JP5301557B2 - イソオキサゾロ−ピリジン誘導体 - Google Patents

イソオキサゾロ−ピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5301557B2
JP5301557B2 JP2010536409A JP2010536409A JP5301557B2 JP 5301557 B2 JP5301557 B2 JP 5301557B2 JP 2010536409 A JP2010536409 A JP 2010536409A JP 2010536409 A JP2010536409 A JP 2010536409A JP 5301557 B2 JP5301557 B2 JP 5301557B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
isoxazol
ylmethoxy
phenyl
nicotinamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2010536409A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011505401A (ja
Inventor
ビュッテルマン，ベルント
ヤーコップ−ルートネ，ローラント
クヌスト，ヘンナー
ルーカス，マシュー・シー
トーマス，アンドリュー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2011505401A publication Critical patent/JP2011505401A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5301557B2 publication Critical patent/JP5301557B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体結合部位に対する親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−ピリジン誘導体、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、向知性薬として、又はアルツハイマー病のような認識障害の処置のために有用である。
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005301557
［式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１に記載されるとおりである］で示されるイソオキサ
ゾール−ピリジン誘導体に関する。
主要な抑制性の神経伝達物質である、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、２つの主な分類に分けられる：（１）ＧＡＢＡ Ａ受容体（これらは、リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの構成員である）、及び（２）ＧＡＢＡ Ｂ受容体（これらは、Ｇタンパク質連結型受容体ファミリーの構成員である）。膜結合ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主にα、β及びγサブユニットからなる。
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の総数２１個のサブユニットがクローン化及び配列決定されている。サブユニットの３つのタイプ（α、β及びγ）は、哺乳動物脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する、組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の作成に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位は、α及びγサブユニットの間にあるという強力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の中で、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多数の作用を模倣するが、一方α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルは、II型ＢｚＲと呼ばれる。
McNamara及びSkeltonによりPsychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストのβ−ＣＣＭは、Morrisの水迷路における空間学習を増強することが証明されている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、ヒトでの認識促進剤としてのその使用を妨げる痙攣誘発薬又は痙攣薬である。更に、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニットの中で非選択的であるが、一方、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性が比較的認められない、ＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分又は完全逆アゴニストは、痙攣誘発活性が減少しているか又はこれがない、認識を促進するのに有用な医薬を提供するために使用することができる。また、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位での活性がないわけではないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的である、ＧＡＢＡ Ａα５逆アゴニストを使用することができる。しかし、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに対して選択的であり、かつＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的認められない逆アゴニストが好ましい。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩、上記化合物の製造法、これらを含有する医薬及びこれらの製造法、並びに病気の、特に前述の種類の病気及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造における、上記化合物の使用である。
本発明の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
本説明において使用される一般用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、組合せで出現するかに関わりなく適用される。
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
「ハロ−Ｃ１−７−アルキル」、「Ｃ１−７−ハロアルキル」又は「場合によりハロで置換されているＣ１−７−アルキル」という用語は、そのアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義のＣ１−７−アルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１−７−アルキルの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子、詳しくは１個、２個又は３個のフルオロ又はクロロにより置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例により具体的に例証されるこのような基を包含する。好ましいハロ−Ｃ１−７−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」、「Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル」又は「場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−７−アルキル」という用語は、そのアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義のＣ１−７−アルキル基を意味する。ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルの例は、特に限定されないが、１個以上のヒドロキシ基により、詳しくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例により具体的に例証されるこのような基を包含する。
「シアノ−Ｃ１−７−アルキル」、「Ｃ１−７−シアノアルキル」又は「場合によりシアノで置換されているＣ１−７−アルキル」という用語は、そのアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シアノ基により置換されている、上記と同義のＣ１−７−アルキル基を意味する。シアノ−Ｃ１−７−アルキルの例は、特に限定されないが、１個以上のシアノ基により、好ましくは１個、２個又は３個により、そして更に好ましくは１個のシアノ基により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例により具体的に例証されるこのような基を包含する。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）を意味する。
「アリール」という用語は、一価の芳香族炭素環系、好ましくはフェニル又はナフチル、そして更に好ましくはフェニルのことをいう。アリールは、場合により本明細書に記載のとおり置換されている。更なる指示がなければ、フェニルは、場合により、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルから選択される、１個以上、詳しくは１個、２個又は３個、そして更に好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
「芳香族」という用語は、ヒュッケル則による芳香族を意味する。環状分子は、そのπ電子の数が、４ｎ＋２（ここで、ｎは、ゼロ又は任意の正の整数である）に等しいとき、ヒュッケル則にしたがう。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを意味する。
「Ｃ１−７−ハロアルコキシ」又は「ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、そのアルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義のＣ１−７−アルコキシ基を意味する。ハロ−Ｃ１−７−アルコキシの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子、詳しくは１個、２個又は３個のフルオロ又はクロロ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例により具体的に例証されるこのような基を包含する。好ましいハロ−Ｃ１−７−アルコキシ基には、上述のように置換されているジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシ、好ましくは−ＯＣＦ３がある。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の飽和環状炭化水素ラジカルのことをいう。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含有する、一価の３〜７員飽和単環式環のことをいう。１個又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好ましいものは、４〜６員ヘテロシクロアルキル又は５〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それぞれＮ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有している。ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。よって「ヘテロシクロアルキル」は、後述されるものと同義の「ヘテロシクリル」のサブグループである。ヘテロシクロアルキルは、場合により本明細書に記載されるように置換されている。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、一価の芳香族５員又は６員単環式環のことをいう。好ましくは、この５員又は６員ヘテロアリール環は、１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する。６員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、又は１，３，４−オキサジアゾリルを包含する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又は１，２，４−オキサジアゾリルである。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、１個、２個、３個又は４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ又はＳにより置き換えられている、一価の飽和又は部分飽和３〜７員単環式又は９〜１０員二環式環系のことをいい、そして該環系の飽和又は部分不飽和環上に結合点がある。よってこのような二環式ヘテロシクリル基は、飽和環に環化した芳香環を包含する。当てはまるならば、「ヘテロシクリル基」は更に、２個の残基Ｒ’及びＲ”が、これらが結合している窒素と一緒になって、このようなヘテロシクリル基を形成する場合を包含する。ヘテロシクリルの例は、特に限定されないが、テトラヒドロピリジニル、イソクロマニル、クロマニル、オキセタニル、イソオキサゾリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、更にはモルホリニル、チオモルホリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ヘキサヒドロチオピラニル、又は６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルを包含する。
置換ヘテロシクリルの例は、特に限定されないが、オキセタン−３−オール、３−オキソイソオキサゾリジニル、３−オキソ−ジヒドロピリダジニル、６−メチル−３−オキソ−ジヒドロピリダジニル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル・ジオキシド、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−エチル−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−ピペリジニル、ピペリジン−１−イル−酢酸ｔ−ブチルエステル、ピペリジン−１−イル−酢酸エチルエステル、ピペリジン−１−イル−酢酸、Ｎ−（１−エチルカルバモイルメチル−ピペリジニル）、Ｎ−（１−シクロプロピルカルバモイルメチルピペリジニル）、Ｎ−｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）メチル］ピペリジニル｝、Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）メチル］ピペリジニル｝、Ｎ−｛１−［（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）メチル］ピペリジニル｝、更には２−オキソ−ピロリジニル、４，４−ジフルオロ−ピペリジニル、ジオキソチオモルホリニル、３，３−ジメチル−モルホリニル、又は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを包含する。
「スピロ環式複素環」という用語は、２個の環が、共通に１個の炭素原子を有する、飽和の二環式環系を意味する。スピロ環式複素環は、７〜１２員、好ましくは７〜１１員であってよい。スピロ環式複素環の一例として、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルに言及することができる。スピロ環式複素環は、場合により本明細書に記載されるように置換されていてもよい。
「オキソ」という用語は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル又は複素環上の置換基に関するとき、１個の酸素原子が、環に結合していることを意味する。よってこの「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子を置き換えるか、又は硫黄が酸化型で存在する（即ち、１個又は２個の酸素を有する）ことができるように単に硫黄に結合するかのいずれかであってよい。
置換基の数を指示するとき、「１個以上」という用語は、１個の置換基から置換の可能な最大数まで、即ち、置換基による１個の水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。よって、１個、２個又は３個の置換基が好ましい。
「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
一般に、本出願において使用される命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0005301557
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル（それぞれ場合により、１個、２個又は３個のハロで置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３若しくはＣＦ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）、
Ｃ１−７アルコキシ（場合により１個以上のハロで置換されている）、
ＣＮ、
ハロ、
ＮＯ２、
Ｓ−Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、
ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）、
３〜７員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、メチル、−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
−ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−アリール（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
オキソ、
Ｃ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
ＣＮ、
ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲvi、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）、５員又は６員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡにより置換されている）であるか、あるいは、Ｒｖ及びＲviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡにより置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）
により置換されている）であるか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）であり；
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｘは、Ｏ又はＮＨである。これらの選択肢のそれぞれは、本明細書に開示される任意の他の実施態様と組合せることができる。
更に、当然のことながら、本明細書に開示される具体的な残基Ｒ１〜Ｒ６に関するどの実施態様も、本明細書に開示される別の残基Ｒ１〜Ｒ６に関する任意の他の実施態様と組合せることができる。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル（それぞれ場合により、１個、２個又は３個のハロで置換されている）である。好ましいハロ置換基は、クロロ及びフルオロである。好ましくは、フェニルは、場合により１個、２個又は３個、更に好ましくは１個又は２個のクロロ又はフルオロから選択されるハロ置換基で置換されている。よって、ハロ置換基は、イソオキサゾールへの結合に対してフェニル環のオルト、メタ若しくはパラ位に、又はメタ及びパラ位に位置する。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ２は、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記と同義である。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ又はＣ１−７アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−４アルキルである。更に好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ又はメチルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ又はＣ１−７アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、ハロ又はＣ１−４アルキルであり、更に好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ又はＣ１−４アルキルである。また更に好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、Ｂｒ又はメチルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に上記と同義である。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に上記と同義であり、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立にＨ、ハロ、ＣＮ又はＣ１−７アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４又はＲ５は、そして特にＲ４は、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）、
Ｃ１−７アルコキシ（場合により１個以上のハロで置換されている）、
ＣＮ、
ハロ、
ＮＯ２、
Ｓ−Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、
ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）、
３〜７員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、メチル、−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
−ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−アリール（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
オキソ、
Ｃ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
ＣＮ、
ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲvi、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）、５員又は６員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡにより置換されている）であるか、あるいは、Ｒｖ及びＲviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡにより置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）
により置換されている）であるか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）であり；
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）、
Ｃ１−７アルコキシ（場合により１個以上のハロで置換されている）、
ＣＮ、
ハロ、
ＮＯ２、
Ｓ−Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、
ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）、
３〜７員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、メチル、−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
−ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−アリール（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
オキソ、
Ｃ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
ＣＮ、
ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲvi、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）、５員又は６員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡにより置換されている）であるか、あるいは、Ｒｖ及びＲviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡにより置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）
により置換されている）であるか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）であり；
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）である。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、ＣＮである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、ＮＯ２である。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）である。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、場合により１個以上のＥで置換されているベンジルオキシ（ここで、Ｅは、上述のとおりである）である。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、場合により１個以上のＡで置換されている３〜７員ヘテロシクリルである。好ましくは、このような実施態様におけるＲ４は、場合により１個以上のＡで置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキルである。Ａは、上述のとおりである。この実施態様の一例として、Ｒ４は、１個のＯＨで置換されているオキセタニルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり、そしてＲｃは、
Ｈ（ただし、Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、メチル、−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
−ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−アリール（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
オキソ、
Ｃ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
ＣＮ、
ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲvi、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）、５員又は６員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡにより置換されている）であるか、あるいは、Ｒｖ及びＲviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡにより置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）
により置換されている）であるか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）であり；そしてここで、
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである。
本実施態様におけるヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又は１，２，４−オキサジアゾリル（それぞれ場合により、１個以上の本明細書中と同義のＥにより置換されている）を含む。
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル中のヘテロシクリルの例は、テトラヒドロピリジニル、イソクロマニル、オキセタニル、イソオキサゾリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、又はピロリジニル（それぞれ場合により、上述のように置換されている）を含む。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上の本明細書中と同義のＡで置換されているヘテロシクリル基を形成する）である。
本実施態様におけるヘテロシクリル基の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピラジニル、又は４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（それぞれ場合により、１個以上の本明細書中と同義のＡで置換されている）を包含する。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上の本明細書中と同義のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成する）である。
７員スピロ環式複素環の例は、場合により１個以上の本明細書中と同義のＡで置換されている２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチルを含む。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ５は、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ又はＣＮにより置換されている）、
ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
３〜７員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
Ｈ、
３〜７員ヘテロシクロアルキル（場合により１個以上のＡで置換されている）である）であり；
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物のある種の実施態様において、Ｒ５は、
Ｈ、
ＣＦ３、
ベンジルオキシ、
テトラヒドロピリジニル（場合により１個のメチルにより置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立にＨ、又はモルホリニルである）である。
本発明のある種の実施態様において、Ｒ４は、上記実施態様のいずれかに記載されるとおりであり、Ｒ５は、Ｈ又はＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ又はＣ１−７アルキルである。
本発明のある種の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同時に水素ではない。
本発明のある実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 0005301557
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル（それぞれ場合により、１個、２個又は３個のハロで置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３若しくはＣＦ３であり；
Ｒ４は、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）、
Ｃ１−７アルコキシ（場合により１個以上のハロで置換されている）、
ＣＮ、
ハロ、
ＮＯ２、
Ｓ−Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、
ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）、
３〜７員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、メチル、−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
−ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−アリール（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
オキソ、
Ｃ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
ＣＮ、
ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲvi、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、又は−（ＣＨ２）ｚＮＲｖＲvi−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）、５員又は６員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡにより置換されている）であるか、あるいは、Ｒｖ及びＲviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡにより置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）
により置換されている）であるか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）であり；
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５は、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ又はＣＮにより置換されている）、
ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
３〜７員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
Ｈ（ただし、Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）、
３〜７員ヘテロシクロアルキル（場合により１個以上のＡで置換されている）である）であり；
Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ又はＣ１−７アルキルであり；
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４ハロアルキルであり；そして
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含む。
本発明の更に別の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 0005301557
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル（それぞれ場合により、１個、２個又は３個のハロで置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立に、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）、
Ｃ１−７アルコキシ（場合により１個以上のハロで置換されている）、
ＣＮ、
ハロ、
ＮＯ２、
ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）、
３〜７員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３又は４である）、
−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
−ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
−（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−アリール（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
オキソ、
Ｃ１−７アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
ＣＮ、
ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲvi（ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）、５員又は６員ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡにより置換されている）であるか、あるいは、Ｒｖ及びＲviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡにより置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキルを形成する）
により置換されている）であるか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル基を形成するか、あるいは、
Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成する）、
−ＮＲｄＲｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−７アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−７アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−７アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒvii（ここで、Ｒviiは、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール（それぞれ場合により、１個以上のＥで置換されている）である）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒviii（ここで、Ｒviiiは、場合により１個以上のＡにより置換されている３〜７員ヘテロシクリルである）である）であり；
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、以下の実施例で例示されたものである。特に好ましくは下記化合物である：
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−エチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−エチル−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−シアノ−チアゾール−２−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロブチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロペンチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，６−チオピラン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−｛１−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−３−イル｝−ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−３−イル｝−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
４−ベンジルオキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
１−メチル−２’−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−５−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸イソプロピルエステル、
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−オキセタン−３−オール、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、 ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド、
６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド、
６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド、
６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
Ｎ−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル、
（cis又はtrans）−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
ブタン−１−スルホン酸［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
シクロプロパンスルホン酸 メチル−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
１−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド、
５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−メチルスルファニル−ピリジン、
５−メタンスルフィニル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル、
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
メチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
エチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸、
（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
（２−メトキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド、
シクロプロピル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
シクロプロピルメチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
エチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−メチル−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
［６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
Ｎ−エチル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
［６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−イル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
３−（｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−エチル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド、
シクロプロピル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
エチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、あるいは
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−メチル−ニコチンアミド。
本発明の式（Ｉ）（Ｘ＝Ｏ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、下記の工程を含む製造法により調製することができる：
ａ） 式（II）（Ｒ＝ハロ、ａ＝０、１、２、又は３）：
Figure 0005301557
で示される化合物を、トリフルオロ酢酸エチルと、tert−ブチルメチルエーテルのような適切な溶媒中で、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で反応させることにより、式（III）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｂ） 式（III）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、エタノールのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（IV）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｃ） 式（IV）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることにより、式（Ｖ）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｄ） 式（Ｖ）の化合物を、ＢｕＬｉ及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのような塩基と、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させ、続いて二酸化炭素と反応させることにより、式（VI）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｅ） 式（VI）の化合物を、トリエチルアミンのような塩基と、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させ、続いてクロロギ酸エチル、及び水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と反応させることにより、式（VII）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、あるいは
ｆ） 式（VIII）：
Figure 0005301557
で示される化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、エタノール及び水のような適切な溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下で反応させることにより、式（IX）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｇ） 式（IX）の化合物を、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤と、ＤＭＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（Ｘ）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｈ１） そして次に式（Ｘ）の化合物を、式（XI）：
Figure 0005301557
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、クロロホルムのような適切な溶媒中で反応させる工程、あるいは
ｈ２） 式（Ｘ）の化合物を、式（XII）：
Figure 0005301557
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で反応させる工程、あるいは
ｈ３） 式（Ｘ）の化合物を、式（XIII）：
Figure 0005301557
で示される化合物と反応させることにより、式（XIV）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｉ） 式（XIVa）の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（XV）の化合物を得る工程、あるいは式（XIV）の化合物を、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような加水分解剤と、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水のような適切な溶媒中で反応させることにより、式（XIVb）の化合物を得て、続いて式（XIVb）の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤、又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下のクロロギ酸エチルと、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中で反応させることにより、式（XV）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｊ１） 式（VII）又は（XIVa）若しくは（XIVb）の化合物を、式（XVI）：
Figure 0005301557
で示される化合物と、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させる工程、あるいは
ｊ２） 式（VII）又は（XIV）の化合物を、式（XVII）：
Figure 0005301557
で示される化合物と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（I-a）（Ｘ＝Ｏ）：
Figure 0005301557
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、式（Ｉ）に関して本明細書に上述のとおりである］で示される化合物を得る工程、並びに、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する工程。
本発明の式（Ｉ）（Ｘ＝ＮＨ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、下記の工程を含む製造法により調製することができる：
ｋ） 式（XV）又は（VII）：
Figure 0005301557
で示される化合物を、塩化チオニルと、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（XVIII）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｌ） 式（XVIII）の化合物を、ＫＨＭＤＳのような適切な塩基の存在下で、２−アミノピリジンと、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（I-b）（Ｘ＝ＮＨ、Ｒ３−６＝Ｈ）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｍ） 式（XIV）：
Figure 0005301557
で示される化合物を、フタルイミドと、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させることにより、式（XIX）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｎ） 式（XIX）の化合物をヒドラジンと反応させることにより、式（XX）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程、
ｏ） 式（XX）の化合物を、６−クロロニコチン酸メチルと、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ＤＭＳＯのような適切な溶媒中で、マイクロ波照射下で１６０℃というような高温で反応させることにより、式（I-c'）：
Figure 0005301557
で示される化合物を得る工程。
スキーム１〜５により、式（Ｉ）の化合物は、標準法により調製することができる。
Figure 0005301557
Figure 0005301557
Figure 0005301557
Figure 0005301557
Figure 0005301557
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
ＨＯＢｔ＝Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用しうる塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであり、よって認識の促進が必要な治療において有用であることが見い出された。
本化合物は、本明細書に後述の試験法により調査した：
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２という組成のラット（安定にトランスフェクトした）又はヒト（一時的にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合によって測定した。
細胞ペレットは、Krebs-トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁して、ポリトロンにより約２０秒間氷上でホモジナイズして、４℃で６０分間遠心分離（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００rpm）した。この細胞ペレットをKrebs-トリス緩衝液に再懸濁して、ポリトロンにより約１５秒間氷上でホモジナイズした。タンパク質を測定（Bradford法、Bio-Rad）し、そして１mLのアリコートを調製して−８０℃で貯蔵した。
放射リガンド結合アッセイは、細胞膜を１００mL、［３Ｈ］フルマゼニルをα１、α２、α３サブユニットには１nM、そしてα５サブユニットには０．５nMの濃度で、及び試験化合物を１０×１０−３〜１０−６Ｍの範囲で含有する、２００mLの容量（９６ウェルプレート）中で実施した。非特異結合は、１０−５Ｍジアゼパムにより規定され、典型的には総結合の５％未満に相当した。アッセイ試料は、４℃で１時間平衡化するまでインキュベートして、Packard採取器を用い、そして氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過によって、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に収集した。乾燥後、フィルター保持放射活性を液体シンチレーション計数により検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて算出し、２回の測定の平均とした。
添付の実施例の化合物は、上述のアッセイ法で試験したが、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について１００nM以下のＫｉ値を有することが見い出された。最も好ましいものは、Ｋｉ（nM）＜３５の化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して結合選択的である。
ｈＫｉ中の「ｈ」は、「ヒト（human）」を意味する。
Figure 0005301557
Figure 0005301557
Figure 0005301557
Figure 0005301557
Figure 0005301557
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。
混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例１〜３７２は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
実施例１
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン
ＴＨＦ（６ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１００mg、０．５３mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシピリジン（５０mg、０．５３mmol）及びトリブチルホスフィン（２０６μL、０．７９mmol）を周囲温度で加えた。０℃に冷却した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１３７mg、０．７９mmol）を加えた。得られた橙色の溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、続いて５０℃で２．５時間撹拌した。次に、トリフェニルホスフィン（２０８mg、０．７９mmol）、２−ヒドロキシピリジン（５０mg、０．５３mmol）及びジエチルアゾジカルボキシラート（１２７μL、０．７９mmol）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）により精製して、標記化合物（３６mg、２５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン
ＴＨＦ（１．５ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、４８mg、１．１mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（３ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１８９mg、１．０mmol）の溶液を０℃で加え、反応混合物を室温に３０分間かけて温めた。次に、ＴＨＦ（３ml）中の２−フルオロ−６−メチルピリジン（１２２mg、１．１mmol）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）により精製して、標記化合物（１３５mg、４８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
５−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン
ＴＨＦ（１２ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１８９mg、１．０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（１９１mg、１．１mmol）及びトリフェニルホスフィン（３９３mg、１．５mmol）を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート（２３３μL、１．５mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（１４４mg、４２％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．０／３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ＴＨＦ（６ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（９５mg、０．５０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジン（９０mg、０．５５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１９７mg、０．７５mmol）を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１２０μL、０．７５mmol）を加え、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）により精製して、標記化合物（８６mg、５１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチノニトリル
ＴＨＦ（２ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２２０mg、１．１６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、９９６mg、２２．８mmol）を加えた。周囲温度で０．５時間撹拌した後、６−クロロニコチノニトリル（１６１mg、１．１６mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。それを酢酸エチル（１０ml）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％，１０ml）、水（１０ml）及び塩化ナトリウム水溶液（飽和、１０ml）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ml）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０）により精製して、標記化合物（３０７mg、９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−ニトロ−ピリジン
実施例４に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２００mg、１．０６mmol）を、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ピリジンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝８０：０：２０〜５０：３０：２０、１２２mg、３７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例５に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２００mg、１．０６mmol）を、６−クロロニコチノニトリルの代わりに６−クロロニコチン酸メチルを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０、１９１mg、４２％）に変換して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
ａ） ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
エタノール（４０ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３．８９ｇ、１２０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１M、３６．０ml、３６．０mmol）を加えた。２時間加熱還流した後、それを周囲温度に冷却し、濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（１M、５０ml）を添加し、続いてtert−ブチルメチルエーテル（１００ml）で洗浄した。水相を塩化水素水溶液（濃）でｐＨ＝１に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル（１００ml）で抽出した。有機層を水（５０ml）及び塩化ナトリウム水溶液（飽和、５０ml）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（１．６８ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１４mg、０．３５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５μL、１．６mmol）及びメチルアミン（ＭｅＯＨ中の１M溶液、３５４μL、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（４０mg、３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
Ｎ−エチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、標記化合物（９０mg、８３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに２−フルオロエチルアミン塩酸塩を使用して、標記化合物（１０９mg、９５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（９６mg、８０％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２２８mg、０．７１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５２μL、３．２２mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７７μL、０．７７mmol）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。酢酸エチル（２０ml）で希釈した後、それを水（２０ml）及び炭酸ナトリウム水溶液（飽和、４０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）により精製して、標記化合物（２１３mg、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（９２mg、８１％）に変換して、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（Ｒ，Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９５：５、１４２mg、６０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１４mg、０．３５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５μL、１．６mmol）及び３−メトキシプロピルアミン（３６μL、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、アセトニトリル／水［０．１％ ＮＨ３水溶液（２５％）］で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１０１mg、８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５０mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０、１４２mg、７８％）に変換して、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Ｎ−（２−エチル−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに２−エチルブチルアミンを使用して、標記化合物（１２１mg、９５％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
（Ｒ，Ｓ）６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３−オキソ−イソオキサゾリジン５−イルメチル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）の溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１１５mg、０．７１mmol）を加え、反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、５−アミノメチル−イソオキサゾリジン−３−オン（８２mg、０．７１mmol）を加え、この温度で１時間撹拌し続け、８０℃で２時間撹拌し続けた。それを酢酸エチル（１０ml）で希釈し、水（１０ml）及び塩化ナトリウム水溶液（飽和、１０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝４０：６０：０〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（１３mg、５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Ｎ−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの代わりに（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０、９７mg、３４％）に変換して、これを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの代わりに（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝３０：７０：０〜０：９５：５、９７mg、３５％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
Ｎ−（４−シアノ−チアゾール−２−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの代わりに２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボニトリルを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０、１８８mg、６８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２−（アミノメチル）ピリジンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９５：５、１９１mg、７４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
Ｎ−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの代わりに４−アミノメチル−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：８０：０〜０：９０：１０、２３１mg、８３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１５に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、３−メトキシプロピルアミンの代わりにグリシンtert−ブチルエステル塩酸塩を使用して、標記化合物（１１１mg、８１％）に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１５に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、３−メトキシプロピルアミンの代わりにＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩を使用して、標記化合物（２３mg、１７％）に変換して、これを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミン（ＤＭＦ中の１M）を使用して、標記化合物（１１０mg、９７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０、１４８mg、６８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
Ｎ−シクロブチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにシクロブチルアミン（ＤＭＦ中の１M）を使用して、標記化合物（６６mg、５６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
Ｎ−シクロペンチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにシクロペンチルアミン（ＤＭＦ中の１M）を使用して、標記化合物（９８mg、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Ｎ−シクロヘキシル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用して、標記化合物（１２６mg、１００％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０、２３１mg、９１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（Ｒ，Ｓ）−２，２−ジメチル−４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０、１４０mg、５２％）に変換して、これを無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，６−チオピラン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１８に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシドを使用して、標記化合物（１６４mg、５８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１１４mg、０．３５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５μL、１．６mmol）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（４１mg、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、アセトニトリル／水［０．１％ ＮＨ３水溶液（２５％）］で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。次に、残留物を酢酸エチル及び水で分配し、有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（９４mg、７２％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３４に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−エチルピペリジン−４−アミンを使用して、標記化合物（９９mg、７３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３４に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにＮ−イソプロピル−４−アミノピペリジンを使用して、標記化合物（１１０mg、７３％）に変換して、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３４に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを使用して、標記化合物（１２０mg、７７％）に変換して、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３４に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに（＋／−）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンを使用して、標記化合物（９６mg、６１％）に変換して、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに３−アミノ−Ｎ−エチルピペリジン（ＤＭＦ中の１M）を使用して、標記化合物（６４mg、９５％）に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５００mg、１．６mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５６９mg、１．８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ml、８．１mmol）及び（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（４５９mg、１．８mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１、次に、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により精製して、標記化合物（６２２mg、８１％）を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸
ＴＨＦ（５ml）中の（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（５３８mg、１．１mmol）の溶液に、水（５ml）中の水酸化リチウム一水和物（９４mg、２．２mmol）の溶液を加え、メタノール（１ml）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（２５％、３滴）でｐＨ４に酸性化し、メタノール（２滴）を加えた。ガム状物が形成し始め、混合物を０℃で１．５時間冷却し、次に、水層をデカントした。ジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、標記化合物（４２０mg、８３％）を得て、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４２
Ｎ−（１−エチルカルバモイルメチル−ピペリジン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸（７０mg、０．１６mmol）を、メチルアミンの代わりにエチルアミン（ＤＭＦ中の１M）を使用して、標記化合物（４７mg、６３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得て、水で粉砕した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Ｎ−（１−シクロプロピルカルバモイルメチル−ピペリジン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例４２に関して記載したように、（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸（７０mg、０．１６mmol）を、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（５２mg、６３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−｛１−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−３−イル｝−ニコチンアミド
実施例４２に関して記載したように、（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸（７０mg、０．１６mmol）を、メチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（５１mg、６２％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−３−イル｝−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例４２に関して記載したように、（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸（７０mg、０．１６mmol）を、メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（５２mg、６７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−｛１−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−３−イル｝−ニコチンアミド
実施例４２に関して記載したように、（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸（７０mg、０．１６mmol）を、メチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（６１mg、７４％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
Ｎ−tert−ブチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１５に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、３−メトキシプロピルアミンの代わりにtert−ブチルアミンを使用して、標記化合物（８９mg、７６％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド
実施例１５に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、３−メトキシプロピルアミンの代わりにアニリンを使用して、標記化合物（８７mg、７０％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに４−フルオロアニリン（ＤＭＦ中の１M）を使用して、標記化合物（１０９mg、８４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
ＴＨＦ（２ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド（２００mg、０．５１mmol）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の０．９１M、６１４μL、０．５６mmol）を０℃で２分間かけて加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（４１μL、０．６６mmol）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製して、標記化合物（９１mg、４４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
実施例１５に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、３−メトキシプロピルアミンの代わりにピペリジンを使用して、標記化合物（９１mg、７５％）に変換して、黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（ＤＭＦ中の１M）を使用して、標記化合物（１３１mg、９８％）に変換して、これを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０、１６５mg、６７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（４５０mg、１．４５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０、５６０mg、９７％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
ジクロロメタン（４．５ml）、メタノール（４．５ml）及び水（６５μL）の混合物中の［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン（４２３mg、１．０７mmol）の溶液に、一過硫酸カリウム三重塩（１．３２ｇ、２．１４mmol）を加え、反応混合物を８時間加熱還流した。冷却した後、それを重亜硫酸ナトリウム水溶液（３８％、１０ml）に注ぎ、周囲温度で４５分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ml）で抽出し、続いて有機層を炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン＝８０：２０〜２０：８０）により精製して、標記化合物（１５mg、３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
４−ベンジルオキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン
実施例４に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（９５mg、０．５０mmol）を、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００、５２mg，、２８％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
１−メチル−２’−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル
実施例４に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１３５mg、０．７２mmol）を、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに１’−メチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−２−オンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝９５：５：０〜０：８０：２０、４５mg、１７％）に変換して、これを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソニコチンアミド
ａ） ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（７９ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．５ｇ、８．０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−イソニコチン酸メチルエステル（１．８ｇ、１２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１１mmol）を室温で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．６４ml、１１mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、２−ヒドロキシ−イソニコチン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．１７mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に、６０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（０．９９ｇ、３８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソニコチン酸
ＴＨＦ（６．３ml）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソニコチン酸メチルエステル（７５９mg、２．３mmol）の懸濁液に、水（６．３ml）中の水酸化リチウム一水和物（１９６mg、４．７mmol）の溶液を加え、メタノール（１．４ml）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２５％、３滴）でｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物（６４１mg、８８％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．５［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソニコチン酸（７８mg、０．３mmol）を、メチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（４９mg、５１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソニコチンアミド
実施例５８ｃに関して記載したように、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソニコチン酸（７８mg、０．３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（６１mg，６２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
メタノール（３ml）及びＴＨＦ（３ml）中の５−ブロモ−２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド（１５０mg、０．３７mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、パラジウム担持炭（１０％、２０mg）及びギ酸アンモニウム（７０mg、１．１２mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。Hyflo（登録商標）で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、標記化合物（２９mg、２０％）を得て、これを明褐色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
ａ） ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
実施例５に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３．４７ｇ、１８．４mmol）を、６−クロロニコチノニトリルの代わりに６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルを使用して、標記化合物に変換して、これを更に精製しないで次の変換に直接使用した。
ｂ） ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
実施例８ａに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル（実施例６１ａ）を、標記化合物（３．６１ｇ、５２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６２
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸（２００mg、０．５３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１００：０〜５０：５０、６０mg、２７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸（２００mg、０．５３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ジクロロメタン＝５０：５０〜１００：０、１０９mg、４５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例５に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３．６０mg、１９．０mmol）を、６−クロロニコチノニトリルの代わりに５−ブロモ−６−クロロニコチン酸メチルを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０、２．８３ｇ、３７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．３／４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
ａ） ５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
実施例８ａに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２．７１ｇ、６．４９mmol）を、標記化合物（２．５５ｇ、９９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．９／３８９．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例３１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２．２８ｇ、５．８６mmol）を、標記化合物（２．４７ｇ、８９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．９／４７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
５−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
１，２−ジメトキシエタン（１ml）中の５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド（２００mg、０．４２mmol）の懸濁液に、トリメチルボロキシン（８８μＬ、０．６４mmol）、炭酸ナトリウム水溶液（１M、０．６４ml、０．６４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９mg、０．０４mmol）を加えた。次に、アルゴン雰囲気下、反応混合物をマイクロ波で１４０℃にて２０分間照射した。それを酢酸エチル（１０ml）で希釈し、水（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。tert−ブチルメチルエーテルで粉砕し、標記化合物（８７mg、５０％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
５−ブロモ−２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
ａ） ５−ブロモ−２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸エチルエステル
実施例４に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（４０２mg、２．１２mmol）を、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ニコチン酸エチルエステルを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０、７００mg、７６％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．１／４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−ブロモ−２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
実施例８ａに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸エチルエステル（６５０mg、１．５１mmol）を、標記化合物（５４２mg、８９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．３／４０３．４［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ５−ブロモ−２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例３１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに５−ブロモ−２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（４８８mg、１．２１mmol）を、標記化合物（４５０mg、７６％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．３／４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２４０mg、０．６mmol）を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（２２９mg、８６％）に変換して、これをオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３／４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
Ｎ−イソプロピル−５−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例６６に関して記載したように、５−ブロモ−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミドの代わりに５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（１５０mg、０．３５mmol）を、標記化合物（７３mg、５２％）に変換して、これをオフホワイト色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例５０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミドの代わりにＮ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（２００mg、０．６mmol）を、標記化合物（６９mg、３３％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１２４mg、０．４０mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに３，３−ジメチル−モルホリンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜３０：７０、４１mg、２５％）に変換して、これを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸エチルエステル
実施例４に関して記載したように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３１３mg、１．６６mmol）を、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリジンの代わりに６−ヒドロキシ−２−メチル−ニコチン酸エチルエステルを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝６０：４０〜１０：９０、３２２mg、５５％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル
トルエン（１０ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１８９mg、１．０mmol）及び６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（１５０mg、１．０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、１００mg、２．０mmol）を加え、混合物を５０℃で６時間加熱した。次に、１８−クラウン−６（１８mg）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）により精製して、標記化合物（７０mg、２４％）を白色の固体として得て、ジイソプロピルエチルで粉砕した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
３−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（３ml）中の５−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン（１００mg、０．２９mmol）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６M、０．１８ml、０．２９mmol）で−７５℃にて処理した。次に、ＴＨＦ（１ml）中の３−オキセタノン（２２．０mg、０．２９mmol）の溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、メタノールを加え、混合物を室温に温まるにまかせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン２：８〜１：１）により精製して、標記化合物（６５mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例４０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩の代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）−ピラジン塩酸塩を使用して、標記化合物（１２１mg、８６％）に変換して、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−３−イル）メタンアミン塩酸塩を使用して、標記化合物（３３mg、２５％）に変換して、これを白色の固体として得て、酢酸エチル：ヘキサンから結晶化した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン塩酸塩を使用して、標記化合物（１０３mg、８１％）に変換て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ（１，５−ａ）−ピリミジン塩酸塩を使用して、標記化合物（４１mg、３１％）に変換して、これを明黄色の固体として得て、酢酸エチル：ヘキサンから結晶化した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
Ｎ−イソクロマン−４−イル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにrac−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロマン−４−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物（１３６mg、９６％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
Ｎ−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに５−アミノメチル−３−イソプロピルイソオキサゾール ＴＦＡを使用して、標記化合物（１１２mg、８１％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンオキサラートを使用して、標記化合物（９６mg、７６％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−メタノン
実施例１５に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（３３mg、０．１mmol）を、３−メトキシプロピルアミンの代わりに６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンを使用して、標記化合物（１５mg、３５％）に変換し、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸イソプロピルエステル
ジクロロメタン（４ml）中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５８mg、１．２５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２mg、０．１０mmol）の溶液を、ジクロロメタン（４ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（３１０mg、１．０mmol）及び２−プロパノール（０．０６ｇ、１．０mmol）の溶液に室温で滴下した。１５時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル、１００：０〜８：２）により精製し、標記化合物（２７０mg、７７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
ａ） ２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（３６ml）及び水（６９ml）中の２−フルオロベンズアルデヒド（６３．３ｇ、４９５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８．２ｇ、５４４mmol）の懸濁液に、氷（２０５ｇ）を加えた。次に、水酸化ナトリウム水溶液（３２％、１１５ml、１．２４mol）を１０分間以内（温度を−８℃から＋７℃に上昇した）で滴下すると、ほとんどの固体が溶解した。１時間後、室温で撹拌し、次に、得られた混合物をＨＣｌ（５N）で酸性化した。次に、混合物をジクロロメタンで抽出し、標記化合物（６６．８ｇ、９７％）を得て、これを明黄色の固体として得た。ＭＳｍ／ｅ（ＥＩ）：１３９．０［Ｍ］。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
ＤＭＦ（３３４ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（６６．８ｇ、４８０mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２９．４ｇ、２１１mmol）を少量ずつ加え、１０分後、Ｎ−クロロスクシンイミド（４４．１ｇ、３１７mmol）を、温度を５０℃以下に保ちながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、標記化合物（９１．９ｇ、９１％）を得て、これを黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.25 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 3H), 8.99 (s, 1H)。
ｃ） ３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール（６００ml）中の２−ブチン酸エチル（６５．５ml、５６２mmol）及びトリエチルアミン（８０．７ml、５７６mmol）の溶液に、エタノール（９００ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（８３．３ｇ、４８０mmol）の溶液５００mlを０〜４℃で２時間かけて加えた。エタノール（１２５ml）中の２−ブチン酸エチル（４４．６ml、３８３mmol）を０℃で加え、次に、残った４００mlの（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの溶液を１時間かけて加えた。次に、得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、蒸発させた。次に、混合物をＨＣｌ（１．２Ｌ）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）により精製して、標記生成物（７３．６ｇ、６２％）を得て、これを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（９７７ml）中の３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７３．６ｇ、２９５mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（６．４８ｇ、６２mmol）を０℃で２０分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、水（７．５ml）を加え、続いて水酸化ナトリウム（１５％溶液、７．５ml）を加え、次に、再び水（２１ml）を加えた。次に、沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７５：２５）により精製して、標記化合物（３４．７ｇ、５７％）を得て、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、１．１６ｇ、２６．５mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（６０ml）中の［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５．０ｇ、２４．１mmol）の溶液を０℃で加え、反応混合物を３０分間かけて室温に温めた。次に、ＴＨＦ（６０ml）中の６−クロロニコチン酸メチル（４．６５ｇ、２６．５mmol）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）により精製して、標記化合物（４．０ｇ、４９％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、１．１７ml、２．３mmol）の溶液を、ジオキサン（１５ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１８８μL、２．３mmol）の溶液に滴下（発熱性）し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８mmol）を加えた。次に、得られた混合物を８５℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製して、標記化合物（２１０mg、８８％）を得て、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２９２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを使用して、標記化合物（１００mg、７５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１８０mg、８３％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１１０mg、９２％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（４．３ml）及び水（１３ml）中の３−フルオロベンズアルデヒド（６．７５ｇ、５４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１６ｇ、６０mmol）の懸濁液に、氷（２５ｇ）を加えた。次に、水（６．５ml）中の水酸化ナトリウム（５．５ｇ、１３８mmol）の溶液を１０分間以内（温度を−８℃から＋７℃に上昇した）で滴下すると、ほとんどの固体を溶解した。３０分後、沈殿した白色の固体を撹拌し、次に、得られた混合物を水で希釈して、ＨＣｌ（４N）で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（７．０ｇ、９３％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）：１３９．１［Ｍ］。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
ＤＭＦ（５０ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（６．９ｇ、５０mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．６ｇ、５０mmol）を、温度を３５℃以下に保ちながら１時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物（６．３ｇ、７３％）を得て、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）：１７３．１［Ｍ］。
ｃ） ３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（１５１ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．１ｇ、６４mmol）の溶液に、２−ブチン酸エチル（７．２ｇ、７．５ml、６４mmol）を０℃で加え、続いてトリエチルアミン（７．８ｇ、１０．７ml、７７mmol）を滴下し、得られた混合物を室温に一晩温まるにまかせた。次に、混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製し、標記化合物（６．３ｇ、３９％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（３２０ml）中の３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．１８ｇ、２５mmol）の溶液に、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（５２８mg、１４mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、水（５１８μL）を加え、続いて水酸化ナトリウム（１５％溶液、５１８μL）を加え、次に、再び水（１．５ml）を加え、次に、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（３．９ｇ、７５％）を得て、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２７ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、８５２mg、２０mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５４ml）中の［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（３．６８ｇ、１８mmol）の溶液を０℃で加え、反応混合物を３０分間かけて室温に温めた。次に、ＴＨＦ（１．５ml）中の６−クロロニコチン酸メチル（３．３５ｇ、２０mmol）の溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）により精製して、標記化合物（４．１ｇ、６８％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、６００μL、１．２mmol）の溶液を、ジオキサン（７．５ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１１９mg、９４μL、１．２mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、８５〜９５℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（１２２mg、９９％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M，、６００μL、１．２mmol）の溶液を、ジオキサン（７．５ml）中のシクロプロピルメチルアミン（８５mg、１０３μL、１．２mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で一晩加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（７８mg、６８％）を得て、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ａ） ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例４１ａに関して記載したように、（３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルの代わりに６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（３．３ｇ、１０mmol）を、標記化合物（３．０ｇ、９５％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．４［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ＤＭＦ（１．５ml）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９８．５mg、０．３mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０６mg、０．３３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５７μL、１．５mmol）及びイソプロピルアミン（２８．３μL、０．３３mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物（５７mg、５１％）を得て、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、６００μL、１．２mmol）の溶液を、ジオキサン（７．５ml）中のシクロプロピルアミン（６９mg、８４μL、１．２mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、８５〜９５℃で３時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（１００mg、９１％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例９２に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）を、シクロプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１０５mg、８５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例９０に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（６０mg、５０％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、６００μL、１．２mmol）の溶液を、ジオキサン（７．５ml）中のチオモルホリン（１２４mg、１２０μL、１．２mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で４時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：３）により精製して、標記化合物（１２４mg、１００％）を得て、これを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例９５に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）を、チオモルホリンの代わりにチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを使用して、標記化合物（１３３mg、１００％）に変換して、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
酢酸ナトリウム（４６ｇ、５５８mmol）を含有するエタノール（２００ml）中の３−クロロベンズアルデヒド（５０ｇ、３５５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｇ、５４３mmol）の懸濁液を、３時間加熱還流した。３０分後、沈殿した白色の固体を室温で撹拌し、次に、得られた混合物を水で希釈して、ＨＣｌ（４N）で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（５４ｇ、９８％）を得て、これを白色の固体として得た。融点：６４〜６６℃。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
ＤＭＦ（８００ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム（５４ｇ、３４７mmol）の溶液に、ＨＣｌ（濃、１７ml）を加え、混合物を室温に冷ました。次に、一過硫酸カリウム三重塩（２４７ｇ、４００mmol）及び反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物（６６ｇ、１００％）を得て、これを白色の固体として得た。融点：５８〜６０℃。
ｃ） ３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
メタノール（１００ml）中のナトリウム（２．６７ｇ、１１６mmol）の懸濁液に、アセト酢酸エチル（１２．８ｇ、１１．９ml、１１０mmol）を室温で１５分間かけて加え、次に、メタノール（１００ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１９．０ｇ、１００mmol）の溶液を２０分間かけて加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、５℃に冷却し、濾過して、蒸発させた。エタノールからの再結晶化により精製して、標記化合物（１０．１ｇ、４０％）を得て、これを白色の固体として得た。融点：７１〜７３℃。
ｄ） ３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（５０ml）中の３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．１ｇ、３６mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４N、１０ml）を加えた。１時間加熱還流した後、混合物を室温に冷まし、ＨＣｌ（４N、１０ml）及び水（１０ml）で０℃にて酸性化した。濾過及び乾燥により精製して、標記化合物（８．３ｇ、９７％）を得て、これを白色の固体として得た。融点：１７１〜１７３℃。
ｅ） ［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５０ml）中の３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４．８ｇ、２０mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２．９ml、２１mmol）を−１０℃で加え、次に、ＴＨＦ（１０ml）中のクロロギ酸エチル（１．９６ml、２０mmol）の溶液を−５℃以下に保ちながら加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、水（１０ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５０mmol）の懸濁液を、温度を−５℃以下に保ちながら１５分間かけて加えた。次に、混合物を２時間かけて室温に温まるにまかせて、水酸化ナトリウム（２N、３０ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、次に、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物（３．５ｇ，７８％）を得て、これを澄明な油状物として得て、これを凝固させて、白色の固体として得た。融点：６６〜６８℃。
ｆ） ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８８ｅに関して記載したように、［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２２４mg、１．０mmol）を、［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに、標記化合物（１８５mg、５２％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
ａ） ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例９１ａに関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７３４mg、２．１mmol）を、標記化合物（５９２mg、８４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．４［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１７．３μL、０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（３０mg、３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物（３９mg、４９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例９８ｂに記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（５５mg、７２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（７６mg、８９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
｛６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを使用して、標記化合物（８０mg、８７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８８ａに関して記載したように、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｇ、２００mmol）を、標記化合物（２３．３ｇ、８４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９．１［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８８ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム４−フルオロベンズアルデヒド（２３．３ｇ、１６７mmol）を、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに、標記化合物（２５．９ｇ、８９％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３．０［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８８ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１５．４ｇ、８９mmol）を、標記化合物（９．８ｇ、４４％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８８ｄに関して記載したように、３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１２mmol）を、標記化合物（１．８ｇ、７１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８８ｅに関して記載したように、［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１０３mg、０．５５mmol）を、標記化合物（８１mg、４７％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例９１ａに関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．４ｇ、４．２mmol）を、標記化合物（１．１ｇ、７８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０５
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸の代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、標記化合物（６１mg、５０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物（７４mg、６５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（８７mg、７９％）に変換して、オフホワイトの固体としてこれを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（４７mg、４３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１０５mg、８５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（１６mg、１３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（４６mg、３７％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（９９mg、０．３３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを使用して、標記化合物（７３mg、５５％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−オキセタン−３−オール
ａ） ５−ブロモ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン
ＴＨＦ（５ml）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５００mg、２．４１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、１３７mg、３．１mmol）を室温で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ml）中の２−クロロ−５−ブロモ−ピリジン（４８４mg、２．４１mmol）の溶液を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をメタノール及び水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）により精製して、標記化合物（１２８mg、１５％）を得て、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．１／３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（３ml）中の５−ブロモ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン（１１０mg、０．３mmol）の溶液を、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中の１．６M溶液、１８９μL、０．３mmol）で処理し、次に、３−オキセタノン（２３．０mg、０．３mmol）で処理した。２０分後、メタノールを加え、混合物を室温に温めた。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８５：１５〜８：３）により精製して、標記生成物（３２mg、３０％）を得て、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル−メタノン
実施例１０５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（３６mg、０．１１mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにrac−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタンを使用して、標記化合物（１０mg、２２％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８８ａに関して記載したように、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７８mmol）を、標記化合物（２７．０ｇ、９７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５５．１［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８８ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム４−フルオロベンズアルデヒド（２７．０ｇ、１７３mmol）を、標記化合物（２８．４ｇ、８６％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．１［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８８ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（２６．０ｇ、１３７mmol）を、標記化合物（１５．２ｇ、４２％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８８ｄに関して記載したように、３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３７３mg、１．４mmol）を、標記化合物（２０４mg、６５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８８ｅに関して記載したように、［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．０ｇ、９mmol）を、標記化合物（２．４ｇ、７４％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例９１ａに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（８８０mg、４．２mmol）を、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、標記化合物（８３２mg、９８％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１７
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、４０１μL、０．８mmol）の溶液を、ジオキサン（５ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７９mg、６３μL、０．８mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（２．５ml）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７２mg、０．２mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で１時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（６６mg、７７％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
実施例１１７に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１４４mg、０．４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物（１１１mg、７０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１０３mg、０．３mmol）を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（８８mg、７６％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例１１７に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（９３mg、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１１７に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（９９mg、７７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例１１７に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを使用して、標記化合物（１３７mg、９９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例８９に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１４４mg、０．４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（１４２mg、８５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例１１７に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７２mg、０．２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（８２mg、９５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８８ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３３８mmol）を、標記化合物（５３．１ｇ、８５％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５６．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８８ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（４４．８ｇ、２８５mmol）を、標記化合物（５４．６ｇ、１００％）に変換して、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．１［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８８ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５４．６ｇ、２８５mmol）を、標記化合物（２９．５ｇ、３９％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８８ｄに関して記載したように、３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２８．５ｇ、１０７mmol）を、標記化合物（２４．０ｇ、４８％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８８ｅに関して記載したように、［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５．０ｇ、２２．２mmol）を、標記化合物（５．２ｇ、６５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、１．１ml、２．２mmol）の溶液を、ジオキサン（１０ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２５０mg、２．２mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（１０ml）中の６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、８５〜９５℃で１６時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜１：１）により精製して、標記化合物（１５０mg、６３％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例１２５に関して記載したように、６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１６０mg、７４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２７
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１２５に関して記載したように、６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１２０mg、５０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ａ） rac−３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリン
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。ベンゾイルトリフルオロアセトン（２１ｇ、９７mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム（２N、５１ml、１０２mmol）を含有するヒドロキシルアミンＨＣｌ（６．８２ｇ、９８mmol）の溶液に２０〜３０℃で１時間かけて滴下し、得られた混合物を４５分間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を氷水（５００ml）に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（２０．５１ｇ、９１％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．２［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。トリフルオロ酢酸（６０２ｇ、４０４ml、５．３mol）中のrac−３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリン（２０．４ｇ、８８mmol）の溶液を、２４時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を、冷氷浴下、反応混合物がｐＨ７になるまで炭酸ナトリウム溶液（３N、８８０ml）に注意深く加えた。次に、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に、残留物を蒸発させ、水で粉砕して、標記化合物（１７．３ｇ、９２％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
乾燥ＴＨＦ（６２ml）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７．７ｇ、９．２４ml、５４mmol）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６M、３０．７ml、４９mmol）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（４１ml）中の３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（８．７２ｇ、４１mmol）の溶液を０℃で滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を二酸化炭素ガスでクエンチし、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ（１N）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１０．３２ｇ、９８％）を得て、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） （３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（６０ml）中の３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５．０ｇ、１９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｇ、２．７１ml、１９mmol）を−１０℃で加え、次に、ＴＨＦ（１０ml）中のクロロギ酸エチル（２．１ｇ、１．９ml、１９mmol）の溶液を、温度を−５℃以下に保ちながら加えた。３０分後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、水（２０ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、４９mmol）の懸濁液を、温度を−５℃以下に保ちながら１５分間かけて加えた。次に、混合物を室温に一晩温まるにまかせ、ＨＣｌ（１N）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（３．１ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．１［Ｍ］＋。
ｅ） ６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（５ml）中の（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１００mg、０．４１mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル（６９．３mg、０．４５mmol）及びトリフェニルホスフィン（１６２mg、０．６２mmol）を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート（９６μL、０．６２mmol）を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（６６mg、４２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
Ｎ−メチル−６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例９０に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２６mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中の２M）を使用して、標記化合物（７１mg、７２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
Ｎ−エチル−６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１１７に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１４４mg、０．４mmol）の代わりに６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中の２M）を使用して、標記化合物（８０mg、７７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１２９に関して記載したように、６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２６mmol）を、メチルアミン（ＴＨＦ中の２M）の代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（２６mg、２４％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、５２９μL、１．１mmol）の溶液を、ジオキサン（７ml）中のシクロプロパンメチルアミン（７５mg、９１μL、１．１mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２６mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で６時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（９２mg、８３％）を得て、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
Ｎ−イソプロピル−６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、５２９μL、１．１mmol）の溶液を、ジオキサン（７ml）中のイソプロピルアミン（６３mg、９１μL、１．１mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２６mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で５時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（１０２mg、９５％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８９に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２６mmol）を、モルホリンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（１００mg、９４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例９０に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２６mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１１１mg、９４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ａ） ４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン
ナトリウムメトキシド（５．４M、３９．６ml、２１４mmol）を含有するtert−ブチルメチルエーテル（２３０ml）中のトリフルオロ酢酸エチル（２３．９ml、１９９mmol）の溶液に、４−フルオロアセトフェノン（２５ｇ、１８１mmol）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次に、氷水に注いだ。次に、混合物をＨＣｌ（２N、２００ml）で希釈し、次に、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物（４０．９ｇ、９７％）を得て、これを橙色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） rac−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール
実施例１２８ａに関して記載したように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（１２．３９ｇ、１７４．７mmol）を、標記化合物（３９．６ｇ、９２％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール
実施例１２８ｂに関して記載したように、３−フェニル−５−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾリンの代わりにrac−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−オール（３５．６ｇ、１４２．９mmol）を、標記化合物（３２．２ｇ、９８％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例１２８ｃに関して記載したように、３−フェニル−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール（４０ｇ、１７３mmol）を、標記化合物（２３．１ｇ、４９％）に変換して、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例１２８ｄに関して記載したように、３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３．０ｇ、１１mmol）を、標記化合物（１．５８ｇ、５６％）に変換して、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例１２８ｅに関して記載したように、（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１００mg、０．３８mmol）を、標記化合物（５４mg、３６％）に変換して、を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
実施例１２９に関して記載したように、６−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、標記化合物（６６mg、６６％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
Ｎ−エチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例１３７に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、標記化合物（７５mg、７２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
実施例１３７に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（１９mg、１８％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例９２に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（１１５mg、９８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例１３７に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、メチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物（９６mg、８７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例１３７に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１０４mg、９７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例８９に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（９０mg、５４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１３７に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）を、メチルアミン（ＴＨＦ中の２M）の代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（９４mg、８０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、５０４μL、１．０mmol）の溶液を、ジオキサン（７ml）中のチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド（１３６mg、１．０mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４ml）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２５mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で４日間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（３２mg、２５％）を得て、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６
６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
ａ） ５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（５０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１０．９ｇ、８１．９mmol）の懸濁液に、クロロホルム（１５０ml）中のピリジン（０．６６ml、８．２mmol）及びピリジン−４−カルボキシアルドキシム（１０．０ｇ、８１．２mmol）の溶液を周囲温度で１５分間の間に加えた。３０分間この温度で撹拌した後、クロロホルム（１０ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（１５．０ｇ、８１．９mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（１０ml）中のトリエチルアミン（１２ml、８６mmol）の溶液を１時間かけて滴下した。撹拌を５０℃で０．５時間続け、周囲温度で３０時間時間続けた。暗褐色の溶液を水（１００ml）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０ml）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、続いてtert−ブチルメチルエーテルとヘプタン（１：１、２０ml）の混合物中の残留物を粉砕し、標記化合物（８．０９ｇ、２４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（３５０ml）中の５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７．０６ｇ、１７．３mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（６３５mg、１６．７mmol）を５℃で加えた。この温度で２時間撹拌した後、更にリチウムアルミニウムヒドリド（３１８mg、８．４mmol）を加え、５℃で１時間撹拌した。水（１．９ml）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．９ml）及び水（０．５４０ml）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製して、標記化合物（２．１５ｇ、６５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（１５ml）中の（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．００ｇ、５．２６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、２５２mg、５．７８mmol）を注意深く加えた。得られた懸濁液を周囲温度で０．５時間撹拌した後、６−クロロニコチン酸メチル（１．０８ｇ、６．３１mmol）を加え、懸濁液をこの温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１N、１５．８ml、１５．８mmol）で処理し、７０℃で０．５時間撹拌した。溶液を周囲温度に冷却し、水（１５ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（１５ml）で洗浄した。有機層を水（２０ml）で抽出し、合わせた水層を塩酸水溶液（２５％）でｐＨ＝４に酸性化した。得られた懸濁液を周囲温度で０．５時間撹拌した後、それを濾別し、水（２０ml）で洗浄し、標記化合物（１．６０ｇ、９７％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例９２に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（９３mg、０．３mmol）を、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（１６mg、１４％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例９０に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（９３mg、０．３mmol）を、標記化合物（６９mg、６３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１４６ｄに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、１９４mg、８６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、１５８mg、７０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、１７８mg、７０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１
［６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１４７に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（９３mg、０．３mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（５８mg、５１％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
［６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例１４７に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（９３mg、０．３mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（５６mg、４７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例１４７に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（９３mg、０．３mmol）を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを使用して、標記化合物（７５mg、５８％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８８ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに３−ピリジンアルドオキシム（２５．０ｇ、２０５mmol）を、標記化合物（１８．８ｇ、５９％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８８ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド（１８．６ｇ、１１９mmol）を、標記化合物（８．１ｇ、２９％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） （５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例８８ｄに関して記載したように、３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７．９ｇ、３４mmol）を、標記化合物（４．３ｇ、６７％）に変換して、これを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例８８ｅに関して記載したように、［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９０mg、１．０mmol）を、標記化合物（１７４mg、５３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５
６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例９２に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１３０mg、０．４mmol）を、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（１３９mg、８９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例９０に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１３０mg、０．４mmol）を、標記化合物（９８mg、６７％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８９に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１３０mg、０．４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（１１７mg、８３％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１５５に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１３０mg、０．４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１１２mg、８３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例８９に関して記載したように、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１３０mg、０．４mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１１７mg、８３％）に変換して、これをオフホワイトの固体としてを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル−アミン
ａ） ４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール
ジクロロメタン（５０ml）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（４．５ｇ、２３６mmol）の溶液に、塩化チオニル（３．６ｇ、２．７ml、３０６mmol）０℃で３分間かけて滴下し、溶液を０℃で２時間撹拌した。この後、混合物を水（５０ml）で希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させ、標記化合物（４．６ｇ，、９３％）を得て、これを明褐色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ（２ml）中の２−アミノピリジン（１０９mg、１．２mmol）の溶液に、アルゴン下、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（ＴＨＦ中の０．９M、１．２ml、１．１mmol）を０℃で加えた。１０分後、ＴＨＦ（１ml）中の４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２００mg、１．０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、水（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１：〜１：１）により精製して、標記化合物（４５mg、１８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル
（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−メチルアミン（２００mg、１．０６mmol）、６−クロロニコチン酸メチル（１８２mg、１．０６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６４μL、２．１３mmol）及びＤＭＳＯ（２ml）の混合物を、マイクロ波で１６０℃にて０．５時間加熱した。それを酢酸エチル（８ml）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、８ml）、水（８ml）及びブライン（８ml）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（１５８mg、４６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
ａ） ６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸
エタノール（１００ml）中の６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１．８６ｇ、５．５０mmol）の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１N、１７ml、１７mmol）を加え、得られた懸濁液を８０℃に０．５時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却した後、溶媒を留去し、残留物を水（５０ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（５０ml）で洗浄した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１N、２０ml）で抽出し、合わせた水層を塩酸水溶液（２５％）でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルとメタノール（４：１、３０ml）の混合物で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（１．５５ｇ、９１％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）と２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（２２８mg、０．７１mmol）の混合物に、ＤＭＦ（２ml）を加えた。周囲温度で２分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５３μL、３．２３mmol）及びエタノールアミン（４７μｌ、０．７８mmol）を加え、得られた溶液をこの温度で２時間撹拌した。それを酢酸エチル（１５ml）で希釈し、水（２０ml）及びブライン（１５ml）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝３０：７０：０〜０：９５：５）により精製して、標記化合物（２００mg、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド
実施例１６２ｂに関して記載したように、６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、エタノールアミンの代わりに１−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−２−オンを使用して、標記化合物（tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、２２４mg、８３％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
実施例１６２ｂに関して記載したように、６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、エタノールアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００、１８５mg、８２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
Ｎ−シクロプロピル−６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
実施例１６２ｂに関して記載したように、６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、エタノールアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００、２０１mg、８９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６
６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１６２ｂに関して記載したように、６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、エタノールアミンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロピランを使用して、標記化合物（tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、１６８mg、６６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
ａ） ２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
ＴＨＦ（３３９ml）中の［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５．８ｇ、２８mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、フタルイミド（５．５ｇ、３７mmol）及びトリフェニルホスフィン（９．８ｇ、３７mmol）を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中の４０％、１４．６ml、３７mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮し、酢酸エチルで繰り返し粉砕し、標記化合物（６．３ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｃ−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メチルアミン
ＴＨＦ（２５２ml）及びエタノール（２２ml）中の２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（６．３ｇ、１９mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（７．０ｇ、６．８ml、１４０mmol）を０℃で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ（１N）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＨＣｌ（１N）で洗浄し、水層をＮａＯＨ（６N）で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＮＨ２−ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（３．０ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
Ｃ−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メチルアミン（５３０mg、２．６mmol）、６−クロロニコチン酸メチル（４４０mg、２．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８０μL、５．１mmol）及びＤＭＳＯ（５．１ml）の混合物を、マイクロ波で１６０℃にて２×０．５時間及び１時間加熱した。次に、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（３３５mg、３８％）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８
６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、５００μL、１．０mmol）の溶液を、ジオキサン（４ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（９９mg、７９μL、１．０mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（３ml）中の６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（８５mg、０．２５mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、８５〜９５℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物（８８mg、８６％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例１６８に関して記載したように、６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（８５mg、０．２５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（３０mg、３３％）に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０
Ｎ−シクロプロピル−６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド
実施例１６８に関して記載したように、６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（８１mg、８４％）に変換して、これを白色の固体得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１
６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１６９に関して記載したように、６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．２６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（８０mg、７４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２
６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
ａ） ２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
ＴＨＦ（２９０ml）中の［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５．０ｇ、２４mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、フタルイミド（４．７ｇ、３２mmol）及びトリフェニルホスフィン（８．４ｇ、３２mmol）を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中の４０％、１２．５ml、３２mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮し、繰り返し粉砕し、次に、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製し、標記化合物（６．０ｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｃ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メチルアミン
実施例１６７ｂに関して記載したように、２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの代わりに２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（５．９mg、１８mmol）を、標記化合物（２．０ｇ、５４％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
Ｃ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メチルアミン（６２０mg、３．０mmol）、６−クロロニコチン酸メチル（５１６mg、３．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ml，６．０mmol）及びＤＭＳＯ（６ml）の混合物を、マイクロ波で６０℃にて２時間加熱した。次に、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１次に、ジクロロメタン：メタノール ９７：３）により精製して、標記化合物（３３５mg、３３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３
６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例１６８に関して記載したように、６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（８５mg、０．２５mmol）の代わりに６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（７０mg、０．２mmol）を、標記化合物（６３mg、７５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド
実施例１７３に関して記載したように、６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（７０mg、０．２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（８０mg、８３％）に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５
６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、４１０μL、０．８mmol）の溶液を、ジオキサン（５ml）中のイソプロピルアミン（４８mg、７０μL、０．８mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（２．５ml）中の６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（７０mg、０．２mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で５時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物（５３mg、７０％）を得て、これをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６
Ｎ−シクロプロピル−６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、４１０μL、０．８mmol）の溶液を、ジオキサン（５ml）中のシクロプロピルアミン（４７mg、５８μL、０．８mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（２．５ml）中の６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（７０mg、０．２mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で５時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物（４５mg、６０％）を得て、これをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７
６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１７６に関して記載したように、６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（７０mg、０．２mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（６９mg、８２％）に変換して、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−（６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−メタノン
実施例１７６に関して記載したように、６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（８６mg、０．２５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを使用して、標記化合物（７６mg、６８％）に変換して、これを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７９（本発明に含まれない）
Ｎ−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
ａ） ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
メタノール（４５ml）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−ニトロ−ピリジン（２．６ｇ、８３．５mmol）の懸濁液に、塩化アンモニウム（２．２３ｇ、４１７．６mmol）及び亜鉛（粉末、１０．９２ｇ、１６７mmol）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）により精製して、標記化合物（２．０ｇ、８５％）を得て、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
ＴＨＦ（４ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１５０mg、０．５３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（６５mg、９０μL、０．６４mmol）を加え、得られた混合物を氷で０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（１ml）中のアセチルクロリド（５０mg、５０μL）の溶液を加え、得られた混合物を１時間かけて室温に温まるにまかせた。次に、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、メタノールで希釈して、炭酸カリウム（１０mg）を加えた。室温で１時間後、混合物をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層を水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標記化合物（１４５mg、８４％）を得て、これを白色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０（本発明に含まれない）
Ｎ−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−オキサルアミド酸メチルエステル
実施例１７９ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１５０mg、０．５３mmol）を、アセチルクロリドの代わりにクロログリオキシル酸メチルを使用して、標記化合物（１１８mg、６０％）に変換し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９：１）により精製して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１（本発明に含まれない）
Ｎ−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド
実施例１７９ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１５０mg、０．５３mmol）を、アセチルクロリドの代わりにイソ酪酸クロリドを使用して、標記化合物（１７０mg、９１％）に変換し、これを白色の固体として得て、ジイソプロピルエチルで粉砕した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２（本発明に含まれない）
シクロプロパンカルボン酸［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例１７９ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１５０mg、０．５３mmol）を、アセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、標記化合物（１３２mg、７１％）に変換して、これを白色の固体として得て、ジイソプロピルエチルで粉砕した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、メチルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１３０mg、５３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１８４
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M、２．０ml、４．０mmol）の溶液を、ジオキサン（３ml）中の２−メトキシエチルアミン（３００mg、４．０mmol）の溶液に滴下し（発熱性）、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（３ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（３１０mg、１．０mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で４日間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（２８０mg、７６％）を得て、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５
Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、メチルアミンの代わりに１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミンを使用して、標記化合物（１５０mg、５４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、メチルアミンの代わりに３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを使用して、標記化合物（１２４mg、４６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１８７
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５５mg、０．５０mmol）を、メチルアミンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを使用して、標記化合物（１４５mg、７３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（３１０mg、１．０mmol）を、メチルアミンの代わりに３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（２３５mg、５９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９
Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、メチルアミンの代わりに２−アミノエチルイソプロピルエーテルを使用して、標記化合物（１９０mg、７４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．１［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
実施例１９０
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１５０mg、０．５mmol）を、メチルアミンの代わりにrac−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１５８mg、８９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
ＴＨＦ（６ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）及びアゼチジン−３−オール塩酸塩（７０．７mg、０．６５mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００．８mg、０．６５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８１．７μｌ、１．６１３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩（１２６．２mg、０．６５mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：４）により精製して、標記化合物（２１５mg、９１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac−（cis及びtrans）−２−アミノシクロヘキサノールを使用して、標記化合物（１３０mg、５０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、標記化合物（２１５mg、４９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１９４
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに１−（アミノメチル）−シクロプロパン−２−オールを使用して、標記化合物（１４０mg、５７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１９５
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
エタノール：ヘプタン（１：１、８ml）中のＮ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（実施例１９２、５００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でイソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の＋ｖｅサイン(+ve sign of rotation)）を白色の固体（１６８mg）として得た。
実施例１９６
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
エタノール：ヘプタン（１：１、８ml）中のＮ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（実施例１９２、５００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でイソプロパノール：ヘプタン（２：８）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（１７２mg）として得た。
実施例１９７
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）を使用して、標記化合物（２４０mg、９１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１９８
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）を使用して、標記化合物（２４０mg、９１％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９９
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８００mg、２．５８mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac−cis−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）を使用して、標記化合物（９９５mg、９５％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２００
Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに２−アミノシクロペンタノールを使用して、標記化合物（８０mg、３１％）に変換して、白色の固体としてを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、標記化合物（２１５mg、８７％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド
実施例１６８に関して記載したように、６−｛［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステルの変わりに６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物（１２１mg、５２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
エタノール：ヘプタン（１：１、８ml）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（実施例１９９、９１０mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でエタノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の＋ｖｅサイン）を白色の固体（２７０mg）として得た。
実施例２０４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
エタノール：ヘプタン（１：１、８ml）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（実施例１９９、９１０mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でエタノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（３２０mg）として得た。
実施例２０５
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにＮ−アセチルエチレンジアミンを使用して、標記化合物（１７０mg、６７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにＬ−バリノールを使用して、標記化合物（２２０mg、８６％）に変換して、を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２０７
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに（Ｒ）−（−）−ロイシノールを使用して、標記化合物（１３０mg、４９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２０８
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、標記化合物（２１０mg、８５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２０９
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２０８に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg，、０．６５mmol）を、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノールの代わりに（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノールを使用して、標記化合物（２１０mg、８５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２１０
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８００mg、２．５８mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac cis−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物（８３０mg、８２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．１［Ｍ−Ｈ］−。
エタノール（９ml）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（７５０mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でエタノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（２１０mg）として得た。
実施例２１１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８００mg、２．５８mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac Ｃｉｓ−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物（８３０mg、８２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．１［Ｍ−Ｈ］−。
エタノール（９ml）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（７５０mg）の立体異性体を、２２０ｎＭでのＵＶ検出でエタノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０ｃｍのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（４００mg）として得た。
実施例２１２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８００mg、２．５８mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac trans−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物（８２０mg、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２［Ｍ−Ｈ］−。
エタノール（９ml）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（７５０mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でエタノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（３１０mg）として得た。
実施例２１３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（８００mg、２．５８mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac trans−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物（８２０mg、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２［Ｍ−Ｈ］−。
エタノール（９ml）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（７５０mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でエタノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の＋ｖｅサイン）を白色の固体（３１０mg）として得た。
実施例２１４
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに（１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オンを使用して、標記化合物（１７５mg、６４％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに４−アミノ−２−ブタノールを使用して、標記化合物（２２１mg、９０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２１６
３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンを使用して、標記化合物（２５７mg、８６％）変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２１７
（２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを使用して、標記化合物（２６１mg、９０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．５［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
実施例２１８
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg，、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールを使用して、標記化合物（９１mg、３７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２１９
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを使用して、標記化合物（２００mg、８４％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
トルエン（１ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１８０mg、０．５５mmol）及び４−アミノ−１−ブタノール（５９mg、０．６６mmol）の溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（２３mg、０．１７mmol）を加え、反応物を、アルゴン下、室温で６時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ml）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×５ml）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（７８mg，、３７％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１
Ｎ−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２２０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１８０mg、０．５mmol）を、３−アミノ−１−プロパノールの代わりに５−アミノ−１−ペンタノールを使用して、標記化合物（３１mg、１４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２２
Ｎ−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２２０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１８０mg、０．５５mmol）を、３−アミノ−１−プロパノールの代わりに６−アミノ−１−ヘキサノールを使用して、標記化合物（４５mg、２０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例２２０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１２０mg、０．３７mmol）を、３−アミノ−１−プロパノールの代わりに３−ピロリジノールを使用して、標記化合物（１２２mg、８７％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４
（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例２２０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１２０mg、０．３７mmol）を、３−アミノ−１−プロパノールの代わりにＬ−プロリノールを使用して、標記化合物（１２２mg、８４％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５
（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例２２３に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１２０mg、０．３７mmol）を、Ｌ−プロリノールの代わりにＤ−プロリノールを使用して、標記化合物（１３９mg、９６％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６
Ｎ−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（３００mg、０．９７mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac ３−ベンジルオキシ−シクロブチルアミンを使用して、標記化合物（３５０mg、４３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２７
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに２−メチル−ピロリジンを使用して、標記化合物（２４０mg、９９％）に変換して、これを無色として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにピロリジンを使用して、標記化合物（２２９mg、９８％）に変換して、これを無色として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９
（Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１１１mg，、０．３６mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を使用して、標記化合物（１４８mg、８８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３０
（cis又はtrans）−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
エタノール（９ml）中のＮ−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド（実施例２２８、３５０mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でエタノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（１６０mg）として得た。
実施例２３１
（Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
ＴＨＦ（１ml）及びメタノール（０．２９ml）中の（Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、０．２１mmol）の懸濁液に、水（０．７４ml）中の水酸化リチウム一水和物（２５．４mg、１．０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、３０ml）でｐＨ４に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を次に、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物（９２mg、９５％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３２
Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、メチルアミンの代わりに３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して、標記化合物（２２mg、８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３
ブタン−１−スルホン酸［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド
ジクロロメタン（５ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、ブタン−１−スルホン酸アミド（４４．２mg、０．３２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６７．１mg、３２２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（４０．１mg、０．３２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜０：１００）により精製して、標記化合物（１７mg、１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３４
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン（ABCR FO7820EFA）を使用して、標記化合物（６６mg、４７％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３５
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２３４に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンの代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン（ABCR AB146651）を使用して、標記化合物（６９mg、５３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３６
シクロプロパンスルホン酸メチル−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド
ａ） シクロプロパンスルホン酸［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド
実施例２３３に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１２８mg、０．４１mmol）を、ブタン−１−スルホン酸アミドの代わりにシクロプロパンスルホン酸アミドを使用して、標記化合物（９６mg、５６％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） シクロプロパンスルホン酸メチル−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド
ＤＭＦ（０．５ml）中のヨードメタン（１２０μL、１．９１mmol）、トリエチルアミン（２４５μL、１．７５mmol）及び無水炭酸ナトリウム（３６．９mg、０．３５mmol）の混合物の溶液に、シクロプロパンスルホン酸［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド（４４mg、０．１１mmol）を加えた。次に、反応混合物をマイクロ波で１００℃にて４０分間加熱した。次に、混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル２：１〜１：１）により精製して、標記化合物（３．９mg、９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．３［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
実施例２３７
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンに使用して、標記化合物（１０２mg、４１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３８
１−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに３−ピラゾリジノン塩酸塩を使用して、標記化合物（１２mg、５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３９
Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに１−メチルシクロプロピルアミン塩酸塩を使用して、標記化合物（９７mg、８３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２４０
アゼチジン−１−イル−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して、標記化合物（３２mg、２８％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１
（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例８ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、メチルアミンの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、標記化合物（７５mg、６１％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにチアゾリジンを使用して、標記化合物（６８mg、２８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４３
Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルを使用して、標記化合物（６１mg、５１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して、標記化合物（１１０mg、８７％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５
５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン
ＤＭＦ（１６ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５００mg、１．６mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０４ｇ、２．０mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０mg、０．３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（５１７mg、１．６mmol）を周囲温度で加え、続いてＮ−ヒドロキシメチルアセトアミジン（１４９mg、２．０mmol）を加えた。１４時間後、混合物を水（１５ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ml）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ ＬｉＣｌ水溶液（２×１０ml）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。次に、残留物をＤＭＦ（１６ml）に溶解し、１４０℃で３時間加熱し、次に、冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ml）で希釈し、１０％ ＬｉＣｌ水溶液（３×１００ml）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル８：２〜０：１）により精製して、標記化合物（３８５mg、６９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４６
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
ａ） ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３mmol）、ヒドラジン（３．０９ｇ、６２mmol）及びエタノール（１ml）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、濃縮し、白色の残留物を得て、それをクロロホルムで粉砕して、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物（７４３mg、１５．１mmol）６６％純度で得た。この物質を直接、更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
ＤＭＦ（６ml）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸ヒドラジド（３００mg、０．６mmol）とアセトアミジン塩酸塩（８７mg、０．９mmol）の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。アセトアミジン塩酸塩（１７４mg、１．８mmol）の第２部分を加えた。８時間後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（４０ml）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を回収し、水（３×１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）により精製して、続いてＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＝２：８）により精製して、標記化合物（４２mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４７
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−メチルスルファニル−ピリジン
ＴＨＦ（３ml）中の５−ブロモ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン（３００mg、０．８７mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６M、５４３．１μL、０．８７mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、メチルジスルフィド（７８．７μL、０．８７mmol）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル ８：２〜１：３）により精製して、標記化合物（１３６mg、５０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４８
５−メタンスルフィニル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン
ジクロロメタン（２．１ml）中の２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−メチルスルファニル−ピリジン（７０mg、０．２２mmol）の溶液に、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（５８．５mg、０．２２mmol）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。次に、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル８：２〜１：３）により精製して、標記化合物（７０mg、９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９
６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりにｍ−トルアルデヒド（１５．０ｇ、１１８．６mmol）を、標記化合物（１６．０ｇ、１００％）に変換して、これを黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３５．０［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８４ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−メチル−ベンズアルデヒドオキシム（１７．４ｇ、１２８．７mmol）を、標記化合物（２１．８ｇ、１００％）に変換して、これを黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．１［Ｍ］＋。
ｃ） ５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８４ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１０ｇ、４４．２mmol）を、標記化合物（５．１ｇ、４７％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例８４ｄに関して記載したように、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．８mmol）を、標記化合物（３．２ｇ、７７％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．３［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
ｅ） ６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３．２ｇ、１５．９mmol）を、標記化合物（１．８ｇ、３３％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエテル（２００mg、０．６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１９０mg、７９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５０
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２４９ｆに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１６０mg、７４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５１
６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
実施例２４９ａに関して記載したように、ｍ−トルアルデヒドの代わりにｐ−トルアルデヒド（５０．０ｇ、４０８mmol）を、標記化合物（４５．１ｇ、８２％）に変換して、これを白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 2.38 (s, 3H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.40-8.60 (br s, 1H)。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例２４９ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−メチル−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−メチル−ベンズアルデヒドオキシム（４５．０ｇ、３３３mmol）を、標記化合物（７３．２ｇ、１００％、７７％純度）に変換して、これを黄色の液体として得た。MS: m/e = 1H-NMR (CDCl3): 2.38 (s, 3H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.80-9.10 (br s, 1H)。
ｃ） ５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２４９ｃに関して記載したように、Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１０ｇ、４５．４mmol、７７％ 純度）を、標記化合物（１２．６ｇ、１００％、８０％純度）に変換して、これを明黄色の液体として得た．。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例２４９ｄに関して記載したように、５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２．６ｇ、５１．４mmol）を、標記化合物（３．９５ｇ、３８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例２４９ｅに関して記載したように、（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３．０ｇ、１４．８mmol）を、標記化合物（３．９ｇ、７８％）に変換して、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例２４９ｆに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２５０mg、０．７３mmol）を、標記化合物（２６０mg、８４％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５２
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２５０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの変わりに６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２５０mg、０．７３mmol）を、標記化合物（２１０mg、７８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３
６−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７２mmol）を、標記化合物（２６．４ｇ、１００％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８４ｂに関して記載のように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒドオキシム（２６．３ｇ、１７２mmol）を、標記化合物（３７．２ｇ、１００％、純度８７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８７．０［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８４ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１８．５ｇ、８５．６mmol）を、標記化合物（１８．８ｇ、８３％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８４ｄに関して記載したように、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８．５ｇ、７０．３mmol）を、標記化合物（１５．５ｇ、１００％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．１［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
ｅ） ６−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（６．６４ｇ、３０mmol）を、標記化合物（６．５２ｇ、６１％）に変換して、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（９０mg、４２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）を、２−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（３７mg、３０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
実施例２５４に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを使用して、標記化合物（９０mg、７３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２５４に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにＤ−アラニノールを使用して、標記化合物（１００mg、９４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５７
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２５４に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにＬ−アラニノールを使用して、標記化合物（１１０mg、９４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５８
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２５４に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．２９mmol）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン（ABCR AB146651）を使用して、標記化合物（９１mg、７１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５９
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
実施例２５４に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（３００mg、０．８７mmol）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにrac trans−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物（３００mg、８０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エタノール：ヘプタン（１：１、８ml）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（３００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でイソプロパノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（１００mg）としてを得た。
実施例２６０
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
実施例２５４に関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（３００mg、０．８７mmol）を、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりにrac trans−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物（３００mg、８０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エタノール：ヘプタン（１：１、８ml）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（３００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でイソプロパノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分（回転の＋ｖｅサイン）を白色の固体（１１０mg）として得た。
実施例２６１
６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７２mmol）を、標記化合物（２６．３ｇ、９７％）に変換して、これを白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.05-7.30 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８４ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（２６．３ｇ、１６７mmol）を、標記化合物（４１．４ｇ、１００％、純度７７％）に変換して、これを黄色の液体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H)。
ｃ） ３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８４ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（２０ｇ、８１mmol、純度７７％）を、標記化合物（１７．８ｇ、８３％）に変換して、これを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８４ｄに関して記載したように、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６．０ｇ、５９．９mmol）を、標記化合物（４．７ｇ、３５％）に変換して、これを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（４．７０ｇ、２１mmol）を、標記化合物（３．４７ｇ、４６％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、標記化合物（１２０mg、５６％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６２
６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例２６１ｆに関して記載したように、６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１９０mg、８０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６３
６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３４４mmol）を、標記化合物（４３．８ｇ、８１％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５６．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８４ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（４４．１ｇ、２８１mmol）を、標記化合物（５８．８ｇ、１００％、純度９２％）に変換して、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．１［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８４ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５８．８ｇ、２８１mmol、純度７７％）を、標記化合物（６２．２ｇ、純度８４％）に変換して、これを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８４ｄに関して記載したように、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６１．９ｇ、２３２mmol）を、標記化合物（２０．３ｇ、３９％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．１［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
ｅ） ６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（６．０ｇ、２６．６mmol）を、標記化合物（５．７７ｇ、６０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの変わりに６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、標記化合物（２０１mg、９３％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６４
６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例２６３ｆに関して記載したように、６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（２１９mg、９２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６５
６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ａ） ２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７２mmol）を、標記化合物（２６．６ｇ、９８％）に変換して、これを白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.05-7.10 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30-8.60 (br s, 1H)。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８４ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（２６．６ｇ、１６９mmol）を、標記化合物（４１．８ｇ、１００％、純度７８％）に変換して、これを黄色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.05-7.10 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.05 (s, 1H)。
ｃ） ３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８４ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（２０ｇ、８１mmol、純度７８％）を、標記化合物（２０．２ｇ、９３％）に変換し、これを黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８４ｄに関して記載したように、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８ｇ、６７．４mmol）を、標記化合物（３．２５ｇ、２１％）に変換して、これを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（３．２ｇ、１４．２mmol）を、標記化合物（１．１８ｇ、２３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、標記化合物（２００mg、９３％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６６
６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例２６５ｆに関して記載したように、６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１７０mg、７１％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６７
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例１２５ｆに関して記載したように、６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１２０mg、５０％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６８
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ニコチンアミド
実施例１２５ｆに関して記載したように、６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１２０mg、４８％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６９
６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド
実施例１２５ｆに関して記載したように、６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、標記化合物（４０mg、１７％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７０
６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．２ｇ、３２．５mmol）を、標記化合物（４．７ｇ、８３％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７２．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８４ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（４．７ｇ、２７．１mmol）を、標記化合物（７．５３ｇ、１００％、純度７５％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.25 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 8.05 (s, 1H)。
ｃ） ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例８４ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５．０ｇ、１８mmol、純度７５％）を、標記化合物（６．５ｇ、８５％）に変換して、これを黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例８４ｄに関して記載したように、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．３ｇ、２０mmol）を、標記化合物（２．１ｇ、４３％）に変換して、これを橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５００mg、２．０７mmol）を、標記化合物（４１０mg、５３％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２７mmol）を、標記化合物（８０mg、７５％）に変換して、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２７１
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５３．６ｇ、５００mmol）を、標記化合物（４７．７ｇ、７８％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（６．０ｇ、３３mmol）の懸濁液に、クロロホルム（１０３ml）中のピリジン（０．２６ml、３．３mmol）及び（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．０ｇ、３３mmol）の溶液を周囲温度で１５分間加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．０ｇ、３３mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（１０ml）中のトリエチルアミン（１２ml、８６mmol）の溶液を１時間かけて滴下した。５０℃で０．５時間撹拌し続け、室温で３０時間撹拌し続けた。暗褐色の溶液を水（１００ml）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル８：２〜１：１）により精製して、標記化合物（４．４３ｇ、５８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） （５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（２２９ml）中の５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、１８mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３６７mg、１０mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１．９ml）を注意深く加え、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．９ml）及び水（０．５４ml）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。濃縮し、ヘプタンで粉砕して、標記化合物（２．８８ｇ、８６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．８３ｇ、１４．９mmol）を、標記化合物（１．６３ｇ、３４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（９３mg、７９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（９７mg、９２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（９０mg、７９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（１１５mg、９８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して、標記化合物（４１mg、３２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７７
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（９３mg、８５％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（８６mg、８２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７９
メチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（３５mg、３６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８０
エチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（７９mg、７８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（２５mg、２２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２
［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例２７２に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（９７．６mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（１０６mg、８９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３
６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（３ml）及びメタノール（３ml）中の６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３３０mg、１．０mmol）の懸濁液に、水（３ml）中の水酸化リチウム一水和物（８５．１mg、２．０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、３０ml）でｐＨ４に酸性化し、得られた混合物を濾過した。固体を乾燥させて、標記化合物（２８４mg、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２８４
（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸の代わりに６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７７．８mg、０．２５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにアミノエタノールを使用して、標記化合物（２１mg、２４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８５
（２−メトキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例２８４に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７７．８mg、０．２５mmol）を、アミノエタノールの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物（２１mg、２４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８６
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ａ） ５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
エタノール（３．２ml）及び水（９．６ml）中の５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に、水（４．６ml）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、温度を−５℃から５℃の間に保ちながら１０分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４N）を加え、混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）の懸濁液に、クロロホルム（１１０ml）中のピリジン（０．２８ml、３．５mmol）及び５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）の溶液を室温で１５分間の間に加えた。３０分間撹拌した後、クロロホルム（４．４ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（６．３６ｇ、３５mmol）の溶液をこの温度で加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（４．４ml）中のトリエチルアミン（４．８３ml、３５mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。５０℃で１．５時間撹拌し続け、次に、周囲温度に冷却した。次に、溶液を氷水（２００ml）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）により精製して、標記化合物（５．８３ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３４ml）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（２０９mg、２．３mmol）を少量ずつ加えた。室温に１時間かけて温めた後、混合物を０℃に冷却し、水（０．２ml）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２ml）及び水（０．６ml）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。次に、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製して、標記化合物（１．４７ｇ、７１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（６００mg、２．８mmol）を、標記化合物（２１０mg、２１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８７
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例２８３に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１７５mg、０．５１mmol）を、標記化合物（１５４mg、９２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２８８
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸の代わりに６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２１mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（７３mg、８５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（５２mg、６７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９０
シクロプロピル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（２３mg、４１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９１
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（４０mg、６６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９２
シクロプロピルメチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（３０mg、５２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３
（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して、標記化合物（４１mg、６１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９４
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（４３mg、６９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９５
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノエタノールを使用して、標記化合物（４５mg、８０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９６
｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（５５mg、９１％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９７
エチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５０mg、０．１５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（４５mg、８３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−メチル−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（４７mg、０．１４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（３６mg、７４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９９
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２８８に関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（５６mg、４３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３００
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ａ） ５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３８．５ml）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（１４．８ｇ、７７mmol）の溶液に、ｉ−ＰｒMgＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１４％、８１ml、８５mmol）の溶液を０〜５℃で滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（７．７ml、１００mmol）を−５℃で滴下し、温度を０℃に保ち２時間滴下した。次に、反応混合物を氷冷飽和ブライン（５００ml）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜９：１）により精製して、標記化合物（６．２４ｇ、５７％）を得て、これを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
実施例２８６ａに関して記載したように、５−フルオロ−２−ホルミルピリジンの代わりに５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（６．９ｇ、４．８mmol）を、標記化合物（６．７ｇ、８９％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２８６ｂに関して記載したように、５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（５．６ｇ、３６mmol）を、標記化合物（７．７ｇ、８０％）に変換して、これを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例２８６ｃに関して記載したように、３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ、４．７mmol）を、標記化合物（７７３mg、７３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（７２６mg、３．２mmol）を、標記化合物（５７８mg、４０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０１
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（６１mg、４７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０２
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例３０１に関して記載したように、６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（８３mg、７２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０３
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例３０１に関して記載したように、６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（８４mg、７３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．１［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例３０４
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例２８３に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２５０mg、０．７mmol）を、標記化合物（８３mg、３５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］−。
実施例３０５
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸の代わりに６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（５６mg、０．１６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（３６mg、５３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０６
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
実施例３０１に関して記載したように、［６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（７２mg、６０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０７
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
実施例３０１に関して記載したように、［６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（６９mg、５０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．０［Ｍ］＋。
実施例３０８
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３０１に関して記載したように、［６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（６４mg、５０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０９
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例３０１に関して記載したように、［６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（１８mg、１５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１０
｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例３０１に関して記載したように、［６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０８mg、０．３mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（７６mg、５９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１１
６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３０１に関して記載したように、［６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７４mg、０．２mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（３８mg、４５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１２
６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ａ） （Ｅ）−４−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
イソブタノール（５００ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８６．０ｇ、５８４mmol）とメチルグリオキサール１，１−ジメチルアセタール（８５．６ｇ、７２４mmol）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。次に、混合物を冷却し、蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物（４９．９ｇ、４８％）を橙色の液体として得た。０．９mbarでＢｐ１２３〜１２４℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−ジメトキシメチル−ピリミジン
（Ｅ）−４−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（４９．６ｇ、２８６mmol）とホルムアミジンアセタート（４４．７ｇ、４２９mmol）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物（３１ｇ、７０％）を無色の液体として得た。１．３mbarでＢｐ５９〜６０℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ピリミジン−４−カルバルデヒド
水（２３５ml）中の４−ジメトキシメチル−ピリミジン（３０．６ｇ、１９９mmol）の溶液及び濃縮した硫酸（２．９ｇ、３０mmol）を、６０℃で２４時間加熱した。室温に冷ました後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８にした。次に、混合物を連続抽出（Keberle）で一晩抽出し、クロロホルムで４８時間抽出した。次に、クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜９５：５）により精製して、標記化合物（８．１ｇ、２６％）を得て、これを褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１０８．０［Ｍ］＋。
ｄ） ピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム
実施例２８６ａに関して記載したように、５−フルオロ−２−ホルミルピリジンの代わりにピリミジン−４−カルバルデヒド（８．１ｇ、５１mmol）を、標記化合物（２．２ｇ、３５％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２８６ｂに関して記載したように、５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシムの代わりにピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム（２．２ｇ、１８mmol）を、標記化合物（２．６ｇ、６３％）に変換して、これを明褐色の油状物得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例５８ｂに関して記載したように、２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−イソニコチン酸メチルエステルの代わりに５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５００mg、２．１mmol）を、標記化合物（３２１mg、７３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｇ） （５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（４ml）中の５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３００mg、１．４６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２０３μＬ、１．４６mmol）を−１０℃で加え、次に、ＴＨＦ（１ml）中のクロロギ酸エチル（１３９μＬ、１．４６mmol）の溶液を、温度を−５℃以下に保ちながら加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、水（１．５ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（１３８mg、３．６６mmol）の懸濁液を、温度を−５℃以下に保ちながら１５分間かけて加えた。次に、混合物を２時間かけて室温に温まるにまかせて、水酸化ナトリウム水溶液（１N）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により精製して、標記生成物（５２．５mg、１９％）を得て、これを白色の固体得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９０．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｈｉ） ６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ml）中の（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（３１３mg、１．６３mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、６−ニコチン酸ヒドロキシメチル（２７６mg、１．８mmol）及びトリフェニルホスフィン（６４４mg、２．５mmol）を室温で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中の〜４０％、１．１ml、２．５mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（９５mg、１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
あるいはまた、
ｈｉｉ） ６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１３９mg、０．７３mmol）を、標記化合物（７２mg、３０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１３
Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
ａ） ６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
実施例２８３に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３mg、０．１６mmol）を、標記化合物（４２mg、８３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．５［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸の代わりに６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１９mg、０．０６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１６mg、７３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１４
Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３１３ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１９mg、０．０６mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（１７mg、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３１３ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５３mg、０．１７mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（３９mg、６０％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１６
［６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例３１３ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５３mg、０．１７mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物（４５mg、７０％）に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１７
Ｎ−エチル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３１３ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５３mg、０．１７mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（４５mg、７８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１８
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３１３ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５３mg、０．１７mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（３９mg、７０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１９
［６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
実施例３１３ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５３mg、０．１７mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物（４７mg、７０％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２０
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３１３ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５３mg、０．１７mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（４４mg、７３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２１
Ｎ−イソプロピル−６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
ａ） ３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２００ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１２．０ｇ、７７mmol）と４−ニトロ−安息香酸（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニルエステル（９．７ｇ、３９mmol）の混合物に、トリエチルアミン（２０．９ml、１５０mml）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をジクロロメタン（５００ml）で希釈し、有機抽出物を除去し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）により精製して、標記生成物（３．１ｇ、４０％）を得て、これを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例８４ｄに関して記載したように、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．９５ｇ、１５mmol）を、標記化合物（１．５６ｇ、６１％）に変換して、これを明緑色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（７００mg、４．０mmol）を、標記化合物（２８８mg、２３％）に変換して、これを明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） Ｎ−イソプロピル−６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（６７mg、０．２１mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（５９mg、８１％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２２
６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例３２１ｄに関して記載したように、６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（６７mg、０．２１mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（６０mg、７３％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８４ａに関して記載したように、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｇ、２００mmol）を、標記化合物（２３．３ｇ、８４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９．１［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
ＤＭＦ（５００ml）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（１００ｇ、７１９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１０ｇ、７９１mmol）を、温度を７０℃以下に保ちながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、標記化合物（１２５ｇ、１００％）を得て、これを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３．１［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（１Ｌ）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５０ｇ、２４１mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（１Ｌ）中の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリラートエチル（８７ml、６０１mmol）及びトリエチルアミン（４９ml、３４９mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）により精製して、標記生成物（５０．２ｇ、８８％）を得て、これをを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（２１５ml）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８４９ｇ、２０８mmol）に、水酸化ナトリウム水溶液（２N、１６１ml、３２３mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＨＣｌ溶液（４N、８５ml）でｐＨ２〜３に酸性化した。次に、沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（７００ml）に溶解し、次に、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に、水相を酢酸エチル及びＴＨＦ（１：１、３００ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（４０．８ｇ、９４％）を得て、これを橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（４００ml）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０ｇ、１９３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２７．１ml、１９３mmol）を−１０℃で加え、次に、ＴＨＦ（１２０ml）中のクロロギ酸エチル（１８．８ml、１９３mmol）の溶液を、温度を−５℃以下に保ちながら加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、水（１２０ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（１９ｇ、４８３mmol）の懸濁液を、温度を−５℃以下に保ちながら１５分間かけて加えた。次に、混合物を室温に２時間かけて温まるにまかせて、水酸化ナトリウム水溶液（１N、７００ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記生成物（２０．１ｇ、５４％）を得て、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５５０mg、２．９mmol）を、標記化合物（６６０mg、７１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３［Ｍ＋ＯＡｃ］−。
ｇ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４６mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１６０mg、９８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例３２３ｇに関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４６mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１６０mg、８８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２５
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２２０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol）を、３−アミノ−１−プロパノールの代わりにrac−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、標記化合物（８０mg、７１％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２６
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３２５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（６０mg、０．１８mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにＤ−アラニノールを使用して、標記化合物（２８mg、４１％）に変換して、これを白色の固体として得。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３２５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（６０mg、０．１８mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにＳ−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、標記化合物（２８mg、５９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３２８
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３２４に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（７０mg、３１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２９
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３２４に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（６０mg、２８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３０
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３２４に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６１mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（１００mg，、４１％）に変換して、これを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３１
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
ａ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例３２４に関して記載したように、６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（４．０ｇ、１２．２mmol）を、標記化合物（３．１ｇ、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）を使用して、標記化合物（１８０mg、７１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３２
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
実施例３３１ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりにrac−trans−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）を使用して、標記化合物（１１０mg、４３％）に変換して、これを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３３
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
実施例３２５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６１mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに３−アミノ−１，１，１，−トリフルオロプロパン−２−オールを使用して、標記化合物（３９mg、１５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３４
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３２５に関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６１mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、標記化合物（１１７mg、４９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３５
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３３１ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりにＮ−アセチルエチレンジアミンを使用して、標記化合物（６７mg、５３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３６
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３３１ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりに２−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物（８９mg、７５％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
実施例３３１ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりにＲ−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、標記化合物（７５mg、６４％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３８
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３３１ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（８５mg、７５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３３９
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−ニコチンアミド
実施例３３１ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりに１−（アミノメチル）−シクロプロパノールを使用して、標記化合物（１４０mg、５７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４０
Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−イル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３３１ｂに関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）を、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりに１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミンを使用して、標記化合物（２００mg、７３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４１
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
エタノール：ヘプタン（１：１、８ml）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド又は６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド（実施例３３３、６００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出でイソプロパノール：ヘプタン（３：７）移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（２４０mg）として得た。最大極性成分（回転の＋ｖｅサイン）を白色の固体（２２０mg）として得た。
実施例３４２
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例８８ａに関して記載したように、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７８mmol）を、標記化合物（２７．０ｇ、９７％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５５．１［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例８８ｂに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム（２７．０ｇ、１７３mmol）を、標記化合物（２８．４ｇ、８６％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．１［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３２３ｃに関して記載したように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５８．０ｇ、２５０．３mmol）を、標記化合物（５７ｇ、９１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例３２３ｄに関して記載したように、３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５７．０ｇ、２２６．５mmol）を、標記化合物（５０．７ｇ、９２％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例３２３ｅに関して記載したように、３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０．０ｇ、１７８．９mmol）を、標記化合物（１７．３ｇ、４６％）に変換して、これを明緑色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例３２３ｆに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（８．０ｇ、４２mmol）を、標記化合物（９．４ｇ、７２％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例８４ｆに関して記載したように、［６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８mmol）を、標記化合物（１４０mg、５９％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４３
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例３４２ｇに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（１００mg、４６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４４
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例３４４ｇに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（１２０mg、５６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４５
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例３４２ｇに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１７０mg、７１％）に変換し、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４６
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
ａ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例３３１ａに関して記載したように、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（４．０ｇ、１１．６mmol）を標記化合物（３．８ｇ、１００％）に変換して、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
実施例１９１に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１００mg、０．３mmol）を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）の代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（７９mg、７０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４７
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりに（rac）−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、標記化合物（１００mg、４３％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４８
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１４０mg、６０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３４９
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１１０mg、４５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５０
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりに３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１５０mg、６０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５１
３−（｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりに３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンを使用して、標記化合物（２００mg、６８％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５２
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりにrac−trans−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）を使用して、標記化合物（１７０mg、７０％）に変換して、これを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５３
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例２２０に関して記載したように、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８mmol）を、３−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、標記化合物（９０mg、３８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５４
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりにＲ−（−）−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、標記化合物（８０mg、３４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５５
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりにＳ−（−）−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、標記化合物（７０mg、３０％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５６
Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）を、エタノールアミンの代わりにＮ−アセチルエチレンジアミンを使用して、標記化合物（１２０mg、４８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５７
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３４６ｂに関して記載したように、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（１５０mg、０．４５mmol）を、エタノールアミンの代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンを使用して、標記化合物（１９０mg、９８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３５８
６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
ａ） ３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１Ｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（５４．７ｇ、４０９mmol）の溶液に、ピリジン−２−カルボアルドキシム（５０ｇ、４０９mmol）を少量ずつ加え、次に、得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。次に、この溶液にクロロホルム（１０ml）中の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリラートエチル（５８．６ｇ、４０９mmol）及びトリエチルアミン（８２．９ml、８１９mmol）を加え、次に、得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、氷水とＨＣｌ（４N、１００ml）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物（５８．９ｇ、６６％）を得て、これを明褐色の液体として得た。０．４mbarでＢｐ１２５〜１２７℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例２３１に関して記載したように、（Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの代わりに３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．６ｇ、４４mmol）を、標記化合物（６．５ｇ、７９％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） （３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例３２３ｅに関して記載したように、３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸の代わりに３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３９．０ｇ、２００mmol）を、標記化合物（２６．８ｇ、７６％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７７．２［Ｍ］＋。
ｅ） ６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（８００mg、４．５mmol）を、標記化合物（５４７mg、３９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
実施例３５８ｂに関して記載したように、３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５１０mg、１．６mmol）を、標記化合物（４５８mg、９４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．５［Ｍ−Ｈ］−。
ｇ） ６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１６２ｂに関して記載したように、６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２４mmol）を、エタノールアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００、８９mg、９９％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５９
Ｎ−イソプロピル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３５８ｇに関して記載したように、６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（７６mg、９５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６０
Ｎ−シクロプロピル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３５８ｇに関して記載したように、６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（６５mg、８２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６１
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３５８ｇに関して記載したように、６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物（８０mg、９７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６２
６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３５８ｇに関して記載したように、６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（８３mg、６５％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６３
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３５８ｇに関して記載したように、６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（８２mg、７２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６４
Ｎ−エチル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例３５８ｇに関して記載したように、６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（８８mg、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６５
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
ａ） ５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
エタノール（３．２ml）及び水（９．６ml）中の５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に、水（４．６ml）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、温度を−５℃から５℃の間に保ちながら１０分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＨＣｌ（４N）を加え、混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１２８ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１７．３４ｇ、１３０mmol）の溶液に、５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（１８．２ｇ、１３０mmol）を室温で２時間かけて少量ずつ加え、反応物を６０℃に温め、混合物を氷水浴で室温にまた冷まして、次に、得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。次に、この溶液に、クロロホルム（６４ml）中の３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリラートエチル（１８．６ｇ、１３０mmol）及びトリエチルアミン（３６．２ml、２６０mmol）を加え、次に、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、氷水とＨＣｌ（４N、１Ｌ）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記生成物（２１．９６ｇ、７２％）を得て、これを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃｉ） ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５２ml）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．２３mmol）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（８９mg、２．３３mmol）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、水（８８μL）を加え、続いて水酸化ナトリウム（１５％溶液、８８μL）を加え、次に、再び水（２６４μL）を加え、次に、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（２４９mg、３０％）を得て、これを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
あるいはまた、
ｃｉｉ） ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例３５８ｂに関して記載したように、３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．２３mmol）を標記化合物（５８７mg、６７％）に変換して、これを暗褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｃｉｉｉ） ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例３５８ｃに関して記載したように、３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５６２mg、２．７mmol）を、標記化合物（３６７mg、７０％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例８４ｅに関して記載したように、［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（５６１mg、２．９mmol）を、標記化合物（５８６mg、６１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
実施例３６５ｃｉｉに関して記載したように、３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（３１３mg、０．９mmol）を、標記化合物（２５１mg、８４％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｆ） ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例９８ｂに関して記載したように、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸の代わりに６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（７９mg、７９％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６６
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例３６５ｆに関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物（６７mg、７５％）に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６７
シクロプロピル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３６５ｆに関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（６４mg、７３％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６８
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例３６５ｆに関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（６０mg、６２％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６９
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３６５ｆに関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（８０mg、８１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７０
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
実施例３６５ｆに関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノエタノールを使用して、標記化合物（３４mg、３８％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７１
エチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３６５ｆに関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（５２mg、６１％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７２
６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−メチル−ニコチンアミド
実施例３６５ｆに関して記載したように、６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（７９mg、０．２５mmol）を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン（ＴＨＦ中の２M溶液）を使用して、標記化合物（５５mg、６７％）に変換して、これを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005301557
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
    Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル（それぞれ場合により、１個、２個又は３個のハロで置換されている）であり；
    Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３若しくはＣＦ３であり；
    Ｒ ３ 及びＲ ６ は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ又はＣ １−７ アルキルであり；
    Ｒ ５ は、
    Ｈ、
    Ｃ １−７ アルキル（場合により１個以上のハロ、ヒドロキシ又はシアノにより置換されている）、
    ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
    ３〜７員単環ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ （ここで、Ｒ ｂ 及びＲ ｃ は、それぞれ独立に、Ｈである）
    であり；
    Ｒ ４ は、
    Ｈ、
    Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）、
    Ｃ１−７アルコキシ（場合により１個以上のハロで置換されている）、
    ＣＮ、
    ハロ、
    ＮＯ２、
    Ｓ−Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、
    ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）、
    ３〜７員単環ヘテロシクリル（場合により１個以上のＡで置換されている）、
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
    Ｈ、
    Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、メチル、−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
    −（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
    −ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
    −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、
    −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
    −（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−フェニル（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
    −（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
    オキソ、
    Ｃ１−７アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
    ＣＮ、
    ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
    −（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖ Ｒ vi （ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）である）
    により置換されている）であるか、あるいは、
    Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
    Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
    Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）であり；
    Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
    Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
    Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである］
    で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
  2. Ｒ４が、
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立に、
    Ｈ
    Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、メチル、−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）（ここで、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である）、
    −（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−Ｃ１−７アルキル（ここで、ｕは、２、３、４、５又は６である）、
    −ＣＨＲｉ−Ｃ（Ｏ）ＯＲii（ここで、Ｒｉは、Ｈ、ベンジル又はＣ１−４アルキルであり、そしてＲiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
    −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−７シクロアルキル、
    −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖＲiii（ここで、ｖは、１〜３であり、そしてＲiiiは、Ｈ又はＣ１−７アルキルである）、
    −（ＣＨ２）ｗ−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｗ−フェニル（それぞれ場合により、１個以上のＥにより置換されている）（ここで、ｗは、０、１、２、３、又は４である）、
    −（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクリル（ここで、ｘは、０、１、２、３又は４であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により１個以上の下記：
    オキソ、
    Ｃ１−７アルキル、
    Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢで置換されている）、
    ＣＮ、
    ベンジル（場合により１個以上のＥで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒiv（ここで、ｙは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲivは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである）、
    −（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖ Ｒ vi （ここで、ｚは、０、１、２、３又は４であり、そしてＲｖ及びＲviは、独立に、水素、Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、ＯＨ又はＣＮにより置換されている）、Ｃ３−７シクロアルキル（場合により１個以上のＢにより置換されている）である）
    により置換されている）であるか、あるいは、
    Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
    Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個以上のＡで置換されている７〜１２員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
    Ｒｂ及びＲｃは、同時にＨではない）であり；
    Ａが、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
    Ｂが、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、又はＣ１−４ハロアルキルであり；
    Ｅが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである、
    請求項１記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  3. Ｒ４が、
    Ｈ、
    Ｃ１−７アルキル（場合により１個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている）、
    Ｃ１−７アルコキシ（場合により１個以上のハロで置換されている）、
    ＣＮ、
    ハロ、
    ＮＯ２、
    Ｓ−Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、
    ベンジルオキシ（場合により１個以上のＥで置換されている）であり;
    Ｅが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、又はＣ３−７シクロアルキルである、
    請求項１記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  4. Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ又はフェニルである）である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ４が、場合により１個以上のＡで置換されている３〜７員単環ヘテロシクリルであり、Ａが、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、又はＣＮである、
    請求項１記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  6. ２−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
    Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−エチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−エチル−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−シアノ−チアゾール−２−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロブチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロペンチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，６−チオピラン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−｛１−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−３−イル｝−ニコチンアミド、
    Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−３−イル｝−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ４−ベンジルオキシ−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
    １−メチル−２’−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−［４，４’］ビピリジニル、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    ５−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−５−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−ニコチンアミド、
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−メタノン、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸イソプロピルエステル、
    ６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    （１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
    ３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−オキセタン−３−オール、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
    ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド、
    ６−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド、
    ６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド、
    ６−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
    （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド又はＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ３−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    Ｎ−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル、
    （cis又はtrans）−Ｎ−（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （Ｓ）−２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
    Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ブタン−１−スルホン酸［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    シクロプロパンスルホン酸 メチル−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
    １−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
    Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    アゼチジン−１−イル−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
    Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド、
    ５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−５−メチルスルファニル−ピリジン、
    ５−メタンスルフィニル−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    メチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    エチル−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ［６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸、
    （２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （２−メトキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド、
    シクロプロピル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    シクロプロピルメチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    ｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    エチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−メチル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
    ｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル、
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ［６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
    Ｎ−エチル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ［６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（５−メチル−３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，６−チオフェン−３−イル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ニコチンアミド、
    ３−（｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    Ｎ−エチル−６−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド、
    シクロプロピル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
    エチル−６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、あるいは
    ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−メチル−ニコチンアミド
    から選択される、化合物。
  7. ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    （２−｛［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
    ６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ｍ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
    Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、
    ６−［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド、
    から選択される、化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  8. 化合物 Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  9. 化合物 （１，１−ジオキソ−１λ ６ −チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  10. 化合物 ｛６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  11. 化合物 ［６−（５−メチル−３−ピリミジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  12. 化合物 ６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−イソプロピル−ニコチンアミド、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  13. 化合物 （１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  14. 化合物 ｛６−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン、あるいは薬学的に許容しうるその塩。
  15. 式（Ｉ）：
    Figure 0005301557
    ［式中、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ１〜Ｒ６は、請求項１と同義である］で示される化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（XIV）：
    Figure 0005301557
    で示される化合物を、式（XV）：
    Figure 0005301557
    で示される化合物と、塩基の存在下で、溶媒中で反応させる工程、あるいは、
    ｂ） 式（XIV）の化合物を、式（XVI）：
    Figure 0005301557
    で示される化合物と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、溶媒中で反応させる工程を含む、方法。
  16. 式（Ic）：
    Figure 0005301557
    ［式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅであるか、あるいは、Ｒ４は、請求項１で定義のように−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである］で示される化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（XIX）：
    Figure 0005301557
    で示される化合物を、６−クロロニコチン酸メチルと、塩基の存在下で、適切な溶媒中で反応させることにより、式（I-c’）：
    Figure 0005301557
    で示される化合物を得る工程、
    ｂ） 場合により、続いてエステル加水分解により、式（I-c”）：
    Figure 0005301557
    で示される化合物を得る工程、
    ｃ） 続いて場合により、式（I-c”）の化合物を、式：ＲｂＲｃＮＨのアミンを用いて溶媒中で、アミド化反応により、式（Ic）［式中、Ｒ４は、請求項１で定義のように−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである］で示される化合物を得る工程、あるいは
    ｄ） 式（I-c’）の化合物を、Ｍｅ３Ａｌと、式：ＲｂＲｃＮＨのアミンと、溶媒中で反応させて、式（Ic）［式中、Ｒ４は、請求項１で定義のように−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである］で示される化合物を得る工程を含む、方法。
  17. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する、医薬。
  18. ＧＡＢＡ Ａα５受容体結合部位に関連する疾患の処置のための、請求項１７記載の医薬。
  19. 認識障害の処置のため又は向知性薬としての、請求項１８記載の医薬。
  20. アルツハイマー病の処置のための、請求項１９記載の医薬。
  21. 向知性薬として有用な医薬の製造のための、又は認識障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  22. アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
JP2010536409A 2007-12-04 2008-11-26 イソオキサゾロ−ピリジン誘導体 Active JP5301557B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07122240 2007-12-04
EP07122240.0 2007-12-04
PCT/EP2008/066225 WO2009071476A1 (en) 2007-12-04 2008-11-26 Isoxazolo-pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011505401A JP2011505401A (ja) 2011-02-24
JP5301557B2 true JP5301557B2 (ja) 2013-09-25

Family

ID=40329314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010536409A Active JP5301557B2 (ja) 2007-12-04 2008-11-26 イソオキサゾロ−ピリジン誘導体

Country Status (34)

Country Link
US (6) US20090143371A1 (ja)
EP (2) EP2227467B1 (ja)
JP (1) JP5301557B2 (ja)
KR (2) KR20120102117A (ja)
CN (1) CN101889010B (ja)
AR (1) AR069523A1 (ja)
AU (1) AU2008333326B2 (ja)
BR (1) BRPI0820112B8 (ja)
CA (1) CA2707648C (ja)
CL (1) CL2008003591A1 (ja)
CO (1) CO6351788A2 (ja)
CR (1) CR11454A (ja)
CY (2) CY1116119T1 (ja)
DK (2) DK2227467T3 (ja)
EC (1) ECSP10010230A (ja)
ES (2) ES2550994T3 (ja)
HK (1) HK1149756A1 (ja)
HR (2) HRP20150348T1 (ja)
HU (1) HUE025545T2 (ja)
IL (1) IL205759A (ja)
MA (1) MA31865B1 (ja)
MX (1) MX2010005717A (ja)
MY (1) MY156747A (ja)
NZ (1) NZ585308A (ja)
PE (2) PE20130242A1 (ja)
PL (2) PL2227467T3 (ja)
PT (2) PT2767536E (ja)
RS (2) RS53877B1 (ja)
RU (1) RU2484091C2 (ja)
SI (2) SI2767536T1 (ja)
TW (1) TWI363624B (ja)
UA (1) UA100132C2 (ja)
WO (1) WO2009071476A1 (ja)
ZA (1) ZA201003631B (ja)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2227467T3 (pl) 2007-12-04 2015-05-29 Hoffmann La Roche Pochodne izoksazolo-pirydyny
US20100216827A1 (en) * 2008-10-21 2010-08-26 Metabolex, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
US8748623B2 (en) 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
US8389550B2 (en) * 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
WO2010127976A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
AU2010244552A1 (en) * 2009-05-05 2011-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyrazole derivatives
CA2759598C (en) * 2009-05-05 2017-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-thiazole derivatives as gaba a receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders
SG175318A1 (en) 2009-05-07 2011-11-28 Hoffmann La Roche Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
RU2012116124A (ru) * 2009-09-21 2013-10-27 Вандербилт Юниверсити О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5
AU2011210765A1 (en) 2010-01-28 2012-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for enhancing proteasome activity
US20130252972A1 (en) 2010-07-19 2013-09-26 Syngenta Crop Protection Llc Isoxazole, isothiazole, furane and thiophene compounds as microbicides
US20130210836A1 (en) 2010-07-19 2013-08-15 Syngenta Crop Protection Llc Microbicides
US8779149B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
EP2457569A1 (en) 2010-11-05 2012-05-30 F. Hoffmann-La Roche AG Use of active pharmaceutical compounds for the treatment of central nervous system conditions
WO2012059482A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of active pharmaceutical compounds for the treatment of central nervous system conditions
CN103635230B (zh) 2011-05-12 2017-10-31 普罗蒂斯特斯治疗公司 蛋白内稳态调节剂
US8604062B2 (en) * 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
US8785435B2 (en) * 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT3738434T (pt) 2011-12-28 2023-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
EP2877463B1 (en) * 2012-06-26 2018-11-07 Saniona A/S A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
US9475797B2 (en) 2012-06-26 2016-10-25 Saniona A/S Phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex
WO2014001280A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001279A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014116228A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 President And Fellows Of Harvard College Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA033555B1 (ru) * 2013-03-15 2019-10-31 Global Blood Therapeutics Inc Фармацевтические композиции для лечения серповидно-клеточного нарушения
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
MY189995A (en) 2014-02-07 2022-03-22 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
JP2017071553A (ja) * 2014-02-25 2017-04-13 味の素株式会社 ヘテロ原子−メチレン−ヘテロ環構造を有する新規化合物
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
CN106810542B (zh) * 2015-11-30 2021-03-09 苏州开拓药业股份有限公司 一种硫代咪唑烷酮化合物的晶型、盐型及其制备方法
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
HRP20220468T1 (hr) * 2016-12-08 2022-05-27 F. Hoffmann - La Roche Ag Novi derivati izoksazolil etera kao gaba a alpha5 pam
CA3074110A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 University Of Maryland, Baltimore Novel gamma aminobutyric acid type a receptor modulators for mood disorders
CA3086792A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyisoxazolines and derivatives thereof
MX2020013518A (es) * 2018-06-13 2021-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de isoxazolil eter como moduladores alostericos positivos (pam) del receptor de acido gamma-aminobutirico a alfa5 (gaba a alfa5).
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis
EP4126858A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Richter Gedeon Nyrt. Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
EP4334301A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 University College Cardiff Consultants Limited Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders
CN116854680A (zh) * 2022-03-28 2023-10-10 上海赛默罗生物科技有限公司 异噁唑-杂环类衍生物、药物组合物和用途
CN115286636A (zh) * 2022-10-08 2022-11-04 上海赛默罗生物科技有限公司 烟酰胺晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3812225A1 (de) * 1988-04-13 1989-10-26 Basf Ag Isoxazol(isothiazol)-5-carbonsaeureamide
ES2255294T3 (es) 1998-08-07 2006-06-16 Chiron Corporation Derivados de isoxazol sustituidos como moduladores del receptor de estrogenos.
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
GB0125086D0 (en) 2001-10-18 2001-12-12 Merck Sharp & Dohme Novel compounds
WO2003099793A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0221443D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
BRPI0511099A (pt) * 2004-05-14 2007-12-26 Irm Llc compostos e composições como moduladores de ppar
BRPI0516842A (pt) * 2004-10-01 2008-09-23 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por lxr alfa e/ou lxr beta agonistas e uso desses compostos
EP1899299B1 (en) * 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CA2623043A1 (en) * 2005-09-19 2007-04-12 F. Hoffman-La Roche Ag Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists
BRPI0617306A2 (pt) * 2005-10-11 2011-07-19 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol
CA2633425A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
JP2009521516A (ja) 2005-12-27 2009-06-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾール誘導体
CA2633536A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives
RU2426732C2 (ru) 2006-01-17 2011-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг АРИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИН, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЧЕРЕЗ ПОСРЕДСТВО GABA-РЕЦЕПТОРОВ
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
PL2227467T3 (pl) 2007-12-04 2015-05-29 Hoffmann La Roche Pochodne izoksazolo-pirydyny
CA2706990C (en) 2007-12-04 2016-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyrazine derivatives
US20100280019A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20151250T1 (hr) 2015-12-18
EP2227467A1 (en) 2010-09-15
AU2008333326B2 (en) 2013-05-30
RS54355B1 (en) 2016-04-28
CN101889010B (zh) 2012-12-05
KR20100075669A (ko) 2010-07-02
PT2227467E (pt) 2015-03-02
CR11454A (es) 2010-06-28
AR069523A1 (es) 2010-01-27
KR101237576B1 (ko) 2013-03-04
AU2008333326A1 (en) 2009-06-11
PL2767536T3 (pl) 2016-01-29
DK2227467T3 (en) 2015-01-19
EP2767536B1 (en) 2015-09-02
ECSP10010230A (es) 2010-07-30
DK2767536T3 (en) 2015-10-19
JP2011505401A (ja) 2011-02-24
BRPI0820112A2 (pt) 2015-05-05
PT2767536E (pt) 2015-11-17
CO6351788A2 (es) 2011-12-20
US8846719B2 (en) 2014-09-30
US20130281690A1 (en) 2013-10-24
ES2550994T3 (es) 2015-11-13
EP2227467B1 (en) 2014-12-31
RS53877B1 (en) 2015-08-31
TW200924763A (en) 2009-06-16
US20120184538A1 (en) 2012-07-19
HRP20150348T1 (hr) 2015-05-08
CY1116902T1 (el) 2017-04-05
WO2009071476A1 (en) 2009-06-11
HK1149756A1 (en) 2011-10-14
SI2227467T1 (sl) 2015-03-31
US8518974B2 (en) 2013-08-27
PE20091073A1 (es) 2009-07-23
US20130274468A1 (en) 2013-10-17
CA2707648A1 (en) 2009-06-11
ES2531023T3 (es) 2015-03-09
UA100132C2 (en) 2012-11-26
SI2767536T1 (sl) 2015-12-31
RU2010123923A (ru) 2012-01-10
EP2767536A1 (en) 2014-08-20
TWI363624B (en) 2012-05-11
CA2707648C (en) 2014-08-12
US20090143371A1 (en) 2009-06-04
CY1116119T1 (el) 2017-02-08
US20130274467A1 (en) 2013-10-17
NZ585308A (en) 2012-03-30
PE20130242A1 (es) 2013-03-04
US20130274469A1 (en) 2013-10-17
HUE025545T2 (en) 2016-03-29
IL205759A (en) 2014-07-31
MY156747A (en) 2016-03-31
CL2008003591A1 (es) 2010-01-04
RU2484091C2 (ru) 2013-06-10
BRPI0820112B1 (pt) 2019-01-15
US9073908B2 (en) 2015-07-07
US8877783B2 (en) 2014-11-04
IL205759A0 (en) 2010-11-30
KR20120102117A (ko) 2012-09-17
CN101889010A (zh) 2010-11-17
MX2010005717A (es) 2010-06-02
BRPI0820112B8 (pt) 2021-05-25
ZA201003631B (en) 2013-10-30
PL2227467T3 (pl) 2015-05-29
MA31865B1 (fr) 2010-11-01
US8877782B2 (en) 2014-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5301557B2 (ja) イソオキサゾロ−ピリジン誘導体
CA2707821C (en) Isoxazolo-pyridazine derivatives
EP1968972B1 (en) Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
JP5466292B2 (ja) イソオキサゾール−ピリジン誘導体
JP5301556B2 (ja) イソオキサゾロ−ピラジン誘導体
JP5481555B2 (ja) Ｇａｂａ修飾薬としてのイソオキサゾール−ピリジン誘導体
JP5460858B2 (ja) イソオキサゾール−ピラゾール誘導体
AU2013203735A1 (en) Isoxazolo-pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121030

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130129

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130521

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130619

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5301557

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250