JP5923174B2 - イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 - Google Patents
イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5923174B2 JP5923174B2 JP2014536208A JP2014536208A JP5923174B2 JP 5923174 B2 JP5923174 B2 JP 5923174B2 JP 2014536208 A JP2014536208 A JP 2014536208A JP 2014536208 A JP2014536208 A JP 2014536208A JP 5923174 B2 JP5923174 B2 JP 5923174B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- phenyl
- isoxazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 102
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- NGTZMAPSGKRYMY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-(1,2-oxazol-3-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=NC(C2=NOC=C2)=C1 NGTZMAPSGKRYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 362
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 180
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 109
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 102
- -1 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 47
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DBPRZHYSXRZSHX-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 DBPRZHYSXRZSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NEWJZWIATNUILR-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 NEWJZWIATNUILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 claims description 10
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KTZGIWHJTOGZRQ-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC1=CC=C(C#N)C=N1 KTZGIWHJTOGZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010033272 Nitrilase Proteins 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1(=O)CCNCC1 UOMTVKMKHZMFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- YTPVTPNVCHCMAT-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=C(F)C=C1 YTPVTPNVCHCMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TVGGDSDCPKZAMT-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NCC1CC1 TVGGDSDCPKZAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 6
- SYTGZUMODGDAOP-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC1=CC=C(C(=O)NCC(F)(F)F)C=N1 SYTGZUMODGDAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKAXYUZQFLSKQW-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-(oxan-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NC1CCOCC1 RKAXYUZQFLSKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMSDGZOOYOAPBR-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-propan-2-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=C(F)C=C1 SMSDGZOOYOAPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZBSKQMBBDAMUGZ-UHFFFAOYSA-N [6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 ZBSKQMBBDAMUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NPKISILOCKEOTB-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=1COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 NPKISILOCKEOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHKSCGLYAXDKGL-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-n-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NC=1C=NN(C)C=1 MHKSCGLYAXDKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHYDBFMOGNJSQD-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PHYDBFMOGNJSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WIIOERFDLLICCO-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-[6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCC(O)CC1 WIIOERFDLLICCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZYXACXBSSTJLY-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl-[6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CC3=NN=CN3CC2)C=NC=1OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 MZYXACXBSSTJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRUCBARHGRYQAA-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-n-(pyridin-2-ylmethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=N1 ZRUCBARHGRYQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFLGFAJSQNVAES-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-n-[(3-propan-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1N=C(C(C)C)C=C1CNC(=O)C(C=N1)=CC=C1OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UFLGFAJSQNVAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OUDUXYNMAIENIK-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=1COC1=CC=C(C#N)C=N1 OUDUXYNMAIENIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VIFMHLABYKWPLL-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1COC1=CC=C(C(=O)NCC(F)(F)F)C=N1 VIFMHLABYKWPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNECOKFREODBCI-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1COC1=CC=C(C#N)C=N1 QNECOKFREODBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMCQJTNDPXJODJ-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 JMCQJTNDPXJODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FESJPTYXCWUOQM-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-(3-hydroxypropyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCO)=CC=C1OCC1=CON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FESJPTYXCWUOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSYYOIOLHPGIQZ-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-propan-2-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1OCC1=CON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RSYYOIOLHPGIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLMQXTAOTPLOQJ-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NOC=C1COC1=CC=C(C#N)C=N1 JLMQXTAOTPLOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBRABNLWKANAQU-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-(cyclopropylmethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NCC1CC1 MBRABNLWKANAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGDVBORCHDZMAL-UHFFFAOYSA-N [6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl]-(1,3-thiazolidin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCSC1 QGDVBORCHDZMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDOWVKSGYVJYKH-UHFFFAOYSA-N [6-[[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 UDOWVKSGYVJYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSAFLTQPWBLZMR-UHFFFAOYSA-N [6-[[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]-thiomorpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCSCC1 VSAFLTQPWBLZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YEUILAQZGLYAOV-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 YEUILAQZGLYAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZSIMYOZDODKNHZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-6-[[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ZSIMYOZDODKNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IBXUHBAAEUJVSO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-n-(oxan-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C(=NOC=2C)C=2C=CC=CC=2)N=CC=1C(=O)N(C)C1CCOCC1 IBXUHBAAEUJVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDNWJKMMTZAYSO-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-n-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NC=1C=NN(C)C=1 HDNWJKMMTZAYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims description 2
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 claims description 2
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 claims description 2
- MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-iodomethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Br)I MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUSHQLWDOJFSGF-UHFFFAOYSA-L disodium 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate chloride Chemical compound [Na+].[Na+].Cl.[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O VUSHQLWDOJFSGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical group ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 9
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QKWBTCRVPQHOMT-WEVVVXLNSA-N (ne)-n-[(4-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 QKWBTCRVPQHOMT-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQAMIFCCIVJVGY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 WQAMIFCCIVJVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDEGBONVUJDOFN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=C(F)C=C1 PDEGBONVUJDOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N Methyl nicotinate Natural products COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HQVAXMMCKOSGAW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HQVAXMMCKOSGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- JPBNMRDGFBFKLT-JXMROGBWSA-N (1e)-4-chloro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(\Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JPBNMRDGFBFKLT-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- ZFFMHBULJWGCKI-UITAMQMPSA-N (nz)-n-[(3-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC(F)=C1 ZFFMHBULJWGCKI-UITAMQMPSA-N 0.000 description 2
- FSKSLWXDUJVTHE-UITAMQMPSA-N (nz)-n-[(4-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=C(F)C=C1 FSKSLWXDUJVTHE-UITAMQMPSA-N 0.000 description 2
- 0 *c(cc1)ncc1C#N Chemical compound *c(cc1)ncc1C#N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYJATVZZRGMSPH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 BYJATVZZRGMSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000726118 Acidovorax facilis Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBHJHSNVCBWICG-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 FBHJHSNVCBWICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYUDRDUXHQCZQG-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=CON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DYUDRDUXHQCZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEOYSJHJAJGBDV-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VEOYSJHJAJGBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QQZTUBJEZZHCKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=C(F)C=C1 QQZTUBJEZZHCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHPJCADMROVZOO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHPJCADMROVZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQWDKLMCIBTGKV-JXMROGBWSA-N (1e)-3-chloro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(\Cl)C1=CC=CC(Cl)=C1 WQWDKLMCIBTGKV-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- CQEGJGFPGPNQNG-JXMROGBWSA-N (1e)-3-fluoro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(\Cl)C1=CC=CC(F)=C1 CQEGJGFPGPNQNG-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MKXNIPKWBZUUAJ-UHFFFAOYSA-N (3-propan-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)methanamine Chemical compound CC(C)C=1C=C(CN)ON=1 MKXNIPKWBZUUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGWDZCXZRWQBG-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 GHGWDZCXZRWQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PEGODJOFVRYPMO-WEVVVXLNSA-N (ne)-n-[(3-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC(Cl)=C1 PEGODJOFVRYPMO-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- ZFFMHBULJWGCKI-WEVVVXLNSA-N (ne)-n-[(3-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC(F)=C1 ZFFMHBULJWGCKI-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- PEGODJOFVRYPMO-UITAMQMPSA-N (nz)-n-[(3-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC(Cl)=C1 PEGODJOFVRYPMO-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C=N1 LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RGKMPFSMHTUFHJ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1Cl RGKMPFSMHTUFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- BNIYOXSCSRJHES-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C(=N)Cl BNIYOXSCSRJHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- RDYGWOKXBGTZBD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 RDYGWOKXBGTZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VDMJCVUEUHKGOY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ON=C(Cl)C1=CC=C(F)C=C1 VDMJCVUEUHKGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKEHUOIDQUKFDV-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCN2C=NN=C21 NKEHUOIDQUKFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEJVVWWAAIHPR-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]-n-(oxan-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)NC1CCOCC1 FFEJVVWWAAIHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYZBZJEULZXAP-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1COC1=CC=C(C#N)C=N1 FYYZBZJEULZXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYQJUXQFDAEFC-UHFFFAOYSA-N 6-[[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 GSYQJUXQFDAEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QEZFZNQDYYQUQC-UYTGOYFPSA-N C(C)(=O)O.ClC=1C=C(\C=N/O)C=CC1 Chemical compound C(C)(=O)O.ClC=1C=C(\C=N/O)C=CC1 QEZFZNQDYYQUQC-UYTGOYFPSA-N 0.000 description 1
- IVAXRCWYEVEATL-UHFFFAOYSA-N C(C)O.FC=1C=C(C=N/O)C=CC1 Chemical compound C(C)O.FC=1C=C(C=N/O)C=CC1 IVAXRCWYEVEATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMXQYSNAYFZGT-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1C2=NOC=C2C3=C(C(=NO3)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)O)Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1C2=NOC=C2C3=C(C(=NO3)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)O)Cl QAMXQYSNAYFZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACZMOZZLXNPPN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=NO1)C2=CC(=CC=C2)Cl)C3=C(ON=C3C4=CC(=CC=C4)Cl)C Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C2=CC(=CC=C2)Cl)C3=C(ON=C3C4=CC(=CC=C4)Cl)C OACZMOZZLXNPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWWYJNAZZNGJI-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=NOC(=C1COC1=NC=C(C#N)C=C1)C.FC1=CC=C(C=C1)C1=NOC(=C1COC1=NC=C(C(=O)O)C=C1)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NOC(=C1COC1=NC=C(C#N)C=C1)C.FC1=CC=C(C=C1)C1=NOC(=C1COC1=NC=C(C(=O)O)C=C1)C KJWWYJNAZZNGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001489200 Fusarium poae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRWBCBRFUUHDJ-UHFFFAOYSA-N [3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 NYRWBCBRFUUHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1 IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound CCCCC=CCCCC UURSXESKOOOTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\N(C)C MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- UBESIXFCSFYQNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC=N1 UBESIXFCSFYQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBVNAYLXGTNGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YWBVNAYLXGTNGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUOSZNUSOIVVIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 MUOSZNUSOIVVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQVQWOTVPGKSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NRQVQWOTVPGKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWBBBADPXPUPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HJWBBBADPXPUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OGSDZXPZNRYVRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 OGSDZXPZNRYVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADZHIZSLDIVML-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 PADZHIZSLDIVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(F)C=C1 FSKSLWXDUJVTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052699 polonium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
- C12Y305/05—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in nitriles (3.5.5)
- C12Y305/05001—Nitrilase (3.5.5.1)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
の化合物、又はその塩の調製方法であって、
式(II)
の化合物の、式(III)
の化合物との、式(IV)
の化合物への反応、
続いて、式(IV)の化合物の、式(I)の化合物又はその塩への反応を含む方法(式中、R1、R2、及びR3は、本明細書で定義された通りである)を提供する。
(1)式(I)の化合物の生成の全体的収量が、大幅に改良されている。
のエーテル副産物を5%未満で生じる他の付加方法及び他の塩基と比較して、式(X)のエーテル副産物の有意に低減した量(最大1%)を形作るのに主に起因する。
n=4:C、Si、Ge、Sn、Pb;
n=3:B、N、P、As、Sb、Bi
n=2:O、S、Se、Te、Po;
n=1;F、Cl、Br、I、At
に示される値を有するとき、標準である。
の構造の2つのオキソ基で置換されている)を示す。
CDI=1,1'−カルボニルジイミダゾール
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−(ジメチルアミノ)−ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド
HOBt=N1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LiOtBu=リチウムtert−ブトキシド
Me3Al=トリメチルアルミニウム
MeTHF=メチルテトラヒドロフラン
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NaOtBu=ナトリウムtert−ブトキシド
NCS=N−クロロスクシンイミド
TBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TBD=1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デク−5−エン
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
詳細には、本発明は、式(I)
(式中、R1は、1つ以上のハロゲンにより場合により置換されているフェニルであり、R2は、水素、アルキル、又はハロアルキルである)の化合物又はその塩の調製方法であって、式(IV)
の化合物の、式(I)の化合物又はその塩への反応を含む方法に関する。
a)溶媒中、塩基の存在下での、式(IV)の化合物の加水分解;続く
b)濾過による不純物の除去;続く
c)溶媒中での酸の付加;続く
d)これにより得られた式(I)の化合物の結晶の濾過、アルコール/水の混合物での洗浄、及び乾燥
を含む。
の化合物の式(III)
(式中、R3は、ハロゲン、−OS(O)2−アルキル、又は−OS(O)2−アリールから選択される脱離基である)の化合物との、塩基の存在下での反応により調製される、方法に関する。
e)式(III)の化合物との、式(II)の化合物の溶媒中での溶解;続く
f)溶媒中の塩基の懸濁液への当該溶液の添加、及び反応;続く
g)溶媒中の酸の添加による中和;続く
h)アルコール/水への溶媒交換、続く濾過及び乾燥による、式(IV)の化合物の単離
を含む。
r)式(II)の化合物との、式(III)の化合物の溶媒中での溶解;続く
s)溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応;続く
t)該反応のクエンチ;続く
u)アルコール/水への溶媒交換;続く
v)溶媒中、塩基での処置;続く
w)不純物を除去するための溶媒での水性反応混合物の洗浄;続く
x)酸での水相の酸性化;続く
y)溶媒での式(I)の化合物の抽出;続く
z)式(I)の化合物を得るための溶媒から結晶化
を含む。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチノニトリル;
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;及び
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル
からなる群より選択される。
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;及び
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル
からなる群より選択される。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸;
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;及び
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;及びその塩
からなる群より選択される。
(式中、R8、及びR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される(ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ以上のハロゲン、CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている)か;又はR8及びR9は、それが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成する(ここで、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、1つ以上のハロゲン、CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている);但し、R8及びR9は、共に水素ではない)の化合物又はその塩との、式(VI)
の化合物又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
i)式(I)の化合物又はその塩の、溶媒(例えば、DMF)中、TBTU及びDIPEAの存在下、式(V)の化合物と、溶媒(例えば、メタノール)中での反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
ii)式(I)の化合物又はその塩の、溶媒(例えば、THF)中、HOBT、DIPEA及びEDACの存在下、式(V)の化合物との反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
iii)式(I)の化合物又はその塩の、溶媒(例えば、DMF又はTHF)中、CDIの存在下、式(V)の化合物と、溶媒中での反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
iv)式(I)の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒(例えば、トルエン)中、Me3Alの存在下、式(V)の化合物と、溶媒(例えば、ジオキサン)中での反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
v)式(I)の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒(例えば、トルエン)中、TBDの存在下、式(V)の化合物と一緒の反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
vi)式(I)の化合物又はその塩の、溶媒(例えば、THF)中、CDIの存在下、DMAP、及び塩基(例えば、トリエチルアミン(TEA))あり又はなしで、式(V)の化合物との反応により、式(VI)の化合物を得ること
を含む方法に関する。
N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド;
N−(4−フルオロ−フェニル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド;
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド;
N−(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド;
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−ピリジン−2−イルメチル−ニコチンアミド;
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン;
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ニコチンアミド;
{6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン;
N−シクロプロピル−6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド;
{6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ニコチンアミド;
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド;
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド;
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ニコチンアミド;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−ニコチンアミド;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド;
及び6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド;及びその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される式(VI)の化合物への反応を含む方法に関する。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ニコチンアミド;
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド;
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド;
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;及び
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド;及びその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される式(VI)の化合物への反応を含む方法に関する。
続く、式(IV)の化合物の、式(I)の化合物への反応、
続く、式(I)の化合物の、式(V)の化合物との、式(VI)の化合物への反応;
(ここで、式(II)の化合物が、3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメタノール[CAS番号1018297−63−6]であり、
式(III)の化合物が、6−クロロニコチノニトリル[CAS番号33252−28−7]であり、
式(IV)の化合物が、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリルであり、
式(I)の化合物が、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸[CAS番号1159600−32−4]又はその塩であり、
式(V)の化合物は、チオモルホリン−1,1−ジオキシド[CAS番号39093−93−1]又はその塩であり、
式(VI)の化合物は、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン[CAS番号1159600−41−5]又はその薬学的に許容される塩である)を含む方法に関する。
以下の実施例1〜34は、本発明の説明のため提供される。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に代表例であると考えられるべきである。
3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメタノール
工程a)(E)−及び/又は(Z)−3−フルオロベンズアルデヒドオキシム
エタノール(4.3mL)及び水(13mL)中の3−フルオロベンズアルデヒド(6.75g、54mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(4.16g、60mmol)の懸濁液に、氷(25g)を加えた。次に、水(6.5mL)中の水酸化ナトリウム(5.5g、138mmol)の溶液を、10分以内に滴下すると(温度は−8℃から+7℃に上昇する)、固形物のほとんどは溶解した。室温で30分間撹拌後、白色の固形物が沈殿し、次に、得られた混合物を水で希釈し、HCl(4N)で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物(7.0g、93%)を白色の固形物として得た。MSm/e(EI):139.1[M]。
DMF(50mL)中の(E)−及び/又は(Z)−3−フルオロベンズアルデヒドオキシム(6.9g、50mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(6.6g、50mmol)を1時間かけて、温度を35℃未満に維持しながら、分けて加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物(6.3g、73%)をオフホワイト色の固形物を得た。MSm/e(EI):173.1[M]。
ジエチルエーテル(151mL)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド(11.1g、64mmol)の溶液に、2−ブチン酸エチル(7.2g、7.5mL、64mmol)を0℃で加え、続いて、トリエチルアミン(7.8g、10.7mL、77mmol)を滴下し、得られた混合物を、そのまま室温まで一晩温めた。次に、混合物を、氷水上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製により、表題化合物(6.3g、39%)を、白色の固形物として得た。MS:m/e=250.1[M+H]+。
THF(320mL)中の3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6.18g、25mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(528mg、14mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、混合物を0℃まで冷却し、水(518μL)を加え、続いて水酸化ナトリウム(15%溶液、518μL)、次に再度水(1.5mL)を加え、次に、混合物を一晩室温で撹拌した。次に、沈殿物を濾去し、THFで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、表題化合物(3.9g、75%)を黄色の固形物として得た。MS:m/e=208.3[M+H]+。
3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメタノール
工程a)(E)−及び/又は(Z)−3−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
酢酸ナトリウム(46g、558mmol)を含有するエタノール(200mL)中の3−クロロベンズアルデヒド(50g、355mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(38g、543mmol)の懸濁液を、還流下で3時間加熱した。室温で30分間撹拌後、白色の固形物を沈殿させ、次に、得られた混合物を水で希釈し、HCl(4N)で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物(54g、98%)を白色の固形物として得た。融点:64〜66℃。
DMF(800mL)中の(E)−及び/又は(Z)−3−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム(54g、347mmol)の溶液に、HCl(濃、17mL)を加え、混合物を室温まで冷却した。次に、モノ過硫酸カリウム3重複塩(247g、400mmol)及び反応混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物(66g、100%)を白色の固形物として得た。融点:58〜60℃。
メタノール(100mL)中のナトリウム(2.67g、116mmol)の懸濁液に、アセト酢酸エチル(12.8g、11.9mL、110mmol)を室温で15分かけて加え、次に、メタノール(100mL)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドクロライド(19.0g、100mmol)の溶液を、20分かけて加え、得られた混合物をそのまま4時間室温で撹拌した。次に、混合物を水上に注ぎ、5℃まで冷却し、濾過し、蒸発させた。エタノールからの再結晶による精製により、表題化合物(10.1g、40%)を白色の固形物として得た。融点:71〜73℃。
エタノール(50mL)中の3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.1g、36mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(4N、10mL)を加えた。還流温度で1時間加熱後、混合物を室温まで冷却し、HCl(4N、10mL)及び水(10mL)で、0℃で酸性化した。濾過による精製及び乾燥により、表題化合物(8.3g、97%)を白色の固形物として得た。融点:171〜173℃。
THF(50mL)中の3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(4.8g、20mmol)の溶液に、−10℃で、トリエチルアミン(2.9mL、21mmol)を加え、次に、THF(10mL)中のクロロギ酸エチル(1.96mL、20mmol)の溶液を、温度を−5℃未満に維持しながら加えた。1時間後、混合物を濾過し、濾液を−10℃まで冷却し、水(10mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(2.0g、50mmol)の懸濁液を、15分かけて、温度を−5℃未満に維持しながら加えた。次に、混合物をそのまま室温まで温め、水酸化ナトリウム(2N、30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物(3.5g、78%)を透明の油状物として得て、そしてそれは白色の固形物として経時的に凝固した。融点:66〜68℃。
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメタノール
工程a)(E)−及び/又は(Z)−4−フルオロベンズアルデヒドオキシム
水(50mL)中の4−フルオロ−ベンズアルデヒド(30.4g、0.24mol)の懸濁液に、0〜5℃、5分以内に、水(30mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(17.7g、0.25mol)の溶液を加え、得られた混合物を、15分間、0〜5℃で撹拌した。次に、混合物を、15〜25℃で15分間、32%NaOH(24.44mL、0.26mol)で処理し、得られた懸濁液を更に1時間撹拌し、次に酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(2×100mL)で洗浄し、続いて濃縮して乾燥させて、表題化合物31.9g(95%)を白色の固形物として得た。
DMF(10mL)中の4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(1.39g、10.0mmol)の懸濁液に、5分以内、15〜20℃でN−クロロスクシンイミド(1.36g、10.0mmol)を分けて加え、得られた混合物を、室温で90分間撹拌した。次に、黄色の溶液(N−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを含有する)を、2分以内、室温で、DMF5mL中のエチル−3−(1−ピロリジノ)クロトン酸エステル(1.89g、10.0mmol)の溶液で処理し、得られた溶液を、室温で28時間撹拌した。混合物を、水(25mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(4×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、1M HCl(2×25mL)及び水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、続いて濃縮して乾燥させて(45℃/25mbar)、表題化合物2.37g(95%)を茶色がかった固形物として、純度100%(GCによる)及び97%(HPLCによる)で得た。
95%エタノール880g中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル179.5g(0.72mol)の混合物を、20〜30℃で40分間撹拌し、次に固形水酸化ナトリウム78.5gで処理した。得られた混合物を、5時間、20〜30℃で撹拌した。エタノールを、真空下、45〜50℃で取り除き、続いて残渣を、水500g、20〜30℃で処理して、透明の溶液を得た。溶液を40分間撹拌し、濾過した。濾液に、メチルtert−ブチルエーテル235g及び水600gを加え、得られた混合物を、20分間撹拌し、次に20分間置いた。相を分離させ、水相を、pH<1まで塩酸で酸性化した。結晶を濾過し、水で洗浄して、粗湿性生成物147gを得た。粗湿性生成物を、トルエン680g中に懸濁し、混合物を75〜85℃で7時間加熱した。混合物を20〜30℃まで冷却し、1時間この温度で撹拌した。結晶を濾去し、50〜55℃、真空下で一晩乾燥させて、標題酸137g(収率86%)を白色からわずかに黄色の固形物として純度99.9%(HPLC)で得た。
選択肢1)酸の還元による調製
テトラヒドロフラン448g及び塩化亜鉛95g(0.70mol)の懸濁液を、20〜30℃で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム23.6g(0.62mol)を、20〜38℃で分けて加え、続いて、混合物を、60〜65℃で3時間撹拌した。THF220g中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸69g(0.31mol)の溶液を滴下し、得られた混合物を、60〜65℃で16時間撹拌した。次に、反応物を、水202g中のHCl93gの混合物を、5〜10℃で滴下してクエンチした。混合物を、この温度で2時間撹拌して、固形物を完全に溶解した。溶媒を、減圧下、ジャケット温度35〜40℃で取り除いた。残渣に、水510gを加えた。得られた懸濁液を、20〜30℃まで冷却し、結晶を濾去し、水で洗浄した。粗湿性生成物を、1時間、水150g、HCl31g、及びMTBE419gの混合物中で撹拌した。下側の水相を取り除き、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、0.5時間撹拌し、窒素下で濾過した。濾液を、減圧下、40〜45℃でほぼ完全に濃縮した。残渣を、20〜25℃で、MTBE100gで処理した。混合物を、55〜60℃で2時間撹拌し、0℃まで冷却し、続いてこの温度で更に2時間撹拌した。結晶を濾去し、45〜50℃、真空下で一晩乾燥させて、標題アルコール42g(収率66%)をオフホワイト色の固形物として、純度99.9%(HPLC)で得た。
(i)LiAlH 4 を還元剤として用いる:
THF(2mL)中のLiAlH4(75.9mg、2.0mmol)の懸濁液に、0〜10℃、15分以内に、THF(3mL)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.50g、2.0mmol)の溶液を加え、得られた溶液をそのまま室温まで温め、続いてこの温度で少なくとも1時間撹拌した。水(15mL)を滴下し、次に、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(15mL)で洗浄した。二相性濾液から、相を分離し、有機相を水(1×15mL)で洗浄した。合わせた両水相を、酢酸エチル(2×15mL)で逆抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥し、続いて濃縮して乾燥(45℃/25mbar)させて、表題化合物0.375g(90%)をわずかに黄色の固形物として、純度100%(HPLCによる)で得た。
THF(2mL)中のナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(Red−Al;トルエン中の3M;0.857mL、3.0mmol;1.5当量)の溶液に、0〜5℃で、5分以内に、THF(2mL)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.513g、2.0mmol)の溶液を加え、得られた溶液をそのまま室温まで温め、続いてこの温度で5時間撹拌した。水(15mL)を滴下し、得られた混合物を、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(2×15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、続いて濃縮して乾燥(45℃/25mbar)して、表題化合物0.395g(95%)を、橙色の結晶物として、純度92%(HPLCによる)で得た。
3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメタノール
工程a)(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール(14.1mL)及び水(42.9mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(25.0g、178mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(13.7g、198mmol)の懸濁液に、氷(82g)を加えた。次に、水(21.4mL)中の水酸化ナトリウム(18.1g、454mmol)の溶液を、10分以内に加える(温度は、−8℃から+7℃まで上昇した)とすぐに、固形物のほとんどは溶解した。室温で30分間撹拌後、白色の固形物が沈殿し、次に、得られた混合物を、水で希釈し、HCl(4N)で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物(27.0g、97%)をオフホワイト色の固形物として得た。MSm/e(EI):155.1[M]+。
DMF(173mL)中の(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム(27.0g、173mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(22.8g、173mmol)を、1時間かけて、温度を35℃未満に維持しながら、分けて加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物(28.4g、86%)を、淡黄色の固形物として得た。MS:m/e=189.1[M]+。
ジエチルエーテル(1.04L)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド(58.0g、250.3mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(1.04L)中のエチル3−(N,N−ジメチルアミノ)アクリレート(90.4mL、624mmol)及びトリエチルアミン(50.1mL、362mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、14時間、室温で撹拌し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:1)による精製により、表題生成物(57g、91%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=252.1[M+H]+。
エタノール(234mL)中の3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(57.0g、226.5mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2N、175mL、351mmol)を加え、得られた混合物を、一晩、室温で撹拌した。次に、混合物を、HCl溶液(4N、92.6mL)で、pH2〜3まで酸性化した。次に、沈殿物を濾去し、THF(762mL)中に溶解し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に、水相を、酢酸エチル及びTHF(1:1、300mL)で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物(50.7g、92%)を淡黄色の固形物として得た。MS:m/e=222.3[M−H]−。
THF(370mL)中の3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸(40.0g、178.9mmol)の溶液に、−10℃で、トリエチルアミン(25.1mL、179mmol)を加え、次に、THF(111mL)中のクロロギ酸エチル(17.4mL、179mmol)の溶液を、温度を−5℃未満に維持しながら加えた。1時間後、混合物を濾過し、濾液を−10℃まで冷却し、水(111mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(17.6g、447mmol)の懸濁液を、15分かけて、温度を−5℃未満に維持しながら加えた。次に、混合物をそのまま室温まで温め、水酸化ナトリウム水溶液(1N、648mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:1)による精製により、表題生成物(17.3g、46%)を薄緑色の固形物として得た。MS:m/e=210.1[M+H]+。
3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメタノール
工程a)(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール(14.2mL)及び水(42.9mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(25.0g、178mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(13.7g、198mmol)の懸濁液に、氷(82.4g)を加えた。次に、水(21.4mL)中の水酸化ナトリウム(18.1g、455mmol)の溶液を、10分以内に滴下する(温度は、−8℃から+7℃まで上昇した)とすぐに、固形物のほとんどは溶解した。室温で30分間撹拌後、白色の固形物が沈殿し、次に、得られた混合物を水で希釈し、HCl(4N)で希釈した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物(27.0g、97%)をオフホワイト色の固形物として得た。MS:m/e=155.1[M]+。
DMF(173mL)中の(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム4−フルオロベンズアルデヒド(27.0g、173mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(22.8g、173mmol)を、1時間かけて、温度を35℃未満で維持しながら加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物(28.4g、86%)を、淡黄色の固形物として得た。MS:m/e=189.1[M]+。
ジエチルエーテル(323mL)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド(26.0g、137mmol)の溶液に、2−ブチン酸エチル(15.4g、16.1mL、137mmol)を、0℃で加え、続いてトリエチルアミン(24.1g、22.9mL、164mmol)を滴下し、得られた混合物をそのまま室温まで一晩温めた。次に、混合物を氷水上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製により、表題化合物(15.2g、42%)を、淡黄色の固形物として得た。MS:m/e=266.1[M+H]+。
THF(17.9mL)中の3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(373mg、1.4mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(29.6mg、0.78mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を、室温で3時間撹拌した。次に、混合物を0℃まで冷却し、水(29.0μL)、続いて水酸化ナトリウム(15%溶液、29.0μL)、次に再度水(84.0μL)を加え、次に、混合物を一晩室温で撹拌した。次に、沈殿物を濾去し、THFで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製により、表題化合物(204mg、65%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=224.1[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸
(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(200mg、1.06mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、996mg、22.8mmol)を加えた。0.5時間、周囲温度で撹拌後、メチル6−クロロニコチン酸塩(1.06mmol)を加え、反応混合物を5時間、周囲温度で撹拌した。これを、酢酸エチル(10mL)で希釈し、クエン酸水(10%、10mL)、水(10mL)、及び塩化ナトリウム水(飽和、10mL)で洗浄した。合わせた水相を、酢酸エチル(10mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30)による濃縮精製により、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(191mg、42%)を白色の固形物として得た。エタノール(40mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(3.89g、120mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、36.0mL、36.0mmol)を加えた。還流温度で2時間加熱後、これを、周囲温度まで冷却し、濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、50mL)を加え、続いてtert−ブチルメチルエーテル(100mL)で洗浄した。水相を塩化水素水(濃)で、pH=1まで酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)で抽出した。有機相を水(50mL)及び塩化ナトリウム水(飽和、50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、及び濃縮により、表題化合物(1.68g、45%)をオフホワイト色の固形物として得た。MS:m/e=309.3[M−H]−。
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
THF(27mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、852mg、20mmol)の懸濁液に、THF(54mL)中の[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(3.68g、18mmol)の溶液を0℃で加え、反応混合物を、室温まで30分かけて温めた。次に、THF(1.5mL)中のメチル6−クロロニコチン酸塩(3.35g、20mmol)の溶液を、0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水(飽和)中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=7:3)による精製により、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(4.1g、68%)を白色の固形物として得た。THF(5mL)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(1.1mmol)の溶液に、水(5mL)及びメタノール(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(94mg、2.2mmol)の溶液を加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、pH4までHCl(25%、3滴)で酸性化し、メタノール(2滴)を加えた。ゴムが形成し始め、混合物を0℃で1.5時間冷却し、次に水相を移した。ジエチルエーテル及びヘキサンでの粉砕により、表題化合物(95%)をオフホワイト色の固形物として得た。MS:m/e=327.4[M−H]−。
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
THF(27mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、852mg、20mmol)の懸濁液に、THF(54mL)中の[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(18mmol)の溶液を、0℃で加え、反応混合物を室温まで30分かけて温めた。次に、THF(1.5mL)中のメチル6−クロロニコチン酸塩(3.35g、20mmol)の溶液を、0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水(飽和)中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=7:3)による精製により、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(52%)をオフホワイト色の固形物として得た。MS:m/e=359.4[M+H]+。THF(5mL)中の6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(1.1mmol)の溶液に、水(5mL)及びメタノール(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(94mg、2.2mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、pH4までHCl(25%、3滴)で酸性化し、メタノール(2滴)を加えた。ゴムが形成し始め、混合物を0℃で1.5時間冷却し、水相を移した。ジエチルエーテル及びヘキサンでの粉砕により、表題化合物(84%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=343.4[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
選択肢1:2工程方法
工程1)6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル
THF(65mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中の60%、7.9g、181mmol、1.5当量)の懸濁液に、30分以内、室温で、THF(120mL)中の[3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(25.0g、121mmol)及び6−クロロニコチノニトリル(16.7g、121mmol)の溶液を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。水(185mL)中のクエン酸(18.5g、96.5mmol)の溶液を、反応混合物に30分以内で加えた。得られたTHF/水の混合物から、THFを、減圧下、ジャケット温度60℃で濾去し、エタノールにより置き換えた。トータルでエタノール284gを加えた。得られた懸濁液を1時間室温で撹拌した。結晶を濾去し、エタノール(60mL)及び水(60mL)の混合物で洗浄し、続いて50℃/<25mbarで乾燥して、標題ニトリル36.5g(正確な収率91%)を、オフホワイト色の固形物として、含有量93%(w/w)で得た。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル(58.8g、190mmol)を、水(440mL)及びエタノール(600mL)中に懸濁し、32%水酸化ナトリウム溶液(178mL、1.92mol)で処理した。混合物を、50〜55℃まで温め、続いて、この温度で15時間撹拌した。わずかに混濁した混合物を、研磨濾過して、エーテル副産物である6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシメチル−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾールを取り除いた。第1の容器及び移送ラインを、水(50mL)とエタノール(50mL)の混合物で洗浄した。濾液を、20〜25℃で1時間以内、25%塩酸(約280mL)で、pH<2.0までで処理した。得られた懸濁液を1時間室温で撹拌した。結晶を濾去し、エタノール(200mL)と水(200mL)の混合物で洗浄し、続いて、50℃/<25mbarで、一定重量まで乾燥して、標題酸52.0g(83%)をオフホワイト色の固形物として、純度99.5%で得た。
THF(120mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、3.95g、99mmol、1.6当量)の懸濁液に、120分以内、25〜32℃で、THF(60mL)中の[3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(12.50g、60mmol)及び6−クロロニコチノニトリル(8.36g、60mmol)の溶液を加え、得られた混合物を、1時間、約30℃で撹拌した。次に、混合物を、室温で、水(100mL)で滴下処理した。THFを、減圧下(200〜70mbar)、ジャケット温度50℃で蒸留した。残渣を、エタノール(90mL)で希釈し、続いて20〜35℃、28%水酸化ナトリウム溶液(69.6g、487mmol)で処理した。混合物を50〜55℃まで加熱し、続いてこの温度で15時間撹拌した。反応混合物をトルエン(150mL)で処理し、得られた二相性混合物を15分間撹拌し、次に、相をそのまま30分間分離させた。下側の、生成物を含有する水相を分離し、トルエン相を、30℃で、水(1×50mL)で抽出した。合わせた水相を、20%硫酸(約150g)で、pH3.0〜3.3を得るまで酸性化した。懸濁液をTHF(120mL)で処理し、得られた二相性混合物を15分間撹拌し、次に、相をそのまま30分間分離させた。下側の水相を取り除き、生成物を含有する有機相を、トルエン(150mL)で希釈して、下側に水相が分離したものから、二相性混合物を得た。水相を取り除き、有機相を水(2×30mL)で洗浄した。有機相から、THF、エタノール、及び水を、減圧下、ジャケット温度40〜80℃で完全に蒸留し、続いてトルエン(トータル250mL)により置き換えた。蒸留の最後の時点で、容量約300mLに、反応容器内で調節した。一部沈殿した生成物を、懸濁液を100〜105℃まで加熱することにより完全に再溶解した。透明の溶液を、15〜20℃まで、5〜10時間以内に冷却すると、すぐに結晶化が生じた。結晶を、濾去し、トルエン(100mL)で洗浄し、続いて55℃/<25mbarで、一定重量まで乾燥して、表題化合物16.81g(85%)をわずかに黄色の固形物として、含有量99.2%(w/w)で得た。
アシドボラキス・ファシリス(Acidovorax facilis)[DuPont、Codexisにより、ニトリラーゼNit−107として流通している]由来のニトリラーゼ(EC3.5.5.7)93.3mgを含有するTRIS/HCl(30mM)30ml緩衝液溶液(pH8.1及び30℃)に、DMSO1.5ml中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル(250mg、0.8mmol)の溶液を、撹拌下で懸濁液を作りながら加えた。pHを、8.1で、1N水酸化ナトリウムを加えることにより、一定に維持した。2日後、変換は>95%であった。生成物の単離を、濾過助剤(Dicalite2g)及びn−ヘプタン(30ml)を、30分間激しく撹拌しながら、開始した。濾過後、脂溶性不純物及び残存する基質を、ヘプタン相で洗浄して取り除いた。水相のpHを硫酸でpH1.5に調製している間に、生成物が沈殿した。得られた懸濁液を、1回、酢酸エチル(50ml)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、合わせた酢酸エチル相を蒸発させて、表題化合物(176mg、66%)を白色の固形物として得た。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
THF(30mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、1.16g、26.5mmol)の懸濁液に、THF(60mL)中の[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(24.1mmol)の溶液を、0℃で加え、反応混合物を、室温まで30分かけて温めた。次に、THF(60mL)中のメチル6−クロロニコチン酸塩(4.65g、26.5mmol)の溶液を、0℃で滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水(飽和)中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜2:1)による精製により、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(72%)を、淡黄色の固形物として得た。THF(3mL)及びメタノール(3mL)中の6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(1.0mmol)の懸濁液に、水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(85.1mg、2.0mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、pH4までHCl(1N、30mL)で酸性化し、得られた混合物を濾過した。固形物を乾燥して、表題化合物(100%)を淡黄色の固形物として得た。MS:m/e=331.1[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
THF(27mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、852mg、20mmol)の懸濁液に、THF(54mL)中の[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(3.68g、18mmol)の溶液を、0℃で加え、反応混合物を、室温まで30分かけて温めた。次に、THF(1.5mL)中のメチル6−クロロニコチン酸塩(3.35g、20mmol)の溶液を、0℃で滴下し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水(飽和)中に注ぎ、混合物を、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=7:3)による精製により、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(74%)を淡黄色の固形物として得た。THF(5mL)中の6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(1.1mmol)の溶液に、水(5mL)及びメタノール(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(94mg、2.2mmol)の溶液を加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、pH4までHCl(25%、3滴)で酸性化し、メタノール(2滴)を加えた。ゴムが形成し始め、混合物を0℃で1.5時間冷却し、次に、水相を移した。ジエチルエーテル及びヘキサンでの粉砕により、表題化合物(832mg、98%)をオフホワイト色の固形物として得た。MS:m/e=343.1[M−H]−。
N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
DMF(2mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(228mg、0.71mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(552μL、3.22mmol)、及び4−アミノテトラヒドロピラン(0.77mmol)を加えた。得られた反応混合物を、12時間、周囲温度で撹拌した。酢酸エチル(20mL)で希釈後、これを水(20mL)及び炭酸ナトリウム水(飽和、40mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜20:80)による精製により、表題化合物(231mg、91%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=394.1[M+H]+。
N−(4−フルオロ−フェニル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
DMF(2mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(114mg、0.35mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(275μL、1.6mmol)、及び4−フルオロアニリン(DMF中の1M、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(109mg、84%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=404.4[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド
DMF(2mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(114mg、0.35mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(275μL、1.6mmol)、及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(MeOH中の1M溶液、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(51mg、41%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=388.1[M−H]−。
N−(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
DMF(2mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(114mg、0.35mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(275μL、1.6mmol)、及び5−アミノメチル−3−イソプロピルイソオキサゾール(トリフルオロ酢酸中の1M溶液、354μL、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(112mg、81%)を無色のゴムとして得た。MS:m/e=433.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−ピリジン−2−イルメチル−ニコチンアミド
DMF(2mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(228mg、0.71mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(552μL、3.22mmol)、及び2−(アミノメチル)ピリジン(0.77mmol)を加えた。得られた反応混合物を、12時間、周囲温度で撹拌した。酢酸エチル(20mL)で希釈後、これを水(20mL)及び炭酸ナトリウム水(飽和、40mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー((SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=50:50:0〜0:95:5)による精製により、表題化合物(191mg、74%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=401.2[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
THF(6mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)及びチアゾリジン(0.65mmol)の溶液に、0℃で、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(100.8mg、0.65mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(281.7μl、1.613mmol)、及びN−(3−ジメチルアミノプロピ)−N`−エチルカルボジイミダゾールヒドロクロライド(126.2mg、0.65mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜1:4)による濃縮及び精製により、表題化合物(68mg、28%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=382.2[M+H]+。
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
DMF(2mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(114mg、0.35mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(275μL、1.6mmol)、及び4−ヒドロキシピペリジン(MeOH中の1M溶液、354μL、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(93mg、73%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=394.2[M+H]+。
(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
DMF(10mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(500mg、1.6mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(569mg、1.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、8.1mmol)、及び5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−a)−ピラジンヒドロクロライド(1.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1、次にジクロロメタン:メタノール=9:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(605mg、86%)を白色の泡沫として得た。MS:m/e=417.4[M+H]+。
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、600μL、1.2mmol)の溶液を、ジオキサン(7.5mL)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(119mg、94μL、1.2mmol)の溶液に滴下(発熱)し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4mL)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、85〜95℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製により、表題化合物(122mg、99%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=410.1[M+H]+。
{6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、600μL、1.2mmol)の溶液を、ジオキサン(7.5mL)中のチオモルホリン(124mg、120μL、1.2mmol)の溶液に滴下(発熱)し、得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4mL)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、85〜95℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:3)による精製により、表題化合物(124mg、100%)を淡黄色のゴムとして得た。MS:m/e=414.4[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、600μL、1.2mmol)の溶液を、ジオキサン(7.5mL)中のシクロプロピルアミン(69mg、84μL、1.2mmol)の溶液に滴下(発熱)し、得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4mL)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、85〜95℃で3時間温め、次に室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製により、表題化合物(100mg、91%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=368.0[M+H]+。
{6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
DMF(300μL)中の6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.2mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)、及びチオモルホリン−S,S−ジオキシド(0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を、1時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(80mg、87%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=462.1[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
DMF(300μL)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(60mg、0.2mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)、及び4−アミノテトラヒドロピラン(17.3μL、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を、1時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(38mg、85%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=412.5[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン
チオモルホリン−1,1−ジオキシドHClの精製
THF600mL、水105mL、及びDMF30mL中のチオモルホリン−1,1−ジオキシドHCl60gの混合物を、63〜66℃(わずかに還流)まで温め、得られた透明からわずかに混濁した溶液を、この温度で5〜10時間撹拌した。次に、混合物を、63〜66℃、30分以内、THF300mLで処理した。次に、混合物を、0〜5℃まで3時間以内に冷却し、得られた懸濁液をこの温度で更に1時間撹拌した。結晶を濾去し、THF(2×25mL)で洗浄し、50℃、減圧(<20mbar)で乾燥して、チオモルホリン−1,1−ジオキシドHCl56.6g(94%)を、純度100%(面積)及びTHF含有量0.14%で得た。
選択肢1):
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(23.0g、70.1mmol)及び1,1−カルボニルジイミダゾール(15.3g、94.6mol、1.35当量)を、THF(120mL)中に溶解し、得られた溶液を1時間室温撹拌した。次に、この溶液を、THF(120mL)中のチオモルホリン−1,1−ジオキシドHCl(16.9g、98.5mmol)、DMAP(400mg、3.27mmol)、及びトリエチルアミン(9.78g、96.7mmol)の懸濁液に加えた。得られた混合物を、還流温度まで温め、続いて、この温度で50時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、1時間以内、水(300mL)で処理した。得られた懸濁液から、THFを、減圧下、ジャケット温度60℃で蒸留し、続いて、エタノール(426g)により一定容量で置き換えた。懸濁液を室温まで冷却し、2時間撹拌した。結晶を濾去し、エタノール(100mL)と水(100mL)の混合物で洗浄し、続いて、55℃/<25mbarで、一定重量まで乾燥し、表題化合物28.9g(92%)を、無色の固形物として、純度99.7%(面積)(HPLCにより測定)で得た。
THF(200mL)及びDMF(50mL)中のチオモルホリン−1,1−ジオキシドHCl(14.62g、0.085mol)の懸濁液に、38〜43℃で60分以内に、リチウム−tert−ブトキシド(THF中の20%溶液;31.6g、0.079mol)を加え、得られた溶液を、38〜43℃で30分間撹拌した。次に、混合物を、減圧下、30〜45℃で、容量100〜120mLまで濃縮した。別の第2の反応容器において、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(20.00g、0.061mmol)を、THF(55mL)中に溶解した。次に、溶液を、35〜43℃で、30分以内、1,1−カルボニルジイミダゾール(11.40g、0.070mol)で処理した。得られた混合物を、37〜43℃、90〜120分間撹拌し、次に、37〜43℃、30〜60分以内に、上で調製したチオモルホリン−1,1−ジオキシド溶液に加えた。第1の容器及び移送ラインを、THF(20mL)で洗浄した。得られた混合物を、少なくとも3時間撹拌した。次に、水(60mL)を、37〜43℃で、30分以内に加え、得られた溶液を、50〜55℃まで温め、15〜30分間撹拌した。次に、水(160mL)を、この温度で、60分以内に加えた。水約60mLを加えた後、生成物は結晶し始めた。続いて、得られた懸濁液を、15〜20℃まで、2〜4時間以内で冷却した。結晶を濾去し、水(160mL)で洗浄し、55℃/<25mbarで、一定重量まで乾燥し、表題化合物26.89g(97%)を、無色の固形物として、含有量97.2%(w/w)及び純度100%(面積)(HPLCにより測定)で得た。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
DMF(300μL)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(60mg、0.2mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)、及びイソプロピルアミン(0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を、1時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(53mg、79%)をオフホワイト色の固形物として得た。MS:m/e=370.0[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
DMF(300μL)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(60mg、0.2mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)、及びシクロプロパンメチルアミン(0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を、1時間室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮および精製により、表題化合物(45mg、65%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=382.4[M+H]+。
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
DMF(300μL)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(60mg、0.2mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)、及びモルホリン(0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を、1時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(10mg、13%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=398.3[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ニコチンアミド
DMF(300μL)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(60mg、0.2mmol)溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)、及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(17.3μL、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を、1時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による濃縮及び精製により、表題化合物(37mg、50%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=410.4[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、1.17mL、2.3mmol)の溶液を、ジオキサン(15mL)中のイソプロピルアミン(2.3mmol)の溶液に滴下(発熱)し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmmol)を加えた。次に、得られた混合物を、85℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、次に、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=2:1〜1:1)による精製により、表題化合物(120mg、56%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=372.1[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−ニコチンアミド
THF(6mL)中の6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)及び3−アミノ−1−プロパノール(0.65mmol)の溶液に、0℃で、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(100.8mg、0.65mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(281.7μl、1.613mmol)、及びN−(3−ジメチルアミノプロピ)−N`−エチルカルボジイミダゾールヒドロクロライド(126.2mg、0.65mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜1:4)による濃縮及び精製により、表題化合物(73mg、70%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=374.0[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、401μL、0.8mmol)の溶液を、ジオキサン(5mL)中のシクロプロパンメチルアミン(0.8mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(2.5mL)中の6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(72mg、0.2mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で1時間温め、室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製により、表題化合物(56mg、70%)を白色の固形物として得た。MS:m/e=398.4[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド
THF(6mL)中の6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(224mg、0.65mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(0.65mmol)の溶液に、0℃で、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(100.8mg、0.65mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(281.7μl、1.613mmol)、及びN−(3−ジメチルアミノプロピ)−N`−エチルカルボジイミダゾールヒドロクロライド(126.2mg、0.65mmol)を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜1:4)による濃縮及び精製により、表題化合物(201mg、73%)を、白色の固形物として得た。MS:m/e=424.2[M+H]+。
Claims (41)
- 式(I)
(式中、R1は、1つ以上のハロゲンにより場合により置換されているフェニルであり、そしてR2は、水素、アルキル、又はハロアルキルである)の化合物又はその塩の調製方法であって、以下の反応工程:
a)メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物である溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムである塩基の存在下での、式(IV)
の化合物の加水分解;続く
b)濾過による不純物の除去;続く
c)溶媒中での酸の添加;続く
d)これにより得られた式(I)の化合物の結晶の濾過、アルコール/水の混合物での洗浄、及び乾燥
を含み、ここで、
工程a)において塩基7〜10当量が式(IV)の化合物に対して用いられ、工程a)が50〜60℃の温度で行われる、方法。 - R1が、フェニル、又は1つのフルオロにより置換されているフェニル、又は1つのクロロにより置換されているフェニルである、請求項1記載の方法。
- R1が、4−フルオロ−フェニルである、請求項1又は2のいずれかに記載の方法。
- R2が、水素又はメチルである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- R2が、メチルである、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 工程c)で用いられる酸が、含水塩化水素酸又は含水硫酸であり、そして工程c)で用いられる溶媒が水である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- R3が、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナート、又はトルエン−4−スルホナートである、請求項7記載の方法。
- R3が、クロロである、請求項7又は8のいずれかに記載の方法。
- 式(II)の化合物の、式(III)の化合物との、式(IV)の化合物への反応が、以下の工程:
e)式(III)の化合物との、式(II)の化合物の溶媒中での溶解;続く
f)溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応;続く
g)溶媒中の酸の添加による、中和;続く
h)アルコール/水への溶媒交換、続く濾過、及び乾燥による、式(IV)の化合物の単離
を含む、請求項7〜9のいずれかに記載の方法。 - 工程e)で用いられる溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)又はメチルテトラヒドロフラン(MeTHF)である、請求項10記載の方法。
- 工程f)で用いられる塩基が、水素化ナトリウム又はナトリウムtert−ブトキシドであり、そして工程f)で用いられる溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)又はメチルテトラヒドロフラン(MeTHF)である、請求項10又は11のいずれかに記載の方法。
- 工程g)で用いられる酸がクエン酸であり、そして工程g)で用いられる溶媒が水である、請求項10〜12のいずれかに記載の方法。
- 工程h)において、溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物に交換される、請求項10〜13のいずれかに記載の方法。
- 式(I)の化合物が、式(II)の化合物の、式(III)の化合物との、式(IV)の化合物への反応、続いて単離することなく、式(IV)の化合物の式(I)の化合物への直接的変換を介した短縮方法で調製され、工程a)で利用される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムであり、そして工程a)で利用される溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物である、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 以下の反応工程:
r)式(III)の化合物との、式(II)の化合物の溶媒中での溶解;続く
s)溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応;続く
t)該反応のクエンチ;続く
u)アルコール/水への溶媒交換;続く
v)溶媒中、塩基での処理;続く
w)不純物を除去するための溶媒での水性反応混合物の洗浄;続く
x)酸での水相の酸性化;続く
y)溶媒での式(I)の化合物の抽出;続く
z)式(I)の化合物を得るための溶媒からの結晶化
を含む、請求項15記載の短縮方法。 - 工程s)で用いられる塩基の懸濁液が、テトラヒドロフラン(THF)又はメチルテトラヒドロフラン(MeTHF)中の水素化ナトリウムの懸濁液である、請求項15又は16に記載の短縮方法。
- 反応が、工程t)において水でクエンチされる、請求項15〜17のいずれかに記載の短縮方法。
- 工程u)での溶媒交換が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物に行われる、請求項15〜18のいずれかに記載の短縮方法。
- 工程w)で用いられる溶媒がトルエンである、請求項15〜19のいずれかに記載の短縮方法。
- 工程x)で用いられる酸が、含水塩化水素酸又は含水硫酸である、請求項15〜20のいずれかに記載の短縮方法。
- 工程y)で用いられる溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、又はテトラヒドロフラン(THF)/トルエンの混合物である、請求項15〜21のいずれかに記載の短縮方法。
- 工程z)で用いられる溶媒が、トルエンである、請求項15〜22のいずれかに記載の短縮方法。
- 式(IV)の化合物(ここで、式(IV)は請求項1で定義されたとおりである)を式(I)の化合物(ここで、式(I)は請求項1で定義されたとおりである)又はその塩にする反応を含む、式(I)の化合物又はその塩の調製方法であって、式(IV)の化合物が、生体触媒方法を用いて、式(I)の化合物に変換され、ここで、生体触媒であるアシドボラキス・ファシリス(Acidovorax facilis)由来のニトリラーゼ(EC 3.5.5.7)が、pH8〜9の水性緩衝液中で式(IV)の化合物と反応し、反応混合物のpHが、含水NaOH又は含水KOHから選択される塩基で一定に維持され、該生体触媒方法は30〜40℃の温度で生じる、方法。
- 用いられる水性緩衝液が、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)グリシン(ビシン)、4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、リン酸緩衝食塩水(PBS)、ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン酸)(PIPES)、クエン酸ナトリウム食塩水(SSC)、3−{[トリス(ヒドロキシメチル)−メチル]−アミノ}−プロパンスルホン酸(TAPS)、2−{[トリス(ヒドロキシメチル)−メチル]−アミノ}エタンスルホン酸(TES)、N−トリス(ヒドロキシメチル)−メチルグリシン(トリシン)、及びトリス(ヒドロキシメチル)−メチルアミン(TRIS)、又はその混合物の群から選択される、請求項24記載の生体触媒方法。
- 式(IV)の化合物が:
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル;及び
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリル
からなる群より選択される、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。 - 式(IV)の化合物が、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリルである、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。
- 式(I)の化合物が、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸;
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;及び
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;及びその塩からなる群より選択される、請求項1〜26のいずれかに記載の方法。 - 式(I)の化合物が、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸;又はその塩である、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
- 式(I)の化合物又はその塩の、式(V)
(式中、R8及びR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル(ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、1つ以上のハロゲン、CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソにより場合により置換されている)からなる群より独立して選択されるか;
又はR8及びR9は、それが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール(ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、1つ以上のハロゲン、CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている)を形成する;
但し、R8及びR9は、共に水素ではない)の化合物又はその塩との、式(VI)
の化合物又はその薬学的に許容される塩への反応を更に含む、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。 - i)溶媒中の式(I)の化合物又はその塩の、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の存在下、溶媒中の式(V)の化合物との反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
ii)式(I)の化合物又はその塩の、溶媒中、N1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(EDAC)の存在下、式(V)の化合物との反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
iii)溶媒中の式(I)の化合物又はその塩の、1,1'−カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下、式(V)の化合物との、溶媒中での反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
iv)溶媒中の式(I)の化合物又はその塩又はエステルの、トリメチルアルミニウム(Me3Al)の存在下、溶媒中の式(V)の化合物との反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
v)式(I)の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒中、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デク−5−エン(TBD)の存在下、式(V)の化合物との反応により、式(VI)の化合物を得ること;又は
vi)式(I)の化合物又はその塩の、溶媒中、1,1'−カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP)、及び塩基あり又はなし、式(V)の化合物との反応により、式(VI)の化合物を得ること
を含む、請求項30記載の方法。 - 式(V)の化合物が、塩の形態で用いられ、そしてそれが、式(I)の化合物との反応の前に、式(V)の化合物の遊離塩基に、リチウムtert−ブトキシド(LiOtBu)との、溶媒中での反応により変換される、請求項30又は31に記載の方法。
- R8が、イソプロピル、トリフルオロエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、イソプロピルにより置換されているイソオキサゾリルメチル、フルオロにより置換されているフェニル、メチルにより置換されているピラゾリル、又はピリジニルメチルである、請求項30〜32のいずれかに記載の方法。
- R9が、水素又はメチルである、請求項30〜33のいずれかに記載の方法。
- R8及びR9が、それが結合している窒素と一緒に、チアゾリジニル、ヒドロキシにより置換されているピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、又は5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イルを形成する、請求項30〜32のいずれかに記載の方法。
- R8及びR9が、それが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、又は1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルを形成する、請求項30〜32、及び35のいずれかに記載の方法。
- 式(V)の化合物が、チオモルホリン−1,1−ジオキシド又はチオモルホリン−1,1−ジオキシドHClである、請求項30〜32、及び35及び36のいずれかに記載の方法。
- 式(VI)の化合物が、
N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド;
N−(4−フルオロ−フェニル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド;
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド;
N−(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド;
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−ピリジン−2−イルメチル−ニコチンアミド;
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン;
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ニコチンアミド;
{6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン;
N−シクロプロピル−6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド;
{6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド;
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド;
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド;
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ニコチンアミド;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−ニコチンアミド;
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド;
及び6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド;及び薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項30〜37のいずれかに記載の方法。 - 式(VI)の化合物が、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド;
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン;
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド;
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド;
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;及び
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ニコチンアミド;及びその薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項30〜38のいずれかに記載の方法。 - 式(VI)の化合物が、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン;又はその薬学的に許容される塩である、請求項30〜39のいずれかに記載の方法。
- 式(II)の化合物の、式(III)の化合物との、式(IV)の化合物への反応、
続く、式(IV)の化合物の、式(I)の化合物への反応、
続く、式(I)の化合物の、式(V)の化合物との、式(VI)の化合物への反応;
(ここで、式(II)の化合物が、3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメタノールであり、
式(III)の化合物が、6−クロロニコチノニトリルであり、
式(IV)の化合物が、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチノニトリルであり、
式(I)の化合物が、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸又はその塩であり;
式(V)の化合物は、チオモルホリン−1,1−ジオキシド又はその塩であり;
式(VI)の化合物は、(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン又はその薬学的に許容される塩である)を含む、請求項30〜40のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11185992.2 | 2011-10-20 | ||
EP11185992 | 2011-10-20 | ||
PCT/EP2012/070521 WO2013057123A1 (en) | 2011-10-20 | 2012-10-17 | Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy-nicotinic acids |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014530831A JP2014530831A (ja) | 2014-11-20 |
JP2014530831A5 JP2014530831A5 (ja) | 2015-11-05 |
JP5923174B2 true JP5923174B2 (ja) | 2016-05-24 |
Family
ID=47019026
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014536208A Active JP5923174B2 (ja) | 2011-10-20 | 2012-10-17 | イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8604062B2 (ja) |
EP (1) | EP2768827B1 (ja) |
JP (1) | JP5923174B2 (ja) |
KR (2) | KR20140084209A (ja) |
CN (1) | CN103889978B (ja) |
AR (1) | AR088358A1 (ja) |
AU (1) | AU2012321095B2 (ja) |
BR (1) | BR112014009266B1 (ja) |
CA (2) | CA2850440C (ja) |
DK (1) | DK2768827T3 (ja) |
ES (1) | ES2613802T3 (ja) |
HU (1) | HUE031276T2 (ja) |
IL (1) | IL231645A (ja) |
MX (1) | MX2014004688A (ja) |
MY (1) | MY164880A (ja) |
PL (1) | PL2768827T3 (ja) |
RU (1) | RU2014118966A (ja) |
SG (1) | SG11201401626UA (ja) |
SI (1) | SI2768827T1 (ja) |
WO (1) | WO2013057123A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7295667B2 (ja) | 2019-03-20 | 2023-06-21 | 古河電気工業株式会社 | 保持具及び保護カバー |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3074110A1 (en) * | 2017-08-28 | 2019-03-07 | University Of Maryland, Baltimore | Novel gamma aminobutyric acid type a receptor modulators for mood disorders |
WO2019238633A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New isoxazolyl ether derivatives as gaba a alpha5 pam |
HU231223B1 (hu) | 2018-09-28 | 2022-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek |
US20240043418A1 (en) | 2020-03-26 | 2024-02-08 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000008001A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators |
US6551804B2 (en) * | 1999-07-12 | 2003-04-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing 4-cyanopentanoic acid |
CA2487315A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
RU2408589C2 (ru) | 2004-05-14 | 2011-01-10 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве модуляторов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом |
MX2007003648A (es) | 2004-10-01 | 2007-06-11 | Hoffmann La Roche | Derivados de eter sustituido con hexafluoroisopropanol. |
EP1899299B1 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
CA2623043A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-04-12 | F. Hoffman-La Roche Ag | Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists |
AU2006301376A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole derivatives |
WO2007071598A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives |
US7943619B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-05-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
PL2767536T3 (pl) * | 2007-12-04 | 2016-01-29 | Hoffmann La Roche | Pochodne izoksazolo-pirydyny |
JP5301556B2 (ja) | 2007-12-04 | 2013-09-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イソオキサゾロ−ピラジン誘導体 |
JP2012040448A (ja) * | 2008-11-14 | 2012-03-01 | Yasutaka Sakamoto | マイクロバブル発生装置 |
US8222246B2 (en) | 2009-04-02 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoxazoles |
JP5481555B2 (ja) | 2009-05-07 | 2014-04-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Gaba修飾薬としてのイソオキサゾール−ピリジン誘導体 |
-
2012
- 2012-10-12 US US13/650,202 patent/US8604062B2/en active Active
- 2012-10-17 AR ARP120103859A patent/AR088358A1/es active IP Right Grant
- 2012-10-17 CA CA2850440A patent/CA2850440C/en active Active
- 2012-10-17 SI SI201230864A patent/SI2768827T1/sl unknown
- 2012-10-17 RU RU2014118966/04A patent/RU2014118966A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-10-17 SG SG11201401626UA patent/SG11201401626UA/en unknown
- 2012-10-17 CA CA3112072A patent/CA3112072C/en active Active
- 2012-10-17 WO PCT/EP2012/070521 patent/WO2013057123A1/en active Application Filing
- 2012-10-17 KR KR1020147013309A patent/KR20140084209A/ko active Application Filing
- 2012-10-17 DK DK12772788.1T patent/DK2768827T3/en active
- 2012-10-17 EP EP12772788.1A patent/EP2768827B1/en active Active
- 2012-10-17 ES ES12772788.1T patent/ES2613802T3/es active Active
- 2012-10-17 BR BR112014009266-4A patent/BR112014009266B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-17 HU HUE12772788A patent/HUE031276T2/hu unknown
- 2012-10-17 JP JP2014536208A patent/JP5923174B2/ja active Active
- 2012-10-17 KR KR1020207001557A patent/KR102262697B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-17 CN CN201280051438.1A patent/CN103889978B/zh active Active
- 2012-10-17 MX MX2014004688A patent/MX2014004688A/es unknown
- 2012-10-17 AU AU2012321095A patent/AU2012321095B2/en active Active
- 2012-10-17 MY MYPI2014001152A patent/MY164880A/en unknown
- 2012-10-17 PL PL12772788T patent/PL2768827T3/pl unknown
-
2014
- 2014-03-20 IL IL231645A patent/IL231645A/en active IP Right Grant
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7295667B2 (ja) | 2019-03-20 | 2023-06-21 | 古河電気工業株式会社 | 保持具及び保護カバー |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL2768827T3 (pl) | 2017-05-31 |
KR20200008671A (ko) | 2020-01-28 |
BR112014009266B1 (pt) | 2021-05-04 |
RU2014118966A (ru) | 2015-11-27 |
MY164880A (en) | 2018-01-30 |
IL231645A0 (en) | 2014-05-28 |
AU2012321095B2 (en) | 2015-08-20 |
HUE031276T2 (hu) | 2017-07-28 |
JP2014530831A (ja) | 2014-11-20 |
IL231645A (en) | 2016-09-29 |
EP2768827A1 (en) | 2014-08-27 |
SI2768827T1 (sl) | 2017-04-26 |
KR20140084209A (ko) | 2014-07-04 |
DK2768827T3 (en) | 2017-02-13 |
US8604062B2 (en) | 2013-12-10 |
CN103889978A (zh) | 2014-06-25 |
CA2850440A1 (en) | 2013-04-25 |
ES2613802T3 (es) | 2017-05-26 |
US20130102778A1 (en) | 2013-04-25 |
MX2014004688A (es) | 2014-05-28 |
EP2768827B1 (en) | 2016-11-23 |
NZ622214A (en) | 2016-08-26 |
SG11201401626UA (en) | 2014-05-29 |
CA3112072A1 (en) | 2013-04-25 |
BR112014009266A2 (pt) | 2017-06-13 |
WO2013057123A1 (en) | 2013-04-25 |
CA3112072C (en) | 2023-06-13 |
AR088358A1 (es) | 2014-05-28 |
CA2850440C (en) | 2021-05-04 |
AU2012321095A1 (en) | 2013-05-09 |
CN103889978B (zh) | 2017-02-15 |
BR112014009266A8 (pt) | 2020-04-22 |
KR102262697B1 (ko) | 2021-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5923174B2 (ja) | イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 | |
US7166607B2 (en) | Substituted indoles | |
TWI411612B (zh) | C-fms激酶之抑制劑 | |
US20160108052A1 (en) | Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity | |
RU2648247C2 (ru) | Бициклические производные пиридина, полезные в качестве ингибитора белков, связывающих жирные кислоты (FABP) 4 и/или 5 | |
JP2018514521A (ja) | 二環式キナゾリノン誘導体 | |
MX2011000882A (es) | Derivados de carbamato de alquiltiazol, su preparacion y su uso como inhibidores de la enzima faah. | |
MX2011005124A (es) | Derivados de carbamatos de alquil-heterociclos, preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
EP3802517A1 (en) | Alkoxy-substituted pyridinyl derivatives as lpa1 receptor antagonists and their use in the treatment of fibrosis | |
JP2014530831A5 (ja) | ||
EA026062B1 (ru) | Производные пиразолкарбоксамида в качестве модуляторов рецепторов следовых аминов (taar) для применения при лечении различных расстройств, таких как депрессия, диабет и болезнь паркинсона | |
US9353102B2 (en) | Non-annulated thiophenylamides | |
US9353104B2 (en) | Substituted pyridizinone derivatives as PDE10 inhibitors | |
JP7494222B2 (ja) | ピリジン-3-イル誘導体 | |
NZ622214B2 (en) | Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy-nicotinic acids | |
JP4616770B2 (ja) | 選択的なアミノ置換基導入法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150911 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150911 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20150911 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20151104 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160216 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160322 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5923174 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |