 1,1-dióxido de tiomorfolina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (41 mg, 32 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 429,3 [M+H] +.
Exemplo 277 N-Ciclopropilmetil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando aminometilciclopropano em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (93 mg, 85 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 3 65,4 [M+H] +.
Exemplo 278 N-Ciclopropil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (86 mg, 82 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 365,4 [M+H] +.
Exemplo 279
Metil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando metilamina (solução 2 M em THF) em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (35 mg, 36 %) , o gual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 325,3 [M+H] +.
Exemplo 280
Etil-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando etilamina (solução 2 M em THF) em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (79 mg, 78 %) , o gual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 339,3 [M+H]+.
Exemplo 281 (2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3- piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (25 mg, 22 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 383,3 [M+H] +.
Exemplo 282 [6-(5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiomorfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 272, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(5-metil-3- piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (97,6 mg, 0,3 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (106 mg, 89 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 397,1 [M+H]+.
Exemplo 283 6-(5-Metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotínico
Adicionou-se a uma suspensão de éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinico (330 mg, 1,0 mmol) em THF (3 mL) e metanol (3 mL), uma solução de monohidrato de hidróxido de litio (85,1 mg, 2,0 mmol) em água (3 mL) , e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acidificou-se a mistura até pH 4 com HC1 (1 N, 30 mL) e filtrou-se a mistura resultante. Secou-se o sólido para se obter o composto em titulo (284 mg, 90 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 310,5 [M-H]-.
Exemplo 284 (2-Hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (77,8 mg, 0,25 mmol), em vez do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando aminoetanol em vez de 2,2,2- trifluoroetilamina, no composto em titulo (21 mg, 24 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 355, 0 [M+H] +.
Exemplo 285 (2-Metoxi-etil)-6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 284, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (77,8 mg, 0,25 mmol), utilizando 2-metoxietilamina em vez de aminoetanol, no composto em título (21 mg, 24 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 369,1 [M+H]+.
Exemplo 286 Éster metílico do ácido 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico a) Oxima do 5-fluoro-piridina-2-carbaldeido
Adicionou-se a uma solução de 5-fluoro-2-f ormilpiridina (5,0 g, 41 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (3,06 g, 44 mmol) em etanol (3,2 mL) e água (9,6 mL) , gelo (18,6 g) . Em seguida adicionou-se gota a gota uma solução de NaOH (4,0 g, 100 mmol) em água (4,6 mL) ao longo de 10 minutos, mantendo a temperatura a entre -5°C e 5°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida adicionou-se HC1 (4 N) para acidificar a mistura e separou-se o precipitado resultante por filtração, lavando-se com água para se obter o composto em título (4,41 g, 79 %) sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 141,0 [M+H]+. b) Éster etílico do ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Adicionaram-se a uma suspensão de N- clorossuccinimida (4,63 g, 35 mmol) em clorofórmio (21 mL), piridina (0,28 mL, 3,5 mmol), e uma solução de oxima do 5-fluoro-piridina-2-carbaldeido (4,86 g, 35 mmol) em clorofórmio (110 mL) ao longo de 15 minutos à temperatura ambiente. Agitou-se durante 30 minutos a esta temperatura uma solução de (E)-3-(1-pirrolidino)-2-butenoato de etilo (6,36 g, 35 mmol) em clorofórmio (4,4 mL) . Aqueceu-se a suspensão resultante a 50°C e adicionou-se gota a gota ao longo de um período de 30 minutos uma solução de trietilamina (4,83 mL, 35 mmol) em clorofórmio (4,4 mL) .
Continuou a agitar-se durante 1,5 h a 50°C e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com gelo-água (200 mL) e extraíram-se as fases aquosas com diclorometano (50 mL) e secou-se sobre sulfato de sódio, evaporando-se para se obter um óleo castanho-escuro. Uma purificação por cromatografia (SÍO2, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 20:80) proporcionou o composto em titulo (5,83 g, 67 %) , sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 251,1 [M+H]+. c) [3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol
Adicionou-se em porções, a uma solução de éster etilico do ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil- isoxazole-4-carboxí lico (2,5 g, 10 mmol) em THF seco (34 mL), arrefecida a 0°C, hidreto de alumínio e litio (209 mg, 2,3 mmol). Deixou-se aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 h, e arrefeceu-se a mistura a 0°C, adicionando-se-lhe cuidadosamente água (0,2 mL) e em seguida uma solução aquosa de hidróxido de sódio (a 15 %, 0,2 mL) e mais água (0,6 mL). Agitou-se a suspensão resultante durante 4 h à temperatura ambiente e filtrou-se através de Hyflo®. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia (SiCg, heptano:acetato de etilo = 50:50 a 0:100) para se obter o composto em título (1,47 g, 71 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 209,1 [M+H]+. d) Éster metilico do ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3-(5 — fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (600 mg, 2,8 mmol), em vez do [3 — (2 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (210 mg, 21 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 344,1 [M+H]+.
Exemplo 287 Ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 283, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (175 mg, 0,51 mmol) , em vez do éster metílico do ácido 6 — (5 — metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, no composto em título (154 mg, 92 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 328,3 [M-H]-.
Exemplo 288 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (69 mg, 0,21 mmol), em vez do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (73 mg, 85 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 413,1 [M+H]+.
Exemplo 289 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (69 mg, 0,21 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (52 mg, 67 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 371,1 [M+H] +.
Exemplo 290
Ciclopropil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (23 mg, 41 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 369, 0 [M+H] +.
Exemplo 291 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi](2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando o 2-amino-2-metil-l-propanol em vez do 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (40 mg, 66 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 401.2 [M+H] +.
Exemplo 292
Ciclopropilmetil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando aminometilciclopropano em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (30 mg, 52 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 383.2 [M+H] +.
Exemplo 293 (1,1-Dioxo-l,6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando 1,1-dióxido de tiomorfolina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (41 mg, 61 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 447, 1 [M+H] +.
Exemplo 294 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (43 mg, 69 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 411,2 [M+H] +.
Exemplo 295 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando aminoetanol em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (45 mg, 80 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 373,1 [M+H]+.
Exemplo 296 {6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando morfolina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (55 mg, 91 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 399,1 [M+H]+.
Exemplo 297
Etil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (50 mg, 0,15 mmol), utilizando etilamina (solução 2 M em THF) em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (45 mg, 83 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 357,1 [M+H] +.
Exemplo 298 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-metil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (47 mg, 0,14 mmol), utilizando metilamina (solução 2 M em THF) em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (36 mg, 74 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 343, 1 [M+H] +.
Exemplo 299 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 288, transformou-se o ácido 6-[ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,3 mmol), utilizando L-2,2,2-trifluoroetilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (56 mg, 43 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 423,3 [Μ-ΗΓ.
Exemplo 300 Éster metílico do ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico a) 5-Cloro-piridina-2-carbaldeido
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de 2-bromo-5-cloropiridina (14,8 g, 77 mmol) em THF (38,5 mL) uma solução de i-PrMgCl*LiCl (a 14 % em THF, 81 mL, 85
mmol) , a 0 - 5°C, e agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1 h. Em seguida adicionou-se gota a gota DMF (7,7 mL, 100 mmol) a -5°C mantendo-se a temperatura a 0°C durante 2 h. Verteu-se então a mistura reaccional sobre salmoura saturada arrefecida sobre gelo (500 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2x 300 mL) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 1:0 a 9:1) proporcionou o composto em titulo (6,24 g, 57 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido castanho. MS: m/e = 141,0 [M]+. b) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 5-cloro-piridina-2-carbaldsído
Tal como se descreveu no exemplo 286a, transformou-se o 5-cloro-piridina-2-carbaldeído (6,9 g, 4,8 mmol), em vez da 5-fluoro-2-formilpiridina, no composto em titulo (6,7 g, 89 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 157,1 [M+H]+. c) Éster etílico do ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 286b, transformou-se (E) - e/ou (Z)-oxima do 5-cloro-piridina-2-carbaldeído (5, 6 g, 36 mmol) , em vez da oxima do 5-fluoro-piridina-2-carbaldeído, no composto em título (7,7 g, 80 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 267,0 [M+H]+. d) [3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 286c, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico (1,26 g, 4,7 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3- (5 — fluoro-piridin-2-il)- 5-metilisoxazole-4-carboxílico, no composto em título (773 mg, 73 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 224,9 [M+H]+. s) Éster metílico do ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil- isoxazol-4-il]-metanol (726 mg, 3,2 mmol), em vez do [3 — (2 — fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (578 mg, 40 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 360,3 [M+H]+.
Exemplo 301 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (108 mg, 0,3 mmol), em vez do éster metilico do ácido [6-[3-(2-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (61 mg, 47 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 429,5 [M+H] +.
Exemplo 302 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em titulo (83 mg, 72 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 387,1 [M+H] +.
Exemplo 303 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-ciclopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metllico do ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotlnico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (84 mg, 73 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 385,1 [M—H]+.
Exemplo 304 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotlnico
Tal como se descreveu no exemplo 283, transformou-se o éster metllico do ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (250 mg, 0,7 mmol), em vez do éster metllico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotlnico, no composto em titulo (83 mg, 35 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 344,3 [M+H]-.
Exemplo 305 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (56 mg, 0,16 mmol), em vez do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (36 mg, 53 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 417,3 [M+H]+.
Exemplo 306 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-ciclopropilmetil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metílico do ácido [6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando aminometilciclopropano em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (72 mg, 60 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 3 9 9,3 [M+H] +.
Exemplo 307 {6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-(1,1-dioxo-l,6-thiomorfolin-4-il)-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metílico do ácido [ 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (108 mg, 0,3 mmol) , utilizando aminometilciclopropano em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (69 mg, 50 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 463,0 [M]+.
Exemplo 308 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metílico do ácido [6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (64 mg, 50 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 427,4 [M+H]+.
Exemplo 309 {6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metílico do ácido [ 6-[ 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando morfolina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (18 mg, 15 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 415,1 [M+H] +.
Exemplo 310 {6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metilico do ácido [ 6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (108 mg, 0,3 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (76 mg, 59 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 431,3 [M+H] +.
Exemplo 311 6-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 301, transformou-se o éster metilico do ácido [6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (74 mg, 0,2 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (38 mg, 45 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 389, 1 [M+H] +.
Exemplo 312 Éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico a) (E)-4-Dimetilamino-l,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona
Aqueceu-se uma mistura de dimetilacetal da N,N-dimetilformamida (86,0 g, 584 mmol) com 1,1-dimetilacetal do metilglioxal (85,6 g, 724 mmol) em isobutanol (500 mL), a 100°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se. Uma purificação por destilação proporcionou o produto em título (49,9 g, 48 %) sob a forma de um líquido cor-de-laranja. P.Eb. 123-124°C a 0,9 mbar. MS: m/e = 174,4 [M+H]+. b) 4-Dimetoximetil-pirimidina
Aqueceu-se uma mistura de (E)-4-dimetilamino-1,1-dimetoxi-but-3-en-2-ona (49,6 g, 286 mmol) com acetato de formamidina (44,7 g, 429 mmol) a 120°C durante 4 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com diclorometano. Secou-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por destilação proporcionou o produto em título (31 g, 70 %) sob a forma de um líquido incolor. P. Eb. 59-60°C a 1,3 mbar. MS: m/e = 155,0 [M+H] +. c) Pirimidina-4-carbaldeído
Aqueceu-se uma solução de 4-dimetoximetil-pirimidina (30,6 g, 199 mmol) em água (235 mL) e ácido sulfúrico concentrado (2,9 g, 30 mmol) a 60°C durante 24 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, ajustou-se o pH a 8 com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura de um dia para o outro numa extracção contínua (Keberle) durante 48 h com clorofórmio. Secou-se o extracto de clorofórmio sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, diclorometano:metanol = 1:0 a 95:5) proporcionou o composto em título (8,1 g, 26 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo castanho. MS: m/e = 108,0 [M]+. d) Oxima ds pirimidina-4-carbaldsído
Tal como se descreveu no exemplo 286a, transformou-se o pirimidina-4-carbaldeído (8,1 g, 51 mmol), em vez da 5-fluoro-2-formilpiridina, no composto em título (2,2 g, 35 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 124,0 [M+H]+. e) Éster etílico do ácido 5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 286b, transformou-se a oxima do pirimidina-4-carbaldeído (2,2 g, 18 mmol), em vez da oxima do 5-fluoro-piridina-2- carbaldeído, no composto em título (2,6 g, 63 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo castanho-claro. MS: m/e = 233, 9 [M+H] +. f) Ácido 5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 58b, transformou-se o éster etílico do ácido 5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazole-4-carboxílico (500 mg, 2,1 mmol), em vez do éster metílico do ácido 2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-isonicotínico, no composto em título (321 mg, Ί3%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 204,1 [M-H]-. £)_(5-Metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-il)- metanol
Adicionou-se a uma solução de ácido 5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazole-4-carboxílico (300 mg, 1,46 mmol) em THF (4 mL) a -10°C, trietilamina (203 pL, 1,46 mmol) e depois uma solução de cloroformato de etilo (139 pL, 1,46 mmol) em THF (1 mL) , mantendo a temperatura inferior a -5°C. Ao fim de 1 h filtrou-se a mistura e arrefeceu-se o filtrado a -10°C, adicionando-se-lhe ao longo de um período de 15 minutos uma suspensão de borohidreto de sódio (138 mg, 3,66 mmol) em água (1,5 mL) , mantendo a temperatura inferior a -5°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 h e diluiu-se com solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatograf ia (SiC>2, diclorometano:metanol = 9:1) proporcionou o produto em título (52,5 mg, 19 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 190,0 [M-H]-. hi) Éster metilico do ácido 6-(5-metil-3- pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Adicionou-se a uma solução de (5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-il)-metanol (313 mg, 1,63 mmol) em THF (20 mL), 6-hidroxinicotinato de metilo (276 mg, 1,8 mmol) e trif enilf osf ina (644 mg, 2,5 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se-lhe azodicarboxilato de dietilo (a cerca de 40 % em tolueno, 1,1 mL, 2,5 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se, e uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em título (95 mg, 18 %) sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 327,3 [M+H]+.
Ou em alternativa hii) Éster metilico do ácido 6-(5-metil-3- pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o (5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-il) -metanol (139 mg, 0,73 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (72 mg, 30 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 327,5 [M+H]+.
Exemplo 313 N-Isopropil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida a) Ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 283, transformou-se o éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (53 mg, 0,16 mmol), em vez do éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, no composto em título (42 mg, 83 %), o qual se obteve sob a forma de urn sólido branco. MS: m/e = 311,5 [M-H]~. b) _N-Isopropil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (19 mg, 0,06 mmol), em vez do ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico, utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (16 mg, Ί3%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 354,3 [M+H] +.
Exemplo 314 N-Ciclopropil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 313b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (19 mg, 0,06 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de isopropilamina, no composto em título (17 mg, 81 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 352,5 [M+H]+.
Exemplo 315 N-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 313b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (53 mg, 0,17 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de isopropilamina, no composto em titulo (39 mg, 60 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 384,1 [M+H]+.
Exemplo 316 [6-(5-Metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-morfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 313b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (53 mg, 0,17 mmol), utilizando morfolina em vez de isopropilamina, no composto em titulo (45 mg, 70 %) , o qual se obteve sob a forma de uma espuma branco-sujo. MS: m/e = 382,4 [M+H]+.
Exemplo 317 N-Etil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 313b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (53 mg, 0,17 mmol), utilizando etilamina (solução 2 M em THF) em vez de isopropilamina, no composto em titulo (45 mg, Ί8%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 340,0 [M+H]+.
Exemplo 318 N-Metil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 313b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (53 mg, 0,17 mmol), utilizando metilamina (solução 2 M em THF) em vez de isopropilamina, no composto em título (39 mg, 70 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 326,3 [M+H]+.
Exemplo 319 [6-(5-Metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiomorfolin-4-il-metanona
Tal como se descreveu no exemplo 313b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (53 mg, 0,17 mmol), utilizando tiomorfolina em vez de isopropilamina, no composto em título (47 mg, 70 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 398,1 [M+H]+.
Exemplo 320 N-(2-Hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 313b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (53 mg, 0,17 mmol), utilizando etanolamina em vez de isopropilamina, no composto em título (44 mg, 73 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 356,3 [M+H]+.
Exemplo 321 N-Isopropil-6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida a) Éster metilico do ácido 3-fenil-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma mistura de cloreto de (E) -e/ou (Z)-N-hidroxi-benzenocarboximidoílo (12.0 g, 77 mmol) e éster (E)-2-metoxicarbonil-vinílico do ácido 4-nitro-benzóico (9,7 g, 39 mmol) em diclorometano (200 mL), trietilamina (20,9 mL, 150 mmol) e agitou-se a solução resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com diclorometano (500 mL), removeu-se o extracto orgânico que se lavou com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 4:1) proporcionou o produto em título (3,1 g, 40 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo amarelo-claro. MS: m/e = 204,2 [M+H]+ b) (3-Fenil-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 84d, transformou-se o éster metílico do ácido 3-fenil-isoxazole-4-carboxílico (2,95 g, 15 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (1,56 g, 61 %) , o qual se obteve sob a forma de um óleo verde-claro. MS: m/e = 176,4 [M+H]+. c) Éster metilico do ácido 6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o (3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (700 mg, 4.0 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (288 mg, 23 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma amarelo-clara. MS: m/e = 311,3 [M+H] +. d) N-Isopropil-6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (67 mg, 0,21 mmol), em vez do éster metílico do ácido [6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (59 mg, 81 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 338,2 [M+H]+.
Exemplo 322 6-(3-Fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 321d, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (67 mg, 0,21 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de isopropilamina, no composto em título (60 mg, Ί3%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 380,2 [M+H] +.
Exemplo 323 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 4-fluoro-benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 84a, transformou-se o 4-fluorobenzaldeído (24,8 g, 200 mmol), em vez de 2-fluorobenzaldeído, no composto em título (23,3 g, 84 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e =139,1 [M]+. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenecarboximidoilo
Adicionou-se a uma solução de (E)- e/ou (Z)-oxima do 4-fluoro-benzaldeido (100 g, 719 mmol) em DMF (500 mL) , N-clorossuccinimida (110 g, 791 mmol) em porções mantendo a temperatura inferior a 70°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,5 h e depois extraiu-se com éter metil-terc-butílico para se obter o composto em titulo (125 g, 100 %) , sob a forma de um óleo amarelo. MS: m/e = 173,1 [M]+. c) Éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-isoxazole-4-carboxilico
Adicionaram-se a uma solução de cloreto de (E) -e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro-benzenocarboximidoílo (50 g, 241 mmol) em éter dietilico (1 L), uma solução de 3-(N,N-dimetilamino)acrilato de etilo (87 mL, 601 mmol) e trietilamina (49 mL, 349 mmol) em éter dietilico (1 L) . Agitou-se então a mistura resultante durante 14 h à temperatura ambiente e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 4:1) proporcionou o produto em titulo (50,2 g, 88 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 236,1 [M+H]+. d) 3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico (849 g, 208 mmol) em etanol (215 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 N, 161 mL, 323 mmol) e agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Acidificou-se então a mistura com uma solução de HC1 (4 N, 85 mL), até pH 2-3. Separou-se o precipitado por filtração e dissolveu-se em THF (700 mL) , e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e THF (a 1:1, 300 mL) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporou-se, para se obter o composto em título (40,8 g, 94 %) sob a forma de um sólido cor-de-laranja. MS: m/e = 2 0 6, 1 [M-H]“. e) [3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol
Adicionaram-se a uma solução de ácido 3 —(4 — fluoro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico (40 g, 193 mmol) em THF (400 mL) a -10°C, trietilamina (27,1 mL, 193 mmol) e em seguida uma solução de cloroformato de etilo (18,8 mL, 193 mmol) em THF (120 mL) , mantendo a temperatura inferior a -5°C. Ao fim de 1 h filtrou-se a mistura e arrefeceu-se o filtrado a -10°C, adicionando-se-lhe ao longo de 15 minutos uma suspensão de borohidreto de sódio (19 g, 483 mmol) em água (120 mL) , mantendo a temperatura menor do que -5°C. Deixou-se então a mistura aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 h e diluiu-se com solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 700 mL) , extraindo-se com éter metil-terc-butílico. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (Si02, heptano:acetato de etilo = 1:1) proporcionou o produto em titulo (20,1 g, 54 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 194,1 [M+H]+. f) Éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol (550 mg, 2,9 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em titulo (660 mg, 71 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 387,3 [M+OAc]~. g) 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi ]-nicotinico (150 mg, 0,46 mmol), em vez do éster metilico do ácido [ 6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em titulo (160 mg, 98 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 356,3 [M+H]+.
Exemplo 324 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 323g, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (150 mg, 0,46 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de isopropilamina, no composto em título (160 mg, 88 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 398,3 [M+H]+.
Exemplo 325 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 220, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (100 mg, 0,31 mmol), em vez do éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando rac-2-amino-l-propanol em vez de 3-amino-l-propanol, no composto em título (80 mg, 71 %), o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 372,2 [M+H]+.
Exemplo 326 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 325, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (60 mg, 0,18 mmol), utilizando D-alaninol em vez de rac-2-amino-l-propanol, no composto em título (28 mg, 41 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco MS: m/e = 372,1 [M+H]+.
Exemplo 327 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 325, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (60 mg, 0,18 mmol), utilizando S- ( + )-2-amino-l-propanol em vez de rac-2-amino-1-propanol, no composto em título (28 mg, 59 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco MS: m/e = 370,3 [Μ Η]-.
Exemplo 328 N-Ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 324, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,61 mmol), utilizando aminometilciclopropano em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (70 mg, 31 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 368,1 [M+H] +.
Exemplo 329 N-Ciclopropil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 324, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -nicot ínico (200 mg, 0,61 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (60 mg, 28 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 343,4 [M+H] +.
Exemplo 330 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 324, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -nicot ínico (200 mg, 0,61 mmol), utilizando 2,2,2-trifuloroetilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em titulo (100 mg, 41 %) , sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 396, 1 [M+H] +.
Exemplo 331 6-[3- (4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida a) _6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]- nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 324, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (4,0 g, 12,2 mmol), em vez do éster metilico do ácido 6-(5-metil-3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, no composto em titulo (3.1 g, 81 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 313,3 [M-H]-. b) 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (200 mg, 0,64 mmol), em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, utilizando cloridrato de (IS,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1) em vez de cloridrato de (IR,2R)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (180 mg, 71 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 398,2 [ΜΗ]-.
Exemplo 332 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil) -nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 331b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando cloridrato de rac-trans-2-amino-ciclohexanol (a 1:1) em vez de cloridrato de (IS,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (110 mg, 43 %), o qual se obteve sob a forma de um óleo incolor. MS: m/e = 398,2 [M-H]-.
Exemplo 333 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 325, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,61 mmol), utilizando 3-amino-l,1,1,-trifluoropropan-2-ol em vez de rac-2-amino-l-propanol, no composto em título (39 mg, 15 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco MS: m/e = 426,1 [M+H]+.
Exemplo 334 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 325, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,61 mmol), utilizando 2-amino-l,3-propanodiol em vez de rac-2-amino-l-propanol, no composto em título (117 mg, 49 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco MS: m/e = 388,2 [M+H]+.
Exemplo 335 N-(2-Acetilamino-etil)-6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 331b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando N-acetiletilenodiamina em vez de cloridrato de (lS,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (67 mg, 53 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 397,0 [M-H]- .
Exemplo 336 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-metoxi-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 331b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 2-metoxietilamina em vez de cloridrato de (IS,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (89 mg, 75 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 370,0 [M-H]- .
Exemplo 337 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 331b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando R-(-)-l-amino-2-propanol em vez de cloridrato de (IS,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (75 mg, 64 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 370,0 [M-H]- .
Exemplo 338 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2- hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 331b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando etanolamina em vez de cloridrato de (IS,2S)-2-amino- ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (85 mg, 75 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 356,2 [Μ-ΗΓ.
Exemplo 339 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 331b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinico (100 mg, 0,32 mmol), utilizando 1-(aminometil)-ciclopropanol em vez de cloridrato de (1S,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (140 mg, 57 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 384,1 [M+H]+.
Exemplo 340 N-(1,1-Dioxo-tetrahidro-l,6-tiofen-3-il)-6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 331b, transformou-se o ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,64 mmol), utilizando 1,1-dioxidotetrahidrotien-3-ilamina em vez de cloridrato de (IS,2S)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em título (200 mg, Ί3%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 432,2 [M+H]+.
Exemplo 341 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida ou 6—[3—(4— fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxiciclopentil)-nicotinamida
Separaram-se os estereoisómeros de 6—[3—(4— fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil )-nicotinamida ou 6-[3-(4-fluoro-fenil)- isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida (exemplo 333, 600 mg) em etanol:heptano (a 1:1, 8 mL) utilizando uma coluna Chiralpak AD de 5 x 50 cm à temperatura ambiente utilizando uma fase móvel isopropanol:heptano (a 3:7) e detecção no UV a 220 nM. A componente menos polar (sinal de totação negativo) foi
obtida sob a forma de um sólido branco (240 mg). A componente mais polar (sinal de rotação positivo) foi obtida sob a forma de um sólido branco (220 mg).
Exemplo 342 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida a) (E)- e/ou (Z)-Oxima do 4-cloro-benzaldeido
Tal como se descreveu no exemplo 88a, transformou-se o 4-clorobenzaldeido (25,0 g, 178 mmol), em vez do 3-fluorobenzaldeldo, no composto em título (27,0 g, 97 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 155,1 [M]+. b) Cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-cloro-benzenocarboximidoilo
Tal como se descreveu no exemplo 88b, transformou-se a (E)- e/ou (Z)-oxima do 4-cloro-benzaldeldo (27,0 g, 173 mmol), em vez da (E) - e/ou (Z)-oxima do 3-fluoro-benzaldeido, no composto em título (28,4 g, 86 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 189,1 [M]+. c) Éster etilico do ácido 3-(4-cloro-fenil)-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 323c, transformou-se o cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4- cloro-benzenocarboximidoilo (58,0 g, 250,3 mmol), em vez do cloreto de (E)- e/ou (Z)-N-hidroxi-4-fluoro- benzenocarboximidoílo, no composto em título (57 g, 91 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 252,1 [M+H] +. d) _Ácido_3- (4-cloro-fenil) -isoxazole-4- carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 323d, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(4-cloro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico (57,0 g, 226,5 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico, no composto em titulo (50,7 g, 92 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 222,3 [Μ-ΗΓ. e) [3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 323e, transformou-se o ácido 3-(4-cloro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico (40,0 g, 178,9 mmol), em vez do ácido 3-(4-fluoro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (17,3 g, 46 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido verde-claro. MS: m/e = 210,1 [M+H]+. f) Éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 323f, transformou-se o [3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol (8,0 g, 42 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (9,4 g, 72 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 345,1 [M+H]+. g) 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 84f, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,58 mmol), em vez do éster metilico do ácido [ 6-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, no composto em título (140 mg, 59 %) , o qual se obteve sob a forma de urn sólido branco. MS: m/e = 412,1 [M+H]+.
Exemplo 343 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 342g, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,58 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (100 mg, 46 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 370,0 [M+H] +.
Exemplo 344 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 344g, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,58 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (120 mg, 56 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 372.1 [M+H] +.
Exemplo 345 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi] -N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 342g, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,58 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (170 mg, 71 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 414.2 [M+H] +.
Exemplo 346 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2- hidroxi-etil)-nicotinamida a) _Ácido_6- [3- (4-cloro-fenil) -isoxazol-4- ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 331a, transformou-se o éster metilico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (4,0 g, 11,6 mmol), em vez do éster metilico do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, no composto em titulo (3,8 g, 100 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 331,1 [M-H]-. b) 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 191, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (100 mg, 0,3 mmol), em vez do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico, utilizando etanolamina em vez de cloridrato de (lR,2R)-2-amino-ciclohexanol (a 1:1), no composto em titulo (79 mg, 70 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS : m/e = 374,0 [M+H] + .
Exemplo 347 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2- hidroxi-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando (rac)-l-amino-2-propanol em vez de etanolamina, no composto em título (100 mg, 43 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 388,1 [M+H]+.
Exemplo 348 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando 3-amino-l-propanol em vez de etanolamina, no composto em título (140 mg, 60 %) , o qual se obteve sob a forma de urn sólido branco. MS: m/e = 385,9 [M-H]-.
Exemplo 349 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4- ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de etanolamina, no composto em título (110 mg, 45 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 402,2 [M+H]+.
Exemplo 350 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando 3- amino-2,2-dimetil-l-propanol em vez de etanolamina, no composto em título (150 mg, 60 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 414,1 [M-H]-.
Exemplo 351 Éster terc-butilico do ácido 3-({6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridina-3-carbonil}-amino)-azetidina-l-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando 3- amino-l-N-Boc-azetidina em vez de etanolamina, no composto em título (200 mg, 68 %), o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 483,1 [M-H]-. 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ((IS,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida e 6—[3—(4—
Exemplo 352 cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((IR,2R)-2-hidroxi-ciclopentil) -nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando cloridrato de rac-trans-2-amino-ciclohexanol (a 1:1) em vez de etanolamina, no composto em título (170 mg, 70 %) , o qual se obteve sob a forma de uma goma incolor. MS: m/e = 412,1 [Μ-ΗΓ.
Exemplo 353 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 220, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,58 mmol), em vez do éster metílico do ácido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico, utilizando 2-amino-l,3-propanodiol em vez de 3-amino-l-propanol, no composto em título (90 mg, 38 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 402,1 [M-H]-.
Exemplo 354 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)- 2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando R-(-)-2-amino-l-propanol em vez de etanolamina, no composto em título (80 mg, 34 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 385,9 [M-H]-.
Exemplo 355 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando S-(-)-2-amino-l-propanol em vez de etanolamina, no composto em título (70 mg, 30 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 385,9 [M-H]-.
Exemplo 356 N-(2-Acetilamino-etil)-6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4- ilmetoxi]-nicotínico (200 mg, 0,6 mmol), utilizando N- acetiletilenodiamina em vez de etanolamina, no composto em título (120 mg, 48 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 413,1 [M-H]-.
Exemplo 357 6-[3-(4-Cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 346b, transformou-se o ácido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4- ilmetoxi]-nicotínico (150 mg, 0,45 mmol), utilizando L- 2.2.2- trifluoro-1-(metil)etilamina em vez de etanolamina, no composto em título (190 mg, 98 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 424,0 [M-H]~.
Exemplo 358 6-(3-Piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida a) Éster etilico do ácido 3-piridin-2-il- isoxazole-4-carboxílico
Adicionou-se em porções a uma solução de N-clorossuccinimida (54,7 g, 409 mmol) em DMF (1 L) piridina-2-carbaldoxima (50 g, 409 mmol), e agitou-se a mistura resultante durante 64 h à temperatura ambiente.
Adicionaram-se a esta solução 3-(N,N-dimetilamino)acrilato de etilo (58,6 g, 409 mmol) e trietilamina (82,9 mL, 819 mmol) em clorofórmio (10 mL) e agitou-se a mistura resultante durante 14 h à temperatura ambiente, e verteu-se sobre uma mistura de gelo, água e HC1 (4 N, 100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se por destilação para se obter o produto em titulo (58,9 g, 66 %) , o qual se obteve sob a forma de um liquido castanho-claro. P.Eb. 125-127°C a 0,4 mbar. MS: m/e = 219,2 [M+H]+. b) Ácido 3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxilico
Tal como se descreveu no exemplo 231, transformou-se o éster etílico do ácido 3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxílico (9,6 g, 44 mmol), em vez de éster metílico do ácido (S)-2-{ [ 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, no composto em título (6,5 g, 79 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 189,3 [M-H]-. c) (3-Piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se descreveu no exemplo 323e, transformou-se o ácido 3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxílico (39,0 g, 200 mmol) , em vez do ácido 3 — (4 — fluoro-fenil)-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (26,8 g, 76 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 177,2 [M]+. e) Éster metílico do ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o (3-piridin-2-il-isoxazol-4-il)-metanol (800 mg, 4,5 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (547 mg, 39 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 311,9 [M+H]+. f) Ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 358b, transformou-se o éster metílico do ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinico (510 mg, 1,6 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (458 mg, 94 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 296,5 [M-H]-. g)_6- (3-Piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -N- (tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 162b, transformou-se o ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinico (70 mg, 0,24 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de etanolamina, no composto em título (Si02, heptano: acetato de etilo = 50:50 a 0:100, 89 mg, 99 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 381,5 [M+H]+.
Exemplo 359 N-Isopropil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 358g, transformou-se o ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinico (70 mg, 0,24 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (76 mg, 95 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 339,1 [M+H]+.
Exemplo 360 N-Ciclopropil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 358g, transformou-se o ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (70 mg, 0,24 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (65 mg, 82 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 337,3 [M+H]+.
Exemplo 361 N-Ciclopropilmetil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 358g, transformou-se o ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (70 mg, 0,24 mmol), utilizando aminometilciclopropano em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (80 mg, 97 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 351,4 [M+H]+.
Exemplo 362 6-(3-Piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 358g, transformou-se o ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,34 mmol), utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (83 mg, 65 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 379,3 [M+H]+.
Exemplo 363 N-(2-Hidroxi-etil)-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 358g, transformou-se o ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0.34 mmol), utilizando etanolamina em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (82 mg, 72 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 341,0 [M+H]+.
Exemplo 364 N-Etil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 358g, transformou-se o ácido 6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,34 mmol), utilizando etilamina (solução 2 M em THF) em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (88 mg, 81 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 325,3 [M+H] +.
Exemplo 365 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida a) Oxima do 5-fluoro-piridina-2-carbaldeido
Adicionou-se a uma solução de 5-fluoro-2-f ormilpiridina (5,0 g, 41 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (3,06 g, 44 mmol) em etanol (3,2 mL) e água (9,6 mL), gelo (18,6 g). Em seguida adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de NaOH (4,0 g, 100 mmol) em água (4,6 mL), ao longo de 10 minutos, mantendo a temperatura a entre -5°C e 5°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se-lhe HC1 (4 N) para tornar ácida a mistura e separou-se o precipitado resultante e lavou-se com água para se obter o composto em título (4,41 g, 79 %) sob a forma de um sólido castanho-claro. MS: m/e = 141,0 [M+H]+. b) Éster etilico do ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazole-4-carboxilico
Adicionou-se em porções, a uma solução de N-clorossuccinimida (17,34 g, 130 mmol) em DMF (128 mL) , oxima do 5-fluoro-piridina-2-carbaldeído (18,2 g, 130 mmol), ao longo de 2 h à temperatura ambiente e enquanto a mistura reaccional aquecia até 60°C, arrefecia-se até à temperatura ambiente com um banho de gelo-água, agitando-se então a mistura resultante durante 64 h à temperatura ambiente. Adicionaram-se a esta solução 3-(N,N-dimetilamino)acrilato de etilo (18,6 g, 130 mmol) e trietilamina (36,2 mL, 260 mmol) em clorofórmio (64 mL) e agitou-se a mistura resultante durante 1 h à temperatura ambiente, vertendo-se sobre uma mistura de água gelada com HC1 (4 N, 1 L) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Uma purificação por cromatografia (SiCq, heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o produto em titulo (21,96 g, 72 %), o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo. MS: m/e = 237,1 [M+H]+. ci)_[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]- metanol
Adicionou-se a uma solução de éster etílico de ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazole-4-carboxílico (1,0 g, 4,23 mmol) em THF (52 mL), em porções, hidreto de alumínio e lítio (89 mg, 2,33 mmol), a 0°C, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se água (88 pL) e em seguida hidróxido de sódio (solução a 15 %, 88 pL) e depois mais água (264 pL) , e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com THF. Evaporou-se o conjunto das lavagens com o filtrado. Uma purificação por cromatografia (SiCt; heptano:acetato de etilo = 100:0 a 1:1) proporcionou o composto em título (249 mg, 30 %) , o qual foi obtido sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS: m/e = 195,1 [M+H]+.
Ou em alternativa, via cii) Ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazole-4-carboxílico
Tal como se descreveu no exemplo 358b, transformou-se o éster etílico do ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazole-4-carboxílico (1,0 g, 4,23 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (587 mg, 67 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido castanho-escuro. MS: m/e = 207,1 [M-H]-. ciii) [3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]- metanol
Tal como se descreveu no exemplo 358c, transformou-se o ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazole-4-carboxí lico (562 mg, 2,7 mmol), em vez do ácido 3-piridin-2-il-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (367 mg, Ί0%), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 195,2 [M+H]+. d) Éster metilico do ácido 6-[3-(5-fluoro- piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico
Tal como se descreveu no exemplo 84e, transformou-se o [ 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-il]-metanol (561 mg, 2,9 mmol), em vez do [3-(2-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-il]-metanol, no composto em título (586 mg, 61 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 330,0 [M+H]+. e) Ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico
Tal como se descreveu no exemplo 365cii, transformou-se o éster metílico do ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (313 mg, 0,9 mmol), em vez do éster etílico do ácido 3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazole-4-carboxílico, no composto em título (251 mg, 84 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 328,3 [M-H]-. f) _6- [3- (5-Fluoro-piridin-2-il) -isoxazol-4- ilmetoxi]-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 98b, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (79 mg, 0,25 mmol), em vez de ácido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico, utilizando 4-aminotetrahidropirano em vez de 2,2,2-trifluoroetilamina, no composto em título (79 mg, 79 %) , o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 399,1 [M+H]+.
Exemplo 366 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-isopropil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 365f, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (79 mg, 0,25 mmol), utilizando isopropilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (67 mg, 75 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco-sujo. MS: m/e = 357,1 [M+H]+.
Exemplo 367
Ciclopropil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 365f, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (79 mg, 0,25 mmol), utilizando ciclopropilamina em vez de 4- aminotetrahidropirano, no composto em título (64 mg, 73 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 355,2 [M+H] +.
Exemplo 368 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 365f, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (79 mg, 0,25 mmol), utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (60 mg, 62 %) o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 387,2 [M+H] +.
Exemplo 369 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 365f, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (79 mg, 0,25 mmol), utilizando 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (80 mg, 81 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 397,1 [M+H] +.
Exemplo 370 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 365f, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (79 mg, 0,25 mmol), utilizando aminoetanol em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (34 mg, 38 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 359,1 [M+H]+.
Exemplo 371
Etil-6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 365f, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinico (79 mg, 0,25 mmol), utilizando etilamina (solução 2 M em THF) em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (52 mg, 61 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 343, 1 [M+H] +.
Exemplo 372 6-[3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-metil-nicotinamida
Tal como se descreveu no exemplo 365f, transformou-se o ácido 6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico (79 mg, 0,25 mmol), utilizando metilamina (solução 2 M em THF) em vez de 4-aminotetrahidropirano, no composto em título (55 mg, 67 %), o qual se obteve sob a forma de um sólido branco. MS: m/e = 329,2 [M+H] +.
Lisboa, 22 de Outubro de 2015.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula I
    na qual X seja 0 ou NH; R1 seja fenilo, piridinilo, ou pirimidinilo, substituídos opcionalmente com 1, 2 ou 3 halo, R2 seja H ou CH3 ou CF3; R3 e R6 sejam H, halo, CN ou alquilo C1-7; R4 seja -C (0) -NRbRc, em que Rb e Rc formem em conjunto com o azoto ao qual ambos se ligam uma espécie heterociclilo, substituída opcionalmente com um ou mais A; R5 seja H, CF3, benziloxilo, tetrahidropiridinilo substituído opcionalmente com um metilo, -C (0) -NRbRc, em que Rb e Rc sejam independentemente H ou morfolinilo; A seja hidroxilo, oxo, alquilo C1-7, alcoxilo Ci—7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, halo, ou CN; em que o termo "espécie heterociclilo" se refere a um anel monovalente saturado ou parcialmente saturado monociclico com 3 a 7 membros ou a um sistema anelar biciclico com 9 a 10 membros, em que um, dois, três ou quatro átomos de carbono anelares hajam sido substituídos por N, 0 ou S, e com um ponto de ligação no anel saturado ou parcialmente saturado do referido sistema anelar; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 2. 0 composto consoante a reivindicação 1, em que R2 seja metilo ou trifluorometilo. 3. 0 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que R3 seja H, CN ou metilo. 4. 0 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 2 seja H, Br ou metilo. 1 0 composto consoante qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 4, em que a espécie heterociclilo em R4 seja selecionada de entre morfolinilo, tiomorfolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo-[4,3-a]pirazinilo, e 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, substituídos opcionalmente com um ou mais A. 6. 0 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R5 seja H ou CF3. 7. 0 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R5 seja H ou CF3, R3 e R6 sejam H, halo, CN ou alquilo Ci_7. 8. 0 composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o composto seja (1,1-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona. 9. 0 composto da reivindicação 8, que possa ser preparado por reacção do ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico com S,S-dióxido de tiomorfolina.
  2. 10. O composto da reivindicação 9, em que se adicionem tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)- I, 1,3,3-tetrametilurónio e S,S-dióxido de tiomorfolina a uma solução de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotínico em DMF.
  3. 11. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização como um medicamento.
  4. 12. Um medicamento contendo pelo menos um composto com a fórmula I consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
  5. 13. Um medicamento consoante a reivindicação 12 para utilização no tratamento de patologias do conhecimento ou na qualidade de incrementador do conhecimento.
  6. 14. Um medicamento consoante a reivindicação 13 para utilização no tratamento da doença de Alzheimer. Lisboa, 22 de Outubro de 2015.
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