CN102638979A - 作为mGluR5 正变构调节剂的邻苄基烟酰胺 - Google Patents
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Abstract
在一个方面，本发明涉及邻苄基烟酰胺类似物、其衍生物以及相关化合物，其可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂；制备所述化合物的合成方法；包含所述化合物的药物组合物；以及利用所述化合物及组合物治疗与谷氨酸功能紊乱相关的神经与精神病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
该申请要求于2009年9月21日提交的美国申请第61/244,417号的权益，该美国申请通过引用以其整体并入本文。
确认
本发明是在政府资助下进行的，即国立神经病及中风研究所(NINDS)授予的基金编号5R01NS031373-15以及国家精神卫生研究所(NIMH)授予的基金编号5R01MH073676-04。美国政府对本发明拥有一定的权利。
背景技术
L-谷氨酸是中枢神经系统中最常出现的神经递质，其在大量生理过程中起作用。谷氨酸依赖性刺激受体分成两个主要组。第一主要组形成配体受控的离子通道。第二主要组是代谢型谷氨酸受体(mGluR)，其属于G-蛋白偶联受体家族。包括mGluR5在内的代谢型谷氨酸受体参与很多生物学功能，表明mGluR5受体在哺乳动物的多种疾病过程中有潜在作用。代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防与谷氨酸功能紊乱相关的急性和/或慢性和/或神经和/或精神病症，诸如精神病、精神分裂症、年龄相关的认知减退等。
选择性正变构调节剂是本身不直接激活受体的化合物，但是这些化合物的结合会增加谷氨酸位点激动剂在其胞外N-端结合部位的亲和性。正变构调节(增强)因此是一种有吸引力的增强适当的生理受体激活的机制。
遗憾的是，缺乏mGluR5受体的选择性正变构调节剂。此外，常规的mGluR5受体调节剂通常缺乏令人满意的水溶性并展示差的口服生物利用度。因此，对可克服这些缺陷并有效提供mGluR5受体的选择性正变构调节剂的方法和组合物存在需求。
概述
按照本发明的目的，如本文所实施并广泛描述的，本发明在一个方面涉及代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(即，增效剂)的化合物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及利用所述化合物治疗与谷氨酸功能紊乱相关的神经和精神病症的方法。
公开了治疗哺乳动物中与谷氨酸功能紊乱相关的神经和/或精神病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢，或者选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
还公开了在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
还公开了在哺乳动物中部分激动(partial agonism)代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
还公开了在哺乳动物中增强认知的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基；。
还公开了调节哺乳动物中的mGluR5活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
还公开了调节至少一种细胞中的mGluR5活性的方法，包括使所述至少一种细胞与有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物接触的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是C1至C9有机残基，所述C1至C9有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R1被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰；其中R3表示0-1个独立选自下述基团的取代基：C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，这些基团被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的C3至C9环状有机残基，所述C3至C9环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中，与所述化合物不存在时mGluR5对谷氨酸的响应相比，在所述化合物存在下在用大鼠mGluR5转染的人胚肾细胞中，随着对非最大浓度谷氨酸响应的增加，所述化合物显示出增强mGluR5对谷氨酸的响应。
还公开了制备化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，包括使具有由下式表示的结构的第一化合物：
其中X是卤素；其中Y是-OR6或-NR1R2；其中R6是烷基或芳基；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环；和其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；与具有由下式表示的结构的第二化合物反应的步骤：
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；且其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，从而提供具有环状有机残基结构的化合物：
还公开了制备化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，包括使具有由下式表示的结构的第一化合物：
其中X是卤素或
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R6是烷基或芳基；和其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；与具有由下式表示的结构的第二化合物反应的步骤：
其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环，从而提供具有由下式表示的结构的化合物：
还公开了所公开方法的产物。
还公开了制备药物的方法，包括使至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂相结合。
还公开了公开化合物或公开产物在制备用于治疗哺乳动物中与谷氨酸功能紊乱相关的病症中的用途。
还公开了试剂盒，其包含至少一种公开化合物或至少一种公开产物和一种或多种下述药剂：至少一种已知增加mGluR5活性的药剂；至少一种已知减小mGluR5活性的药剂；至少一种已知治疗神经和/或精神病症的药剂；至少一种已知治疗不受控制的细胞增生性疾病的药剂；或治疗与谷氨酸功能紊乱相关的病症的说明书。
尽管本发明的方面已经以特定的法令类别诸如系统法令类别予以描述并要求保护，但是这仅仅是为了方便起见，而且本领域技术人员将理解，本发明的每个方面可以以任意法令类别进行描述并要求保护。除非另外明确陈述，决不意图将本文所述的任意方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序实施。因此，在方法权利要求在权利要求或说明书中没有具体陈述其步骤限于特定顺序时，在任意方面决不意图暗指顺序。这对任意可能的非表达解释基础都适用，包括关于步骤或操作流程设置的逻辑问题、来自语法组织或标点的通常含义或者说明书所述方面的数目或类型。
附图简述
被并入本说明书并构成其一部分的附图图解了几个方面并连同说明书一起用于解释本发明的原理。
图1显示NMDA受体的示意图。
图2显示图解mGluR5激活增强NMDA受体功能的示意图。
图3图解mGluR5的变构调节。
本发明的其他优势将在随后的说明书中部分阐述，而且部分而言其从说明书中将是显而易见的，或者可以通过本发明的实践来了解。本发明的优势将通过所附权利要求中特别指出的元素和组合来实现和达到。应当立即，上述概述和下述详述仅仅是示例性和解释性的，而且其并不是限制所要求保护的本发明。
详述
通过参考下述发明详述和其中所含的实施例，可以更容易理解本发明。
在本化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法被公开和描述之前，应当理解它们并不限于特定的合成方法(除非另外说明)或者限于特别的试剂(除非另外说明)，因为这些当然是可变的。还应当理解，本文所用的术语目的是仅描述特定的发明，并非意图是限定性的。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似或等同的任意方法和材料，但是现在描述示例性方法和材料。
尽管本发明的方面已经以特定的法令类别诸如系统法令类别予以描述并要求保护，这仅仅是为了方便起见，而且本领域技术人员将理解，本发明的每个方面可以以任意法令类别进行描述并要求保护。除非另外明确陈述，决不意图将本文所述的任意方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序实施。因此，在方法权利要求在权利要求或说明书中没有具体陈述其步骤限于特定顺序时，在任意方面决不意图暗指顺序。这对任意可能的未表达解释基础都适用，包括关于步骤或操作流程设置的逻辑问题、来自语法组织或标点的通常含义或者说明书所述方面的数目或类型。
在通篇本说明书中引用了例如多种出版物。这些出版物的公开因此以其整体通过引用并入本申请中，目的是更完整地描述其所属领域的状态。关于所公开的参考文献中所含的且在该参考文献所依赖的语句中所讨论的物质，所公开的参考文献也单独并具体地通过引用并入本文。在本文中无一可被解释为承认本发明由于现有发明而无权占先于这类出版物。此外，本文所提供的出版日期可能不同于实际的出版日期，其可能需要独立确认。
A.定义
如本文所用的，包括有机化合物在内的化合物命名可以采用通用名IUPAC、IUBMB或CAS命名推荐给出。当存在一个或多个立体化学特征时，立体化学的Cahn-Ingold-Prelog原则可用于命名立体化学优先权、E/Z规范等。如果给出名称的话，本领域技术人员可容易地确定化合物的结构，通过利用命名惯例系统分析化合物结构，或通过商用软件诸如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation，U.S.A.)。
如说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一个(a、an)”和“该(the)”包括复数指示，除非上下文明确另有所指。因此，例如，对“官能团(a functional group)”、“烷基(an alkyl)”或“残基(a residue)”的提及包括两个或多个此类官能团、烷基或残基等的混合物。
本文中范围可以表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表达此范围时，另一方面包括从一个特点至和/或至另一特定值。类似地，当值以近似值表示时，通过使用先行词“约”，应当理解，具体值形成另一方面。还应当理解，每个范围的终点在与另一终点的关系上都是重要的而且独立于另一终点。还应理解，本文公开了很多值，而且每个值在本文中也公开为除其本身值之外的“大约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则也公开了“约10”。还应理解，也公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则也公开了11、12、13和14。
在说明书和概括性权利要求中对组合物中的特定要素或组分的重量份数的提及表示组合物或制品中的要素或组分与任何其他要素或组分之间的重量关系，其以重量份数表示。因此，在含2重量份组分X和5重量份组分Y的化合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，并且无论其他组分是否含在该化合物中，其均以这样的比例存在。
除非另外相反陈述，组分的重量百分比(wt.％)基于包含该组分的制剂或组合物的总重。
如本文所用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或环境可能发生或可能不发生，而且该描述包括所述事件或环境发生的情况以及其不发生的情况。
如本文所用的，术语“mGluR5受体正变构调节剂”指的是任何外源性施加的化合物或药剂，其在内源性配体(诸如谷氨酸)存在或不存在的情况下直接或间接增加动物(特别是哺乳动物，例如人)中的mGluR5受体的活性。术语“mGluR5受体正变构调节剂5”包括为“mGluR5受体变构增效剂”或“mGluR5受体变构激动剂”的化合物以及具有作为“mGluR5受体变构增效剂”和“mGluR5受体变构激动剂”的混合活性的化合物。
如本文所用的，术语“mGluR5受体变构增效剂”是指下述任意外源性施用化合物或药剂，当其与动物(特别是哺乳动物，例如人)中的mGluR5受体的正位部位(orthosteric site)结合时，会直接或间接增加由内源性配体(诸如谷氨酸)产生的反应。所述mGluR5受体变构增效剂与不同于正位部位(变构部位)的部位结合并正增加受体对激动剂的响应。因为其不诱导受体的脱敏，因此作为mGluR5受体变构增效剂的化合物的活性相比于采用纯mGluR5受体变构激动剂而言提供优势。这些优势可包括例如安全范围增加、耐受性较高、滥用可能性减小以及毒性降低。
如本文所用的，术语“mGluR5受体变构激动剂”是指任何外源性施加的化合物或药剂，其在内源性配体(诸如谷氨酸)存在或不存在的情况下直接增加动物(特别是哺乳动物，例如人)中的mGluR5受体的活性。所述mGluR5受体变构激动剂与mGluR5受体的正位谷氨酸部位结合并直接影响该mGluR5受体的正位部位。因为其无需内源性配体存在，因此作为mGluR5受体变构激动剂的化合物的活性相比于采用纯mGluR5受体变构激动剂而言提供优势，例如更迅速开始作用。
如本文所用的，术语“对象”可以是脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开方法的对象可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿类动物。该术语不表示具体年龄或性别。因此，成年及新生对象以及胎儿无论男性或女性均意图覆盖在内。在一方面，对象是哺乳动物。患者是指受疾病或病症折磨的对象。术语“患者”包括人和兽医类对象。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，所述对象已经被诊断出需要治疗与谷氨酸功能紊乱相关的一种或多种神经和/或精神病症。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，所述对象已经被诊断出需要正变构调节代谢型谷氨酸受体活性。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，所述对象已经被诊断出需要部分激动代谢型谷氨酸受体活性。
如本文所用的，术语“治疗”是指对患者的医学处理，目的是治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或病症。该术语包括积极疗法，即，特定地针对改善疾病、病理状态或病症进行的治疗，以及还包括病因疗法，即，旨在去除相关疾病、病理状态或病症的病因进行的治疗。另外，该术语包括姑息疗法，即，旨在缓解症状而非治愈疾病、病理状态或病症的治疗；预防性治疗，即，旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状态或病症的发展的治疗；和支持性疗法，即，用于补充另一种旨在改善相关疾病、病理状态或病症的特定疗法的治疗。在各方面，所述术语涵盖包括哺乳动物(例如，人)在内的对象的任意治疗，而且包括：(i)预防疾病在可能易感染所述疾病但还没有被诊断出患有该疾病的对象中发生；(ii)抑制该疾病，即，阻止其发展；或(iii)减轻该疾病，即，引起该疾病退化。在一方面，所述对象是哺乳动物，诸如灵长类动物，而且在进一步的方面，所述对象是人。术语“对象”还包括家养动物(例如，猫、狗等、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等和实验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
如本文所用的，术语“预防”是指预先排除、防止、避免、提前控制、阻止或打扰某物出现，特别是通过提前作用。应当理解，当在本文中使用减少、抑制或预防时，除非另外具体说明，也明确公开了使用其他两个词语。
如本文所用的，术语“诊断”意指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有通过本文公开的化合物、组合物或方法可以诊断或治疗的状况。例如，“经诊断患有通过调节mGluR5可治疗的病症”意指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有通过能够调节mGluR5的化合物或组合物或方法可以诊断或治疗的状况。作为进一步的实例，“经诊断需要调节mGluR5”是指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有特征在于mGluR5活性的状况。这样的诊断可以是关于病症，诸如如本文讨论的神经变性疾病等。例如，术语“经诊断需要正变构调节代谢型谷氨酸受体活性”是指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有通过正变构调节代谢型谷氨酸受体活性可以诊断或治疗的状况。例如，“经诊断需要部分拮抗代谢型谷氨酸受体活性”意指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有可以通过部分拮抗代谢型谷氨酸受体活性来诊断或治疗的状况。例如，“经诊断需要治疗与谷氨酸功能紊乱相关的一种或多种神经和/或精神病症”意指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有与谷氨酸功能紊乱相关的一种或多种神经和/或精神病症。
在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，所述对象经诊断需要治疗与谷氨酸功能紊乱相关的一种或多种神经和/或精神病症。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，所述对象经诊断需要增强代谢型谷氨酸受体活性。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，所述对象经诊断需要部分激动代谢型谷氨酸受体活性。
如本文所用的，术语“经诊断需要增强代谢型谷氨酸受体活性”是指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有通过增强代谢型谷氨酸受体活性可以诊断或治疗的状况。如本文所用的，“经诊断需要部分激动代谢型谷氨酸受体活性”意指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有可以通过部分激动代谢型谷氨酸受体活性来诊断或治疗的状况。如本文所用的，“经诊断需要治疗一种或多种与谷氨酸功能紊乱相关的神经和/或精神病症”意指已经经历技术人员例如医师进行的身体检查，并且发现患有一种或多种与谷氨酸功能紊乱相关的神经和/或精神病症。
如本文所用的，短语“经鉴定需要治疗病症”或类似表述是指基于对病症治疗的需要而选择对象。例如，基于技术人员的诊断，对象可以被鉴定为具有治疗病症的需要(例如，与mGluR5活性相关的病症)，之后使其经历病症治疗。考虑到，在一方面，可以由与进行诊断的人不同的人来进行鉴定。还考虑到，在进一步的方面，可以由随后进行施用的人来进行施用。
如本文所用的，术语“施用”是指向对象提供药物制剂的任意方法。这些方法是本领域技术人员熟知的，而且包括但不限于口服施用、经皮施用、吸入施用、鼻内施用、局部施用、阴道内施用、眼内施用、耳内施用、大脑内施用、直肠施用和肠胃外施用，包括可注射施用，诸如静脉施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间断的。在很多方面，制剂可以治疗性施用；即，施用制剂，以治疗现有的疾病或状况。在进一步的各方面，制剂可以预防性施用，即，施用制剂，以预防疾病或状况。
如本文所用，术语“接触”是指使所公开的化合物与细胞、靶组胺受体或其他生物实体以如下的方式在一起：即所述化合物能够直接(通过与靶本身相互作用)或者间接(通过与靶活性所依赖的另一分子、辅助因子、因子或蛋白质相互作用)影响所述靶的活性。
如本文所用的，术语“有效量”和“有效的量”是指足以获得期望的结果或对不希望的状况具有效果的量。例如，“治疗有效量”是指足以获得期望的治疗结果或对不希望的症状具有效果、但是通常不足以引起副作用的量。对于任意特定的患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括被治疗的病症和该病症的严重度；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用的具体化合物的排泄速率；治疗期间；与所用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医药领域熟知的类似因素。例如，本领域技术人员充分理解，以比实现期望的治疗效果所需的那些水平低的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量，直到获得期望的效果。如果需要，有效的日剂量可以分成多次剂量进行施用。因此，单剂量组合物可以含有这样的量或其亚份数(submultiple)以构成日剂量。在任意禁忌症的情况中剂量可由个人的医师进行调整。剂量是可变的，而且可以以每日一个或更多个剂量给药施用一天或数天。关于特定类别的药物产品，在文献中可以找到指导。在其他个方面，制剂可以以“预防有效量”施用；即，有效预防疾病或状况的量。
如本文所用的，“EC50”意图指实现生物学过程或过程之组分(包括蛋白质、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等)的50％激动(agonism)所需的物质(例如，化合物或药物)浓度。在一方面，EC50可指实现体内50％激动所需的物质浓度，如本文其他地方进一步所定义的。在进一步的方面，EC50指引发基线与最大响应之间的一半响应的激动剂浓度。
如本文所用的，“IC50”意图指生物学过程或过程之组分(包括蛋白质、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等)的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)浓度。在一方面，IC50可指实现体内50％抑制所需的物质浓度，如本文其他地方进一步所定义的。在进一步的方面，IC50是指物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或其他方面不需要的物质，即，该物质不引起不可接受水平的不需要的生物效应或者不以有害的方式相互作用。
如本文所用的，术语“衍生物”是指具有的结构源自母体化合物(例如，本文公开的化合物)的结构的化合物，而且其结构与本文所公开的那些非常相似，基于该相似度，本领域技术人员预测所述化合物显示与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用，或者作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或类似的活性和效用。示例性衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及N-氧化物。
术语“可水解残基”意指在例如碱性或酸性条件下能够经历水解的官能团。可水解残基的实例包括但不限于酰基卤、活化羧酸和本领域已知的各种保护基(参见，例如，“Protective Groups in OrganicSynthesis，”T.W.Greene，P.G. M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或一组原子)，使其与成键电子一起，可以被置换为稳定种类。合适的离去基团的实例包括磺酸酯，包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯和卤化物。
如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及仅在使用之外用于再构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水与非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如丙三醇、丙二醇、乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯诸如油酸乙酯。合适的流动性可以通过例如使用涂布材料诸如卵磷脂、通过在分散体的情况中维持所需的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂来维持。这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过引入各种抗菌剂和抗真菌剂诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等可以确保防止微生物作用。还可以期望引入等渗剂诸如糖、氯化钠等。通过引入可延迟吸收的物质诸如单硬脂酸铝和明胶可以使可注射药物形式的吸收延长。通过在生物可降解聚合物诸如聚乙酸-聚乙醇酸、聚(原酸酯)和聚酐中形成药物的微胶囊基质，可制备可注射贮库形式(depot form)。取决于药物与聚合物之比以及所用的颗粒聚合物的性质，可以控制药物释放速率。还可通过使药物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库可注射制剂。例如通过经过防细菌滤器过滤或者通过以无菌固体组合物(其刚好在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式引入灭菌剂，可使可注射制剂灭菌。合适的惰性载体可包括糖如乳糖。期望至少按重量计95％的有效成分颗粒的有效颗粒大小在0.01至10微米范围内。
如说明书和所概况权利要求中所述的，化学物种的残基是指下述部分：其是该化学物种在特定反应方案或随后的制剂或化学产物中所得到的产物，无论该部分实际上是否得自该化学物种。因此，在聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，无论乙二醇是否用于制备该聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，无论该残基是否是通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而得到的。
如本文所用的，术语“取代的”意图包括有机化合物的所有允许的取代基。在宽泛的方面，所述允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环与杂环以及芳族与非芳族取代基。示例性取代基例如包括下面所述的那些。对于适合的有机化合物而言，允许的取代基可以是一个或多个且相同或不同的。为了本公开的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任意允许取代基，其满足杂原子的化合价。本公开并非意图以任何方式受限于所述有机化合物的允许取代基。此外，术语“取代”或“用......取代”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，而且所述取代生成稳定的化合物，例如，不会通过重排、成环、消除等自发进行转化的化合物。还考虑到，在某些方面，除非明确相反地说明，单独的取代基可以被进一步任选取代(即，进一步取代或未取代)。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作上位符号来表示各种具体取代基。这些符号可以是任意取代基，不限于本文所述的那些，而且当它们在一种情况中被定义为是某些取代基时，它们在另一种情况中可以被定义为一些其他取代基。
如本文所用的，术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或非支链包含烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团也可以是取代的或未取代的。烷基基团可以被一个或多个下述基团取代，该基团包括但不限于任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基。“低级烷基(lower alkyl)”基团是含1至6个(例如，1至4)碳原子的烷基基团。
在通篇说明书中“烷基”通常用于指未取代的烷基基团和取代的烷基基团；但是，在识别烷基基团上的具体取代基时，取代的烷基基团在本文中也被特定提及。例如，术语“卤代烷基”特定地指被一个或多个卤素例如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。术语“烷氧基烷基”特定地指被一个或多个如下所述的烷氧基基团取代的烷基。术语“烷基氨基”特定地指被一个或多个如下所述的氨基等取代的烷基。当在一种情况中使用“烷基”以及在另一种情况中使用特定术语诸如“烷基醇”时，并非意味着暗指术语“烷基”不指代特定术语诸如“烷基醇”等。
该实践也用于本文所述的其他基团。即，尽管诸如“环烷基”的术语同时指未取代和取代的环烷基部分时，但是取代的部分另外在本文中可以被特定限定；例如，具体取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可被特定称为例如“卤代烷氧基”，具体取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。再次，利用上位术语诸如“环烷基”和下位术语诸如“烷基环烷基”并非意图暗指该上位术语不包括该下位术语。
如本文所用的，术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是一种如上定义的环烷基，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中至少一个环碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烷基和杂环烷基可以是取代或未取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基。
如本文所用的，术语“聚亚烷基基团”是具有两个或多个相互连接的CH2基团的基团。聚亚烷基基团可以由式-(CH2)a-表示，其中“a”是2至500的整数。
如本文所用的，术语“烷氧基(“alkoxy”和“alkoxyl”)是指通过醚键键合的烷基或环烷基基团；即，“烷氧基”基团可以定义为-OA1，其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括刚才所述的烷氧基基团的聚合物；即，烷氧基可以是聚醚，诸如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3，其中“a”是1至200的整数，以及A1、A2和A3是烷基和/或环烷基基团。
如本文所用的，术语“烯基”是结构式含有至少一个碳-碳双键的2至24个碳原子的烃基。不对称结构诸如(A1A2)C＝C(A3A4)也意图包括E和Z异构体。在其中不对称烯烃存在的本文结构式中这是可以推测的，或者其可通过键符号C＝C明确说明。烯基可以被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基。
如本文所用的，术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成且含至少一个碳-碳双键即C＝C的非芳族碳基环。环烯基基团实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是一种如上定义的环烯基，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中至少一个环碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基。
如本文所用的，术语“炔基”是结构式含有至少一个碳-碳三键的2至24个碳原子的烃基。炔基可以未被取代或者被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基。
如本文所用的，术语“环炔基”由至少7个碳原子组成且含至少一个碳-碳三键的非芳族碳基环。环炔基的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是一种如上定义的环炔基，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中至少一个环碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环炔基和杂环炔基可以是取代的或未取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基。
如本文所用的，术语“芳基”是含有任意碳基芳香基团的基团，所述碳基芳香基团包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，其被定义为含有下述芳族基团的基团：该芳族基团具有至少一个引入该芳族基团的环内的杂原子。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。同样，术语“非杂芳基”也包含在术语“芳基”中，其定义了含有不含杂原子的芳族基团的基团。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巯基。术语“联芳基”是一种特定的芳基并且包含在“芳基”定义中。联芳基是指经由稠环结构而结合在一起的两个芳基基团，如在萘中的情况，或者经由一个或多个碳-碳键连接在一起，诸如在联苯基中的情况。
如本文所用的，术语“醛”由式-C(O)H表示。在通篇说明书中，“C(O)”是羰基即C＝O的速记符号。
如本文所用的，术语“胺”或“氨基”由式-NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地是氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所用的，术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基在本文描述。代表性实例包括但不限于甲氨基基团、乙氨基基团、丙氨基基团、异丙氨基基团、丁氨基基团、异丁氨基基团、(仲丁基)氨基基团、(叔丁基)氨基基团、戊基氨基基团、异戊基氨基基团、(叔戊基)氨基基团、己基氨基基团等。
如本文所用的，术语“二烷基氨基”由式表示-N(-烷基)2，其中烷基如本文所述。代表性实例包括但不限于二甲氨基基团、二乙氨基基团、二丙氨基基团、二异丙氨基基团、二丁氨基基团、二异丁氨基基团、二(仲丁基)氨基基团、二(叔丁基)氨基基团、二戊基氨基基团、二异戊基氨基基团、二(叔戊基)氨基基团、二己基氨基基团、N-乙基-N-甲氨基基团、N-甲基-N-丙氨基基团、N-乙基-N-丙氨基基团等。
如本文所用的，术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。
如本文所用的术语“酯”，由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以独立地是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用的术语“聚酯”，由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可以独立地是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1至500的整数。“聚酯”也是用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基基团的化合物之间的反应而产生的基团的术语。
如本文所用的，术语“醚”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用的术语“聚醚”由式-(A1O-A2O)a-表示，其中A1和A2可以独立地是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文所用的，术语“卤素(halide)”是指卤素氟、氯、溴和碘。
如本文所用的，术语“杂环”是指单环和多环芳环或非芳环体系，其中至少一个环成员不是碳。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑)、噻二唑(包括1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑)、三唑(包括1，2，3-三唑、1，3，4-三唑)、四唑(包括1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪)、四嗪(包括1，2，4，5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。
如本文所用的，术语“羟基”由式-OH表示。
如本文所用的，术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所用的，术语“叠氮基(azide)”由式-N3表示。
如本文所用的，术语“硝基”由式-NO2表示。
如本文所用的，术语“腈”由式-CN表示。
如本文所用的，术语“甲硅烷基”由式-SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地是氢或任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
如本文所用，术语“硫-氧代(sulfo-oxo)”由式-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1或-OS(O)2OA1表示，其中A1可以是氢或是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在本说明书通篇中，“S(O)”是S＝O的速记符号。术语“磺酰基”在本文中用于指由式-S(O)2A1表示的硫-氧代基团，其中A1可以是氢或是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用，术语“砜(sulfone)”由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以独立地是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用，术语“亚砜(sulfoxide)”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是任选取代的如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所用，术语“巯基(thiol)”由式-SH表示。
如本文所用，“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”(其中n是整数)可以独立地具有一个或多个上面所列的基团。例如，如果R1是直链烷基，则该烷基的氢原子之一可以任选被羟基、烷氧基、烷基、卤素等取代。取决于所选择的基团，第一基团可被引入第二基团中，或者可选地，第一基团可以是第二基团的侧基(即，连接至第二基团)。例如，在短语“含氨基的烷基”的情况下，氨基可以被引入烷基的主链内。可选地，氨基可以连接至烷基的主链。所选择的基团的性质将决定第一基团是嵌入第二基团中还是连接至第二基团。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。一般而言，无论术语“任选地”是否位于前面，术语“取代的”意指所指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另外说明，“任选取代的”基团可在所述基团的每个可取代位置具有合适的取代基，而且当任何特定结构中多于一个位置可以被多于一个选自规定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置可以是相同的或不同的。本发明所考虑的取代基的组合优选是导致稳定或化学可行的化合物形成的那些。也考虑到，在某些方面，除非明确相反说明，单独的取代基可以是进一步任选取代的(即，进一步取代或未取代)。
如本文所用，术语“稳定的”是指在经历允许其生产、检测以及在某些方面允许其回收、纯化以及用于本文公开的一种或多种目的的条件时基本不会发生改变的化合物。
在“任选取代”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立为卤素；-(CH2)0-4Rο；-(CH2)0-4ORο；-O(CH2)0-4Rο、-O-(CH2)0-4C(O)ORο；-(CH2)0-4CH(ORο)2；-(CH2)0-4SRο；-(CH2)0-4Ph，其可以被Rο取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Rο取代；-CH＝CHPh，其可以被Rο取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Rο取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Rο)2；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)Rο；-N(Rο)C(S)Rο；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)C(S)NRο 2；-(CH2)0-4N(Rο)C(O)ORο；-N(Rο)N(Rο)C(O)Rο；-N(Rο)N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)N(Rο)C(O)ORο；-(CH2)0-4C(O)Rο；-C(S)Rο；-(CH2)0-4C(O)ORο；-(CH2)0-4C(O)SRο；-(CH2)0-4C(O)OSiRο 3；-(CH2)0-4OC(O)Rο；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRο；-(CH2)0-4SC(O)Rο；-(CH2)0-4C(O)NRο 2；-C(S)NRο 2；-C(S)SRο；-SC(S)SRο、-(CH2)0-4OC(O)NRο 2；-C(O)N(ORο)Rο；-C(O)C(O)Rο；-C(O)CH2C(O)Rο；-C(NORο)Rο；-(CH2)0-4SSRο；-(CH2)0-4S(O)2Rο；-(CH2)0-4S(O)2ORο；-(CH2)0-4OS(O)2Rο；-S(O)2NRο 2；-(CH2)0-4S(O)Rο；-N(Rο)S(O)2NRο 2；-N(Rο)S(O)2Rο；-N(ORο)Rο；-C(NH)NRο 2；-P(O)2Rο；-P(O)Rο 2；-OP(O)Rο 2；-OP(O)(ORο)2；SiRο 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Rο)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Rο)2，其中每个Rο可以如下所定义被取代而且独立为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)或者具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环，或者，尽管上面的定义，两个独立存在的Rο与它们中间的原子一起形成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或者芳基单环或二环，其可以如下所定义被取代。
在Rο(或者使两个独立存在的Rο与它们中间的原子一起形成的环)上的合适的一价取代基独立为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未取代的，或者在“卤”位于其之前时，每个R·仅被-个或多个卤素取代，而且其独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。位于Rο的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
位于“任选取代”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括下述：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立存在的R*选自氢、C1-6脂族(其可以如下所定义被取代)或者具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未取代5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。与“任选取代”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立存在的R*选自氢、C1-6脂族(其可以如下所定义被取代)或者具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未取代5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。
位于R*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤R·)、-OH、-OR·、-O(卤R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未取代的，或者在“卤”位于其之前时，每个R·仅被一个或多个卤素取代，而且其独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。
位于“任选取代”基团的可取代氮上的合适的取代基包括
、、
、、
、
、、
、
、
或
；其中每个
独立为氢、C1-6脂族(其可以如下所定义被取代)、未取代的-OPh，或者具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环，或者，尽管上面的定义，两个独立存在的
与它们中间的原子一起形成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或者芳基单环或二环，其可以如下所定义被取代。
的脂族基团上的合适的取代基独立为卤素、-R·、-(卤R·)、-OH、-OR·、-O(卤R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未取代的，或者在“卤”位于其之前时，每个R·仅被一个或多个卤素取代，而且其独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或者芳环。
术语“有机残基”定义了含碳残基，即含至少一个碳原子的残基，并且该术语包括但不限于上面定义的含碳基团、残基或基。有机残基可含有多个杂原子，或者经杂原子与另一分子键合，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、单取代或二取代氨基、酰胺基团等。有机残基可优选含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在进一步的方面，有机残基可优选含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。
术语“残基”的非常接近的同义词是术语“自由基(radical)”，如在本说明书和所概括权利要求中所用的，其是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，不管该分子如何制备。例如，特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮基具有下述结构
不管噻唑烷二酮是否用于制备所述化合物。在一些实施方案中，通过将一个或多个“取代自由基”与自由基键合，自由基(例如烷基)可以被进一步修饰(即，取代烷基)。特定自由基中的原子数固对于本发明而言不是关键的，除非本文其他地方有相反描述。
如本文所定义且使用的术语“有机自由基(Organic radicaL)”含有一个或多个碳原子。有机自由基可具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在进一步的方面，有机自由基可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机自由基经常使氢与该有机自由基的至少一些碳原子结合。不含无机原子的有机自由基的一个实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基。在一些实施方案中，有机自由基可含有1-10个与其或在其中结合的无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机自由基的实例包括但不限于烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、单取代氨基、二取代氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基氨甲酰、取代的烷基氨甲酰、二烷基氨甲酰、取代的二烷基氨甲酰、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤烷基、烷氧基、取代烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、杂环或取代杂环基，其中所述术语如本文其他地方定义。包含杂原子的有机自由基的数个非限定实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲氨基等。
如本文所定义且使用的术语“无机自由基(Inorganic radical)”不含碳原子并且因此仅含碳之外的原子。无机自由基包含选自下述原子的键合的组合：氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(诸如氟、氯、溴和碘)，这些元素可以单独存在或者以其化学稳定组合键合在一起。无机自由基具有键合在一起的10个或更少，或优选1至6个或1至4个上面所列的无机原子。无机自由基的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸根、磷酸根等公知的无机自由基。无机自由基不含在其中键合的周期表的金属元素(诸如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管这些金属离子有时可用作阴离子无机自由基(诸如硫酸根、磷酸钙或类似的阴离子无机自由基)的药学上可接受的阳离子。无机自由基不含类金属元素，诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲，或者不含惰性气体元素，除非本文其他地方另外特别说明。
本文所述的化合物可含一个或多个双键，并因此潜在产生顺式/反式(E/Z)异构体以及其他构象异构体。除非相反说明，本发明包括所有此类可能的异构体以及此类异构体的混合物。
除非相反说明，化学键仅以实线而不是以楔形或阴影线显示的结构式涵盖每种可能的异构体，例如，每种对映体和非对映体，以及异构体混合物，诸如外消旋或呈比例混合物。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此潜在产生非对映体和旋光异构体。除非相反说明，本发明包括所有此类可能的非对映体以及其外消旋混合物、其基本纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。立体异构体的混合物以及所分离的特定立体异构体也包括在内。在用于制备此类混合物的合成步骤过程中，或者在利用本领域技术人员已知的外消旋作用或差向异构化步骤时，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
很多有机化合物以旋光活性形式存在，具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述旋光活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)用于命名化合物的平面偏振光的旋转符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些称为立体异构体的化合物是相应的，只是它们是相互间不能重叠的镜像。特定的立体异构体还可以被称为对映体，并且此类异构体的混合物经常被称为对映体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物。很多本文所述的化合物可具有一个或多个手性中心，并因此可以不同的对映体形式存在。如果需要，手性碳可以以星号(*)指示。当在公开的结构式中到手性碳的键以直线描绘时，应当理解手性碳的(R)和(S)构型以及其对映体和混合物都包括在该式中。如本领域所用的，当期望详述手性碳的绝对构型时，手性碳的一个键可以描绘为楔形(连接平面之上的原子的键)而另一个可以描绘为一串或楔形的短平行线(连接平面之下的原子的键)。Cahn-Inglod-Prelog系统可用于指定手性碳的(R)或(S)构型。
当所公开的化合物包含一个手性中心时，所述化合物以两种对映体形式存在。除非相反地具体说明，所公开的化合物包括对映体和对映体的混合物，诸如被称为外消旋混合物的特定的50∶50混合物。对映体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，诸如，形成非对映异构盐，其可以通过例如结晶来分离(参见，CRC Handbook of OpticalResolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma(CRCPress，2001))；形成非对映异构衍生物或复合物，其可以通过例如结晶、气相-液相或液相色谱法分离；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如酶酯化；或者在手性环境中诸如在手性载体例如含结合手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂存在下的气相-液相或液相色谱法。应当理解，当通过上述分离方法之一将所需的对映体转化为另一化学实体时，进一步的步骤可释放所需的对映体形式。可选地，特定的对映体可通过不对称合成利用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂来合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种来合成。
应当理解，对所公开化合物中的手性碳上的具体绝对构型的指定意指该指定的化合物对映体形式可以以对映体过量(ee)提供。如本文所用，对映体过量是特定对映体的存在大于50％，例如，大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％。在一方面，所指定的对映体基本不含另一对映体。例如，化合物的“R”形式可以基本不含化合物的“S”形式，因此呈“S”形式的对映体过量。相反，化合物的“S”形式可以基本不含化合物的“R”形式，因此呈“R”形式的对映体过量。
当所公开的化合物具有两个或多个手性碳时，其可以具有两个以上的旋光异构体并且可以非对映体形式存在。例如，当存在两个手性碳时，化合物可具有至多四个旋光异构体和两对对映体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映体对(例如，(S，S)/(R，R))是相互间的镜像立体异构体。非镜像的立体异构体(例如，(S，S)和(R，S))是非对映体。非对映异构体对可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如色谱法或结晶，并且每一对内的单个对映体可以如上述制备。除非另外具体排除，所公开的化合物包括此类化合物及其混合物的每种非对映异构体。
本文所述的化合物包含处于其天然同位素丰度以及处于非天然丰度的原子。所公开的化合物可以是与所述的那些相同的同位素标记或同位素取代的化合物，但是事实是：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替换。可以引入本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物还包含其前体药物以及所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素也在本发明范围内。本发明的一些同位素标记的化合物例如其中引入放射性同位素诸如3H和14C的那些化合物在药物和/或底物组织分布测定中有用。氚化3H和碳-14即14C同位素由于其易于制备和检测是特别优选的。此外，用较重同位素诸如氘即2H进行的取代可提供某些源自较大的代谢稳定性的治疗优势，例如体内半衰期增加或者需氧量降低，因此其在某些情况下是优选的。本发明的同位素标记化合物及其前体药物通常可通过实施下述步骤、通过用容易可得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。
本发明中所述的化合物可以作为溶剂化物存在。在一些情况中，用于制备所述溶剂化物的溶剂是水溶液，而且所述溶剂化物经常被称为水合物。化合物可以作为水合物存在，其可以通过例如从溶剂或从水溶液结晶获得。关于这一点，一个、两个、三个或任意数目的溶剂化物或水分子可与根据本发明的化合物结合形成溶剂化物和水合物。除非相反说明，本发明包括所有此类可能的溶剂化物。
术语“共晶体(co-crystal)”意指缺乏其稳定性的两种或多种分子通过非共价相互作用的物理缔合。这种分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定框架。在某些情况中，客体分子作为非水合物或溶剂化物被引入晶格中，参见例如“Crystal Engineering of the Compositionof Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent aNew Path to Improved Medicines？”Almarasson，O.等人，The RoyalSociety of Chemistry，1889-1896，2004。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
还应理解，本文所述的某些化合物可以以平衡的互变异构体存在。例如，含α-氢的酮可以平衡的酮式和烯醇式存在。
同样，含N-氢的酰胺可以平衡的酰胺形式和亚胺酸(imidic acid)形式存在。除非相反说明，本发明包括所有此类可能的互变异构体。
已知化学物质形成以不同次序状态存在的固体，其被称为多晶形物或变体。多晶形物的不同变体的物理性质相差很大。根据本发明的化合物可以不同的多晶形物存在，且特定的变体可能是亚稳的。除非相反说明，本发明包括所有此类可能的多晶形物。
在一些方面，化合物的结构可由下式表示：
其被理解为等同于下式：
其中n通常是整数。即，Rn理解为表示五个独立的取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。在每种此类情况下，五个Rn中的每一个可以是氢或所述的取代基。“独立的取代基”是指每个R取代基可以是独立定义的。例如，如果在一种情况中Rn(a)是卤素，则Rn(b)在该情况中不必是卤素。
在一些其他方面，化合物的结构由下式表示：
其中Ry表示例如0-2个选自A1、A2和A3的独立取代基，其被理解为等同于下组结构式：
再次，“独立的取代基”是指每个R取代基可以是独立定义的。例如，如果在一种情况中Ry1是A1，则Ry2在该情况中不必是A1。
在一些其他方面，化合物的结构可以由下式表示，
其中，例如，Rz包含三个独立选自氢和A的取代基，其被理解为等同于下式：
再次，“独立的取代基”是指每个Rz取代基被独立定义为氢或A，Rz被理解为等同于下组式：
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商业获得或者利用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，制备公开化合物中所使用的原材料和试剂得自商业供应商诸如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wis.)、Acros Organics(Morris Plains，N.J.)、FisherScientific(Pittsburgh，Pa.)或Sigma(St.Louis，Mo.)，或者通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的步骤制备，参考文献诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(JohnWiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)；March’sAdvanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第4版)；和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。
除非另外明确说明，本文所述的任意方法绝无意图解释为要求其步骤以特定顺序进行。因此，当方法权利要求实际上没有叙述其步骤要遵循的顺序或者在权利要求或说明书中没有另外特定陈述所述步骤应限于特定顺序的情况下，绝非意图以任意方面暗指顺序。这对任意可能的非表达解释基础都适用，包括关于步骤或操作流程设置的逻辑问题；来自语法组织或标点的通常含义；以及说明书中所述实施方案的数目或类型。
公开了用于制备本发明组合物的组分以及在本文所公开方法中使用的组合物本身。这些和其他物质在本文中公开，而且应当理解，当这些物质的组合、亚组、相互作用、基团等被公开，而这些化合物的每种不同单独和共同组合与变更的特定提及不能明确公开时，每一种在本文中特定涵盖并描述。例如，如果公开且讨论了具体化合物，而且讨论了可对包括所述化合物在内的很多分子进行的很多修改，则所述化合物和所述修改的每种组合和变更均考虑在内，除非相反地具体说明，这些都是可能的。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，而且公开了组合分子的实例A-D，则即使每种物质未被单独叙述，但是每种物质被单独和总体考虑在内，即组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被认为是公开的。同样，这些物质的任意亚组或组合也被公开。因此，例如，A-E、B-F和C-E亚组将被认为是公开的。该概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和应用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多种可以实施的其他步骤，应理解，这些其他步骤中的每一种可以本发明方法的任何特定实施方案或实施方案组合来进行。
应当了解本文公开的组合物具有某些功能。本文公开的是执行所公开功能的某些结构要求，而且应理解，存在很多与所公开的结构相关且可执行相同功能的结构，而且这些结构通常会获得相同结果。
B.mGluR5的新型变构增效剂的开发
苯环利定(PCP)和其他NMDA受体拮抗剂在人体内诱导类似于精神分裂症的精神病状态。在精神分裂症患者中，PCP和可达眠可使稳定患者中预先存在的阳性和阴性症状加剧/加速。利用NMDA受体共激动剂治疗可改善阳性和阴性症状。NMDA受体的示意图示于图1中。mGluR5的激活增强NMDA受体功能。参见图2，正位配体缺乏亚型选择性并且能引起有害的副作用。靶向跨膜区的变构调节剂(见图3)提供可选物：TMD具有显著较少的保守性。
C.化合物
在一方面，本发明涉及用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(增效剂)的化合物。更具体而言，在一方面，本发明涉及变构调节mGluR5受体活性的化合物，其影响mGluR5受体与激动剂的敏感性，而不会充当正位激动剂(orthosteric agonists)本身。本发明的化合物用于治疗与谷氨酸功能紊乱相关的神经和精神病症以及涉及代谢型谷氨酸受体的其他疾病，这将在本文中进一步描述。
1.结构
在一方面，本发明涉及化合物具有由下式表示的结构或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在一方面，R1和R2独立地是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在进一步的方面，R2是氢且R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在进一步的方面，N、R1和R2一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环。
在进一步的方面，每个R1和R2被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、叠氮基、巯基、羧基、C1至C4烷氧基、C1至C4氨甲酰、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，化合物具有由下式表示的结构或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是C1至C9有机残基，其选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R1被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰；其中R3表示0-1个取代基，其独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或C1至C6有机残基，其选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，这些基团被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的C3至C9环状有机残基，选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基；其中，与所述化合物不存在时mGluR5对谷氨酸的响应相比，在所述化合物存在下在用大鼠mGluR5转染的人胚肾细胞中，随着对非最大浓度谷氨酸响应的增加，所述化合物显示出增强mGluR5对谷氨酸的响应。
在一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R3选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R3选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R3选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中每个R3独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中每个R3独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中每个R3独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中每个R3独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R3选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R3选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R3选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
a.R1基团
在一方面，R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。在进一步的方面，R1是选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的C1至C9有机残基，其中R1被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，R1是任选取代的C1至C9烷基，所述C1至C9烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、仲己基、二甲基丁基、环己基、庚基、环庚基、辛基、环辛基、壬基和环壬基。在进一步的方面，R1是任选取代的C1至C6烷基，所述C1至C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、仲己基、二甲基丁基和环己基。在进一步的方面，R1是C1至C6烷基，所述C1至C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、仲己基、二甲基丁基和环己基。
在进一步的方面，R1是任选取代的芳基，所述芳基选自苯基和被1-3个独立选自下述的基团取代的苯基：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基和C1至C4氨磺酰。在进一步的方面，R1是任选取代的杂芳基，选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、吲唑基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并三唑基。在进一步的方面，R1是任选取代的环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[5.1.0]辛基、二环[6.1.0]壬基、二环[3.2.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[5.2.0]壬基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.2.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.2]壬基和二环[3.3.1]壬基。在进一步的方面，R1是任选取代的杂环烷基，所述杂环烷基选自氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷(oxocane)、二氧杂环丙烷(dioxirane)、二氧杂环丁烷(dioxetane)、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷、二氧杂环庚烷(dioxepane)、二氧杂环辛烷(dioxocane)、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷(thietane)、四氢噻吩、四氢-2H-噻喃、硫杂环庚烷(thiepane)、硫杂环辛烷(thiocane)、二硫杂环丙烷(dithiirane)、二硫杂环丁烷(dithietane)、二硫杂环戊烷(dithiolane)、二硫杂环己烷、二硫杂环庚烷、二硫杂环辛烷(dithiocane)、氧硫杂环丙烷(oxathiirane)、氧硫杂环丁烷(oxathietane)、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、氧硫杂环己烷(oxathiane)、氧硫杂环庚烷(oxathiepane)、氧硫杂环辛烷(oxathiocane)、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、二氮丙啶(diaziridine)、二氮杂环丁烷(diazetidine)、咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷(diazepane)、二氮杂环辛烷(diazocane)、六氢嘧啶、三嗪(triazinane)、氧氮丙啶(oxaziridine)、氧氮杂环丁烷(oxazetidine)、噁唑烷、吗啉、氧氮杂环庚烷(oxazepane)、氧氮杂环辛烷(oxazocane)、硫氮丙啶(thiaziridine)、硫氮杂环庚烷(thiazetidine)、噻唑烷、硫代吗啉、硫氮杂环庚烷(thiazepane)和硫氮杂环辛烷(thiazocane)。在进一步的方面，R1是任选取代的环烯基，所述环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环壬烯基和环壬二烯基。在进一步的方面，R1是任选取代的杂环烯基，所述杂环烯基包含选自下述的杂环烷基的单不饱和、二不饱和或三不饱和类似物：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、二氧杂环丙烷、二氧杂环丁烷、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷、二氧杂环庚烷、二氧杂环辛烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢-2H-噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、二硫杂环丙烷、二硫杂环丁烷、二硫杂环戊烷、二硫杂环己烷、二硫杂环庚烷、二硫杂环辛烷、氧硫杂环丙烷、氧硫杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氧硫杂环己烷、氧硫杂环庚烷、氧硫杂环辛烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮丙啶、二氮杂环丁烷、咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、六氢嘧啶、三嗪、氧氮丙啶、氧氮杂环丁烷、噁唑烷、吗啉、氧氮杂环庚烷、氧氮杂环辛烷、硫氮丙啶、硫氮杂环庚烷、噻唑烷、硫代吗啉、硫氮杂环庚烷和硫氮杂环辛烷。
在进一步的方面，R1具有下式表示的结构：
其中R11≠R12≠R13，以及其中R11、R12和R13独立地选自氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者R11、R12和R13中的两个与中间碳一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环，而R11、R12和R13中另一个是氢、任选取代的C1至C12有机残基，其选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基，从而在中间碳上形成立构中心。
在进一步的方面，R11、R12和R13独立地选自氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。在进一步的方面，R11、R12和R13中的两个与中间碳一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环，而R11、R12和R13中另一个是氢、任选取代的C1至C12有机残基，其选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。在进一步的方面，R11、R12和R13之一是氢。在进一步的方面，R11、R12和R13无一是氢。在进一步的方面，R11、R12和R13独立选自氢和选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰。
在一方面，对于mGluR5的正变构调节，所述化合物的一个对映体具有比相反对映体低约三倍的EC50。在进一步的方面，对于mGluR5的正变构调节，所述化合物的一个对映体具有比相反对映体低约五倍的EC50。在进一步的方面，对于mGluR5的正变构调节，所述化合物的一个对映体具有比相反对映体低约十倍的EC50。
在一方面，中间碳具有R立体化学。在进一步的方面，所述在中间碳具有R立体化学的化合物就mGluR5的正变构调节而言具有比相应S的对映体低约三倍的EC50。在进一步的方面，所述在中间碳具有R立体化学的化合物就mGluR5的正变构调节而言具有比相应的S对映体低约五倍的EC50。在进一步的方面，所述在中间碳具有R立体化学的化合物就mGluR5的正变构调节而言具有比相应的S对映体低约十倍的EC50。
在进一步的方面，R1选自：
其中R独立地选自氢和C1-C4烷基。
b.R2基团
在一方面，R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。在进一步的方面，R2是氢。在进一步的方面，R2是氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
c.R3基团
在一方面，R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。在进一步的方面，非氢R3不存在。
在进一步的方面，R3以非氢取代基存在，所述非氢取代基选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。在进一步的方面，R3以两个非氢取代基存在，所述非氢取代基选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，R3是三氟甲基。
d.R4基团
在一方面，R4是氢，或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述C1至C6有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基。在进一步的方面，R4是氢。在进一步的方面，R4和R5是氢。在进一步的方面，R4是选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基。
e.R5基团
在一方面，R5是氢，或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基。在进一步的方面，R4是氢。在进一步的方面，R4和R5是氢。在进一步的方面，R5是选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基。
f.A基团
在一方面，A可以是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在进一步的方面，A是任选取代的芳基，所述芳基选自苯基和萘基。
在进一步的方面，A是任选取代的杂芳基，所述杂芳基选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、吲唑基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
在进一步的方面，A是任选取代的环烷基，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[5.1.0]辛基、二环[6.1.0]壬基、二环[3.2.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[5.2.0]壬基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.2.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.2]壬基和二环[3.3.1]壬基。
在进一步的方面，A是任选取代的杂环烷基，所述杂环烷基选自氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、二氧杂环丙烷、二氧杂环丁烷、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷、二氧杂环庚烷、二氧杂环辛烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢-2H-噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、二硫杂环丙烷、二硫杂环丁烷、二硫杂环戊烷、二硫杂环己烷、二硫杂环庚烷、二硫杂环辛烷、氧硫杂环丙烷、氧硫杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氧硫杂环己烷、氧硫杂环庚烷、氧硫杂环辛烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮丙啶、二氮杂环丁烷、咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、六氢嘧啶、三嗪、氧氮丙啶、氧氮杂环丁烷、噁唑烷、吗啉、氧氮杂环庚烷、氧氮杂环辛烷、硫氮丙啶、硫氮杂环庚烷、噻唑烷、硫代吗啉、硫氮杂环庚烷和硫氮杂环辛烷。
在进一步的方面，A是任选取代的环烯基，所述环烯基选自环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环壬烯基和环壬二烯基。
在进一步的方面，A是任选取代的杂环烯基，所述杂环烯基包含吡唑啉酮(pyrazolinone)、咪唑啉酮，或者包含选自下述的杂环烷基的单不饱和、二不饱和或三不饱和类似物：氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、二氧杂环丙烷、二氧杂环丁烷、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷、二氧杂环庚烷、二氧杂环辛烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢-2H-噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、二硫杂环丙烷、二硫杂环丁烷、二硫杂环戊烷、二硫杂环己烷、二硫杂环庚烷、二硫杂环辛烷、氧硫杂环丙烷、氧硫杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氧硫杂环己烷、氧硫杂环庚烷、氧硫杂环辛烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮丙啶、二氮杂环丁烷、咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷、二氮杂环辛烷、六氢嘧啶、三嗪、氧氮丙啶、氧氮杂环丁烷、噁唑烷、吗啉、氧氮杂环庚烷、氧氮杂环辛烷、硫氮丙啶、硫氮杂环庚烷、噻唑烷、硫代吗啉、硫氮杂环庚烷和硫氮杂环辛烷。
在进一步的方面，A选自
其中R独立地选自氢和C1-C4烷基。
2.活性
一般而言，与所公开化合物不存在时mGluR5对谷氨酸的响应相比，在所述化合物存在下在用大鼠mGluR5转染的人胚肾细胞中，随着对非最大浓度谷氨酸响应的增加，所公开化合物显示出增强mGluR5对谷氨酸的响应。例如，化合物可展示正变构调节mGluR5，其EC50小于约10,000nM、小于约5,000nM、小于约1,000nM、小于约500nM或小于约100nM。
某些示例性化合物的EC50数据列举在表1中。
3.立体异构体依赖性mGluR5活性差别
在一方面，所公开化合物的一种对映体相比于相反对映体更有效地调节mGluR5活性。例如，所公开化合物的特定对映体的EC50可小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约50nM，而该公开化合物的相反对映体具有＞10μM的EC50。
在进一步的方面，所公开化合物的R-对映体相比于相应的S-对映体更有效地调节mGluR5活性。例如，所公开化合物的特定R-对映体的EC50可小于约10μM、小于约5μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约50nM，而该公开化合物的相应的S-对映体具有＞10μM的EC50。
在进一步的方面，所公开化合物的一种对映体相比于相反对映体更有效地调节mGluR5活性。例如，所公开化合物的特定对映体可具有比相反对映体的EC50小于约10％、小于约20％、小于约30％、小于约40％、小于约50％或小于约75％的EC50。
在进一步的方面，所公开化合物的R-对映体相比于相应的S-对映体更有效地调节mGluR5活性。例如，所公开化合物的特定R-对映体可具有比相应的S-对映体的EC50小于约10％、小于约20％、小于约30％、小于约40％、小于约50％或小于约75％的EC50。
如下阐述的，实施例1.2a.2，(R)-6-(苄氧基)-N-(1-环己基乙基)烟酰胺针对mGluR5表达细胞系显示EC50为40nM以及Glu最大91％。相反，发现具有S构型的相反立体化学对映体(S)-6-(苄氧基)-N-(1-环己基乙基)烟酰胺(以类似于1.2a.2的方式制备：LC-MS(214nm)＞98％，339.2(M+H))作为mGluR5增效剂具有＞10μM的EC50。
类似地，如下面关于3-氟苯基取代的类似物所示，实施例1.2c.18及其相反对映体，增效特异性是实施例1.2c.18固有的，该实施例含α-碳立体化学的R-构型，而含S-构型的对映体在调节mGluR5活性方面具有＞10μM的EC50。
尽管所公开的化合物可以作为R-对映体和S-对映体的混合物来提供，但是可能期望提供在更有效化合物上富集的公开化合物的对映体混合物。这是需要的，目的是例如增加活性(或更活性)对映体的浓度，或者目的是减少较小活性(或惰性)对映体的浓度。这可改善药物制剂的功效。这还可以最小化较小活性对映体中存在的且更活性对映体中不存在(或较少存在的)的不良副作用。
因此，在各方面，公开化合物可以以富集化合物的R-对映体的形式提供。例如，公开化合物可以以大于50％、大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％的化合物的R-对映体的对映体过量提供。在一方面，R-对映体基本不含S-对映体。例如，可以提供化合物的“R”形式，基本不含化合物的“S”形式。
实例化合物
在一方面，本发明涉及具有由下述结构表示的结构的化合物：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
在进一步的方面，所述化合物是：
也考虑了一种或多种化合物可任选从所公开发明中省略。
D.代谢型谷氨酸受体活性
按照本发明的化合物作为代谢型谷氨酸受体活性、特别是mGluR5活性增效剂的效用可通过本领域已知的方法验证。将用大鼠mGluR5转染的人胚肾(HEK)细胞植板在干净底部测定板中，用于在Functional Drug Screening System(FDSS)中进行测定。对细胞加载Ca2+-敏感性荧光染料(例如，Fluo-4)，洗涤板并将其置于FDSS仪器中。建立荧光基线12秒之后，将本发明化合物加至细胞中，并测量细胞中的响应。五分钟后，将mGluR5激动剂(例如，谷氨酸、3，5-二羟基苯甘氨酸或quisqualate)加至细胞中，并测量细胞的响应。相比在本发明中的化合物不存在的情况下，在该化合物存在的情况下，观察到随着响应非最大激动剂(此处为谷氨酸)浓度的增加，该化合物引起mGluR5对激动剂响应增强。
上述测定以两种方式操作。在第一种方式中，一系列浓度的本化合物加至细胞中，之后加入单一固定浓度的激动剂。如果化合物充当增效剂，则通过非线性曲线拟合测定在该激动剂浓度下化合物增效的EC50值和最大增效程度。在第二种方式中，将若干固定浓度的本发明化合物加至板上的各孔中，之后对各浓度的本发明化合物添加一系列浓度的激动剂；通过非线性曲线拟合测定在各化合物浓度下激动剂的EC50值。随着本发明化合物的浓度增加，激动剂的EC50值减小(激动剂浓度-响应曲线向左移动)，这表明在给定的本发明化合物浓度下mGluR5的增效程度。随着本发明化合物的浓度增加，激动剂的EC50值增加(激动剂浓度-响应曲线向右移动)，这表明在给定的本发明化合物浓度下mGluR5的拮抗程度。第二种方式还表明本发明化合物是否也影响mGluR5对激动剂的最大响应。
具体而言，所公开的化合物在上述测定中具有增强mGluR5受体的活性，通常增强的EC50小于约10μM。本发明中优选的化合物具有增强mGluR5受体的活性，增强的EC50小于约500nM。优选的化合物还引起激动剂EC50向左移动超过3倍。这些化合物在激动剂不存在时不引发mGluR5响应，而且在它们不引起mGluR5对激动剂的最大响应上的显著增加。这些化合物是人和大鼠mGluR5的正变构调节剂(增效剂)，而且相比于代谢型谷氨酸受体的其他七种亚型，它们对mGluR5具有选择性。
所公开化合物的体内功效可在很多临床前大鼠行为模型中测量，其中已知的临床有用的抗精神病药显示类似的阳性响应。例如，所公开的化合物在1至100mg/kg i.p.范围的剂量下可逆转雄性Sprague-Dawley大鼠中苯异丙胺-引起的兴奋性运动。
E.制备所述化合物的方法
在一方面，本发明涉及制备可用作代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(增效剂)的化合物的方法，所述化合物可以用于治疗与谷氨酸功能紊乱相关的神经和精神病症以及代谢型谷氨酸受体参与其中的其他疾病。
除参考文献中已知的、实验部分中例证的或本领域技术人员已知的其他标准操作之外，本发明的化合物可通过利用下述方案中所示的反应制备。如在方案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的编号相关，而且通常为清楚起见，单一取代基显示为在本文公开的定义下允许多个取代基之处连接于化合物。
除了参考文献中已知的或本领域技术人员已知的其他标准操作，用于产生本发明化合物的反应通过利用下述反应方案中所示的反应来制备。提供下述实施例，以便本发明能被更充分理解，这些实施例仅仅是阐述性的，并且不应解释为限制性的。
1.反应方案I
在一方面，所公开的化合物可以如下所示制备。
化合物以通用形式表示，且取代基如在本文其他地方的化合物描述中所述。更具体的实例在下面阐述。
1.2型醚的实施例可以如方案所概括来制备。利用各种醇开始于6-卤化烟酸酯置换提供1.1型的酯中间体，其在皂化和随后的酰胺偶联置换阐述实施例1.2。
在一方面，方案1涉及卤代烟酸酯或酸与适当醇的SNAr反应。
考虑到可以采用可选的离去基团。还考虑到碱也可用于增加醇的亲核性(即，提供醇盐)。在进一步的方面，方案1还涉及所产生的邻位取代化合物与适当胺的反应。各实施例的具体反应条件也在本文提供。
2.反应方案II
在一方面，公开化合物可以如下所示制备。
化合物以通用形式表示，且取代基如在本文其他地方的化合物描述中所述。更具体的实例在下面阐述。
可选地，烟酰胺实施例可以按照方案2制备，其中起始的酯首先水解成酸2.1，偶联产生中间体2.2，并且在碱性条件下含或不含任选铜盐情况下，置换反应可利用适当的醇发生，产生最终的实施例2.3。
在一方面，方案2涉及与方案1中所用的相同的碱转化，但采用不同的反应顺序。各实施例的具体反应条件也在本文提供。
3.反应方案III
在一方面，公开化合物可以如下所示制备。
化合物以通用形式表示，且取代基如在本文其他地方的化合物描述中所述。更具体的实例在下面阐述。
在一方面，方案3涉及任选在合适的碱存在下，6-羟基烟酸烷基酯与适当的烷基卤的反应，以形成更具亲核性的酚盐类似物。考虑到可以采用可选的离去基团。在进一步的方面，方案3还涉及所产生的邻位取代化合物与适当胺的反应，从而提供酰胺。各实施例的具体反应条件也在本文提供。
4.反应方案IV
在一方面，公开化合物可以如下所示制备。
化合物以通用形式表示，且取代基如在本文其他地方的化合物描述中所述。更具体的实例在下面阐述。
在一方面，方案4涉及任选取代的2，6-二卤烟酸的保护。基团Pr代表取代基，例如，叔丁基基团。任选在合适的碱(以形成更亲核的醇盐类似物)存在下利用合适醇的芳族亲核性取代可在醚上提供。考虑到可以采用可选的离去基团。在进一步的方面，方案4还涉及在脱保护后所得化合物与适当胺的反应，从而提供酰胺。各实施例的具体反应条件也在本文提供。
因此，在一方面，本发明涉及制备化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的方法，包括使具有由下式表示的结构的第一化合物：
其中X是卤素；其中Y是-OR6或-NR1R2；其中R6是烷基或芳基；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环；和其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；与具有由下式表示的结构的第二化合物反应的步骤：
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；和其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，从而提供具有由下式表示的结构的化合物：
在进一步的方面，第一化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，R3是0-1个非氢取代基，所述非氢取代基独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰或C1至C4氨磺酰。
在进一步的方面，第一化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，Y是NR1H，且R1是选自下述的C1至C9有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R1被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰。在进一步的方面，X是Br或Cl。在进一步的方面，R6是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的烷基。
在进一步的方面，反应是在氢化钠存在下的亲核取代反应。
在进一步的方面，R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；和其中A是任选取代的C3至C9环状有机残基，所述C3至C9环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在进一步的方面，所提供的化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，所提供的化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，所提供的化合物具有由下式表示的结构：
在一方面，本发明涉及制备化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的方法，包括使具有由下式表示的结构的第一化合物：
其中X是卤素或
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R6是烷基或芳基；和其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；与具有由下式表示的结构的第二化合物反应的步骤：
其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环，从而提供具有由下式表示的结构的化合物：
在进一步的方面，X是选自Br和Cl的卤素。
在进一步的方面，第一化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，R3是0-1个非氢取代基，所述非氢取代基独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰或C1至C4氨磺酰。在进一步的方面，R6是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的烷基。
在进一步的方面，反应是在LiOH存在下的水解，之后是在偶联剂存在下的酰胺化反应。在进一步的方面，偶联剂是2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。
在进一步的方面，R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；和其中A是任选取代的C3至C9环状有机残基，所述C3至C9环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在进一步的方面，所提供的化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，所提供的化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，所提供的化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面，所述方法提供公开化合物，例如，表1和2中所列化合物。表中的化合物如本文公开那样合成。必需的原材料可商业获取、描述于参考文献中或者是有机合成领域技术人员容易合成的。
表1
表2
因此，应当理解，所公开的方法可用于提供所公开的化合物。
F.药物组合物
在一方面，本发明涉及包含所公开化合物的药物组合物。即，可提供药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种所公开化合物或至少一种公开方法的产物和药学上可接受的载体。
在某些方面，所公开的药物组合物包含作为有效成分的所公开化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选的其他治疗成分或佐剂。本组合物包括适合口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些组合物，尽管在任何特定情况中最适合的途径将取决于具体宿主以及有效成分所施用的状况的性质和严重度。所述药物组合物可方便地以单位剂型呈现并通过药学领域技术人员熟知的任意方法制备。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可方便地制备自药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱。源自此类无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌盐和类似盐。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，以及环状胺和取代胺诸如天然出现的和合成的取代胺的盐。可以形成盐的其他药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，诸如例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
如本文所用的，术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸和由其制备的盐，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选是的柠檬酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
实践上，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为有效成分与药物载体按照常规药物混合技术在直接混合物中组合。载体可以采用很多形式，这取决于施用例如口服或肠胃外(包括静脉内)所需的制剂形式。因此，本发明的药物组合物可以以适合口服使用的分散单元呈现，诸如含有预定量的有效成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，所述组合物可以作为下述形式呈现：粉剂、颗粒剂、溶液、水性液体中的悬浮剂、非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂。除了上述常见剂型外，本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐还可通过控制释放工具和/或递送装置施用。组合物可通过任意药学方法制备。一般而言，此类方法包括使有效成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。一般而言，组合物通过使有效成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀直接掺合来制备。然后方便地将产物成形为所需的形式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种其他治疗上有效的化合物组合包含在药物组合物中。
所用的药物载体例如可以是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物时，可使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，诸如混悬液、酏剂和溶液；尽管诸如下述的载体可以用于形成诸如粉剂、胶囊和片剂等的口服固体制剂：淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于使用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，藉此采用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非技术进行包衣。
含本发明组合物的片剂可通过任选地与一种或多种助剂或佐剂一起压制或模制来制备。压制片可通过在合适的机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的、自由流动形式(诸如粉剂或颗粒)的有效成分来制备。模制片可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物包含作为有效成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选一种或多种其他治疗剂或佐剂。本组合物包括适合口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，尽管在任何特定情况中最适合的途径将取决于具体宿主以及有效成分所施用的状况的性质和严重度。所述药物组合物可方便地以单位剂型呈现并通过药学领域技术人员熟知的任意方法制备。
适于肠胃外施用的本发明的药物组合物可作为活性化合物在水中的溶液或悬浮液来制备。可以含合适的表面活性剂，诸如例如羟丙基纤维素。还可制备在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中的分散体。此外，可以含防腐剂以防止有害的微生物生长。
适于注射应用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以是无菌粉剂的形式，用于此类无菌注射溶液或分散体的临时制备。在所有情况中，成品注射形式必须是无菌的而且必须是有效流动的以易于注射。所述药物组合物在制造和贮存的条件下必须是稳定的；因此，其优选应该防护免受微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的分散介质。
本发明的药物组合物可呈适合局部应用的形式，诸如例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、隔离剂(dusting powder)、口腔洗剂、漱口剂等。此外，组合物可呈适合用在经皮装置中的形式。这些制剂可利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐经常规加工方法制备。作为实例，乳膏或软膏通过混合亲水性物质和水以及约5wt％至约10wt％的化合物来制备，以生产具有期望稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以呈适合直肠施用的形式，其中载体是固体。优选所述混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通过首先使组合物与软化或融化的载体掺合、然后冷却并在模型中成型，可以方便地形成栓剂。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可适当地包括一种或多种其他载体成分，诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包含其他佐剂，以使制剂与预期受体的血液等渗。含本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物还可以粉剂或液体浓缩物形式制备。
待被施用且与有效量的公开化合物组合的增效量的mGluR激动剂可预期在约0.1毫克/千克体重/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天范围内变化，并且预期小于提供与缺乏有效量的公开化合物施用时相同的效果所需的量。共施用的mGluR激动剂的优选量能够由本领域技术人员确定。
在需要增强代谢型谷氨酸受体活性的治疗状况中，适当的剂量水平通常是约0.01至500mg/kg患者体重/天，并且其可以以单次或多次剂量施用。优选地，该剂量水平可以是约0.1至约250mg/kg/天；更优选0.5至100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天或约0.1至50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg/天。对于口服施用，组合物优选以片剂形式提供，该片剂含1.0至1000毫克有效成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克有效成分，用于待被治疗的患者的剂量的症状调整。化合物可以以1至4次/天、优选1或2次/天的方案施用。该剂量方案可以进行调整以提供最佳治疗响应。
然而，应当理解，针对任意具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。其他因素包括施用时间和途径、排泄速率、药物组合以及经历治疗的具体疾病的类型和严重度。
所公开的药物组合物还可包含其他药学上活性的化合物，这些化合物通常用于治疗上文提及的病理状况。
应当理解所公开的组合物可以用在所公开的使用方法中。
G.化合物和组合物的应用方法
氨基酸L-谷氨酸(在本文中简单称为谷氨酸)是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质。在CNS内，谷氨酸在突触可塑性(例如，长期增效(学习和记忆的基础))、运动控制和感官知觉中起着关键作用。现在已经充分理解，很多神经和精神病症(包括但不限于精神分裂症、一般精神病和认知障碍)与谷氨酸能系统中的机能异常相关。因此，谷氨酸能系统的调节是重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同受体作用：离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamatereceptors)和代谢型谷氨酸受体。第一类，离子型谷氨酸受体由介导兴奋性突触后电位的多-亚单位配体门控性离子通道组成。已经鉴定出离子型谷氨酸受体的三种亚型，而且尽管谷氨酸用作所有三只受体亚型的激动剂，但是已经发现选择性配体激活每种亚型。离子型谷氨酸受体按其各自选择性配体命名：红藻氨酸盐受体(kainite receptors)、AMPA受体和NMDA受体。
第二类谷氨酸受体称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)，其为G-蛋白偶联受体(GPCR)，这些受体基于它们的位置(突触前或突触后)调节神经递质释放或突触传递的强度。mGluR是C GPCR家族，特征在于在受体的氨基端区域中大的(～560氨基酸)“捕蝇草(venus fly trap)”激动剂结合区域。这种独特的激动剂结合区域将C GPCR家族与A和BGPCR家族(其中金属剂结合区域位于7-链跨膜(7TM)区或位于连接该链与该区域的胞外环内)区分开来。迄今为止，已经鉴定、克隆并测序了8种不同的mGluR。基于结构相似性、与胞内信号传导途径的初级偶联以及病理学，mGluR被分为三组：组I(mGluR1和mGluR5)、组II(mGluR2和mGluR3)和组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。组I mGluR经Gαq/11结合以增加肌醇磷酸盐和代谢，且所得物在胞内钙上增加。组I mGluR主要位于突触后且对离子通道活性和神经元兴奋性具有调节作用。组II(mGluR2和mGluR3)和组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR主要位于突触前，在那里它们调控神经递质诸如谷氨酸的释放。组II和III mGluR与Gαi及其伴随的效应子诸如腺苷酸环化酶结合。
已知突触后mGluR与突触后离子型谷氨酸受体诸如NMDA受体功能上相互作用。例如，通过选择性激动剂激活mGluR5已经显示增加突触后NMDA电位(Mannaioni等人J.Neurosci.21：5925-5934(2001))。因此，调节mGluR是一种调节谷氨酸能传递(glutamatergictransmission)的方法。很多报告表明mGluR5在包括下述疾病在内的很多疾病状态中起作用：焦虑症(Spooren等人J.Pharmacol.Exp.Therapeut.295：1267-1275(2000)，Tatarczynska等人Br.J.Pharmaol.132：1423-1430(2001))、精神分裂症(在Chavez-Noriega等人Curr.DrugTargets：CNS & Neurological Disorders 1：261-281(2002)，Kinney，G.G.等人J.Pharmacol.Exp.Therapeut.313：199-206(2005)中评述)、可卡因成瘾(Chiamulera等人Nature Neurosci.4：873-874(2001)、帕金森病(Awad等人J.Neurosci.20：7871-7879(2000)，Ossowska等人Neuropharmacol.41：413-420(2001)和疼痛(S alt and Binns Neurosci.100：375-380(2001)。
所公开的化合物可作为单药剂或与一种或多种其他药物结合用于治疗、预防、控制、改善或降低式I化合物或其他药物对其具有功效的上述疾病、病症或状况的风险，其中在一起的药物组合比任一种单独的药物更安全或更有效。其他药物因此可以通过常用的途径和用量、与公开化合物同时或顺序施用。当公开化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选含此类药物和所述公开化合物的单位剂型的药物组合物。然而，联合治疗还可按重叠方案施用。还预期一种或多种有效成分和公开化合物的组合将比作为单一药剂的任一种物质更有效。
在一方面，主题化合物可以与抗阿尔茨海默药、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、毒蕈碱激动剂、毒蕈碱增效剂HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID和抗淀粉样蛋白抗体一起共施用。
在另一方面，主题化合物可以与镇静药、催眠药、抗焦虑剂、抗精神病药物、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、5-HT2拮抗剂、GlyT1抑制剂及类似药物联合施用，所述类似药物诸如但不限于：利哌酮、氯氮平、氟派丁苯、氟西汀、普拉西泮、呫诺美林、锂、苯巴比妥及其盐和组合。
在另一方面，主题化合物可以与左旋多巴(含或不含选择性脑外脱羧酶抑制剂)、抗胆碱能药(anitcholinergics)诸如安克痉、COMT抑制剂诸如恩他卡朋、A2a腺苷拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体结合拮抗剂和多巴胺激动剂联合使用。
本发明的药物组合物和方法还可包含如本文所述的通常用于治疗上述病理病症的其他治疗活性化合物。
1.治疗方法
本文公开的化合物用于治疗、预防、改善、控制或降低多种与谷氨酸功能紊乱相关的神经和精神病症的风险。
与谷氨酸功能紊乱相关的病症的实例包括：急性和慢性神经和精神病诸如心脏搭桥手术和移植后的脑缺陷、中风、脑缺血、脊髓创伤、脑部创伤、围产期缺氧、心跳停止、低血糖性神经损伤(hypoglycemicneuronal damage)、痴呆(包括AIDS-引起的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知病症、原发性和药物引起的帕金森病、肌痉挛和与肌痉挛相关的病症(包括震颤、癫痫、痉挛)、偏头痛(包括偏头痛)、尿失禁、药物耐受性(substance tolerance)、成瘾行为(包括药物(包括阿片制剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮
类、可卡因、镇静药、催眠药等)成瘾、此类成瘾性药物(包括诸如下述的药物：阿片制剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮
类、可卡因、镇静药、催眠药等)的脱瘾性脑综合征)、肥胖、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛焦虑症、惊恐症和强迫症)、心境障碍(包括抑郁、狂躁、双相性精神障碍)、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼部黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、激痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜睡症)、注意缺陷/多动症和品行障碍。
通过本文公开的组合物可以治疗或预防的焦虑症包括广泛焦虑症、惊恐症和强迫症。成瘾行为包括药物(包括阿片制剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮
类、可卡因、镇静药、催眠药等)成瘾、此类成瘾性药物(包括诸如下述的药物：阿片制剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮
类、可卡因、镇静药、催眠药等)的脱瘾性脑综合征和药物耐受性。
因此，在所公开方法的一些方面，所述病症是痴呆、谵妄、遗忘障碍、年龄相关的认知减退、精神分裂症、精神病(包括精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂性障碍、妄想性障碍、短期性精神障碍)、药物相关病症、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、嗜睡症、焦虑、情感障碍、惊恐发作、单相抑郁、双相性精神障碍、精神病性抑郁症。
因此，提供了治疗或预防精神分裂症的方法，包括：向对象施用至少一种公开化合物、至少一种公开药物组合物和/或至少一种公开产品，其剂量和用量有效治疗对象中的病症。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994，AmericanPsychiatric Association，Washington，D.C.)第四版提供了包括精神分裂症和相关病症在内的诊断工具。
还提供了治疗或预防焦虑症的方法，包括：向对象施用至少一种公开化合物、至少一种公开药物组合物和/或至少一种公开产品，其剂量和用量有效治疗对象中的病症。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.)第四版提供了包括精神分裂症和相关病症在内的诊断工具。这些包括：具有或不具有广场恐怖症的惊恐症、没有惊恐症史的广场恐怖症、特异性恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛焦虑症、一般医疗情况引起的焦虑障碍、药物引发的焦虑症和不另行说明的焦虑症。
a.与谷氨酸功能紊乱相关的神经和/或精神病症的治疗
在一方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能紊乱相关的神经和/或精神病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在一方面，所述哺乳动物是人。在进一步的方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经经诊断需要治疗所述病症。在进一步的方面，所述方法还包括鉴定需要治疗所述病症的哺乳动物的步骤。
在进一步的方面，所述病症是与mGluR5功能紊乱相关的神经和/或精神病症。在进一步的方面，所述病症选自痴呆、谵妄、遗忘障碍、年龄相关的认知减退、精神分裂症、精神病(包括精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂性障碍、妄想性障碍、短期性精神障碍)、药物相关病症、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、嗜睡症、焦虑、情感障碍、惊恐发作、单相抑郁、双相性精神障碍和精神病性抑郁症。
在进一步的方面，所述病症是不受控制的细胞增生性疾病。在进一步的方面，所述病症是癌症，例如乳腺癌、肾癌、胃癌或结肠直肠癌。在进一步的方面，所述病症选自淋巴瘤、脑部癌症、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳癌和恶性黑素瘤。
b.代谢型谷氨酸受体活性的增强
在一方面，本发明涉及在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在一方面，所述哺乳动物是人。在进一步的方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经经诊断需要治疗所述病症。在进一步的方面，所述方法还包括鉴定需要治疗所述病症的哺乳动物的步骤。在进一步的方面，代谢型谷氨酸受体是mGluR5。
c.代谢型谷氨酸受体活性的部分激动
在一方面，本发明涉及在哺乳动物中部分激动代谢型谷氨酸受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在一方面，所述哺乳动物是人。在进一步的方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经经诊断需要治疗所述病症。在进一步的方面，所述方法还包括鉴定需要治疗所述病症的哺乳动物的步骤。在进一步的方面，所述代谢型谷氨酸受体是mGluR5。
d.增强认知
在一方面，本发明涉及在哺乳动物中增强认知的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在一方面，所述哺乳动物是人。在进一步的方面，认知增强是指新物体认知上的统计学显著的增加。在进一步的方面，认知增强是指威斯康辛卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test)表现上的统计学上显著的增加。
e.在哺乳动物中调节mGluR5活性
在一方面，本发明涉及在哺乳动物中调节mGluR5活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在一方面，所述哺乳动物是人。在进一步的方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经经诊断需要调节mGluR5活性。在进一步的方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经经诊断需要治疗与调节mGluR5活性相关的病症。在进一步的方面，该方法还包括鉴定需要减小mGluR5活性的哺乳动物的步骤。
在一方面，调节是增加。在进一步的方面，调节是增效。在进一步的方面，调节是部分激动。
在一方面，有效量是治疗有效量。
在一方面，所述病症是与mGluR5功能紊乱相关的神经和/或精神病症。在进一步的方面，所述病症选自痴呆、谵妄、遗忘障碍、年龄相关的认知减退、精神分裂症、精神病(包括精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂性障碍、妄想性障碍、短期性精神障碍)、药物相关病症、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、嗜睡症、焦虑、情感障碍、惊恐发作、单相抑郁、双相性精神障碍和精神病性抑郁症。
在进一步的方面，所述病症是不受控制的细胞增生性疾病。在进一步的方面，所述病症是癌症，在进一步的方面，所述癌症选自乳腺癌、肾癌、胃癌和结肠直肠癌。在进一步的方面，所述病症选自淋巴瘤、脑部癌症、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳癌和恶性黑素瘤。
f.在细胞中调节mGluR5活性
在一方面，本发明涉及在至少一种细胞中调节mGluR5活性的方法，其包括使所述至少一种细胞与有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物接触的步骤：
其中-----是任选的共价键；其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起构成任选取代的具有2至7个碳的杂环；其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
在一方面，调节是增加。在进一步的方面，调节是增效。在进一步的方面，调节是部分激动。
在一方面，细胞是哺乳动物。在进一步的方面，细胞是人的。在进一步的方面，在接触步骤之前细胞已经从哺乳动物中分离。
在进一步的方面，接触是经由施用给哺乳动物。在进一步的方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经经诊断需要调节mGluR5活性。在进一步的方面，在施用步骤之前，所述哺乳动物已经经诊断需要治疗与调节mGluR5活性相关的病症。
2.药物制造
在一方面，本发明涉及制造用于在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性的药物的方法，包括使治疗有效量的公开化合物或公开方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂相结合。
3.化合物用途
在一方面，本发明涉及公开化合物或公开方法的产物的用途。在进一步的方面，用途涉及制造用于在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能紊乱相关的病症的药物。在进一步的方面，所述病症神经和/或精神病症。在进一步的方面，所述病症是不受控制的细胞增生。在进一步的方面，用途涉及在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能紊乱相关的神经和/或精神病症。
在进一步的方面，用途涉及在哺乳动物中增强代谢型谷氨酸受体活性。在进一步的方面，用途涉及在哺乳动物中部分激动代谢型谷氨酸受体活性。进一步的方面，用途涉及在哺乳动物中增强认知。在进一步的方面，用途涉及在哺乳动物中调节mGluR5活性。在进一步的方面，用途涉及在细胞中调节mGluR5活性。
在进一步的方面，所述化合物具有由下式表示的结构或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是选自下述的C1至C9有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R1被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰；其中R3是0-1个非氢取代基，所述非氢取代基独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰或C1至C4氨磺酰；其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；其中A是任选取代的C3至C9环状有机残基，所述C3至C9环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
4.试剂盒
在一方面，本发明涉及试剂盒，其包含公开化合物或公开方法的产物和一种或多种下述药剂：至少一种已知增加mGluR5活性的药剂；至少一种已知减小mGluR5活性的药剂；至少一种已知治疗神经和/或精神病症的药剂；至少一种已知治疗不受控制的细胞增生性疾病的药剂；或治疗与谷氨酸功能紊乱相关的病症的说明书。
在进一步的方面，所述至少一种化合物或至少一种产物和至少一种药剂被共配制。在进一步的方面，所述至少一种化合物或至少一种产物和至少一种药剂被共包装。
H.实验
提出下述实施例，以便为本领域技术人员提供如何制备及评价本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且所述实施例意图仅仅是示例本发明而不意图限制发明人视为其发明的范围。已经努力来确保关于数(例如，用量、温度等)的正确性，但是一些错误和偏差应被解释。除非另外说明，份数是重量份，温度是℃或者处于环境温度，压力处于或接近大气压。
若干制备本发明化合物的方法在下面的实施例中阐述。原材料和必需的中间体在一些情况下商业获得，或者可以按照参考文献步骤或如本文所述那样进行制备。所有1H NMR光谱在300至500MHz磁场强度的仪器上获得。
合成了本发明的下述示例性化合物。在本文中提供实施例来阐述本发明，并且其不应以任何方式被解释为限制本发明。按照IUPAC命名规定，所述实施例通常以游离碱形式描绘。然而，一些实施例以盐形式获得或分离。
如所示，一些实施例以一种或多种对映体或非对映体的外消旋混合物获得。这些化合物可以被本领域技术人员分离以便分离单独的对映体。分离可以如下进行：使化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶联，以形成非对映体混合物，之后通过标准方法诸如分步结晶或色谱法分离单独的非对映体。化合物的外消旋或非对映体混合物还可以直接通过色谱法利用手性固定相来分离。
1.6-(苄氧基)烟酸甲酯(1.1A).
向苄醇(605mg，5.60mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加NaH(95％干，134mg，5.60mmol)并搅拌40min。6-溴烟酸甲酯(1.21g，5.60mmol)在DMF(5mL)中的溶液并在室温下搅拌18h。反应用水(35mL)稀释并用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x45mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，并通过自动快速色谱法(硅胶)利用0至20％EtOAc/己烷纯化，得到1.1a(890mg，65％)，为澄清黄色油状物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.51-7.32(m，5H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.93(s，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，244.2(M+H)。
2.6-(苄氧基)-2-甲基烟酸甲酯(1.1B).
以类似于中间体1.1a的方式合成和分离1.1b，其开始于6-氯-2-甲基烟酸甲酯(参见Altman，M.等人WO2008156726)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.34(m，5H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，3.89(s，3H)，2.80(s，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，258.2(M+H).
3.6-(3-氟苄氧基)烟酸甲酯(1.1C).
以类似于中间体1.1a的方式合成和分离1.1c，其开始于6-溴烟酸甲酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.21(dd，J＝17.0，7.5Hz，2H)，7.03(td，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.93(s，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，262.2(M+H)。
4.6-(4-氟苄氧基)烟酸甲酯(1.1D).
以类似于化合物1.1a的方式合成和分离1.1d：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.94(s，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，262.2(M+H)。
5.6-(3，5-二氟苄氧基)烟酸甲酯(1.1E).
类似于方案1中所概括以及对1.1a所述，制备中间体1.1e。LC-MS(214nm)＞98％；280.2(M+H)。
6.6-(2-氟苄氧基)烟酸甲酯(1.1F).
类似于方案1中所概括以及对1.1a所述，制备中间体1.1f。LC-MS(214nm)＞98％，262.2(M+H)。
7.6-(3-甲基苄氧基)烟酸甲酯(1.1G).
类似于方案1中所概括以及对1.1a所述，制备中间体1.1g。LC-MS(214nm)＞98％，258.3(M+H)。
8.6-(吡啶-3-基甲氧基)烟酸甲酯(1.1H).
类似于方案1中所概括以及对1.1a所述，制备中间体1.1h。LC-MS(214nm)＞98％；244.2(M+H)。
9.6-(吡啶-4-基甲氧基)烟酸吡啶-4-基甲酯(1.1i).
类似于方案1中所概括以及对1.1a所述，制备中间体1.1i。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝4.5，2.0Hz，2H)，8.63(d，J＝4.5，2.0Hz，2H)，8.27(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，7.34(d，J＝6.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(s，2H)，5.40(s，2H)；LC-MS(214nm)＞98％，322.1(M+H)。
10.6-丁氧基烟酸(1.1J).
步骤A.在0.5h内，将NaH(95％干，666mg，28mmol)分份加入纯丁醇(10mL)的搅拌溶液中。添加6-溴烟酸甲酯(1.5g，7mmol)并将混合物在微波反应器中于105℃加热20min。将反应混合物倾倒入水中并用EtOAc(2x35mL)萃取。将合并的萃取物用水和盐水顺序洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。利用自动色谱法(硅胶)，采用己烷中的0-20％EtOAc纯化，产生1.1g的6-丁氧基烟酸丁酯(63％收率)：LC-MS(214nm)＞98％，251.9(M+H)。
步骤B.水解.将4.0N LiOH(10mL，40mmol)溶液加至溶解于MeOH(15mL)中的6-丁氧基烟酸丁酯(1.1g，4.4mmol)溶液中并在室温下搅拌。将反应混合物倾倒入水中，用HCl酸化，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的萃取物用水和盐水顺序洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，产生中间体1.1j：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝2.4Hz)，8.21(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.50(m，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz)；LC-MS(214nm)＞98％，196.1(M+H)。
11.6-(环戊基甲氧基)烟酸环戊基甲酯(1.1K)
向环戊基甲醇(983μL，9.17mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加95％NaH(233mg，9.17mmol)并搅拌40min。添加6-溴烟酸叔丁酯(21.5g，8.33mmol)的DMF溶液(8mL)并搅拌18h。将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 70mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2x120mL)和盐水(120mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减小的真空下浓缩。得到的残留物通过自动快速色谱法(硅胶)，利用己烷中的0至10％EtOAc纯化，得到为浅黄色油状物的1.1k：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31-4.19(m，4H)，2.43-2.31(m，2H)，1.90-1.79(m，4H)，1.73-1.55(m，8H)，1.44-1.32(m，4H)；LC-MS(214nm)＞98％，304.2(M+H)。
12.6-(环戊基甲氧基)-2-甲基烟酸甲酯(1.1L)
以类似于1.1k的方式合成中间体1.11：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝18.5，7.0Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.78(s，3H)，2.44-2.27(m，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.73-1.57(m，4H)，1.44-1.29(m，2H)；LC-MS(214nm)＞98％，250.2(M+H)。
13.6-(3-氟苄氧基)-2-甲基烟酸甲酯(1.1m)
以类似于1.1k的方式合成中间体1.1m：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.11-7.05(m，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，3.90(s，3H)，2.79(s，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，276.2(M+H)。
14.2-甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基)烟酸甲酯(1.1n)
以类似于1.1k的方式合成中间体1.1n：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝5.0，1.5Hz，2H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.49(s，2H)，3.90(s，3H)，2.76(s，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，259.2(M+H)。
15.6-溴-N-环己基烟酰胺(2.2A).
向DIPEA(1.27g，9.9mmol)、HATU(2.45g，6.4mmol)和6-溴烟酸(1.0g，5mmol)的DMF(15mL)溶液中添加环己胺(686mg，7.4mmol)，并使混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中并用EtOAc(2x 35mL)萃取。将合并的萃取物用水和盐水顺序洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物经自动快速色谱法(硅胶)利用己烷中的0-35％EtOAc纯化，产生1.14g标题化合物(82％收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J1＝8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，5.93(s，br，1H)，3.99(m，1H)，2.06(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.72-1.66(m，1H)，1.45(m，2H)，1.29(m，3H)；LC-MS (214nm)＞98％，283.2(M+H)。
16.6-溴-N-环丁基烟酰胺(2.2B).
如针对2.2a所述类似地制备中间体2.2b：LC-MS(214nm)＞98％，256.2(M+H)。
17.6-溴-N-(3，3-二甲基丁基)烟酰胺(2.2c)
如针对2.2a所述类似地制备中间体2.2c：LC-MS(214nm)＞98％，286.2(M+H)。
18.6-(苄氧基)-N-(3，3-二甲基丁基)烟酰胺
向中间体1.1a(600mg，2.47mmol)在THF(10ml)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH(237mg，9.87mmol)在水(2mL)中的溶液并在室温下搅拌4h。添加1NHCl(12mL)将反应猝灭，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取经MgSO4干燥并真空浓缩。将残留物溶解在DMF(24mL)中，添加DIPEA(1.06mL，5.92mmol)之后加入HATU(1.12g，2.96mmol)。将该溶液置于24个单独管形瓶中，添加已选择的胺(0.16mmol)，并使内含物搅拌20h。反应用水(5mL)稀释并用EtOAc(2x3mL)萃取。将来自各反应的合并的有机萃取物干燥，浓缩并通过质量定向的制备型LC纯化：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42-7.33(m，3H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.91(br s，1H)，5.45(s，2H)，3.53-3.45(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.00(s，9H)；LC-MS(214nm)＞98％，313.2(M+H)。
19.(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇
按照在Tetrahedron，2009，65，3611-3614或WO2009075830A1所述的两种方法之一，从D-丙氨酸开始，制备(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇。
20.其他手性胺
以类似于前述实施例的方式，按照WO2009075830A1利用埃尔曼(Ellman)方法制备如上所述的手性胺。从必需的醛开始，遵循埃尔曼试剂缩合。按照WO2009075830A1，接着进行适当的亲核性加成，之后是分离-纯化和亚磺酰胺(sulfinamide)脱保护，产生最终的优选胺。
21.(R)-6-(苄氧基)-N-(1-环己基乙基)烟酰胺
以类似于1.2a.1的方式制备实施例1.2a.2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.47-7.28(m，5H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(br s，1H)，5.45(s，2H)，4.15-4.04(m，1H)，1.88-1.64(m，5H)，1.48-1.38(m，1H)，1.36-1.21(m，2H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)，1.20-0.98(m，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，339.2(M+H)。
22.6-(苄氧基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺
以类似于1.2a.1的方式制备实施例1.2a.3：1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.30(s，1H)，8.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.32(m，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，5.46(s，2H)；LC-MS(214nm)＞98％；323.1(M+H)。
23.6-(苄氧基)-N-(环丙基甲基)-2-甲基烟酰胺
以类似于1.2a.1的方式制备实施例1.2b.1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.44-7.31(m，3H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(br s，1H)，5.43(s，2H)，3.31(dd，J＝7.0，5.5，2H)，2.64(s，3H)，1.10-1.04(m，1H)，0.62-0.55(m，2H)，0.31(q，J ＝5.5Hz，2H)；LC-MS(214nm)＞98％，297.2(M+H)。
24.N-(3，3-二甲基丁基)-6-(3-氟苄氧基)烟酰胺
以类似于1.2a.1的方式制备实施例1.2c.1：1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.28-7.19(m，2H)，7.06-6.98(m，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.45(s，2H)，3.54-3.46(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.01(s，9H)；LC-MS(214nm)＞98％，331.0(M+H)。
25.N-环己基-6-(3-氟苄氧基)烟酰胺
以类似于1.2a.1的方式制备实施例1.2c.2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.05-6.98(m，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(br s，1H)，5.45(s，2H)，4.01-3.96(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.83-1.72(m，3H)，1.49-1.31(m，2H)，1.27-1.17(m，3H)；LC-MS(214nM)＞98％，329.2(M+H)。
26.(R)-N-(1-环己基乙基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)烟酰胺
以类似于1.2a.1的方式制备实施例1.2i.1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝7.0Hz，2H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.0，2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝6.0Hz，2H)，6.99(d，J＝7.0Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.65(s，2H)，4.11-4.03(m，1H)，1.84-1.65(m，5H)，1.50-1.39(m，1H)，1.35-1.25(m，2H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，1.21-1.01(m，3H)；LC-MS(214nM)＞98％，340.2(M+H)。
27.6-丁氧基-N-(2，4-二氟苯基)烟酰胺
将中间体1.1j 6-丁氧基烟酸(50mg，0.26mmol)、2，4-二氟苯胺(40mg，0.31mmol)、DIPEA(166mg，0.56mmol)和HATU(136mg，0.36mmol)在DMF(3mL)组合并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的萃取物用水和盐水顺序洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上利用己烷中的0-70％EtOAc纯化，产生51mg(65％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40-8.34(m，1H)，8.09(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.83(s，br，1H)，6.97-6.91(m，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40(t，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，307.2(M+H)。
28.(R)-N-(1-环己基乙基)-6-(3-氟苄氧基)-2-甲基烟酰胺
以类似于1.2a.1的方式制备实施例1.2m.1，利用中间体1.1m：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.5Hz，1H).7.39-7.32(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.05-6.99(m，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，5.49(d，J＝9.0Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.12-4.03(m，1H)，2.61(s，3H)，1.86-1.65(m，5H)，1.49-1.39(m，1H)，1.35-1.22(m，2H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，1.21-0.99(m，3H)；LC-MS(214nm)＞98％，371.2(M+H)。
29.(R)-6-((3-氟苄基)氧基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)烟酰胺
在烧瓶中加入(R)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇(659mg，3.0mmol)的TFA盐、6-((3-氟苄基)氧基)烟酸(750mg，3.0mmol)、HATU(1.38g，3.6mmol)和N，N-异丙基乙胺(1.56mL， 9.0mmol)，将其在DMF(15.0mL)中室温下混合。将反应混合物在相同温度下搅拌2h，用H2O(50.0mL)猝灭，用EtOAc(30.0mLx3)萃取。合并有机层并用盐水(60.0mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗物质(EtOAc：己烷＝10-100％)，产生呈白色固体的产物(R)-6-((3-氟苄基)氧基)-N-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)烟酰胺，收率67％。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝9.6Hz，1H)，7.05(td，J＝8.4，2.4Hz，1H)，)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.14(q，J＝6.8Hz 1H)，1.26-1.24(重叠，9H)；LCMS(ESI)，单峰，m/e 333.2([M+1]+)；HRMS(ESI)m/e 333.1613([M+1]+，100％)C18H22N2O3F计算值，333.1614。
30.2，6-二氯烟酸叔丁酯(A)
将2，6-二氯烟酸(5g，26mmol)溶解于THF(100mL)中并用Boc2O(30mmol，6.5g)和DMAP(1.8g，15mmol)顺序处理。使反应搅拌过夜，然后顺序用1M HCl(50mL)、10％K2CO3水溶液(2x50mL)和盐水(50ml)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并浓缩成淡红色油状物，其在静置时部分固化。将少量样品用1g二氧化硅处理并用DCM滤过硅藻土，浓缩，用于NMR光谱。剩余的如是使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，1H，J＝8Hz)，δ7.68(d，1H，J＝8Hz)，δ1.27(s，9H)。
31.2-氯-6-((3-氟苄基)氧基)烟酸叔丁酯(B)
向3-氟苄醇(92mg，0.725mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(95％干，18mg，0.725mmol)并在0℃搅拌30分钟。使溶液冷却至-78℃。将A(200mg，0.806mmol)在DMF(1mL)中的溶液冷却至0℃，并缓慢添加。使反应升至室温并搅拌18h。反应用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x 15mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)和饱和氯化锂水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过自动快速色谱法(硅胶)利用0至5％EtOAc/己烷纯化，得到呈无色油状物的B与区域异构体(regioisomer)的不可分离混合物(118mg，48％)：LC-MS(220nm)＞98％，338.2(M+H)。
32.(R)-2-氯-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-6-((3-氟苄基)氧基)烟酰胺(C)
将氢氧化锂(85mg，3.51mmol)加入B(118mg，0.351mmol)在甲醇(0.5mL)、THF(2mL)和水(1mL)中的溶液中。反应在40℃搅拌过夜。将反应用1N HCl酸化并用EtOAc(2x 5mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶于DMF(2mL)中，添加DIPEA(0.742mL，0.646mmol)之后加入HATU(246mg，0.646mmol)和(R)-(-)-3，3-二甲基-2-丁胺(0.066mL，0.497mmol)。使反应在室温下搅拌20h。将反应用水(5mL)稀释并用EtOAc(2x3mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化锂水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。纯化残留物并在RP-HPLC上利用乙腈在水中的线性梯度(0.1％TFA)分离区域异构体，产生标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.3(m，1H)，7.16(m，1H)，7.06-6.97(td，J＝8.4Hz，2.5Hz 1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝9.3Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.14-4.04(m，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，1H)，0.98(s，9H)；LC-MS (220nm)＞98％，365.2(M+H)。
33.(R)-N-(3，3-二甲基丁-2-基)-6-((3-氟苄基)氧基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(D)
向C(26mg，0.0713mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加KOH(8mg，0.143mmol)、Pd(dba)2(0.82mg，0.0014mmol)和叔丁基XPhos(2.4mg，.0057mmol)。将反应在115℃搅拌下加热60h。添加2滴1N HCl后猝灭反应并用EtOAc(2x 5mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过RP-HPLC利用乙腈在水中的线性梯度(0.1％TFA)进行纯化，产生标题化合物：1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.6(br s，1H)，8.3(d，J＝8.1Hz，1H)，7.5-7.16(m，4H)，6.11(br s，1H)，5.32(s，2H)，3.86(br s，1H)，1.05(d，J＝6.5Hz，1H)，0.98(s，9H)；LC-MS(220nm)＞98％，347.2(M+H)。
34.行为评价-A1的体内兴奋性运动试验(HyperlocomotionTesting)
自发活动被评价为在经测量为43.2cm(长度)×43.2cm(宽度)×30.5cm(高度)的标准16×16光电池测试室中行走的平均距离(cm)(Med Associates，St.Albans，VT)。在施用药物之前，使动物习惯单独的活动室至少30min。在药物或媒介物施用后，在90分钟的时间期间内记录活动。数据以该测试期间内每5分钟间隔记录的平均(±SEM)距离表达。利用重复测量方差分析(ANOVA)之后适时利用Dunnett’s实验进行事后检验(post-hoc testing)来分析数据。当p≤0.05时，差异被认为是显著的。
药物：d-安非他明硫酸盐得自Sigma(Cat#A5880-1G；St.Louis，MO)。将10mg安非他明溶解在10ml水中。测试化合物在10ml体积中配制。按照剂量将适量混合到20％HP-β-CD溶液中。配制溶液，使得动物被注射相当于10X体重的体积。然后利用Dismembrator将混合物在冰上超匀化处理2-3分钟。然后利用0-14EMD条检查pH，并且如果必要调节至pH 6-7。然后将混合物涡旋并贮存在温超声波浴中，直到注射。
剂量：
1.安非他明1mg/kg，SC
2.试验化合物A1，PO
3.媒介物，pH7，SC&IP
动物：使用重225g-275g、约2-3月大的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Inc.，Indianapolis，IN)。将它们以12-小时光/暗周期(光亮：6a.m.；光暗：6p.m.)置于经美国实验动物管理认证协会(AALAC)检验合格的动物管理设施中，并且自由获取食物和水。光周期期间进行的试验方案经Vanderbilt大学的实验动物管理与使用委员会批准，并且符合美国国家研究委员会实验动物护理和使用指南建立的指导方针。
安非他明-引发的兴奋性运动：使雄性Harlan Sprague Dawley大鼠在设有16x16光束(photobeam)的Smart Open Field自发活动实验室(Hamilton-Kinder，San Diego，CA)中习惯，以便自动记录自发活动30min，然后服用媒介物或试验化合物。然后将大鼠置于笼中。在60min时，将所有大鼠皮下注射1mg/kg安非他明或媒介物，然后再监控60min。总计监控动物120分钟。以移动变化表示数据，移动变化定义为每5分钟期间光束中断的总次数。
数据分析：通过组间方差分析来分析剂量响应研究。如果存在主要剂量效果(main effect of dose)，则将每个剂量组与媒介物安非他明组进行比较。利用JMP IN 8(SAS Institute，Cary，NC)统计软件进行计算并利用SigmaPlot9(Saugua，MA)制作图表。
对本领域技术人员显而易见的是，在本发明中可以进行各种修改和变更而不背离本发明的范围或精神。本发明的其他实施方案对于考虑过本文公开的本发明说明书和实践的本领域技术人员而言是显而易见的。本说明书和实施例意图被认为仅仅是示例性的，且本发明真正的范围和精神由所附权利要求所示。
Claims (20)
1.一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中R1是选自下述的C1至C9有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R1被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰；
其中R3表示0-1个取代基，所述取代基独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；
其中A是任选取代的C3至C9环状有机残基，所述C3至C9环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，
其中与所述化合物不存在时mGluR5对谷氨酸的响应相比，在所述化合物存在下在用大鼠mGluR5转染的人胚肾细胞中，随着对非最大浓度谷氨酸响应的增加，所述化合物显示出增强mGluR5对谷氨酸的响应。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的C1至C9烷基，所述C1至C9烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、环戊基、正己基、异己基、仲己基、二甲基丁基、环己基、庚基、环庚基、辛基、环辛基、壬基和环壬基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的芳基，所述芳基选自苯基和被1-3个独立选自下述的基团取代的苯基：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、叠氮基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基和C1至C4氨磺酰。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的杂芳基，所述杂芳基选自噁唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡喃基、咪唑基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、吲唑基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3以一个选自下述的非氢取代基存在：C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
7.如权利要求1所述的化合物，具有由下式表示的结构：
其中R3选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰。
8.如权利要求1所述的化合物，具有由下式表示的结构：
9.如权利要求1所述的化合物，具有由下式表示的结构：
10.如权利要求1所述的化合物，具有由下式表示的结构：
11.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是氢。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R1具有由下式表示的结构：
其中R11≠R12≠R13，以及其中R11、R12和R13独立地选自氢、任选取代的有机残基，所述有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者R11、R12和R13中的两个与中间碳一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环，而R11、R12和R13中另一个是氢、任选取代的有机残基，所述有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基，
从而在中间碳上形成立构中心。
13.如权利要求12所述的化合物，其中对于mGluR5的正变构调节，所述化合物的一个对映体具有比相反对映体低约三倍的EC50。
14.一种用于在哺乳动物中治疗与谷氨酸功能紊乱相关的神经和/或精神病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中-----是任选的共价键；
其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环；
其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；
其中A是任选取代的环状有机残基，选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述病症是与mGluR5功能紊乱相关的神经和/或精神病症。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述病症选自痴呆、谵妄、遗忘障碍、年龄相关的认知减退、精神分裂症、包括精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂性障碍、妄想性障碍、短期性精神障碍在内的精神病、药物相关病症、运动障碍、癫痫、舞蹈病、疼痛、偏头痛、糖尿病、肌张力障碍、肥胖、进食障碍、脑水肿、睡眠障碍、嗜睡症、焦虑、情感障碍、惊恐发作、单相抑郁、双相性精神障碍和精神病性抑郁症。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R1是选自下述的C1至C9有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，其中R1被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰；
其中R3表示0-1个取代基，其独立地选自C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；和
其中A是任选取代的C3至C9环状有机残基，所述C3至C9环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基。
18.一种制备化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的方法，包括使具有由下式表示的结构的第一化合物：
其中X是卤素；
其中Y是-OR6或-NR1R2；
其中R6是烷基或芳基；
其中R1是任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，且R2是氢、任选取代的C1至C12有机残基，所述C1至C12有机残基选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，或者N、R1和R2一起组成任选取代的具有2至7个碳的杂环；和
其中R3包含三个取代基，所述取代基独立地选自氢、C1至C4烷基、C1至C4卤烷基、卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基、C1至C4氨甲酰和C1至C4氨磺酰；
与具有由下式表示的结构的第二化合物反应的步骤：
其中R4和R5独立地为氢或选自下述的C1至C6有机残基：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，所述有机残基被一个或多个下述基团任选取代：卤化物、羟基、三氟甲基、氰基、C1至C4烷氧基、巯基、C1至C4烷基磺酰基或C1至C4氨磺酰，或者R4和R5与中间碳一起组成任选取代的C3至C6环烷基或杂环烷基；和
其中A是任选取代的环状有机残基，所述环状有机残基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基，
从而提供具有由下式表示的结构的化合物：
19.如权利要求18所述的方法，其中反应是在氢化钠存在下的亲核取代反应。
20.如权利要求18所述的方法，其中所提供的化合物具有由下式表示的结构：
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