RU2012116124A - О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5 - Google Patents

О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5 Download PDF

Info

Publication number
RU2012116124A
RU2012116124A RU2012116124/13A RU2012116124A RU2012116124A RU 2012116124 A RU2012116124 A RU 2012116124A RU 2012116124/13 A RU2012116124/13 A RU 2012116124/13A RU 2012116124 A RU2012116124 A RU 2012116124A RU 2012116124 A RU2012116124 A RU 2012116124A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
heterocycloalkyl
cycloalkyl
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
RU2012116124/13A
Other languages
English (en)
Inventor
П. Джеффри Конн
Крейг У. Линдсли
Чарльз Дэвид Уивер
Шон Р. Стоффер
Ричард Уилльямс
Грегор Джеймс Макдоналд
Хосе Мануэль Бартоломе-Небреда
Я Чжоу
Original Assignee
Вандербилт Юниверсити
Джонсон Энд Джонсон
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вандербилт Юниверсити, Джонсон Энд Джонсон filed Critical Вандербилт Юниверсити
Publication of RU2012116124A publication Critical patent/RU2012116124A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

1. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:,где Rявляется С1-С9 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, где Rявляется замещенным, при необходимости, одной или несколькими группами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, С1-С4 алкокси, тиола, С1-С4 алкилсульфонила, или С1-С4 сульфонамида;где Rпредставляет 0-1 заместитель, выбранный независимо, из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-C4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, С1-С4 карбоксамида, и C1-C4 сульфонамида;где Rи Rявляются, независимо, водородом или С1-С6 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, замещенных, при необходимости, одной или несколькими группами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, С1-С4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, или C1-C4 сульфонамида, или Rи R, совместно с промежуточным углеродом, образуют замещенный, при необходимости, С3-С6 циклоалкил или гетероциклоалкил;где А является замещенным, при необходимости, С3-С9 циклическим органическим остатком, выбранным из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила;или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид,где данное соединение проявляет потенцирование mGluR5 реакции на глутамат как усиление реакции на немаксимальные концентрации глутамата в человеческих эмбриональных почечных клетках, трансфектированных крысиным mGluR5, в присутствии данного соединения, в сравнении с реакцией на глутамат в отсутствии дан�

Claims (20)

1. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000001
,
где R1 является С1-С9 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, где R1 является замещенным, при необходимости, одной или несколькими группами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, С1-С4 алкокси, тиола, С1-С4 алкилсульфонила, или С1-С4 сульфонамида;
где R3 представляет 0-1 заместитель, выбранный независимо, из С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-C4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, С1-С4 карбоксамида, и C1-C4 сульфонамида;
где R4 и R5 являются, независимо, водородом или С1-С6 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, замещенных, при необходимости, одной или несколькими группами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, С1-С4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, или C1-C4 сульфонамида, или R4 и R5, совместно с промежуточным углеродом, образуют замещенный, при необходимости, С3-С6 циклоалкил или гетероциклоалкил;
где А является замещенным, при необходимости, С3-С9 циклическим органическим остатком, выбранным из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид,
где данное соединение проявляет потенцирование mGluR5 реакции на глутамат как усиление реакции на немаксимальные концентрации глутамата в человеческих эмбриональных почечных клетках, трансфектированных крысиным mGluR5, в присутствии данного соединения, в сравнении с реакцией на глутамат в отсутствии данного соединения.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 является замещенным, при необходимости, С1-С9 алкилом, выбранным из метила, этила, н-пропила, i-пропила, циклопропила, н-бутила, i-бутила, s-бутила, циклобутила, н-пентила, i-пентила, s-пентила, неопентила, циклопентила, н-гексила, i-гексила, s-гексила, диметилбутила, циклогексила, гептила, циклогептила, октила, циклооктила, нонила, и циклононила.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 является замещенным, при необходимости, арилом, выбранным из фенила и фенила, замещенного 1-3 группами, которые выбираются, независимо, из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, нитро, азида, C1-C4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, и C1-C4 сульфонамида.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 является замещенным, при необходимости, гетероарилом, выбранным из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, фуранила, пиранила, имидазолила, тиофенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, тетразинила, бензофуранила, бензотиофена, индолила, индазолила, хинолинила, нафтиридинила, бензотиазолила, бензооксазолила, бензоимидазолила, и бензотриазолила.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 присутствует как один неводородный заместитель, выбранный из C1-C4 алкила, C1-C4 галоалкила, галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-C4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, C1-C4 карбоксамида, и C1-C4 сульфонамида.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 является трифторометилом.
7. Соединение, по п.1, отличающееся тем, что имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000002
,
где R3 выбирается из C1-С4 алкила, C1-C4 галоалкила, галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-С4 алкокси, тиола, C1-С4 алкилсульфонила, C1-С4 карбоксамида, и C1-С4 сульфонамида.
8. Соединение, по п.1, отличающееся тем, что имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000003
.
9. Соединение, по п.1, отличающееся тем, что имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000004
.
10. Соединение, по п.1, отличающееся тем, что имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000005
.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем R4 и R5 являются водородом.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем R1 имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000006
,
где R11≠R12≠R13 и где R11, R12, и R13 выбраны, независимо, из водорода, замещенного, при необходимости, органического остатка, выбранного из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, или две из R11, R12, и R13, совместно с промежуточным углеродом, составляют замещенное, при необходимости, гетероциклическое кольцо, имеющее от двух до семи углеродов, тогда как другие из R11, R12, и R13 представляют собой водород, замещенный, при необходимости, органический остаток, выбранный из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, или гетероциклоалкенила,
образуя, таким образом, стереоцентр на промежуточном углероде.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что один энантиомер данного соединения имеет приблизительно в три раза меньшую величину ЕС50 для позитивной аллостерической модуляции mGluR5, чем противоположный энантиомер.
14. Способ лечения неврологического или психиатрического заболевания, связанного с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, имеющего структуру, представленную формулой
Figure 00000007
,
где
Figure 00000008
представляет собой, при необходимости, ковалентную связь;
где R1 является замещенным, при необходимости, C1-С12 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкенила, и R2 представляет собой водород, замещенный, при необходимости, C1-С12 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкенила, или N, R1, и R2 совместно образуют замещенное, при необходимости, гетероциклическое кольцо, имеющее от двух до семи углеродов;
где R3 включает три заместителя, которые выбираются, независимо, из водорода, C1-С4 алкила, C1-С4 галоалкила, галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-С4 алкокси, тиола, C1-С4 алкилсульфонила, C1-С4 карбоксамида, и C1-С4 сульфонамида;
где R4 и R5 представляют собой, независимо, водород или С1-С6 органический остаток, выбранный из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкенила, замещенных, при необходимости, одной или несколькими групами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-C4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, или С1-С4 сульфонамида, или R4 и R5, совместно с промежуточным углеродом, образуют замещенный, при необходимости, С3-С6 циклоалкил или гетероциклоалкил;
где А является замещенным, при необходимости, циклическим органическим остатком, выбранным из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила,
или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что данным расстройством является неврологическое или психиатрическое расстройство, связанное с mGluR5 дисфункцией.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что данное расстройство выбирают из деменции, делирия, расстройств, связанных с потерей памяти, связанного с возрастом снижения когнитивной функции, шизофрении, психоза, включая шизофрению, шизофрениформного заболевания, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, расстройства, связанного с веществами, нарушения движений, эпилепсии, хореи, боли, мигрени, диабета, дистонии, ожирения, расстройств пищевого поведения, отека мозга, расстройств сна, нарколепсии, тревожного состояния, аффективного расстройства, панической атаки, униполярной депрессии, биполярного расстройства и психотической депрессии.
17. Способ по п.14, отличающийся тем, что данное соединение имеет структуру, представленную формулой:
Figure 00000001
,
где R1 является С1-С9 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, где R1 является замещенным, при необходимости, одной или несколькими группами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-C4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, или C1-C4 сульфонамида;
где R3 представляет 0-1 заместитель, выбранный независимо, из C1-C4 алкила, С1-С4 галоалкила, галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-C4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, C1-C4 карбоксамида, и C1-C4 сульфонамида;
где R4 и R5 являются, независмо, водородом или С1-С6 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, замещенных, при необходимости, одной или несколькими группами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, С1-С4 алкокси, тиола, C1-C4 алкилсульфонила, или C1-C4 сульфонамида, или R4 и R5, совместно с промежуточным углеродом, образуют замещенный, при необходимости, С3-С6 циклоалкил или гетероциклоалкил; и
где А является замещенным, при необходимости, С3-С9 циклическим органическим остатком, выбранным из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила.
18. Способ изготовления соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или N-оксида, включающий стадию реакции первого соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
Figure 00000009
где Х является галогеном;
где Y является -OR6 или -NR1R2;
где R6 является алкилом или арилом;
где R1 является замещенным, при необходимости, С1-С12 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, и R2 является водородом, замещенным, при необходимости, C1-С12 органическим остатком, выбранным из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила, и гетероциклоалкенила, или N, R1, и R2 совместно составляют замещенное, при необходимости, гетероциклическое кольцо, имеющее от двух до семи углеродов; и
где R3 включает три заместителя, выбираемые, независимо, из водорода, C1-С4 алкила, C1-С4 галоалкила, галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-С4 алкокси, тиола, C1-С4 алкилсульфонила, C1-С4 карбоксамида, и C1-С4 сульфонамида;
со вторым соединением, имеющим структуру, представленную формулой:
Figure 00000010
,
где R4 и R5 являются, независмо, водородом или C1-С6 органическим остатком, выбираемым из алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкенила, замещенных, при необходимости, одной или несколькими группами из галогенида, гидроксила, трифторометила, циано, C1-С4 алкокси, тиола, C1-С4 алкилсульфонила, или C1-С4 сульфонамида, или R4 и R5, совместно с промежуточным углеродом, образуют замещенный, при необходимости, С3-С6 циклоалкил или гетероциклоалкил; и
где А является замещенным, при необходимости, циклическим органическим остатком, выбираемым из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкенила,
образуя, таким образом, соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
Figure 00000011
.
19. Способ, согласно п.18, отличающийся тем, что данной реакцией является нуклеофильная реакция замещения в присутствии гидрида натрия.
20. Способ, согласно п.18, отличающийся тем, что представленное соединение имеет структуру в соответствии с формулой:
Figure 00000007
.
RU2012116124/13A 2009-09-21 2010-09-21 О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5 RU2012116124A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24441709P 2009-09-21 2009-09-21
US61/244,417 2009-09-21
PCT/US2010/049697 WO2011035324A1 (en) 2009-09-21 2010-09-21 O-benzyl nicotinamide analogs as mglur5 positive allosteric modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012116124A true RU2012116124A (ru) 2013-10-27

Family

ID=43759065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116124/13A RU2012116124A (ru) 2009-09-21 2010-09-21 О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110183980A1 (ru)
EP (1) EP2482657A4 (ru)
JP (1) JP2013505297A (ru)
CN (1) CN102638979A (ru)
AU (1) AU2010295288A1 (ru)
BR (1) BR112012006330A2 (ru)
CA (1) CA2774981A1 (ru)
IL (1) IL218772A0 (ru)
IN (1) IN2012DN03322A (ru)
MX (1) MX2012003394A (ru)
RU (1) RU2012116124A (ru)
WO (1) WO2011035324A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2542100C1 (ru) * 2013-12-24 2015-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН) Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
AU2011258389A1 (en) 2010-05-24 2012-12-06 Vanderbilt University Substituted-6-methylnicotinamides as mGluR5 positive allosteric modulators
TWI713497B (zh) 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
BR112022000325A2 (pt) 2019-07-11 2022-03-15 Escape Bio Inc Indazois e azaindazois como inibidores de lrrk2

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
JP2689093B2 (ja) * 1986-01-30 1997-12-10 石原産業株式会社 置換ピリジンスルホンアミド系化合物、それらを含有する除草剤並びにそれらの化合物の製造方法
US6586475B1 (en) * 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
JP2000212076A (ja) * 1998-11-20 2000-08-02 Takeda Chem Ind Ltd βアミロイド蛋白産生・分泌阻害剤
US20030031715A1 (en) * 2000-10-11 2003-02-13 Kinam Park Pharmaceutical applications of hydrotropic agents, polymers thereof, and hydrogels thereof
JP2002322163A (ja) * 2001-04-20 2002-11-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
US6667327B2 (en) * 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
EP1600440A1 (en) * 2003-03-06 2005-11-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
GB0418267D0 (en) * 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2007012213A (es) * 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
WO2007008963A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
EP1966144A1 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Novartis AG Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN101321731A (zh) * 2005-12-20 2008-12-10 诺瓦提斯公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物
CA2665804A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
MX2009002684A (es) * 2006-09-11 2009-06-05 Novartis Ag Derivados de acido nicotinico como moduladores de receptores de glutamato metabotropico.
WO2008038841A1 (fr) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
TW200821305A (en) * 2006-10-05 2008-05-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators
US8853392B2 (en) * 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
NZ584998A (en) * 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AU2008333326B2 (en) * 2007-12-04 2013-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyridine derivatives
US7897621B2 (en) * 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8748623B2 (en) * 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
WO2010127978A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2542100C1 (ru) * 2013-12-24 2015-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН) Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012006330A2 (pt) 2017-07-04
JP2013505297A (ja) 2013-02-14
CN102638979A (zh) 2012-08-15
AU2010295288A1 (en) 2012-05-03
MX2012003394A (es) 2012-08-15
IL218772A0 (en) 2012-06-28
EP2482657A1 (en) 2012-08-08
US20110183980A1 (en) 2011-07-28
WO2011035324A1 (en) 2011-03-24
EP2482657A4 (en) 2013-05-15
IN2012DN03322A (ru) 2015-10-23
CA2774981A1 (en) 2011-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009148336A (ru) Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
AU2013234009B2 (en) Heterocyclyl compounds as MEK inhibitors
RU2012116124A (ru) О-БЕНЗИЛ НИКОТИНАМИДНЫЕ АНАЛОГИ КАК ПОЗИТИВНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ mGluR5
CA2822842C (en) Faah inhibitors
ES2737148T3 (es) Análogos de sulfona y sulfoximina cíclicos y usos de los mismos
JP2019142954A (ja) Ｃ−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途
AU2015339196A1 (en) Substituted tetrahydropyrans and method of use
NZ586082A (en) Indole compounds and methods for treating visceral pain
ES2671502T3 (es) Proceso novedoso para preparar compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer
EP2257539A1 (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2012088431A1 (en) Faah inhibitors
AU2009274194A1 (en) Adamantyl diamide derivatives and uses of same
WO2012059041A1 (en) Novel 6-arylamino pyridone carboxamide as mek inhibitors
CN107001271B (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2903528T3 (es) Compuestos de heteroarilo y su uso como inhibidores de MER
RU2015101512A (ru) Замещенные бициклические алкокси-пиразольные аналоги в качестве аллостерических модуляторов рецепторов mglur5
EP1802570A1 (en) Process for making phenoxy benzamide compounds
CN116867783A (zh) 吡啶衍生物及其在医药上的应用
US20130029970A1 (en) CB Receptor Agonists
JP2007535476A (ja) 複素環化合物
WO2011100324A1 (en) Cannabinoid receptor agonists
EP2804867A1 (en) Spiroindoline derivatives as gonadotropin- releasing hormone receptor antagonists
WO2011071996A1 (en) Faah inhibitors
TW200906803A (en) Heteroarylamide pyrimidone derivatives
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20140923