CN103889978A - 用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于由式(IV)的化合物制备在活性药物化合物的制备中可作为中间体使用的式(I)的化合物的方法，其中R1和R2如本文所定义。
Description
本发明涉及一种用于制备异噁唑基-甲氧基-烟酸化合物的方法，该化合物可用作活性药物化合物的制备中的中间体。
本发明提供一种用于制备式(I)的化合物
或其盐的方法，所述方法包括使式(II)的化合物
与式(III)的化合物
反应为式(IV)的化合物
之后使式(IV)的化合物反应为式(I)的化合物或其盐，其中R1、R2和R3如本文所述。
与本领域中已知的标准方法比较，本发明具有以下数个有关的益处：
(1)对于式(I)的化合物的制备的整体产率显著提高。
(2)式(II)的化合物与式(III)的化合物生成式(IV)的化合物的偶联反应的选择性显著地提高。与其他加成模式和其他碱比较，增加的选择性主要归因于显著降低量的式(X)的醚副产物(最高1％)的形成，所述其他加成模式和其他碱产生典型多于5％的式(X)的醚副产物。
(3)式(IV)的化合物迄今为止需要的色谱纯化不在需要，并且因此允许以工业规模制备式(I)的化合物。
(4)与之前描述其中将式(II)的化合物偶联至相应的2-氯吡啶烟酸酯之后皂化的制备式(I)的化合物的方法比较，本发明的方法的特征在于显著增加的选择性。
(5)本发明允许一种叠缩方法，其用于使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，并且在不将其分离的情况下，进一步使式(IV)的化合物以高产率(80-85％)并且在＞99％(重量/重量)的纯度的情况下反应为式(I)的化合物。归因于减少的后处理步骤的数目和后处理时间，增加的整体产率，从而提高的生产量和成本效率，增加的操作者安全性，以及减少的溶剂操作和从而提高的环境友好性，叠缩方法对于工业方法是特别有益的。
(6)本发明还允许式(IV)的化合物的温和酶水解以通过常规萃取提供式(I)的化合物。
除非另外提及，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等价的方法和材料，但是下面描述合适的方法和材料。
本文提及的所有公开、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以它们的全部内容结合在此。
除非另外指出，本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另外提及，在本文的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价是指氢的存在。
无论所讨论的术语单独还是组合出现，都适用本文描述的定义。所考虑到的是本文描述的定义可以附加以形成化学上相关的组合，如例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合的最后一个成员是连接至分子的余下部分的自由基。组合的其他成员以关于文字顺序相反的顺序连接至连接自由基，例如组合芳基烷基是指被芳基取代的烷基自由基。
术语“部分”是指通过一个或多个化学键连接至另一个原子或分子从而形成分子的一部分的原子或化学连接的原子的基团。例如，式(I)的变量R1和R2是指通过共价键连接至式(I)的核心结构的部分。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数目的取代的范围，即一个氢被取代基的替换至所有氢被取代基的替换。
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不是必须地出现，并且该描述包括其中该事件或情况出现的情况和其中它不出现的情况。
术语“取代基”是指替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代的”是指指定的基团带有一个或多个取代基。在任何基团可以带有多个取代基，并且提供各种可能的取代基的情况下，取代基独立地选择并且不需要是相同的。术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定的基团是未取代的或被一个或多个独立地选自可能的取代基的组中的取代基取代的。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能数目的取代，即一个氢被取代基的替换至所有氢被取代基的替换。
术语“药用酯”是指本发明的化合物的衍生物，其中羧基已经转化为酯，其中羧基意指-C(O)O-。甲基-、乙基-、甲氧基甲基-、甲硫基甲基-和新戊酰基氧基甲基酯是这些合适的酯的实例。术语“药用酯”还包括本发明的化合物的衍生物，其中羟基已经转化为与无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的相应的酯，并且其对生物机体是非毒性的。
术语“药用盐”是指不是在生物学上或以其他方式不适宜的盐。药用盐包括酸和碱加成盐两者。
术语“药用酸加成盐”是指与以下各项形成的那些药用盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，以及有机酸，所述有机酸选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用碱加成盐”是指用有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。得自药用有机无毒碱的盐包括下列各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文可交换地使用并且是指氟、氯、溴或碘，特别地氟和氯，最特别地氟。
术语“烷基”是指1至12个碳原子的单价直链的或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中，1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的特别实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基，最特别地甲基。
术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“卤代烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经由相同的或不同的卤素原子，特别地氟原子替换。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指烷基，其中烷基的所有氢原子已经由相同的或不同的卤素原子替换。卤代烷基的特别实例是三氟乙基。
术语“羟基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子已经由羟基替换。羟基烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3-羟基丙基。羟基烷基的特别实例是羟基丙基。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的单价饱和的单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环意指具有一个或多个共有碳原子的两个饱和碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。环烷基的特别实例是环丙基。
术语“环烷基烷基”是指烷基，其中烷基的至少一个氢原子被环烷基替换。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。环烷基烷基的特别实例是环丙基甲基。
术语“杂环烷基”是指3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或双环体系，所述的环原子包括1、2、或3个选自N、O和S中的环杂原子，余下的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的单价饱和单环体系，所述的环原子包括1、2或3个选自N、O和S中的环杂原子，余下的环原子是碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的具体实例是吡咯烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、二氧-硫代吗啉基或硫代吗啉基，最特别地二氧-硫代吗啉基。
术语“芳族”是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中定义的芳香性的传统概念。
术语“芳基”是指包括6至10个碳环原子的单价芳族碳环单或双环体系。芳基的实例部分包括苯基和萘基，特别是苯基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单价芳香性杂环单或双环体系，所述的环原子包括1、2、3或4个选自N、O和S中的杂原子，余下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂
基、二氮杂
基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。杂芳基的具体实例是异噁唑基、吡唑基、吡啶基或5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基。
术语“叠缩方法”是指其中不将一种或多种中间体从反应混合物中分离并纯化而是通过化学转化直接转化为下一种中间体或最终产物的方法。
术语“浓缩至干燥”是指溶剂或溶剂混合物在室温或升高的温度、在降低的压力或大气压下蒸发，直至不再有溶剂或溶剂混合物蒸出。
术语“生物催化剂”是指对有机化合物进行化学转化的生物来源的催化剂，如蛋白酶。采用已经分离的酶和仍然存在于整个微生物细胞内的酶两者作为生物催化剂。
术语“卤化剂”是指在氢原子的取代中将卤素原子结合至分子中的试剂。
术语“氯化剂”是指在氢原子的取代中将氯原子结合至分子中的试剂。氯化剂的一个实例是NCS。
IUPACλ方法(W.H.Powell，Pure&Appl.Chem.(1984)56(6)：769-778)提供了用于指示分子中杂原子的非标准价态的一般方法。杂原子的结合数“n”为至相邻原子的价键总数(如果有)以及所连接的氢原子的数量之和。杂原子的结合数是标准的，条件是它具有下表中给出的数值：
n＝4：C、Si、Ge、Sn、Pb；
n＝3：B、N、P、As、Sb、Bi
n＝2：O、S、Se、Te、Po；
n＝1；F、Cl、Br、I、At。
(中性)杂原子的非标准结合数由符号“λn”指示，其中“n”是结合数。如果对于具有非标准结合数的杂原子使用位次，即指示分子内的位置的数字，刚好在该位次之后引用λn符号。
在本文可交换地使用术语(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-、(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-、(1，1-二氧-1，6-硫代吗啉-4-基)-和(1，1-二氧-硫代吗啉-4-基)-以表示硫代吗啉基-自由基，其中将硫环原子用如下结构的两个氧基取代：
所使用的缩写：
CDI ＝1，1′-羰基二咪唑
DIPEA ＝N，N-二异丙基乙胺
DMAP ＝4-(二甲基氨基)-吡啶
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
EDAC ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt ＝N1-羟基苯并三唑
LiOtBu ＝叔丁醇锂
Me3Al ＝三甲基铝
MeTHF ＝甲基四氢呋喃
MTBE ＝甲基叔丁基醚
NaOtBu ＝叔丁醇钠
NCS ＝N-氯琥珀酰亚胺
TBTU ＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐
TBD ＝1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯
TEA ＝三乙胺
THF ＝四氢呋喃
式(II)的化合物可以例如在WO2009/071476或WO2010/127978中描述的制备。尤其是，式(II)的化合物可以根据方案1至6制备，其中R1和R2如本文所述，并且R4、R5和R6独立地为烷基，特别地乙基或甲基；或者R5和R6与它们连接的氮一起形成杂环烷基，特别地吡咯烷基；X是卤素，特别地氯；并且Y是卤素，特别地溴。
根据方案2，式(1)的化合物，其中R1如本文所述，可以与盐酸羟胺在溶剂如乙醇和水中、在碱如氢氧化钠水溶液的存在下反应，以给出式(2)的化合物。式(2)的化合物可以与卤化剂，特别地氯化剂，更特别地N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，以及任选地催化剂，特别地吡啶，在溶剂如DMF、二氯甲烷或氯仿中反应，以给出式(3)的化合物，其中R1和X如本文所述，特别地X是氯。备选地，式(2)的化合物可以与卤化剂，特别地氯化剂，更特别地氯化氢，以及单过硫酸钾三聚盐在溶剂，特别地DMF中反应，以给出式(3)的化合物，其中R1和X如本文所述，特别地X是氯。
方案2
任选地，如上所述，在式(2)的化合物至式(3)的化合物的反应之后，不需要将式(3)的化合物后处理并分离用于如下面描述的随后至式(12)的化合物反应。式(2)的化合物经由式(3)的化合物至式(12)的化合物的反应也可以在一锅合成中进行。
根据方案3，式(3)的化合物可以与式(4)的化合物，其中R2、R4、R5和R6如本文所定义，特别地R4是甲基或乙基，并且R5和R6与它们连接的氮一起形成杂环烷基，特别地吡咯烷基，再特别地R4是乙基，并且R5和R6都是甲基，在碱如三乙胺或碳酸氢钠的存在下，在溶剂如氯仿、二乙醚、叔丁醇或DMF中反应，以给出式(12)的化合物，其中R1、R2和R4如本文所述。备选地，式(5)的化合物，其中R2和R4如本文所述，特别地R4是甲基，可以与钠在溶剂如甲醇中反应，并且之后可以加入式(3)的化合物在溶剂如甲醇中的溶液，以给出式(12)的化合物，其中R1、R2和R4如本文所述。式(4)的化合物可以常规地由式(5)的化合物通过与相应的仲胺例如吡咯烷反应获得。备选地，式(3)的化合物可以与式(6)的化合物，其中R2和R4如本文所定义，特别地R4是甲基或乙基，在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如二乙醚或乙醇中反应，以给出式(12)的化合物，其中R1、R2和R4如本文所述。备选地，式(3)的化合物可以与式(7)的化合物，其中R2和R4如本文所定义，特别地R4是甲基，在溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺的存在下反应，以给出式(12)的化合物，其中R1、R2和R4如本文所述。
方案3
根据方案4，式(8)的化合物，其中Y如本文所述，特别地Y是溴，可以与式(9)的化合物，其中R2和R4如本文所述，特别地R4是乙基，在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如二氯甲烷中反应，以给出式(10)的化合物，其中R2、R4和Y如本文所述。式(10)的化合物可以与式(11)的化合物，其中R1如本文所述并且R7是氢或烷基，在催化剂如Pd催化剂，特别地Pd(PPh3)4的存在下，在偶联反应，特别地在Suzuki偶联反应中反应，以给出式(12)的化合物。
方案4
根据方案5，式(13)的化合物，其中R1如本文所述，可以与式(14)的化合物，其中R2和R4如本文所述，特别地R4是乙基，在溶剂如叔丁基甲基醚中，在碱如甲醇钠的存在下反应，以给出式(15)的化合物。式(15)的化合物可以与盐酸羟胺在碱如氢氧化钠的存在下，在溶剂如乙醇中反应，以给出式(16)的化合物。式(16)的化合物可以与酸如三氟乙酸反应，以给出式(17)的化合物。式(17)的化合物可以与碱如正丁基锂(BuLi)和2，2，6，6-四甲基哌啶，在溶剂如THF和/或己烷中反应，之后与二氧化碳反应，以给出式(18)的化合物。
方案5
根据方案6，式(12)的化合物可以与还原剂如氢化铝锂，氢化二异丁基铝(DIBAL-H)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al，维特莱德)，在溶剂如THF中反应，以给出式(II)的化合物。备选地，式(12)的化合物可以与水解剂如NaOH或LiOH，在溶剂如THF、甲醇、乙醇、水或它们的混合物中反应，以给出式(18)的化合物。式(18)的化合物可以与还原剂如氢化铝锂，氯甲酸乙酯在硼氢化钠的存在下，或硼氢化钠在ZnCl2的存在下，在溶剂如THF中，任选地在碱如三甲胺的存在下反应，以给出式(II)的化合物。
方案6
发明详述
详细地，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物或其盐的方法
其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的苯基，并且R2是氢、烷基或卤代烷基；所述方法包括使式(IV)的化合物
反应为式(I)的化合物或其盐。
在本发明的一个方面，R1是任选地被一个或多个卤素取代的苯基。
在本发明的一个方面，R1是苯基，或被一个氟取代的苯基，或被一个氯取代的苯基。
在本发明的一个方面，R1是4-氟-苯基。
在本发明的一个方面，R2是氢、烷基或卤代烷基。
在本发明的一个方面，R2是氢或甲基。
在本发明的一个方面，R2是甲基。
在本发明的一个方面，式(IV)的化合物反应为式(I)的化合物，其中R1和R2如本文所述，包括以下反应步骤：
a)将式(IV)的化合物在溶剂中，在碱的存在下水解；之后
b)将杂质通过过滤移除；之后
c)加入在溶剂中的酸；之后
d)将从而获得的式(I)的化合物的结晶过滤、用醇/水混合物洗涤并干燥。
在本发明的一个方面，在步骤a)中采用的溶剂是醇/水混合物，特别地水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物，最特别地水与乙醇的混合物。
在本发明的一个方面，在步骤a)中采用的碱是碱金属氢氧化物，特别地氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，最特别地氢氧化钠。
在本发明的一个方面，步骤a)中相对于式(IV)的化合物，采用7至10当量，更特别地8至9当量的碱。
在本发明的一个方面，步骤a)在50℃与60℃之间的温度，特别地在50℃与55℃之间的温度发生。
在本发明的一个方面，步骤a)在12至15小时的时间期间过程中发生。
在本发明的一个方面，在步骤b)中移除的杂质是式(X)的醚副产物。
在本发明的一个方面，在步骤c)中采用的酸是盐酸水溶液或硫酸水溶液。
在本发明的一个方面，在步骤c)中采用的溶剂是水。
在本发明的一个方面，在步骤c)中采用的酸是盐酸水溶液或硫酸水溶液，并且在步骤c)中采用的溶剂是水。
在本发明的一个方面，加入在步骤c)中采用的酸，直至溶液的pH值低于pH3。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种如上所述的用于制备式(I)的化合物或其盐的方法，其中式(IV)的化合物通过使式(II)的化合物
与式(III)的化合物在碱的存在下反应制备
其中R3是选自卤素、-OS(O)2-烷基或-OS(O)2-芳基中的离去基团。
在本发明的一个方面，R3是卤素、-OS(O)2-烷基或-OS(O)2-芳基。
在本发明的一个方面，R3是氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯-4-磺酸酯基。
在本发明的一个方面，R3是氯。
在本发明的一个方面，式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，其中R1、R2和R3如本文所述，包括以下反应步骤：
e)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后
f)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并反应；之后
g)通过加入在溶剂中的酸中和；之后
h)将式(IV)的化合物通过溶剂交换成醇/水而分离，并且随后过滤并干燥。
在本发明的一个方面，步骤e)中相对于式(II)的化合物，采用0.9至1.1当量(eq)，更特别地1.0至1.05当量的式(III)的化合物。
在本发明的一个方面，在步骤e)中采用的溶剂是THF或MeTHF，特别地THF。
在本发明的一个方面，在步骤f)中采用的碱是氢化钠或叔丁醇钠，特别地氢化钠。
在本发明的一个方面，步骤f)中相对于式(II)的化合物，采用1.3至1.7当量，更特别地1.4至1.6当量的碱。
在本发明的一个方面，在步骤f)中采用的碱的悬浮液是氢化钠在THF或MeTHF中，特别地在THF中的悬浮液。
在本发明的一个方面，在步骤f)中采用的碱是氢化钠或叔丁醇钠，并且在步骤f)中采用的溶剂是THF或MeTHF。
在本发明的一个方面，步骤f)在20℃至40℃的温度，特别地在25℃至35℃的温度发生。
在本发明的一个方面，步骤f)中式(II)的化合物和式(III)的化合物的溶液至碱的悬浮液的加入在1至2小时的时间期间过程中进行。
在本发明的一个方面，步骤f)中式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下的反应在1至3小时的时间期间过程中发生。
在本发明的一个方面，在步骤g)中采用的酸是柠檬酸。
在本发明的一个方面，在步骤g)中采用的溶剂是水。
在本发明的一个方面，在步骤g)中采用的酸是柠檬酸并且在步骤g)中采用的溶剂是水。
在本发明的一个方面，步骤g)在10℃至40℃的温度，特别地在20℃至30℃的温度发生。
在本发明的一个方面，在步骤h)中，将溶剂交换成醇/水，特别地水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物，最特别地水与乙醇的混合物。
备选地，式(I)的化合物可以在叠缩方法中，通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，之后将式(IV)的化合物在不将其分离的情况下直接转化为式(I)的化合物而制备。之后将粗制的式(I)的化合物通过如下纯化：将水性反应混合物用溶剂，特别地甲苯洗涤，以移除杂质，如来自NaH的矿物油以及式(X)的醚副产物移除，之后将水相用酸，特别地硫酸酸化。之后将式(I)的化合物用溶剂，特别地THF和/或甲苯萃取，并且随后从甲苯结晶，以得到式(I)的化合物。
在本发明的一个方面，叠缩方法，其中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，之后将式(IV)的化合物在不将其分离的情况下直接转化为式(I)的化合物，其中R1、R2和R3如本文所述的，包括以下反应步骤：
r)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后
s)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并反应；之后
t)将反应猝灭；之后
u)溶剂交换成醇/水；之后
v)在溶剂中用碱处理；之后
w)将水性反应混合物用溶剂洗涤以移除杂质；之后
x)将水相用酸酸化；之后
y)将式(I)的化合物用溶剂萃取；之后
x)从溶剂中结晶以得到式(I)的化合物。
在本发明的一个方面，步骤r)中相对于式(II)的化合物，采用0.9至1.1当量，更特别地1.0至1.05当量的式(III)的化合物。
在本发明的一个方面，在步骤r)中采用的溶剂是THF或MeTHF，特别地THF。
在本发明的一个方面，在步骤s)中采用的碱是氢化钠。
在本发明的一个方面，在步骤s)中采用的碱的悬浮液是氢化钠在THF或MeTHF中，特别地在THF中的悬浮液。
在本发明的一个方面，步骤s)中相对于式(II)的化合物采用1.3至1.7当量，更特别地1.4至1.6当量的碱。
在本发明的一个方面，步骤s)在20℃至40℃的温度，特别地在25℃至35℃的温度发生。
在本发明的一个方面，步骤s)中式(II)的化合物和式(III)的化合物的溶液至碱的悬浮液的加入在1至2小时的时间期间过程中进行。
在本发明的一个方面，步骤s)中式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下的反应在1至3小时的时间期间过程中发生。
在本发明的一个方面，步骤t)在10℃至40℃的温度，特别地在20℃至30℃的温度进行。
在本发明的一个方面，在步骤t)中将反应用水猝灭。
在本发明的一个方面，进行步骤u)中的溶剂交换，以交换成醇/水，特别地水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物，最特别地水与乙醇的混合物。
在本发明的一个方面，在步骤v)中采用的碱是碱金属氢氧化物，特别地氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，最特别地氢氧化钠。
在本发明的一个方面，在步骤v)中相对于式(IV)的化合物，采用7至10当量，更特别地8至9当量的碱。
在本发明的一个方面，在步骤v)中采用的溶剂是醇/水混合物，特别地水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物，最特别地水与乙醇的混合物。
在本发明的一个方面，在步骤v)中采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，并且在步骤v)中采用的溶剂是水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
在本发明的一个方面，步骤v)在45℃至60℃的温度，特别地在50℃至55℃的温度发生。
在本发明的一个方面，步骤v)在12至15小时的时间期间过程中发生。
在本发明的一个方面，在步骤w)中采用的溶剂是有机溶剂，特别地甲苯。
在本发明的一个方面，在步骤w)中移除的杂质是来自NaH的矿物油和式(X)的醚副产物。
在本发明的一个方面，在步骤x)中采用的酸是盐酸水溶液或硫酸水溶液。
在本发明的一个方面，加入在步骤x)中采用的酸，直至溶液的pH值低于pH3.3，特别地直至pH值在3.0至3.3之间。
在本发明的一个方面，在步骤y)中采用的溶剂是有机溶剂，特别地THF、甲苯、或THF/甲苯的混合物。
在本发明的一个方面，在步骤z)中采用的溶剂是有机溶剂，特别地甲苯。
备选地，可以将式(IV)的化合物使用生物催化方法转化为式(I)的化合物，其中R1和R2如本文所述。详细地，使生物催化剂与式(IV)的化合物在水性缓冲液中反应。在反应过程中，通过碱的加入，特别地通过NaOH水溶液或KOH水溶液的加入，将反应混合物的pH在选定值保持恒定。
在本发明的一个方面，将式(IV)的化合物在生物催化方法中转化为式(I)的化合物。
在本发明的一个方面，在生物催化方法中采用的生物催化剂是整个微生物细胞，特别地微生物菌株梨孢镰孢菌(Fusarium poae)[ATCC24668]。
在本发明的一个方面，在生物催化方法中采用的生物催化剂是酶，特别地腈水解酶，更特别地选自可商购自Codexis[从前的Biocatalytics，200Penobscot Drive，Redwood City，California94063，US]的Nit-103、Nit-104、Nit-107、Nit-108、Nit-121、Nit-122、Nit-124和Nit-127中的腈水解酶。特别的腈水解酶选自Nit-104、Nit-107和Nit-108的组。最特别的生物催化剂是腈水解酶Nit-107，其等价于来自敏捷食酸菌(Acidovorax facilis)的腈水解酶EC3.5.5.7[DuPont；1007Market Street，Wilmington，Delaware19898，US]。
在本发明的一个方面，生物催化方法中相对于式(IV)的化合物，采用0.1％至25％(wt/wt)，更特别地0.5％至5％(wt/wt)的生物催化剂。
在本发明的一个方面，用作生物催化剂的酶以固定化形式采用。
在本发明的一个方面，在生物催化方法中使用的水性缓冲液是在生物化学中通常使用的常规缓冲溶液，其选自以下各项的组：N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、哌嗪-N，N'-双(2-乙磺酸)(PIPES)、柠檬酸钠缓冲液(saline sodium citrate)(SSC)、3-{[三(羟甲基)-甲基]-氨基}-丙磺酸(TAPS)、2-{[三(羟甲基)-甲基]-氨基}乙磺酸(TES)、N-三(羟甲基)-甲基甘氨酸(Tricine)和三(羟甲基)-甲胺(TRIS)，或它们的混合物。特别的水性缓冲液是TRIS缓冲液。水性缓冲液在pH5-10，特别地pH5-9，最特别地pH8-9的范围内。
在本发明的一个方面，生物催化方法在20至50℃的温度，特别地在30在40℃的温度发生。
如本文所述的，式(IV)的化合物可以在用于制备式(I)的化合物的方法中作为中间体使用。
一方面，本发明涉及在如本文所述的方法中作为中间体制备的式(IV)的化合物，其中R1和R2如本文所述，条件是当R1是苯基时，则R2不是甲基。
一方面，本发明涉及如本文所述的方法，其中式(IV)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟腈；
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；和
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。
一方面，本发明涉及如本文所述的方法，其中式(IV)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；和
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。
一方面，本发明涉及如本文所述的方法，其中式(IV)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。
一方面，本发明涉及如本文所述的方法，其中式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸；
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；和
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；和它们的盐。
一方面，本发明涉及如本文所述的方法，其中式(I)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；或其盐。
式(I)的化合物可以在有价值活性药物化合物的合成中作为中间体使用。尤其是，式(I)的化合物可以在对于GABA Aα5受体结合位点具有亲和性和选择性的活性药物化合物的合成中作为中间体使用，如WO2009/071476中描述的。
另一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，其中R1和R2如本文所述，所述方法还包括式(I)的化合物或其盐与式(V)的化合物或其盐，
其中R8和R9独立地选自以下各项的组：氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、CN、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羟基或氧基取代；或R8和R9与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，其中杂环烷基和杂芳基任选地被以下各项取代：一个或多个卤素、CN、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羟基或氧基；条件是R8和R9不都是氢；
反应为式(VI)的化合物或其药用盐
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，其中R1和R2如本文所述，所述方法还包括式(I)的化合物的烷基酯，特别地式(I)的化合物的甲基酯或乙基酯与式(V)的化合物，其中R8和R9如本文所述，反应为式(VI)的化合物以及它们的药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使在溶剂如DMF中的式(I)的化合物或其盐，在TBTU和DIPEA的存在下，与在溶剂如甲醇中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物，其中R1、R2、R8和R9如本文所述。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使在溶剂如THF中的式(I)的化合物或其盐，在HOBT、DIPEA和EDAC的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物，其中R1、R2、R8和R9如本文所述。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使在溶剂如DMF或THF中的式(I)的化合物或其盐，在CDI的存在下，与在溶剂中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物，其中R1、R2、R8和R9如本文所述。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使在溶剂如甲苯中的式(I)的化合物或其盐或酯，在Me3Al的存在下，与在溶剂如二噁烷中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物，其中R1、R2、R8和R9如本文所述。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使在溶剂如甲苯中的式(I)的化合物或其盐或酯，在TBD的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物，其中R1、R2、R8和R9如本文所述。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使在溶剂如THF中的式(I)的化合物或其盐，在CDI的存在下，在DMAP和碱如三乙胺(TEA)的存在或不存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物，其中R1、R2、R8和R9如本文所述。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括：
i)使在溶剂如DMF中的式(I)的化合物或其盐，在TBTU和DIPEA的存在下，与在溶剂如甲醇中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
ii)使在溶剂如THF中的式(I)的化合物或其盐，在HOBT、DIPEA和EDAC的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
iii)使在溶剂如DMF或THF中的式(I)的化合物或其盐，在CDI的存在下，与在溶剂中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
iv)使在溶剂如甲苯中的式(I)的化合物或其盐或酯，在Me3Al的存在下，与在溶剂如二噁烷中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
v)使在溶剂如甲苯中的式(I)的化合物或其盐或酯，在TBD的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
vi)使在溶剂如THF中的式(I)的化合物或其盐，在有或没有DMAP的情况下的CDI，和碱如三乙胺(TEA)的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐与式(V)的化合物反应，以给出如本文所述的式(VI)的化合物，其中R1、R2、R8和R9如本文所述，其中式(V)的化合物以盐形式采用，特别是作为盐酸盐采用，其通过与叔丁醇锂(LiOtBu)，在溶剂如THF或THF与极性溶剂如DMF或DMSO的混合物中反应转化为式(V)的化合物的游离碱，之后与式(I)的化合物反应。
在本发明的一个方面，R8是烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个卤素或烷基取代。
在本发明的一个方面，R8是异丙基、三氟乙基、羟基丙基、环丙基、环丙基甲基、四氢吡喃基、被异丙基取代的异噁唑基甲基、被氟取代的苯基、被甲基取代的吡唑基、或吡啶基甲基。
在本发明的一个方面，R8是异丙基、三氟乙基、羟基丙基、环丙基、环丙基甲基、四氢吡喃基、被异丙基取代的异噁唑基甲基、被氟取代的苯基、被甲基取代的吡唑基、或吡啶基甲基。
在本发明的一个方面，R8是异丙基、三氟乙基、环丙基甲基或四氢吡喃基。
在本发明的一个方面，R9是氢或烷基。
在本发明的一个方面，R9是氢或甲基。
在本发明的一个方面，R9是氢。
在本发明的一个方面，R8和R9与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，其中杂环烷基任选地被一个或多个羟基或氧基取代。
在本发明的一个方面，R8和R9与它们连接的氮一起形成噻唑烷基，被羟基取代的哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉-4-基或5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基。
在本发明的一个方面，R8和R9与它们连接的氮一起形成吗啉基，或1，1-二氧-硫代吗啉-4-基。
在本发明的一个方面，式(V)的化合物是硫代吗啉-1，1-二氧化物或硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为选自由以下各项组成的组中的式(VI)的化合物：
N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺；
N-(4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺；
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺；
N-(3-异丙基-异噁唑-5-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺；
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-吡啶-2-基甲基-烟酰胺；
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮；
(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；
(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺；
{6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮；
N-环丙基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺；
{6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺；
(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺；
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺；
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-丙基)-烟酰胺；
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺；
和6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺；以及它们的药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为选自由以下各项组成的组中的式(VI)的化合物：
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺；
(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺；
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺；
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮；和
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺；
以及它们的药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺或其药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮或其药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺或其药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺或其药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮或其药用盐。
一方面，本发明涉及一种如本文所述的用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐或酯与式(V)的化合物反应为6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺或其药用盐。
一方面，本发明涉及一种用于如本文所述的制备式(VI)的化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，
之后使式(IV)的化合物反应为式(I)的化合物，
之后使式(I)的化合物与式(V)的化合物反应为式(VI)的化合物；
其中式(II)的化合物是3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲醇[CAS号1018297-63-6]，
其中式(III)的化合物是6-氯烟腈[CAS号33252-28-7]，
其中式(IV)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈，
其中式(I)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸[CAS号1159600-32-4]或其盐，
其中式(V)的化合物是硫代吗啉-1，1-二氧化物[CAS号39093-93-1]或其盐，
其中式(VI)的化合物是(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮[CAS号1159600-41-5]或其药用盐。
一方面，本发明涉及通过如本文所述的任何方法可获得的化合物。
实施例
提供以下实施例1-34用于示例本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，但仅作为其代表。
实施例1
(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)]-甲醇
标题化合物购自德国卡尔斯鲁厄的ABCR GmbH KG。
实施例2
3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲醇
步骤a)(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟
向3-氟苯甲醛(6.75g，54mmol)和盐酸羟胺(4.16g，60mmol)在乙醇(4.3mL)和水(13mL)中的悬浮液加入冰(25g)。之后将氢氧化钠(5.5g，138mmol)在水(6.5mL)中的溶液在10分钟期间内滴加(温度从-8℃升高至+7℃)，于是大部分固体溶解。在室温搅拌30分钟之后，白色固体沉淀并且之后将所得到的混合物用水稀释并用HCl(4N)酸化。之后将白色沉淀过滤出，用水洗涤并在高真空下干燥，以提供标题化合物(7.0g，93％)，其作为白色固体获得。MS m/e(EI)：139.1[M]。
步骤b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲酰亚胺氯(carboximidoyl
chloride)
向(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟(6.9g，50mmol)在DMF(50mL)中的溶液在1h内分份加入N-氯琥珀酰亚胺(6.6g，50mmol)，从而保持温度低于35℃。将反应混合物在室温搅拌1h。之后将混合物倒至冰-水上，并且用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发以提供标题化合物(6.3g，73％)，其作为灰白色固体获得。MS m/e(EI)：173.1[M]。
步骡c)3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
向(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲酰亚胺氯(11.1g，64mmol)在二乙醚(151mL)中的溶液在0℃加入2-丁炔酸乙酯(7.2g，7.5mL，64mmol)，之后滴加三乙胺(7.8g，10.7mL，77mmol)并且允许所得到的混合物升高至室温过夜。之后将混合物倒至冰-水上，并且用二乙醚萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化，提供标题化合物(6.3g，39％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝250.1[M+H]+。
步骤d)[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
向3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(6.18g，25mmol)在THF(320mL)中的溶液在0℃分份加入氢化铝锂(528mg，14mmol)并将反应混合物在室温搅拌3h。之后将混合物冷却至0C并且加入水(518μL)，之后加入氢氧化钠(15％溶液，518μL)，并且之后再次加入水(1.5mL)，并且之后将混合物在室温搅拌过夜。之后将沉淀过滤出并用THF洗涤。之后将合并的洗涤物和滤液蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化，提供标题化合物(3.9g，75％)，其作为黄色固体获得。MS：m/e＝208.3[M+H]+。
实施例3
3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲醇
步骤a)(E)-和/或(Z)-3-氯-苯甲醛肟
将3-氯苯甲醛(50g，355毫摩尔)和盐酸羟胺(38g，543毫摩尔在含有乙酸钠(46g，558毫摩尔)的乙醇(200mL)中的悬浮液在回流下加热3h。在室温搅拌30分钟之后，白色固体沉淀并且之后将所得到的混合物用水稀释并用HCl(4N)酸化。之后将白色沉淀滤出，用水洗涤并在高真空下干燥，以提供标题化合物(54g，98％)，其作为白色固体获得。Mp：64-66℃。
步骤b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氯-苯甲酰亚胺氯
向(E)-和/或(Z)-3-氯-苯甲醛肟(54g，347毫摩尔)在DMF(800mL)中的溶液加入HCl(浓，17mL)并将混合物冷却至室温。之后加入单过硫酸钾三聚盐(247g，400毫摩尔)并将反应混合物在室温搅拌1h。之后将混合物倒至冰-水上，并且用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，以提供标题化合物(66g，100％)，其作为白色固体获得。Mp：58-60℃。
步骤c)3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
向钠(2.67g，116毫摩尔)在甲醇(100mL)中的悬浮液在室温在15分钟内加入乙酰乙酸乙酯(12.8g，11.9mL，110毫摩尔)，并且之后在20分钟内加入(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氯-苯甲酰亚胺氯(19.0g，100毫摩尔)在甲醇(100mL)中的溶液，并且允许所得到的混合物在室温搅拌4h。之后将混合物倒至水上并冷却至5℃，过滤并蒸发。通过从乙醇重结晶纯化提供标题化合物(10.1g，40％)，其作为白色固体获得。Mp：71-73℃。
步骤d)3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸
向3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(9.1g，36毫摩尔)在乙醇(50mL)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(4N，10mL)。在回流下加热1h之后，将混合物冷却至室温并用HCl(4N，10mL)和水(10mL)在0℃酸化。通过过滤纯化并干燥提供标题化合物(8.3g，97％)，其作为白色固体获得。Mp：171-173℃。
步骤e)[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
向3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(4.8g，20毫摩尔，在THF(50mL)中)在-10℃的溶液加入三乙胺(2.9mL，21毫摩尔)，并且之后加入氯甲酸乙酯(1.96mL，20毫摩尔)在THF(10mL)中的溶液，从而保持温度低于-5℃。在1h之后，将混合物过滤并将滤液冷却至-10℃，并且在15分钟内加入硼氢化钠(2.0g，50毫摩尔)在水(10mL)中的悬浮液，从而保持温度低于-5℃。之后允许混合物在2h内升温至室温，并用氢氧化钠(2N，30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发以提供标题化合物(3.5g，78％)，其作为清澈的油状物获得，其随时间经过而固化，为白色固体。Mp：66-68℃。
实施例4
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲醇
步骤a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟
向4-氟-苯甲醛(30.4g，0.24mol)在水(50mL)中的悬浮液在0-5℃在5分钟内加入盐酸羟胺(17.7g，0.25mol)在水(30mL)中的溶液并将所得到的混合物在0-5℃搅拌15分钟。之后将混合物在15-25℃在15分钟内用32％NaOH(24.44mL，0.26mo1)处理，并将所得到的悬浮液搅拌另外一小时并且之后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)洗涤，并且随后浓缩至干燥以提供31.9g(95％)的标题化合物，为白色固体。
步骤b)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
向4-氟-苯甲醛肟(1.39g，10.0mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在5分钟内在15至20℃分份加入N-氯琥珀酰亚胺(1.36g，10.0mmol)并将所得到的混合物在室温搅拌90分钟。之后将黄色溶液(含有N-羟基-4-氟-苯甲酰亚胺氯)在2分钟内在室温用乙基-3-(1-吡咯烷基)巴豆酸酯(1.89g，10.0mmol)在5mL的DMF中的溶液处理，并将所得到的溶液在室温搅拌28小时。将混合物用水(25mL)稀释，并且随后用乙酸乙酯(4x25mL)萃取。将合并的有机层用1M HCl(2x25mL)和水(2x25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且随后浓缩至干燥(45℃/25毫巴)以提供2.37g(95％)的标题化合物，为淡棕色固体，纯度为100％(通过GC)和97％(通过HPLC)。
步骤c)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸
将179.5g(0.72mol)的3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯在880g的乙醇95％中的混合物在20-30℃搅拌40分钟并且之后用78.5g的固体氢氧化钠处理。将所得到的混合物在20-30℃搅拌5h。将乙醇在真空中在45-50℃移除并随后将残留物用500g的水在20-30℃处理以提供澄清的溶液。将溶液搅拌40分钟并过滤。向滤液加入235g的甲基叔丁基醚和600g的水，并将所得到的混合物搅拌20分钟并且之后静置20分钟。使层分离并将水层用盐酸酸化至pH＜1。将晶体过滤并用水洗涤以提供147g粗制的湿产物。将粗制的湿产物悬浮在680g的甲苯中并将混合物在75-85℃加热7h。将混合物冷却至20-30℃并在该温度搅拌1小时。将晶体过滤出并在50-55℃在真空中干燥过夜以提供137g(86％产率)的标题酸，为白色至微黄色固体，纯度为99.9％(HPLC)。
步骤d)[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
备选1)通过酸的还原制备
将448g的四氢呋喃和95g(0.70mol)的氯化锌的悬浮液在20-30℃搅拌1h。将23.6g(0.62mol)的硼氢化钠在20-38℃分份加入，并且随后将混合物在60-65℃搅拌3h。滴加69g(0.31mol)的3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸在220g THF中的溶液并且将所得到的混合物在60-65℃搅拌16h。之后将反应通过在5-10℃滴加93g的HCl在202g的水中的混合物猝灭。将混合物在该温度搅拌2h以完全溶解固体。将溶剂在减压下用35-40℃的夹套温度移除。向残留物加入510g的水。将所得到的悬浮液冷却至20-30℃并且将晶体滤出并用水洗涤。将粗制的湿产物在150g的水、31g的HCl和419g的MTBE的混合物中搅拌1h。将下面的水相移除并将有机相用无水硫酸钠干燥，搅拌0.5h并在氮下过滤。将滤液在减压下在40-45℃几乎完全浓缩。将残留物在20-25℃用100g的MTBE处理。将混合物在55-60℃搅拌2h，冷却至0℃并且随后在该温度搅拌另外2h。将晶体滤出并在45-50℃在真空中干燥过夜，以提供42g(66％产率)的标题醇，为灰白色固体，纯度为99.9％(HPLC)。
备选2)通过乙酯的还原制备
(i)用LiAlH
4
作为还原剂：
向LiAlH4(75.9mg，2.0毫摩尔)在THF(2mL)中的悬浮液在0-10℃在15分钟内加入3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(0.50g，2.0毫摩尔)在THF(3mL)中的溶液，并允许所得到的溶液升温至室温，并且随后在该温度搅拌至少一小时。滴加水(15mL)，并且之后将所得到的悬浮液过滤并将滤饼用乙酸乙酯(15mL)洗涤。从双相滤液中，使层分离并将有机层用水洗涤(1x15mL)。将两个合并的水层用乙酸乙酯(2x15mL)反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且随后浓缩至干燥(45℃/25毫巴)以提供0.375g(90％)的标题化合物，为微黄色固体，纯度为100％(通过HPLC)。
(ii)用Red-Al(维特莱德)作为还原剂：
向双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al；3M，在甲苯中；0.857mL，3.0毫摩尔；1.5当量)在THF(2mL)中的溶液在0-5℃在5分钟内加入3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(0.513g，2.0毫摩尔)在THF(2mL)中的溶液，并允许所得到的溶液升温至室温，并且随后在该温度搅拌5h。滴加水(15mL)并且将所得到的混合物用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤(2x15mL)，用Na2SO4干燥并且随后浓缩至干燥(45℃/25毫巴)，以提供0.395g(95％)的标题化合物，为橙色结晶，纯度为92％(通过HPLC)。
实施例5
3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲醇
步骤a)(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟
向4-氯苯甲醛(25.0g，178毫摩尔)和盐酸羟胺(13.7g，198毫摩尔)在乙醇(14.1mL)和水(42.9mL)中的悬浮液加入冰(82g)。之后在10分钟期间内滴加氢氧化钠(18.1g，454毫摩尔)在水(21.4mL)中的溶液(温度从-8℃升高至+7℃)，于是大部分固体溶解。在室温搅拌30分钟之后，白色固体沉淀，并且之后将所得到的混合物用水稀释并用HCl(4N)酸化。之后将白色沉淀滤出，用水洗涤并在高真空下干燥，以提供标题化合物(27.0g，97％)，其作为灰白色固体获得。MS m/e(EI)：155.1[M]+。
步骤b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲酰亚胺氯
向(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟(27.0g，173毫摩尔)在DMF(173mL)中的溶液在1h内分份加入N-氯琥珀酰亚胺(22.8g，173毫摩尔)，从而保持温度低于35℃。将反应混合物在室温搅拌1h。之后将混合物倒至冰-水上，并且用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发以提供标题化合物(28.4g，86％)，其作为淡黄色固体获得。MS：m/e＝189.1[M]+。
步骤c)3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
向(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲酰亚胺氯(58.0g，250.3毫摩尔)在二乙醚(1.04L)中的溶液加入3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(90.4mL，624毫摩尔)和三乙胺(50.1mL，362毫摩尔)在二乙醚(1.04L)中的溶液。之后将所得到的混合物在室温搅拌14h并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶1)纯化提供标题产物(57g，91％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝252.1[M+H]+。
步骤d)3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸
向3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(57.0g，226.5毫摩尔)在乙醇(234mL)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(2N，175mL，351毫摩尔)并将所得到的混合物在室温搅拌过夜。之后将混合物用HCl溶液(4N，92.6mL)酸化至pH2-3。之后将沉淀滤出并溶解在THF(762mL)中，并且之后用饱和氯化钠溶液洗涤。之后将水相用乙酸乙酯和THF(1∶1，300mL)萃取，并将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，以提供标题化合物(50.7g，92％)，其作为淡黄色固体获得。MS：m/e＝222.3[M-H]-。
步骤e)[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇
向3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸(40.0g，178.9毫摩尔)在THF(370mL)中在-10℃的溶液加入三乙胺(25.1mL，179毫摩尔)并且加入氯甲酸乙酯(17.4mL，179毫摩尔)在THF(111mL)中的溶液，从而保持温度低于-5℃。在1h之后，将混合物过滤并将滤液冷却至-10℃，并将硼氢化钠(17.6g，447毫摩尔)在水(111mL)中的悬浮液在15分钟内加入，从而保持温度低于-5℃。之后允许混合物在2h内升温至室温，并用氢氧化钠水溶液(1N，648mL)稀释，并用叔丁基甲基醚萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化提供标题产物(17.3g，46％)，其作为浅绿色固体获得。MS：m/e＝210.1[M+H]+。
实施例6
3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲醇
步骤a)(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟
向4-氯苯甲醛(25.0g，178毫摩尔)和盐酸羟胺(13.7g，198毫摩尔)在乙醇(14.2mL)和水(42.9mL)中的悬浮液加入冰(82.4g)。之后在10分钟期间内滴加氢氧化钠(18.1g，455毫摩尔)在水(21.4mL)中的溶液(温度从-8℃升高至+7℃)，于是大部分固体溶解。在室温搅拌30分钟之后，白色固体沉淀并且之后将所得到的混合物用水稀释并用HCl(4N)酸化。之后将白色沉淀滤出，用水洗涤并在高真空下干燥，以提供标题化合物(27.0g，97％)，其作为灰白色固体获得。MS：m/e＝155.1[M]+。
步骤b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲酰亚胺氯
向(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟4-氟苯甲醛(27.0g，173毫摩尔)在DMF(173mL)中的溶液在1h内分份加入N-氯琥珀酰亚胺(22.8g，173毫摩尔)，从而保持温度低于35℃。将反应混合物在室温搅拌1h。之后将混合物倒至冰-水上，并且用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，以提供标题化合物(28.4g，86％)，其作为淡黄色固体获得。MS：m/e＝189.1[M]+。
步骤c)3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
向(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲酰亚胺氯(26.0g，137毫摩尔)在二乙醚(323mL)中的溶液在0℃加入2-丁炔酸乙酯(15.4g，16.1mL，137毫摩尔)，之后滴加三乙胺(24.1g，22.9mL，164毫摩尔)并允许所得到的混合物升温至室温过夜。之后将混合物倒至冰-水上，并且用二乙醚萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(15.2g，42％)，其作为淡黄色固体获得。MS：m/e＝266.1[M+H]+。
步骤d)[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
向3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(373mg，1.4毫摩尔)在THF(17.9mL)中的溶液在0℃分份加入氢化铝锂(29.6mg，0.78毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌3h。之后将混合物冷却至0C，并且加入水(29.0μL)，之后加入氢氧化钠(15％溶液，29.0μL)，并且之后再加入水(84.0μL)，并且之后将混合物在室温搅拌过夜。之后将沉淀滤出并用THF洗涤。之后将合并的洗涤液和滤液蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(204mg，65％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝224.1[M+H]+。
实施例7
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(200mg，1.06毫摩尔)的溶液加入氢化钠(55％分散液，在矿物油中，996mg，22.8毫摩尔)。在环境温度搅拌0.5h之后，加入6-氯烟酸甲酯(1.06毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度搅拌5h。将其用乙酸乙酯(10mL)稀释，用柠檬酸水溶液(10％，10mL)、水(10mL)和氯化钠水溶液(饱和的，10mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。用硫酸钠干燥并浓缩之后，通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)纯化提供6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(191mg，42％)，为白色固体。向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(3.89g，120毫摩尔)在乙醇(40mL)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(1M，36.0mL，36.0毫摩尔)。在加热回流2h之后，将其冷却至环境温度并浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1M，50mL)，之后用叔丁基甲基醚(100mL)洗涤。将水相用盐酸水溶液(浓)酸化至pH＝1并用叔丁基甲基醚(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和氯化钠水溶液(饱和的，50mL)洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩提供标题化合物(1.68g，45％)，为灰白色固体。MS：m/e＝309.3[M-H]-。
实施例8
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
在0℃，向氢化钠(55％分散液，在矿物油中，852mg，20毫摩尔)在THF(27mL)中的悬浮液加入[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(3.68g，18毫摩尔)在THF(54mL)中的溶液，并且将反应混合物在30分钟内升温至室温。之后在0℃滴加6-氯烟酸甲酯(3.35g，20毫摩尔)在THF(1.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒至氯化钠(饱和)水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，并且之后用硫酸钠干燥、过滤和蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化提供6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(4.1g，68％)，其作为白色固体获得。向6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.1毫摩尔)在THF(5mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(94mg，2.2毫摩尔)在水(5mL)中的溶液，并加入甲醇(1mL)，并将所得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用HCl(25％，3滴)酸化至pH4，并加入甲醇(2滴)。胶开始形成并且将混合物在0℃冷却1.5h并且之后将水层倾析出。与二乙醚和己烷一起研磨提供标题化合物(95％)，其作为灰白色固体获得。MS：m/e＝327.4[M-H]-。
实施例9
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
在0℃，向氢化钠(55％分散液，在矿物油中，852mg，20毫摩尔)在THF(27mL)中的悬浮液加入[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(18毫摩尔)在THF(54mL)中的溶液，并且将反应混合物在30分钟内升温至室温。之后在0℃滴加6-氯烟酸甲酯(3.35g，20毫摩尔)在THF(1.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒至氯化钠(饱和)水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，并且之后用硫酸钠干燥、过滤和蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化提供6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(52％)，其作为灰白色固体获得。MS：m/e＝359.4[M+H]+。向6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.1毫摩尔)在THF(5mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(94mg，2.2毫摩尔)在水(5mL)中的溶液，并加入甲醇(1mL)，并将所得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用HCl(25％，3滴)酸化至pH4，并加入甲醇(2滴)。胶开始形成并且将混合物在0℃冷却1.5h，并且之后将水层倾析出。与二乙醚和己烷一起研磨提供标题化合物(84％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝343.4[M-H]-。
实施例10
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
备选1：两步方法
步骤1)6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈
向氢化钠(矿物油中60％，7.9g，181mmol，1.5当量)在THF(65mL)中的悬浮液在30分钟内在室温加入[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(25.0g，121mmol)和6-氯烟腈(16.7g，121mmol)在THF(120mL)中的溶液，并将所得到的混合物搅拌一小时。将柠檬酸(18.5g，96.5mmol)在水(185mL)中的溶液在30分钟内加入至反应混合物。从所得到的THF/水混合物中，将THF在减压下在60℃的夹套温度蒸馏出并由乙醇替换。加入总计284g的乙醇。将所得到的悬浮液在室温搅拌一小时。将晶体过滤出，用乙醇(60mL)和水(60mL)的混合物洗涤并且随后在50℃/＜25毫巴干燥以提供36.5g(91％修正产率)的标题腈，为灰白色固体，检验为93％(w/w)。
步骤2)6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈(58.8g，190mmol)悬浮在水(440mL)和乙醇(600mL)中并用32％氢氧化钠溶液(178mL1.92mol)处理。将混合物加热至50-55℃并且随后在该温度搅拌15小时。将略微浑浊的混合物精滤以移除醚副产物6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑。将第一容器和传递管线用水(50mL)和乙醇(50mL)的混合物冲洗。将滤液在20-25℃在一小时内用25％盐酸(大约280mL)处理，直至pH为＜2.0。将所得到的悬浮液在室温搅拌一小时。将晶体过滤出，用乙醇(200mL)和水(200mL)的混合物洗涤，并且随后在50℃/＜25毫巴干燥直至恒定重量，以提供52.0g(83％)的标题酸，为灰白色固体，纯度为99.5％。
备选2：叠缩方法
向氢化钠(60％，在矿物油中，3.95g，99毫摩尔，1.6当量)在THF(120mL)中的悬浮液在120分钟内在25-32℃加入[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(12.50g，60毫摩尔)和6-氯烟腈(8.36g，60毫摩尔)在THF(60mL)中的溶液，并且将所得到的混合物在大约30℃搅拌一小时。之后将混合物在室温用水(100mL)逐滴处理。将THF在减压(200-70毫巴)下用50℃的夹套温度蒸馏出。将残留物用乙醇(90mL)稀释，并且随后在20至35℃用28％氢氧化钠溶液(69.6g，487毫摩尔)处理。将混合物加热至50-55℃，并且随后在该温度搅拌15小时。将反应混合物用甲苯(150mL)处理，并将所得到的双相混合物搅拌15分钟，并且之后允许层分离30分钟。将下方含有产物的水层分离，并将甲苯层在30℃用水(1x50mL)萃取。将合并的水层用20％硫酸(大约150g)酸化，直至获得3.0-3.3的pH。将悬浮液用THF(120mL)处理并将所得到的双相混合物搅拌15分钟，并且之后允许层分离30分钟。将下方的水层移除并且将含有产物的有机层用甲苯(150mL)稀释以提供双相混合物，将下方的水层从其分离。将水层移除并将有机层用水(2x30mL)洗涤。之后从有机层中，将THF、乙醇和水在减压下并在40-80℃的夹套温度完全蒸馏出，并连续地由甲苯(总计250mL)替换。在蒸馏的末端，在反应器中调节大约300mL的体积。将部分沉淀的产物通过将悬浮液加热至100-105℃而完全再溶解。将澄清的溶液在5-10小时内冷却至15-20℃，于是出现结晶。将结晶滤出，用甲苯(100mL)洗涤并且随后在55℃/＜25毫巴干燥直至恒定重量，以提供16.81g(85％)的标题化合物，为微黄色固体，检验为99.2％(w/w)。
备选3：酶水解
向在pH8.1和30℃、含有93.3mg的来自敏捷食酸菌(Acidovoraxfacilis)的腈水解酶EC3.5.5.7[DuPont，由Codexis作为腈水解酶Nit-107发售]的30ml TRIS/HCl(30mM)缓冲溶液，加入6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈(250mg，0.8毫摩尔)在1.5ml DMSO中的溶液，从而在搅拌下形成悬浮液。通过加入1N氢氧化钠将pH在8.1保持恒定。在2天之后，转化率＞95％。通过在剧烈搅拌下加入过滤助剂(2g硅藻土(Dicalite))和正庚烷(30ml)30分钟，开始产物分离。在过滤后，将亲脂性杂质和余下的底物用庚烷相洗涤出。产物在随后将水相的pH用硫酸调节至pH1.5过程中沉淀。将所获得的悬浮液用乙酸乙酯(50ml)萃取一次。在用硫酸镁干燥之后，将合并的乙酸乙酯相蒸发，以提供(176mg，66％)的标题化合物，为白色固体。
实施例11
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
在0℃，向氢化钠(55％分散液，在矿物油中，1.16g，26.5毫摩尔)在THF(30mL)中的悬浮液加入[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(24.1毫摩尔)在THF(60mL)中的溶液，并且将反应混合物在30分钟内升温至室温。之后在0℃滴加6-氯烟酸甲酯(4.65g，26.5毫摩尔)在THF(60mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌2h。之后将反应混合物倒至氯化钠(饱和)水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，并且之后用硫酸钠干燥、过滤和蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)纯化提供6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(72％)，其作为淡黄色固体获得。向6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.0毫摩尔)在THF(3mL)和甲醇(3mL)中的悬浮液加入一水合氢氧化锂(85.1mg，2.0毫摩尔)在水(3mL)中的溶液，并将所得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用HCl(1N，30mL)酸化至pH4，并且将所得到的混合物过滤。将固体干燥以提供标题化合物(100％)，其作为淡黄色固体获得。MS：m/e＝331.1[M-H]-。
实施例12
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
在0℃，向氢化钠(55％分散液，在矿物油中，852mg，20毫摩尔)在THF(27mL)中的悬浮液加入[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(3.68g，18毫摩尔)在THF(54mL)中的溶液，并且将反应混合物在30分钟内升温至室温。之后在0℃滴加6-氯烟酸甲酯(3.35g，20毫摩尔)在THF(1.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒至氯化钠(饱和)水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机层用水和盐水洗涤，并且之后用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化提供6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(74％)，其作为淡黄色固体获得。向6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.1毫摩尔)在THF(5mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(94mg，2.2毫摩尔)在水(5mL)中的溶液，并加入甲醇(1mL)，并所得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用HCl(25％，3滴)酸化至pH4，并加入甲醇(2滴)。胶开始形成并且将混合物在0℃冷却1.5h并且之后将水层倾析出。与二乙醚和己烷一起研磨提供标题化合物(832mg，98％)，其作为灰白色固体获得。MS：m/e＝343.1[M-H]-。
实施例13
N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64毫摩尔)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(228mg，0.71毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(552μL，3.22毫摩尔)和4-氨基四氢吡喃(0.77毫摩尔)。将所得到的反应混合物在环境温度搅拌12h。在用乙酸乙酯(20mL)稀释之后，将其用水(20mL)和碳酸钠水溶液(饱和的，40mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至20∶80)纯化提供标题化合物(231mg，91％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝394.1[M+H]+。
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺(200mg，0.51毫摩尔)在THF(2mL)中的溶液在2分钟的期间在0C加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.91M，在THF中，614μL，0.56毫摩尔)。在该温度搅拌0.5h之后，加入碘甲烷(41μL，0.66毫摩尔)并且将所得到的悬浮液在环境温度搅拌2h。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)纯化提供标题化合物(91mg，44％)，为白色泡沫。MS：m/e＝408.5[M+H]+。
实施例14
N-(4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32毫摩尔)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(114mg，0.35毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(275μL，1.6毫摩尔)和4-氟苯胺(1M，在DMF中，0.35毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(109mg，84％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝404.4[M+H]+。
实施例15
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32毫摩尔)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(114mg，0.35毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(275μL，1.6毫摩尔)和1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(1M溶液，在MeOH中，0.35毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(51mg，41％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝388.1[M-H]-。
实施例16
N-(3-异丙基-异噁唑-5-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32毫摩尔)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(114mg，0.35毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(275μL，1.6毫摩尔)和5-氨基甲基-3-异丙基异噁唑(1M溶液，在三氟乙酸中，354μL，0.35毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(112mg，81％)，其作为无色胶获得。MS：m/e＝433.3[M+H]+。
实施例17
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-吡啶-2-基甲基-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64毫摩尔)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(228mg，0.71毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(552μL，3.22毫摩尔)和2-(氨基甲基)吡啶(0.77毫摩尔)。将所得到的反应混合物在环境温度搅拌12h。在用乙酸乙酯(20mL)稀释之后，将其用水(20mL)和碳酸钠水溶液(饱和的，40mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱((SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶0至0∶95∶5)纯化提供标题化合物(191mg，74％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝401.2[M+H]+。
实施例18
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65毫摩尔)和噻唑烷(0.65毫摩尔)在THF(6mL)中在0℃的溶液加入1-羟基苯并三唑水合物(100.8mg，0.65毫摩尔)、N-乙基二异丙胺(281.7μl，1.613毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二咪唑(carbodiimidazole)盐酸盐(126.2mg，0.65毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶4)纯化提供标题化合物(68mg，28％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝382.2[M+H]+。
实施例19
(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32毫摩尔)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(114mg，0.35毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(275μL，1.6毫摩尔)和4-羟基哌啶(1M溶液，在MeOH中，354μL，0.35毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(93mg，73％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝394.2[M+H]+。
实施例20
(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(500mg，1.6毫摩尔)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(569mg，1.8毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(1.38mL，8.1毫摩尔)和5，6，7，8-四氢-(1，2，4)三唑并(4，3-a)-吡嗪盐酸盐(1.8毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1，并且之后二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化提供标题化合物(605mg，86％)，其作为白色泡沫获得。MS：m/e＝417.4[M+H]+。
实施例21
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
将三甲基铝(2M，在甲苯中，600μL，1.2毫摩尔)的溶液滴加(放热的)至2，2，2-三氟乙胺(119mg，94μL，1.2毫摩尔)在二噁烷(7.5mL)中的溶液，并且将所得到的混合物在室温搅拌1h。之后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3毫摩尔)在二噁烷(4mL)中的溶液。之后将所得到的混合物在85-95℃加热2h，并且之后冷却至室温，并且之后倒至水中并用乙酸乙酯萃取，之后将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(122mg，99％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝410.1[M+H]+。
实施例22
{6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮
将三甲基铝(2M，在甲苯中，600μL，1.2毫摩尔)的溶液滴加(放热的)至硫代吗啉(124mg，120μL，1.2毫摩尔)在二噁烷(7.5mL)中的溶液，并且将所得到的混合物在室温搅拌1h。之后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3毫摩尔)在二噁烷(4mL)中的溶液。之后将所得到的混合物在85-95℃加热4h，并且之后冷却至室温，并且之后倒至水中并用乙酸乙酯萃取，之后将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶3)纯化提供标题化合物(124mg，100％)，其作为淡黄色胶获得。MS：m/e＝414.4[M+H]+。
实施例23
N-环丙基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
将三甲基铝(2M，在甲苯中，600μL，1.2毫摩尔)的溶液滴加(放热的)至环丙胺(69mg，84μL，1.2毫摩尔)在二噁烷(7.5mL)中的溶液，并且将所得到的混合物在室温搅拌1h。之后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3毫摩尔)在二噁烷(4mL)中的溶液。之后将所得到的混合物在85-95℃加热3h，并且之后冷却至室温，并且之后倒至水中并用乙酸乙酯萃取，之后将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(100mg，91％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝368.0[M+H]+。
实施例24
{6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
向6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.2毫摩尔)在DMF(300μL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(71mg，0.22毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.0毫摩尔)和硫代吗啉-S，S-二氧化物(0.22毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌1h。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(80mg，87％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝462.1[M+H]+。
实施例25
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
向6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(60mg，0.2毫摩尔)在DMF(300μL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(71mg，0.22毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.0毫摩尔)和4-氨基四氢吡喃(17.3μL，0.22毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌1h。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(38mg，85％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝412.5[M+H]+。
实施例26
(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl的纯化
将60g的硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl在600mL THF、105mL水和30mL DMF中的混合物加热至63-66℃(稍微回流)并将所得到的澄清至稍浑浊的溶液在该温度搅拌5至10小时。之后将混合物在63-66C在30分钟内用300mL的THF处理。之后将混合物在3小时内冷却至0-5C，并且将所得到的悬浮液在该温度搅拌另外一小时。将晶体过滤出，用THF(2x25mL)洗涤并在50℃并在减压(＜20毫巴)下干燥，以提供56.6g(94％)的硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl，纯度100％(面积)和THF含量为0.14％。
(1，1-二氧-1λ
6
-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(，4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基
甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
备选1)：
将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(23.0g，70.1mmol)和1，1-羰基二咪唑(15.3g，94.6mol，1.35当量)溶解在THF(120mL)中并将所得到的溶液在室温搅拌一小时。之后将该溶液加入至硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl(16.9g，98.5mmol)、DMAP(400mg，3.27mmol)和三乙胺(9.78g，96.7mmol)在THF(120mL)中的悬浮液。将所得到的混合物加热至回流温度并且随后在该温度搅拌50小时。将混合物冷却至室温并且之后在一小时内用水(300mL)处理。从所得到的悬浮液中，将THF在减压下并用60℃的夹套温度蒸馏出，并且连续地由乙醇(426g)以恒定容量替换。将悬浮液冷却至室温并且搅拌2小时。将晶体过滤出，用乙醇(100mL)和水(100mL)的混合物洗涤并且随后在55℃/＜25毫巴干燥，直至恒定重量，以提供28.9g(92％)的标题化合物，为无色固体，如通过HPLC测量的纯度为99.7％(面积)。
备选2)：
向硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl(14.62g，0.085mol)在THF(200mL)和DMF(50mL)中的悬浮液在38-43℃在60分钟内加入叔丁醇锂(20％溶液，在THF中；31.6g，0.079mol)并将所得到的溶液在38-43℃搅拌30分钟。之后将混合物在减压下在30-45℃浓缩至100-120mL的体积。在分开的第二反应器中，将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(20.00g，0.061毫摩尔)溶解在THF(55mL)中。之后将溶液在35-43℃在30分钟内分份用1，1-羰基二咪唑(11.40g，0.070mol)处理。将所得到的混合物在37-43℃搅拌90-120分钟并且之后在37-43℃在30至60分钟内加入至以上制备的硫代吗啉-1，1-二氧化物溶液。将第一容器和传递管线用THF(20mL)冲洗。将所得到的混合物搅拌至少3小时。之后将水(60mL)在37-43℃在30分钟内加入，并将所得到的溶液加热至50-55℃并搅拌15-30分钟。之后将水(160mL)在该温度在60分钟内加入。在大约60mL的水加入之后，产物开始结晶。随后将所得到的悬浮液在2-4h内冷却至15-20℃。将结晶过滤出，用水洗涤(160mL)并在55℃/＜25毫巴干燥，直至恒定重量，以提供26.89g(97％)的标题化合物，为无色固体，检验为97.2％(w/w)和纯度为100％(面积)，如通过HPLC测量。
产物可以通过将其溶解在THF中之后溶剂交换成乙醇并且随后将沉淀的结晶分离和干燥，而纯化至检验＞99.5％(w/w)。
实施例27
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
向6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(60mg，0.2毫摩尔)在DMF(300μL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(71mg，0.22毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.0毫摩尔)和异丙胺(0.22毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌1h。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(53mg，79％)，其作为灰白色固体获得。MS：m/e＝370.0[M+H]+。
实施例28
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
向6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(60mg，0.2毫摩尔)在DMF(300μL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(71mg，0.22毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.0毫摩尔)和环丙烷甲胺(0.22毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌1h。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(45mg，65％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝382.4[M+H]+。
实施例29
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
向6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(60mg，0.2毫摩尔)在DMF(300μL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(71mg，0.22毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.0毫摩尔)和吗啉(0.22毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌1h。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(10mg，13％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝398.3[M+H]+。
实施例30
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
向6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(60mg，0.2毫摩尔)在DMF(300μL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
四氟硼酸盐(71mg，0.22毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.0毫摩尔)和2，2，2-三氟乙胺(17.3μL，0.22毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌1h。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(37mg，50％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝410.4[M+H]+。
实施例31
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
将三甲基铝(2M，在甲苯中，1.17mL，2.3毫摩尔)的溶液滴加(放热的)至异丙胺(2.3毫摩尔)在二噁烷(15mL)中的溶液，并且将所得到的混合物在室温搅拌1.5h。之后加入6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmmol)。之后将所得到的混合物在85℃加热2h，并且之后冷却至室温，并且之后倒至水中并用乙酸乙酯萃取，之后将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)纯化提供标题化合物(120mg，56％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝372.1[M+H]+。
实施例32
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-丙基)-烟酰胺
向6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6毫摩尔)和3-氨基-1-丙醇(0.65毫摩尔)在THF(6mL)中在0℃的溶液加入1-羟基苯并三唑水合物(100.8mg，0.65毫摩尔)、N-乙基二异丙胺(281.7μl，1.613毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二咪唑盐酸盐(126.2mg，0.65毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶4)纯化提供标题化合物(73mg，70％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝374.0[M+H]+。
实施例33
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺
将三甲基铝(2M，在甲苯中，401μL，0.8毫摩尔)的溶液向环丙烷甲胺(0.8毫摩尔)在二噁烷(5mL)中的溶液滴加(放热)，并且将所得到的混合物在室温搅拌1h。之后加入6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(72mg，0.2毫摩尔)在二噁烷(2.5mL)中的溶液。之后将所得到的混合物在85-95℃加热1h，并且之后冷却至室温，并且之后倒至水中并用乙酸乙酯萃取，之后将其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)纯化提供标题化合物(56mg，70％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝398.4[M+H]+。
实施例34
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
向6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(224mg，0.65毫摩尔)和1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(0.65毫摩尔)在THF(6mL)中在0℃的溶液加入1-羟基苯并三唑水合物(100.8mg，0.65毫摩尔)、N-乙基二异丙胺(281.7μl，1.613毫摩尔)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二咪唑盐酸盐(126.2mg，0.65毫摩尔)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶4)纯化提供标题化合物(201mg，73％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝424.2[M+H]+。
Claims (54)
1.一种用于制备式(I)的化合物或其盐的方法
其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的苯基，并且R2是氢、烷基或卤代烷基；所述方法包括使式(IV)的化合物
反应成为式(I)的化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是苯基，或被一个氟取代的苯基，或被一个氯取代的苯基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中R1是4-氟-苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R2是氢或甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R2是甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，所述方法包括以下反应步骤：
a)将式(IV)的化合物在溶剂中，在碱的存在下水解；之后
b)将杂质通过过滤移除；之后
c)加入在溶剂中的酸；之后
d)将从而获得的式(I)的化合物的结晶过滤、用醇/水混合物洗涤并干燥。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤a)中采用的溶剂是水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的方法，其中在步骤a)中采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中在步骤c)中采用的酸是盐酸水溶液或硫酸水溶液，并且其中在步骤c)中采用的溶剂是水。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物通过使式(II)的化合物
与式(III)的化合物在碱的存在下反应制备，
其中R3是选自卤素、-OS(O)2-烷基或-OS(O)2-芳基中的离去基团。
11.根据权利要求10所述的方法，其中R3是氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯-4-磺酸酯基。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的方法，其中R3是氯。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物包括以下反应步骤：
e)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后
f)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并反应；之后
g)通过加入在溶剂中的酸中和；之后
h)将式(IV)的化合物通过溶剂交换成醇/水而分离，并且随后过滤并干燥。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤e)中采用的溶剂是THF或MeTHF。
15.根据权利要求13或14中任一项所述的方法，其中在步骤f)中采用的碱是氢化钠或叔丁醇钠，并且其中在步骤f)中采用的溶剂是THF或MeTHF。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中在步骤g)中采用的酸是柠檬酸，并且其中在步骤g)中采用的溶剂是水。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中在步骤h)中，将溶剂交换成水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物在通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，之后将式(IV)的化合物在不将其分离的情况下直接转化为式(I)的化合物的叠缩方法中制备。
19.根据权利要求18所述的叠缩方法，所述方法包括以下反应步骤：
r)将式(II)的化合物与式(III)的化合物一起溶解在溶剂中；之后
s)将该溶液加入至碱在溶剂中的悬浮液并且反应；之后
t)将反应猝灭；之后
u)溶剂交换成醇/水；之后
v)在溶剂中用碱处理；之后
w)将水性反应混合物用溶剂洗涤以移除杂质；之后
x)将水相用酸酸化；之后
y)将式(I)的化合物用溶剂萃取；之后
z)从溶剂中结晶以得到式(I)的化合物。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤s)中采用的碱的悬浮液是氢化钠在THF或MeTHF中的悬浮液。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤t)中将反应用水猝灭。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的叠缩方法，其中进行步骤u)中的溶剂交换，以交换成水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤v)中采用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，并且其中在步骤v)中采用的溶剂是水与甲醇、水与乙醇或水与异丙醇的混合物。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤w)中采用的溶剂是甲苯。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤x)中采用的酸是盐酸水溶液或硫酸水溶液。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤y)中采用的溶剂是THF、甲苯、或THF/甲苯的混合物。
27.根据权利要求18至26中任一项所述的叠缩方法，其中在步骤z)中采用的溶剂是甲苯。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中将式(IV)的化合物使用生物催化方法转化为式(I)的化合物。
29.根据权利要求28所述的生物催化方法，其中使生物催化剂与式(IV)的化合物在水性缓冲液中反应。
30.根据权利要求28或29中任一项所述的生物催化方法，其中将反应混合物的pH通过加入碱在选定值保持恒定。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的生物催化方法，其中将pH用选自NaOH水溶液或KOH水溶液中的碱保持恒定。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是整个微生物细胞。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是微生物菌株梨孢镰孢菌(Fusarium poae)[ATCC24668]。
34.根据权利要求28至31中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是酶。
35.根据权利要求28至31和34中任一项所述的生物催化方法，其中所采用的生物催化剂是选自Nit-103、Nit-104、Nit-107、Nit-108、Nit-121、Nit-122、Nit-124和Nit-127中的腈水解酶。
36.根据权利要求28至35中任一项所述的生物催化方法，其中所使用的水性缓冲液选自以下各项的组：N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、哌嗪-N，N'-双(2-乙磺酸)(PIPES)、柠檬酸钠缓冲液(SSC)、3-{[三(羟甲基)-甲基]-氨基}-丙磺酸(TAPS)、2-{[三(羟甲基)-甲基]-氨基}乙磺酸(TES)、N-三(羟甲基)-甲基甘氨酸(Tricine)和三(羟甲基)-甲胺(TRIS)，或它们的混合物。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈；和
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸；
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；和
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；和它们的盐。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸；或其盐。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，所述方法还包括使式(I)的化合物或其盐与式(V)的化合物或其盐，
其中R8和R9独立地选自以下各项的组：氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被以下各项取代：一个或多个卤素、CN、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羟基或氧基；
或者R8和R9与它们连接的氮一起形成杂环烷基或杂芳基，其中杂环烷基和杂芳基任选地被以下各项取代：一个或多个卤素、CN、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、羟基或氧基；
条件是R8和R9不都是氢；
反应为式(VI)的化合物或其药用盐
42.根据权利要求41所述的方法，所述方法包括：
i)使在溶剂如DMF中的式(I)的化合物或其盐，在TBTU和DIPEA的存在下，与在溶剂如甲醇中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
ii)使在溶剂如THF中的式(I)的化合物或其盐，在HOBT、DIPEA和EDAC的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
iii)使在溶剂如DMF或THF中的式(I)的化合物或其盐，在CDI的存在下，与在溶剂中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
iv)使在溶剂如甲苯中的式(I)的化合物或其盐或酯，在Me3Al的存在下，与在溶剂如二噁烷中的式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
v)使在溶剂如甲苯中的式(I)的化合物或其盐或酯，在TBD的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物；或
vi)使在溶剂如THF中的式(I)的化合物或其盐，在有或没有DMAP的情况下的CDI、和碱如三乙胺(TEA)的存在下，与式(V)的化合物一起反应，以给出式(VI)的化合物。
43.根据权利要求41或42中任一项所述的方法，其中所述式(V)的化合物以盐形式采用，特别是作为盐酸盐采用，将所述式(V)的化合物通过在溶剂中与叔丁醇锂(LiOtBu)反应转化为所述式(V)的化合物的游离碱，之后与式(I)的化合物反应。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中R8是异丙基、三氟乙基、羟基丙基、环丙基、环丙基甲基、四氢吡喃基、被异丙基取代的异噁唑基甲基、被氟取代的苯基、被甲基取代的吡唑基、或吡啶基甲基。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中R9是氢或甲基。
46.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中R8和R9与它们连接的氮一起形成噻唑烷基、被羟基取代的哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉-4-基或5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基。
47.根据权利要求41至43和46中任一项所述的方法，其中R8和R9与它们连接的氮一起形成吗啉基，或1，1-二氧-硫代吗啉-4-基。
48.根据权利要求41至43和46和47中任一项所述的方法，其中所述式(V)的化合物是硫代吗啉-1，1-二氧化物或硫代吗啉-1，1-二氧化物HCl。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物选自由以下各项组成的组：
N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺；
N-(4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺；
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺；
N-(3-异丙基-异噁唑-5-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺；
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-吡啶-2-基甲基-烟酰胺；
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮；
(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；
(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺；
{6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮；
N-环丙基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺；
{6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺；
(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺；
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺；
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺；
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-丙基)-烟酰胺；
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺；
和6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺；以及它们的药用盐。
50.根据权利要求41至49中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺；
(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺；
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺；
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮；和
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺；
以及它们的药用盐。
51.根据权利要求41至50中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物是(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮；或其药用盐。
52.根据权利要求41至51中任一项所述的用于制备式(VI)的化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应为式(IV)的化合物，
之后使所述式(IV)的化合物反应为式(I)的化合物，
之后使所述式(I)的化合物与式(V)的化合物反应为式(VI)的化合物；
其中所述式(II)的化合物是3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲醇，
其中所述式(III)的化合物是6-氯烟腈，
其中所述式(IV)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟腈，
其中所述式(I)的化合物是6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸，或其盐；
其中所述式(V)的化合物是硫代吗啉-1，1-二氧化物，或其盐；
其中所述式(VI)的化合物是(1，1-二氧-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，或其药用盐。
53.通过根据权利要求1至52中任一项所述的方法可获得的化合物。
54.如前所述的本发明。
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