KR102262697B1 - 이소옥사졸릴-메톡시-니코틴산의 제조 방법 - Google Patents

이소옥사졸릴-메톡시-니코틴산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물로부터 활성 약학 화합물의 제조시 중간체로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112020005202612-pat00059

[화학식 IV]
Figure 112020005202612-pat00060

상기 식에서,
R1 및 R2는 본원에 개시된 바와 같다.

Description

이소옥사졸릴-메톡시-니코틴산의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF ISOXAZOLYL-METHOXY-NICOTINIC ACIDS}
본 발명은 활성 약학 화합물의 제조의 중간체로서 유용한 이소옥사졸릴-메톡시-니코틴산 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하고 이어서 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112020005202612-pat00001
[화학식 II]
Figure 112020005202612-pat00002
[화학식 III]
Figure 112020005202612-pat00003
[화학식 IV]
Figure 112020005202612-pat00004
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명은 당해 분야에 공지된 일반적인 방법과 비교하여 의미있는 많은 장점을 특징으로 한다:
(1) 화학식 I의 화합물의 생성에 대한 전체 수율이 상당히 개선된다.
(2) 화학식 IV의 화합물을 제공하는 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 커플링 반응의 선택성이 상당히 개선된다. 증가된 선택성은 주로, 일반적으로 5 % 이상의 화학식 X의 에테르 부산물을 수득하는 다른 첨가 방식 및 다른 염기와 비교하여 상당히 감소된 양의 화학식 X의 에테르 부산물의 형성(최대 1 %) 때문이다:
[화학식 X]
Figure 112020005202612-pat00005
(3) 지금까지 요구된 화학식 IV의 화합물의 크로마토그래피 정제는 더 이상 필수적이지 않고, 따라서 기술적 규모로 화학식 I의 화합물의 제조를 가능하게 한다.
(4) 화학식 II의 화합물을 상응하는 2-클로로 피리딘 니코틴산 에스테르와 커플링한 후에 비누화하는 종래 개시된 화학식 I의 화합물의 생산 방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 상당히 증가된 선택성을 특징으로 한다.
(5) 본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하고, 이를 단리없이 화학식 IV의 화합물을 추가 반응시켜 고수율(80 내지 85 %) 및 99 %(wt/wt) 초과의 순도를 가지는 화학식 I의 화합물을 생성하는 단축된 방법을 고려한다. 특히 단축된 방법은 감소된 후처리 단계의 수 및 후처리 시간, 증가된 전체 수율, 이로 인한 처리량 및 비용 효과, 개선된 작업자 안전, 뿐만 아니라 감소된 용매 취급성 및 이로 인한 개선된 친환경성 때문에 산업 공정에서 유리하다.
(6) 또한, 본 발명은 종래의 추출에 의해 화학식 I의 화합물을 제공하는 화학식 IV의 화합물의 약한 효소에 의한 가수분해를 고려한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 개시된 바와 유사 또는 동일한 방법 및 물질은 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질이 하기에 개시되어 있다.
본원에 언급된 모든 공개, 특허출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 전체로 본원에 참고로 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC의 체계적인 명명법을 기준으로 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 구조의 탄소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자상에 나타나는 빈 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 개시된 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 조합으로 사용되는지 여부에 관계 없이 적용된다. 본원에 개시된 정의는 화학적으로 적절한 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시알킬"을 형성하도록 수정될 수 있음이 고려된다. 조합의 마지막 구성은 분자의 나머지와 결합한 라디칼이다. 나머지 조합의 구성은 문자 그대로의 순서에 대하여 반대의 순서로 결합된 라디칼에 속한다. 예를 들어, 아릴알킬의 조합은 아릴로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "잔기"는 하나 이상의 화학적 결합에 의해 또 다른 원자 또는 분자에 부착된 원자와 화학적으로 결합되어 분자의 부분을 형성하는 원자 또는 기를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 I의 변수 R1 및 R2는 화학식 I의 코어 구조에 공유 결합으로 부착된 잔기를 의미한다.
치환기의 개수를 명시하는 경우, 용어 "하나 이상의"는 하나의 치환기부터 가능한 가장 큰 치환까지의 범위, 즉 치환기로 하나의 수소의 대체에서부터 치환기로 모든 수소의 대체까지를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "치환기"는 모 분자 상의 수소 원자와 대체된 원자 또는 원자단을 의미한다.
용어 "치환된"은 명시된 기가 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. 임의의 기가 다수의 치환기를 가질 수 있고 여러 가지 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "치환되지 않은"은 명시된 기가 치환기를 가지지 않음을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 명시된 기가 치환되지 않거나 가능한 치환기 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기의 개수를 명시하는 경우, 용어 "하나 이상의"는 하나의 치환기부터 가능한 가장 큰 치환까지의 범위, 즉 치환기로 하나의 수소의 대체에서부터 치환기로 모든 수소의 대체까지를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 카복시 기(-C(O)O-)가 에스테르로 전환된 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 메틸-, 에틸-, 메톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 및 피바로일옥시메틸에스테르는 이러한 에스테르의 적절한 예이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 하이드록시 기가 무기산 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 함께 상응하는 에스테르로 전환된 본 발명의 화합물의 유도체를 포함하고, 이는 살아있는 유기체에 비독성이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염 모두를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 및 지방족, 지환족, 방향족, 방향성 지방족, 헤테로환, 카복시산, 및 설폰산 종류의 유기산에서 선택되는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르빈산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 시남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 유기염기 또는 무기염기로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 허용가능한 무기염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민의 염, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할로겐화물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 이는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로 및 클로로, 매우 특히 플루오로를 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 포함한다. 알킬의 특정 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필, 매우 특히 메틸이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 의미하되, R'은 알킬 기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일한 또는 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일한 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 특정 할로알킬의 예는 트라이플루오로에틸이다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬을 의미한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다. 하이드록시알킬의 특정 예는 하이드록시프로필이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 의미한다. 이환형은 공통으로 하나 이상의 탄소 원자를 가지는 2개의 포화 탄소환으로 구성됨을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 사이클로알킬의 특정 예는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 의미한다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다. 특정 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, N, O 및 S에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분적으로 불포화 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자의 1가 포화 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸리딘일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리디닐 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬의 특정 예는 피롤리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 모폴리닐, 다이옥소-티오모폴리닐 또는 티오모폴리닐, 매우 특히 다이옥소-티오모폴리닐이다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 바와 같은 종래의 방향성의 개념을 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하는 1가 방향족 탄소환 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"이란, N, O, 및 S에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이소옥사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일을 포함한다. 특정 헤테로아릴의 예는 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일이다.
용어 "단축된 방법"은 하나 또는 몇몇의 중간체가 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 정제되나 직접적으로 화학적 변화에 의해 다음 중간체 또는 최종 생성물로 전환되는 과정을 의미한다.
용어 "건조 상태로 농축"은 용매 또는 용매 혼합물을 실온 또는 고온에서 감압 또는 대기압하에 용매 또는 용매 혼합물이 증류되어 제거될 때까지 증발시키는 것을 의미한다.
용어 "생체촉매"는 유기 화합물에 대한 화학적 변형을 수행하는 생물학적 기원의 촉매, 예컨대 단백질 효소를 의미한다. 단리된 효소 및 전 미생물 세포에 상주하는 효소 둘다는 생체 촉매로 사용된다.
용어 "할로겐화제"는 수소 원자 대신에 분자에 할로겐 원자를 포함시키는 시약을 의미한다.
용어 "염화제"는 수소 원자 대신에 분자에 염소 원자를 포함시키는 시약을 의미한다. 염화제의 예는 NCS이다.
문헌[IUPAC lamda convention, W.H. Powell, Pure & Appl. Chem. (1984) 56(6): 769-778]은 분자내 헤테로원자의 비표준의 원자가 상태를 지칭하는 일반적 방법을 제공한다. 헤테로원자의 결합수 "n"은 존재하는 경우 인접한 원자에 대한 원자가 결합의 총 수 및 부착된 수소 원자의 수의 합이다. 다음과 같은 표에 주어진 값을 갖는 경우 헤테로원자의 결합수는 표준이다:
n=4: C, Si, Ge, Sn, Pb;
n=3: B, N, P, As, Sb, Bi;
n=2: O, S, Se, Te, Po;
n=1: F, Cl, Br, I, At.
(중성)헤테로원자의 비표준 결합수는 기호 "λn"으로 표시되고, 이때 "n"은 결합수이다. 로컨트의 경우, 분자 내 위치를 표시하는 숫자가 비표준 결합수를 가지는 헤테로원자에 대해 사용되고, λn 기호는 이 로컨트 직후 언급된다.
용어 (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-, (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-, (1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)- 및 (1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-이 티오모폴리닐-라디칼을 나타내기 위해 상호교환적으로 본원에 사용되되, 황 고리 원자는 다음 구조의 2개의 옥소 기로 치환된다:
Figure 112020005202612-pat00006
사용된 약어:
CDI = 1,1'-카보닐다이이미다졸
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(다이메틸아미노)-피리딘
DMF = N,N-다이메틸포름아미드
EDAC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드
HOBt = N1-하이드록시벤조트라이아졸
LiOtBu = 리튬 tert-부톡사이드
Me3Al = 트라이메틸알루미늄
MeTHF = 메틸테트라하이드로푸란
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
NaOtBu = 나트륨 tert-부톡사이드
NCS = N-클로로석신이미드
TBTU = 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 트라플루오로보레이트
TBD = 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
TEA = 트라이에틸아민
THF = 테트라하이드로푸란
[반응식 1]
Figure 112020005202612-pat00007
화학식 II의 화합물은 예를 들어, WO 2009/071476 또는 WO 2010/127978에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 특히, 화학식 II의 화합물은 반응식 1 내지 6에 따라 제조될 수 있되, 이때 R1 및 R2는 본원에 개시된 바와 같고, R4, R5 및 R6는 독립적으로 알킬, 특히 에틸 또는 메틸이거나; R5 및 R6가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬, 특히 피롤리딘일을 형성하고; X는 할로, 특히 클로로이고; Y는 할로, 특히 브로모이다.
반응식 2에 따라, R1이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 용매, 예컨대 에탄올 및 물 중에서 염기, 예컨대 수성 수산화 나트륨의 존재하에 하이드록시아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 (2)의 화합물을 제공한다. 화학식 (2)의 화합물을 할로겐화제, 특히 염화제, 매우 특히 N-클로로석신이미드(NCS), 및 임의적으로 촉매, 특히 피리딘의 존재하에 용매, 예컨대 DMF, 다이클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 반응시켜, R1 및 X가 본원에 정의된 바와 같고, 특히 X가 클로로인 화학식 (3)의 화합물을 제공한다. 또는, 화학식 (2)의 화합물을 할로겐화제, 특히 염화제, 매우 특히 염화 수소, 및 칼륨 모노퍼설페이트 삼중염과 용매, 특히 DMF 중에서 반응시켜, R1 및 X가 본원에 정의된 바와 같고, 특히 X가 클로로인 화학식 (3)의 화합물을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112020005202612-pat00008
임의적으로, 상기에 개시된 바와 같이, 화학식 (3)의 화합물을 제공하는 화학식 (2)의 화합물의 반응 후에, 화학식 (3)의 화합물은 하기에 개시된 바와 같이 화학식 (12)의 화합물을 제공하는 후속 반응에 대해 후처리 및 단리될 필요가 없다. 또한, 화학식 (3)의 화합물을 통해 화학식 (12)의 화합물을 제공하는 화학식 (2)의 화합물의 반응은 원-포트(one-pot) 합성으로 수행될 수 있다.
반응식 3에 따라, 화학식 (3)의 화합물을 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 탄산 수소 나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 클로로포름, 다이에틸에테르, tert-부탄올 또는 DMF 중에서 R2, R4, R5 및 R6가 본원에 개시된 바와 같고, 특히 R4는 메틸 또는 에틸이고, R5 및 R6가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬, 특히 피롤리딘일을 형성하고, 또한 특히 R4가 에틸이고 R5 및 R6가 메틸인 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜 R1, R2 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (12)의 화합물을 수득한다. 또는, R2 및 R4가 본원에 정의된 바와 같고, 특히 R4가 메틸인 화학식 (5)의 화합물은 용매, 예컨대 메탄올 중에서 나트륨과 반응할 수 있고 이어서, 용매, 예컨대 메탄올 중의 화학식 (3)의 화합물의 용액을 첨가하여 R1, R2 및 R4가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (12)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 일반적으로 화학식 (5)의 화합물을 상응하는 2차 아민, 예컨대 피롤리딘과 반응시켜 수득될 수 있다. 또는, 화학식 (3)의 화합물은 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 다이에틸에테르 또는 에탄올 중에서 R2 및 R4가 본원에 개시된 바와 같고, 특히 R4가 메틸 또는 에틸인 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 R1, R2 및 R4가 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (12)의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 (3)의 화합물을 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 R2 및 R4가 본원에 개시된 바와 같고, 특히 R4가 메틸인 화학식 (7)의 화합물과 반응시켜 R1, R2 및 R4가 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (12)의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112020005202612-pat00009
반응식 4에 따라, Y가 본원에 개시된 바와 같고, 특히 Y가 브로모인 화학식 (8)의 화합물을 염기, 특히 탄산 칼륨의 존재하에 용매, 특히 다이클로로메탄 중에서 R2 및 R4가 본원에 개시된 바와 같고, 특히 R4가 에틸인 화학식 (9)의 화합물과 반응시켜 R2, R4 및 Y가 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (10)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (10)의 화합물을 촉매, 예컨대 Pd 촉매, 특히 Pd(PPh3)4의 존재하에 R1이 본원에 개시된 바와 같고, R7이 수소 또는 알킬인 화학식 (11)의 화합물과 커플링 반응, 특히 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)으로 반응시켜 화학식 (12)의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112020005202612-pat00010
반응식 5에 따라, R1이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (13)의 화합물을 용매, 예컨대 tert-부틸메틸에테르 중에서 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드의 존재하에 R2 및 R4가 본원에 개시된 바와 같고, 특히 R4가 에틸인 화학식 (14)의 화합물과 반응시켜 화학식 (15)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (15)의 화합물을 염기, 예컨대 수산화 나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 하이드록시아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 (16)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (16)의 화합물을 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 (17)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (17)의 화합물을 염기, 예컨대 n-부틸리튬(BuLi) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과 용매, 예컨대 THF 및/또는 헥산 중에서 반응시키고 이어서 이산화 탄소와 반응시켜 화학식 (18)의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112020005202612-pat00011
반응식 6에 따라, 화학식 (12)의 화합물을 용매, 예컨대 THF 중에서 환원제, 예컨대 리튬알루미늄하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H) 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al, 비트라이드(Vitride))와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 또는, 화학식 (12)의 화합물을 용매, 예컨대 THF, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 가수분해제, 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 반응시켜 화학식 (18)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (18)의 화합물을 수소화 붕소 나트륨, 또는 ZnCl2의 존재하에 수소화 붕소 나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 THF 중에서, 임의적으로 염기, 예컨대 트라이메틸 아민의 존재하에 환원제, 예컨대 리튬알루미늄하이드라이드, 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112020005202612-pat00012
상세하게, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조함을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112020005202612-pat00013
[화학식 IV]
Figure 112020005202612-pat00014
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고,
R2는 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 한 양상에서, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 한 양상에서, R1은 페닐, 하나의 플루오로로 치환된 페닐 또는 하나의 클로로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 한 양상에서, R1이 4-플루오로-페닐이다.
본 발명의 한 양상에서, R2가 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명의 한 양상에서, R2가 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 한 양상에서, R2가 메틸이다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 화학식 IV의 화합물의 반응은 하기 반응 단계를 포함하되, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다:
(a) 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 가수분해하는 단계; 이어서
(b) 여과에 의해 불순물을 제거하는 단계; 이어서
(c) 용매 중에서 산을 첨가하는 단계; 및 이어서
(d) 수득된 화학식 I의 화합물의 결정을 여과하고 알코올/물 혼합물로 세척하고 건조하는 단계.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (a)에서 사용된 용매가 알코올/물 혼합물, 특히 물과 메탄올의 혼합물, 물과 에탄올의 혼합물 또는 물과 이소프로판올의 혼합물, 매우 특히 물과 에탄올의 혼합물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (a)에서 사용된 염기가 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬, 매우 특히 수산화 나트륨이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (a)에서 화학식 IV의 화합물에 대해 7 내지 10 당량, 특히 8 내지 9 당량의 염기가 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (a)가 50 내지 60 ℃의 온도, 특히 50 내지 55 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (a)가 12 내지 15시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (b)에서 제거된 불순물이 화학식 X의 에테르 부산물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (c)에서 사용된 산이 수성 염산 또는 수성 황산이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (c)에서 사용된 용매가 물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (c)에서 사용된 산이 수성 염산 또는 수성 황산이고, 단계 (c)에서 사용된 용매가 물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (c)에서 사용된 산이 용액의 pH 값이 3 미만이 될 때까지 첨가된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물이 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조되는, 상기에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112020005202612-pat00015
[화학식 III]
Figure 112020005202612-pat00016
상기 화학식 III에서,
R3는 할로겐, -OS(O)2-알킬 및 -OS(O)2-아릴에서 선택되는 이탈기이다.
본 발명의 한 양상에서, R3가 할로겐, -OS(O)2-알킬 또는 -OS(O)2-아릴이다.
본 발명의 한 양상에서, R3가 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포네이트 또는 톨루엔-4-설포네이트이다.
본 발명의 한 양상에서, R3가 클로로이다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 것은 하기 단계를 포함하되, R1, R2 및 R3는 본원에 개시된 바와 같다:
(e) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 함께 용매에 용해시키는 단계; 이어서
(f) 용매 중의 염기의 현탁액에 상기 용액을 첨가하고 반응시키는 단계; 이어서
(g) 용매 중의 산을 첨가하여 중화하는 단계; 및 이어서
(h) 알코올/물로의 용매 교환에 의해 화학식 IV의 화합물을 단리한 후에 여과하고 건조하는 단계.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물에 대해 0.9 내지 1.1 당량, 특히 1.0 내지 1.05 당량의 화학식 III의 화합물이 단계 (e)에서 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (e)에 사용된 용매가 THF 또는 MeTHF, 특히 THF이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (f)에서 사용된 염기가 수소화 나트륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 특히 수소화 나트륨이다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물에 대해 1.3 내지 1.7 당량, 특히 1.4 내지 1.6 당량의 염기가 단계 (f)에서 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (f)에서 사용된 염기의 현탁액이 THF 또는 MeTHF, 특히 THF 중의 수소화 나트륨 현탁액이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (f)에서 사용된 염기가 수소화 나트륨 또는 나트륨 tert-부톡사이드이고, 단계 (f)에서 사용된 용매가 THF 또는 MeTHF이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (f)가 20 내지 40 ℃의 온도, 특히 25 내지 35 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 용액을 단계 (f)의 염기의 현탁액에 첨가하는 단계가 1 내지 2시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (f)의 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응이 1 내지 3시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (g)에서 사용된 산이 시트르산이다.
본 발명의 한 양상에서단계 (g)에서 사용된 용매가 물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (g)에서 사용된 산이 시트르산이고, 단계 (g)에서 사용된 용매가 물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (g)가 10 내지 40 ℃의 온도, 특히 20 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (h)에서 용매가 알코올/물, 특히 물과 메탄올의 혼합물, 물과 에탄올의 혼합물, 물과 이소프로판올의 혼합물, 매우 특히 물과 에탄올로 교환된다.
또는, 화학식 I의 화합물이, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한 후 화학식 IV의 화합물을 단리하지 않고 직접적으로 화학식 I의 화합물로 전환하는 단축된 방법으로 제조될 수 있다. 이어서, 미가공 화학식 I의 화합물은 수성 반응 혼합물을 용매, 특히 톨루엔으로 세척함으로써 정제하여 불순물, 예컨대 NaH로부터 미네랄 오일을 제거하고 화학식 X의 에테르 부산물을 제거하고 이어서, 수상을 산, 특히 황산으로 산성화한다. 이어서, 화학식 I의 화합물을 용매, 특히 THF 및/또는 톨루엔으로 추출한 후에 톨루엔으로부터 결정화하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한 후 화학식 IV의 화합물을 단리하지 않고 직접적으로 화학식 I의 화합물로 전환하는 단축된 방법은 하기 단계를 포함하되, R1, R2 및 R3는 본원에 개시된 바와 같다:
(r) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 함께 용매에 용해시키는 단계; 이어서
(s) 용매 중의 염기의 현탁액에 상기 용액을 첨가하고 반응시키는 단계; 이어서
(t) 반응을 켄칭하는 단계; 이어서
(u) 용매를 알코올/물로 교환하는 단계; 이어서
(v) 용매 중에서 염기로 처리하는 단계; 이어서
(w) 수성 반응 혼합물을 용매로 세척하여 불순물을 제거하는 단계; 이어서
(x) 수상을 산으로 산성화하는 단계; 이어서
(y) 화학식 I의 화합물을 용매로 추출하는 단계; 및 이어서
(z) 용매로부터 결정화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물에 대해 0.9 내지 1.1 당량, 특히 1.0 내지 1.05 당량의 화학식 III의 화합물이 단계 (r)에서 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (r)에서 사용된 용매가 THF 또는 MeTHF, 특히 THF이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (s)에서 사용된 염기가 수소화 나트륨이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (s)에서 사용된 염기의 현탁액이 THF 또는 MeTHF, 특히 THF 중의 수소화 나트륨의 현탁액이다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물에 대해 1.3 내지 1.7 당량, 특히 1.4 내지 1.6 당량의 염기가 단계 (s)에서 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (s)가 20 내지 40 ℃의 온도, 특히 25 내지 35 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 용액을 단계 (s)의 염기의 현탁액에 첨가하는 단계는 1 내지 2시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (s)에서 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응은 1 내지 3시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (t)가 10 내지 40 ℃의 온도, 특히 20 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 반응이 단계 (t)에서 물로 켄칭된다
본 발명의 한 양상에서, 단계 (u)에서 용매 교환이 알코올/물 혼합물, 특히 물과 메탄올의 혼합물, 물과 에탄올의 혼합물 또는 물과 이소프로판올의 혼합물로, 매우 특히 물과 에탄올의 혼합물로 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (v)에서 사용된 염기가 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬, 매우 특히 수산화 나트륨이다다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 IV의 화합물에 대해 7 내지 10 당량, 특히 8 내지 9 당량의 염기가 단계 (v)에서 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (v)에서 사용된 용매가 알코올/물 혼합물, 특히 물과 메탄올의 혼합물, 물과 에탄올의 혼합물 또는 물과 이소프로판올의 혼합물, 매우 특히 물과 에탄올의 혼합물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (v)에서 사용된 염기가 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬이고, 단계 (v)에서 사용된 용매는 물과 메탄올의 혼합물, 물과 에탄올의 혼합물 또는 물과 이소프로판올의 혼합물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (v)가 45 내지 60 ℃의 온도, 특히 50 내지 55 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (v)가 12 내지 15 시간 동안 수행된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (w)에서 사용된 용매가 유기 용매, 특히 톨루엔이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (w)에서 제거된 불순물이 NaH로부터의 미네랄 오일 및 화학식 X의 에테르 부산물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (x)에서 사용된 산이 수성 염산 또는 수성 황산이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (x)에서 사용된 산이 용액의 pH 값이 3.3 미만, 특히 3.0 내지 3.3이 될 때까지 첨가된다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (y)에서 사용된 용매가 유기 용매, 특히 THF, 톨루엔 또는 THF/톨루엔의 혼합물이다.
본 발명의 한 양상에서, 단계 (z)에서 사용된 용매가 유기 용매, 특히 톨루엔이다.
또는, 화학식 IV의 화합물은 생체촉매 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있되, R1 및 R2는 본원에 개시된 바와 같다. 상세하게, 생체촉매는 화학식 IV의 화합물과 수성 완충제 중에서 반응한다. 반응의 과정 중에 반응 혼합물의 pH는 염기, 특히 수성 NaOH 용액 또는 수성 KOH 용액을 첨가함으로써 선택된 값에 일정하게 유지된다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 IV의 화합물은 생체촉매 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환된다.
본 발명의 한 양상에서, 생체촉매 방법에서 사용된 생체촉매는 전 미생물 세포(whole microbial cell), 특히 미생물 균주 푸사륨 포아(microbial strain Fusarium poae)[ATCC 24668]이다.
본 발명의 한 양상에서, 생체촉매 방법에서 사용된 생체촉매는 효소, 특히 니트릴라아제, 매우 특히 Nit-103, Nit-104, Nit-107, Nit-108, Nit-121, Nit-122, Nit-124 및 Nit-127에서 선택되는 니트릴라아제(코덱시스(Codexis, 미국 캘리포니아주 94063 레드우드 시티 페놉스콧 드라이브 200 포머 바이오캐탈리틱스)사에서 시판 중)이다. 특히 니트릴라아제는 Nit-104, Nit-107 및 Nit-108으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 생체 촉매는 아시도보락스 파실리스(Acidovorax facilis)로부터의 니트릴라아제 EC 3.5.5.7(듀폰(DuPont, 미국 델라웨어주 윌밍톤 마켓 스트리트 1007)사)와 동일한 니트릴라아제 Nit-107이다.
본 발명의 한 양상에서, 화학식 IV의 화합물에 대해 0.1 내지 25 %(wt/wt), 특히 0.5 내지 5 %(wt/wt)의 생체촉매가 생체촉매 방법에서 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 생체촉매로 사용된 효소가 고정된 형태로 사용된다.
본 발명의 한 양상에서, 생체촉매 방법에서 사용된 수성 완충제가 일반적으로 생화학에서 사용되는, N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신(바이신), 4-2-하이드록시에틸-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), 2-(N-모폴리노)에탄설폰산(MES), 3-(N-모폴리노)프로판설폰산(MOPS), 인산염 완충 식염수(PBS), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산)(PIPES), 염분 함유 시트르산 나트륨(SSC), 3-{[트리스(하이드록시메틸)-메틸]-아미노}-프로판설폰산(TAPS), 2-{[트리스(하이드록시메틸)-메틸]-아미노}에탄설폰산(TES), N-트리스(하이드록시메틸)-메틸글리신(트라이신), 트리스(하이드록시메틸)-메틸아민(TRIS) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 종래의 완충제이다. 특정 수성 완충제는 트리스 완충제이다. 수성 완충제는 pH 5 내지 10, 특히 pH 5 내지 9, 매우 특히 pH 8 내지 9이다.
본 발명의 한 양상에서, 생체촉매 방법이 20 내지 50 ℃의 온도, 특히 30 내지 40 ℃의 온도에서 수행된다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물이 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서 중간체로 사용될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같되, 본원에 개시된 바와 같은 방법에서 중간체로 제조될 때, R1이 페닐인 경우 R2는 메틸이 아닌 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 방법에 관한 것이되, 화학식 IV의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코티노니트릴;
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴;
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴;
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴; 및
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 방법에 관한 것이되, 화학식 IV의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴;
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴;
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴; 및
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 방법에 관한 것이되, 화학식 IV의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴이다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 방법에 관한 것이되, 화학식 I의 화합물이
6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산;
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산;
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산;
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산;
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산;
및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 방법에 관한 것이되, 화학식 I의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 또는 이의 염이다.
화학식 I의 화합물은 중요한 활성 약학 화합물의 합성에서 중간체로 사용될 수 있다. 특히, WO 2009/071476에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대한 친화성 및 선택성을 가지는 활성 약학 화합물 합성에서 중간체로 사용될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 R1 및 R2가 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함한다:
[화학식 V]
Figure 112020005202612-pat00017
[화학식 VI]
Figure 112020005202612-pat00018
상기 식에서,
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나, R8 및 R9은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하되, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시 또는 옥소로 임의적으로 치환되되, R8 및 R9이 둘다 수소는 아니다.
한 양상에서, 본 발명은 R1 및 R2가 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이되, 이는 화학식 I의 화합물의 알킬 에스테르, 특히 화학식 I의 화합물의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르를 R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
한 양상에서, 본 발명은 용매, 예컨대 DMF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 TBTU 및 DIPEA의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 용매, 예컨대 THF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 HOBT, DIPEA 및 EDAC의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 CDI의 존재하에 용매 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 용매, 예컨대 톨루엔 중의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 Me3Al의 존재하에 용매, 예컨대 다이옥산 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 용매, 예컨대 톨루엔 중의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 TBD의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 용매, 예컨대 THF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 CDI의 존재하에 DMAP 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA)을 사용하거나 사용하지 않고 화학식 V의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 추가로 다음의 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 용매, 예컨대 DMF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 TBTU 및 DIPEA의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
(ii) 용매, 예컨대 THF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 HOBT, DIPEA 및 EDAC의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
(iii) 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 CDI의 존재하에 용매 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물의 화합물을 제공하는 단계;
(iv) 용매, 예컨대 톨루엔 중의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 Me3Al의 존재하에 용매, 예컨대 다이옥산 중의 화학식 V의 화합물을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
(v) 용매, 예컨대 톨루엔 중의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 TBD의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(vi) 용매, 예컨대 THF 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 CDI의 존재하에 DMAP 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA)을 사용하여 또는 사용하지 않고 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 R1, R2, R8 및 R9이 본원에 개시된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하되, 화학식 V의 화합물은 염의 형태, 특히 염산염의 형태로 사용되고, 이는 화학식 I의 화합물과의 반응 이전에 용매, 에컨대 THF 또는 THF의 혼합물 중의 리튬 tert-부톡사이드(LiOtBu)를 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO와 반응시켜 화학식 V의 화합물의 유리 염기로 전환되는, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8이 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이되, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하나의 할로겐 또는 알킬로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8이 이소프로필, 트라이플루오로에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 테트라하이드로피란일, 이소프로필로 치환된 이소옥사졸릴메틸, 플루오로로 치환된 페닐, 메틸로 치환된 피라졸릴, 또는 피리디닐메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8이 이소프로필, 트라이플루오로에틸, 하이드록시프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 테트라하이드로피란일, 이소프로필로 치환된 이소옥사졸릴메틸, 플루오로로 치환된 페닐, 메틸로 치환된 피라졸릴, 또는 피리디닐메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8이 이소프로필, 트라이플루오로에틸, 사이클로프로필메틸 또는 테트라하이드로피란일이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9이 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9이 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9이 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8 및 R9이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하되, 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 하이드록시 또는 옥소로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8 및 R9은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 티아졸리딘일, 하이드록시로 치환된 피페리딘일, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일 또는 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일을 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8 및 R9이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴리닐 또는 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일을 형성한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물이 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 또는 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 HCl이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜
N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
N-(4-플루오로-페닐)-6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드;
6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드;
N-(3-이소프로필-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드;
6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-N-피리딘-2-일메틸-니코틴아미드;
[6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메타논;
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논;
(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논;
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드;
{6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메타논;
N-사이클로프로필-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드;
{6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메타논;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드;
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드;
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드;
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-프로필)-니코틴아미드;
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아미드;
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드;
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드;
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 {6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계, 이어서
화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계, 이어서
화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 포함하되,
화학식 II의 화합물이 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메탄올[CAS No. 1018297-63-6]이고,
화학식 III의 화합물이 6-클로로니코티노니트릴[CAS No. 33252-28-7]이고,
화학식 IV의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴이고,
화학식 I의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산[CAS No. 1159600-32-4] 또는 이의 염이고,
화학식 V의 화합물이 티오모폴린-1,1-다이옥사이드[CAS No. 39093-93-1] 또는 이의 염이고,
화학식 VI의 화합물이 (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논[CAS No. 1159600-41-5] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 수득할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
실시예
하기 실시예 1 내지 34는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이들은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니고, 단지 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일)]-메탄올
Figure 112020005202612-pat00019
표제 화합물을 아베체에르 게엠베하 카게(ABCR GmbH KG, 독일 칼스루에 소재)로부터 구입하였다.
실시예 2
3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메탄올
Figure 112020005202612-pat00020
단계 (a): (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
에탄올(4.3 mL) 및 물(13 mL) 중의 3-플루오로벤즈알데하이드(6.75 g, 54 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(4.16 g, 60 mmol)의 현탁액에 얼음(25 g)을 첨가하였다. 이어서, 물(6.5 mL) 중의 수산화 나트륨(5.5 g, 138 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였고(-8 ℃에서 + 7 ℃로 온도가 상승함), 그 결과 대부분의 고체가 용해하였다. 30분 후에 실온에서 교반하여 백색 고체를 침전시켰고 이어서, 생성된 혼합물을 물로 희석하고 HCl(4 N)로 산성화하였다. 이어서, 백색 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 표제 화합물(7.0 g, 93 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS m/e (EI): 139.1 [M].
단계 (b): (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드
DMF(50 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(6.9 g, 50 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(6.6 g, 50 mmol)를 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 1시간 동안 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 표제 화합물(6.3 g, 73 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS m/e (EI): 173.1 [M].
단계 (c): 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
다이에틸에테르(151 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드(11.1 g, 64 mmol)의 용액에 에틸 2-부타노에이트(7.2 g, 7.5 mL, 64 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 이어서, 트라이에틸아민(7.8 g, 10.7 mL, 77 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물에 붓고 다이에틸에테르로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.3 g, 39 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
단계 (d): [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올
THF(320 mL) 중의 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(6.18 g, 25 mmol)의 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(528 mg, 14 mmol)를 0 ℃에서 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물(518 μL)을 첨가하고 이어서 수산화 나트륨(15 % 용액, 518 μL)을 첨가한 후에, 물(1.5 mL) 을 다시 첨가하고 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하여 제거하고 THF로 세척하였다. 이어서, 결합된 세척액 및 여과액을 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.9 g, 75 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 208.3 [M+H]+.
실시예 3
3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메탄올
Figure 112020005202612-pat00021
단계 (a): (E)- 및/또는 (Z)-3-클로로-벤즈알데하이드 옥심
아세트산 나트륨(46 g, 558 mmol)을 함유하는 에탄올(200 mL) 중의 3-클로로벤즈알데하이드(50 g, 355 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(38 g, 543 mmol)의 현탁액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 30분 후에 실온에서 교반하여 백색 고체를 침전시키고 이어서, 생성된 혼합물을 물로 희석하고 HCl(4 N)로 산성화하였다. 이어서, 백색 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 표제 화합물(54 g, 98 %)을 백색 고체로 수득하였다. 융점(Mp): 64 내지 66 ℃.
단계 (b): (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-클로로-벤젠카복시미도일 클로라이드
DMF(800 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-3-클로로-벤즈알데하이드 옥심(54 g, 347 mmol)의 용액에 HCl(농축, 17 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이어서, 칼륨 모노퍼설페이트 삼중염(247 g, 400 mmol) 및 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 표제 화합물(66 g, 100 %)을 백색 고체로 수득하였다. 융점(Mp): 58 내지 60 ℃.
단계 (c): 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
메탄올(100 mL) 중의 나트륨(2.67 g, 116 mmol)의 현탁액에 에틸 아세토아세테이트(12.8 g, 11.9 mL, 110 mmol)를 실온에서 15분 동안 첨가한 후에, 메탄올(100 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-클로로-벤젠카복시미도일 클로라이드(19.0 g, 100 mmol)의 용액을 20분 동안 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 5 ℃로 냉각하고 여과하고 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(10.1 g, 40 %)을 백색 고체로 수득하였다. 융점(Mp): 71 내지 73 ℃.
단계 (d): 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산
에탄올(50 mL) 중의 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(9.1 g, 36 mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨(4 N, 10 mL)을 첨가하였다. 환류하에 1시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl(4 N, 10 mL) 및 물(10 mL)로 0 ℃에서 산성화하였다. 여과 및 건조에 의해 정제하여 표제 화합물(8.3 g, 97 %)을 백색 고체로 수득하였다. 융점(Mp): 171 내지 173 ℃.
단계 (e): [3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올
-10 ℃의 THF(50 mL) 중의 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산(4.8 g, 20 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.9 mL, 21 mmol)을 첨가한 후에 -5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 THF(10 mL) 중의 에틸클로로포르메이트(1.96 mL, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에 혼합물을 여과하고, 여과액을 -10 ℃로 냉각하고, -5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 물(10 mL) 중의 수소화 붕소 나트륨(2.0 g, 50 mmol)의 현탁액을 15분 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하고 수산화 나트륨(2 N, 30 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 표제 화합물(3.5 g, 78 %)을 시간이 지남에 따라 백색 고체로 고체화하는 투명한 오일로 수득하였다. 융점(Mp): 66 내지 68 ℃.
실시예 4
3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메탄올
Figure 112020005202612-pat00022
단계 (a): (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
물(50 mL) 중의 4-플루오로-벤즈알데하이드(30.4 g, 0.24 mol)의 현탁액에 0 내지 5 ℃에서 5분 이내에 물(30 mL) 중의 하이드록시아민 하이드로클로라이드(17.7 g, 0.25 mol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 15분 이내에 32 % NaOH(24.44 mL, 0.26 mol)로 처리하고 생성된 현탁액을 추가적 1시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(2x100 mL)로 세척한 후에 건조 상태로 농축하여 표제 화합물(31.9 g, 95 %)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 (b): 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
DMF(10 mL) 중의 4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(1.39 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 5분 이내에 15 내지 20 ℃에서 N-클로로석신이미드(1.36 g, 10.0 mmol)를 일부씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 황색 용액(N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드를 함유)을 2분 이내에 실온에서 DMF(5 mL) 중의 에틸-3-(1-피롤리디노)크로토네이트(1.89 g, 10.0 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석한 후에 에틸 아세테이트(4x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 HCl(1 M, 2x25 mL) 및 물(2x25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후에 건조 상태로 농축(45 ℃/25 mbar)하여 표제 화합물(2.37 g, 95 %)을 약간 갈색의 고체(순도: 100 %(GC) 및 97 %(HPLC))로 수득하였다.
단계 (c): 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산
에탄올(95 %, 880 g) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(179.5 g , 0.72 mol)의 혼합물을 20 내지 30 ℃에서 40분 동안 교반한 후에, 고체 수산화 나트륨(78.5 g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 20 내지 30 ℃에서 교반하였다. 에탄올을 진공하에 45 내지 50 ℃에서 제거한 후에, 잔사를 20 내지 30 ℃에서 물(500 g)로 처리하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 40분 동안 교반하고 여과하였다. 여과액에 메틸 tert-부틸 에테르(235 g) 및 물(600 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 20분 동안 가만히 두었다. 층을 분리하고, 수층을 pH 1 미만으로 염산으로 산성화하였다. 결정을 여과하고 물로 세척하여 미가공 습윤 생성물(147 g)을 수득하였다. 미가공 습윤 생성물을 톨루엔(680 g) 중에 현탁화하고, 생성물을 75 내지 85 ℃에서 7시간 동안 가열하였다. 생성물을 20 내지 30 ℃로 냉각하고 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고 50 내지 55 ℃에서 진공하에 밤새 건조하여 표제 산(137 g, 86 %)을 백색 내지 약간 황색의 고체(순도: 99.9 %(HPLC))로 수득하였다.
단계 (d): [3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올
대안 1: 산의 환원에 의한 제조
테트라하이드로푸란(448 g) 및 염화 아연(95 g, 0.70 mol)의 현탁액을 20 내지 30 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수소화 붕소 나트륨(23.6 g, 0.62 mol)을 20 내지 38 ℃에서 일부씩 첨가한 후에, 혼합물을 60 내지 65 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. THF(220 g) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산(69 g, 0.31 mol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 60 내지 65 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 물(202 g) 중의 HCl(93 g)의 혼합물의 적가에 의해 5 내지 10 ℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하여 고체를 완전히 용해시켰다. 용매를 감압하에 35 내지 40 ℃의 재킷 온도(jacket temperature)에서 제거하였다. 잔사에 물(510 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 내지 30 ℃로 냉각하고 결정을 여과하여 제거하고 물로 세척하였다. 미가공 습윤 생성물을 물(150 g), HCl(31 g) 및 MTBE(419 g)의 혼합물 중에서 1시간 동안 교반하였다. 하부 수상을 제거하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 0.5시간 동안 교반하고 질소하에 여과하였다. 여과액을 감압하에 40 내지 45 ℃에서 거의 완전히 농축하였다. 잔사를 20 내지 25 ℃에서 MTBE(100 g)로 처리하였다. 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 2시간 동안 교반하고 0 ℃에서 냉각한 후에 이 온도에서 추가적 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고 45 내지 50 ℃에서 진공하에 밤새 건조하여 표제 알코올(42 g, 66 %)을 황백색 고체(순도: 99.9 %(HPLC))로 수득하였다.
대안 2: 에틸 에스테르의 환원에 의한 제조
(i) LiAlH4를 환원제로 사용:
THF(2 mL) 중의 LiAlH4(75.9 mg, 2.0 mmol)의 현탁액에 0 내지 10 ℃에서 15분 이내에 THF(3 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(0.50 g, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온한 후에 이 온도에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 적가한 후에, 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(15 mL)로 세척하였다. 2상 여과액으로부터 층을 분리하고, 유기층을 물(1x15 mL)로 세척하였다. 결합된 수층을 모두 에틸 아세테이트(2x15 mL)로 역추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조한 후에 건조 상태로 농축(45 ℃/25 mbar)하여 표제 화합물(0.375 g, 90 %)을 약간 황색의 고체(순도: 100 %(HPLC))로 수득하였다.
(ii) Red-Al(비트라이드)을 환원제로 사용:
THF(2 mL) 중의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al; 톨루엔 중의 3 M; 0.857 mL, 3.0 mmol; 1.5 당량)의 용액에 0 내지 5 ℃에서 5분 이내에 THF(2 mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(0.513 g, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온한 후에 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 물(15 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(2x15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후에 건조 상태로 농축(45 ℃/25 mbar)하여 표제 화합물(0.395 g, 95 %)을 오렌지색 결정(순도: 92 %(HPLC))으로 수득하였다.
실시예 5
3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메탄올
Figure 112020005202612-pat00023
단계 (a): (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심
에탄올(14.1 mL) 및 물(42.9 mL) 중의 4-클로로벤즈알데하이드(25.0 g, 178 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(13.7 g, 198 mmol)의 현탁액에 얼음(82 g)을 첨가하였다. 이어서, 물(21.4 mL) 중의 수산화 나트륨(18.1 g, 454 mmol)의 용액을 10분 이내에 적가하였고(-8 ℃에서 + 7 ℃로 온도가 상승함), 그 결과 대부분의 고체가 용해하였다. 30분 후에 실온에서 교반하여 백색 고체를 침전시켰고 이어서, 생성된 침전물을 물로 희석하고 HCl(4 N)로 산성화하였다. 이어서, 백색 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 표제 화합물(27.0 g, 97 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS m/e (EI): 155.1 [M]+.
단계 (b): (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복시미도일 클로라이드
DMF(173 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심(27.0 g, 173 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(22.8 g, 173 mmol)를 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 1시간 동안 일부씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 표제 화합물(28.4 g, 86 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 189.1 [M]+.
단계 (c): 3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
다이에틸에테르(1.04 L) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복시미도일 클로라이드(58.0 g, 250.3 mmol)의 용액에 다이에틸에테르(1.04 L) 중의 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(90.4 mL, 624 mmol) 및 트라이에틸아민(50.1 mL, 362 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1)에 의해 정제하여 표제 생성물(57 g, 91 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 252.1 [M+H]+.
단계 (d): 3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-카복실산
에탄올(234 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(57.0 g, 226.5 mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨(2 N, 175 mL, 351 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 pH 2 내지 3으로 HCl 용액(4 N, 92.6 mL)으로 산성화하였다. 이어서, 침전물을 여과하여 제거하고 THF(762 mL)에 용해한 후에 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 수상을 에틸 아세테이트 및 THF(1:1, 300 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조하여 증발시켜 표제 화합물(50.7 g, 92 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 222.3 [M-H]-.
단계 (e): [3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일]-메탄올
THF(370 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-카복실산(40.0 g, 178.9 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(25.1 mL, 179 mmol)을 첨가한 후에 -5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 THF(111 mL) 중의 에틸클로로포르메이트(17.4 mL, 179 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에 혼합물을 여과하고, 여과액을 -10 ℃로 냉각하고, -5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 물(111 mL) 중의 수소화 붕소 나트륨(17.6 g, 447 mmol)의 현탁액을 15분 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하고 수성 수산화 나트륨(1 N, 648 mL)으로 희석하고 tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물(17.3 g, 46 %)을 옅은 녹색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 210.1 [M+H]+.
실시예 6
3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메탄올
Figure 112020005202612-pat00024
단계 (a): (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심
에탄올(14.2 mL) 및 물(42.9 mL) 중의 4-클로로벤즈알데하이드(25.0 g, 178 mmol) 및 하이드록시아민 하이드로클로라이드(13.7 g, 198 mmol)의 현탁액에 얼음(82.4 g)을 첨가하였다. 이어서, 물(21.4 mL) 중의 수산화 나트륨(18.1 g, 455 mmol)의 용액을 10분 이내에 적가하였고(-8 ℃에서 + 7 ℃로 온도가 상승함), 그 결과 대부분의 고체가 용해하였다. 30분 후에 실온에서 교반하여 백색 고체를 침전시켰고 이어서, 생성된 혼합물을 물로 희석하고 HCl(4 N)로 산성화하였다. 이어서, 백색 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 표제 화합물(27.0 g, 97 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 155.1 [M]+.
단계 (b): (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복시미도일 클로라이드
DMF(173 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심 4-플루오로벤즈알데하이드(27.0 g, 173 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(22.8 g, 173 mmol)를 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하면서 1시간 동안 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 표제 화합물(28.4 g, 86 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 189.1 [M]+.
단계 (c): 3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르
다이에틸에테르(323 mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복시미도일 클로라이드(26.0 g, 137 mmol)의 용액에 0 ℃에서 에틸 2-부타노에이트(15.4 g, 16.1 mL, 137 mmol)를 첨가하고 이어서, 트라이에틸아민(24.1 g, 22.9 mL, 164 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 이어서, 혼합물을 얼음-물에 붓고 다이에틸에테르로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(15.2 g, 42 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 266.1 [M+H]+.
단계 (d): [3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올
THF(17.9 mL) 중의 3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르(373 mg, 1.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(29.6 mg, 0.78 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물(29.0 μL)을 첨가하고 이어서, 수산화 나트륨(15 % 용액, 29.0 μL)을 첨가하고 이어서, 물(84.0 μL)을 다시 첨가하고 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하여 제거하고 THF로 세척하였다. 이어서, 결합된 세척액 및 여과액을 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(204 mg, 65 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 224.1 [M+H]+.
실시예 7
6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산
Figure 112020005202612-pat00025
(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일)-메탄올(200 mg, 1.06 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55 % 분산액, 996 mg, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후에 메틸 6-클로로니코티네이트(1.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 수성 시트르산(10 %, 10 mL), 물(10 mL) 및 수성 염화 나트륨(포화 상태, 10 mL)으로 세척하였다. 결합된 수층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조하고 농축한 후에 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30)에 의해 정제하여 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스테르(191 mg, 42 %)를 백색 고체로 수득하였다. 에탄올(40 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스테르(3.89 g, 120 mmol)의 용액에 수성 수산화 나트륨(1 M, 36.0 mL, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 환류하에 2시간 동안 가열한 후에, 이를 실온으로 냉각하고 농축하였다. 수성 수산화 나트륨(1 M, 50 mL)을 첨가한 후에 tert-부틸메틸에테르(100 mL)로 세척하였다. 수상을 pH 1로 수성 염산(농축)으로 산성화하고 tert-부틸메틸에테르(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 수성 염화 나트륨(포화 상태, 50 mL)으로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.68 g, 45 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 309.3 [M-H]-.
실시예 8
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산
Figure 112020005202612-pat00026
THF(27 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55 % 분산액, 852 mg, 20 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 THF(54 mL) 중의 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올(3.68 g, 18 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 이어서, THF(1.5 mL) 중의 메틸 6-클로로니코티네이트(3.35 g, 20 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화 나트륨(포화 상태)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 이어서, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3)에 의해 정제하여 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(4.1 g, 68 %)를 백색 고체로 수득하였다. THF(5 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(1.1 mmol)의 용액에 물(5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 수산화 리튬 일수화물(94 mg, 2.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 4로 HCl(25 %, 3 방울)로 산성화하고 메탄올(2 방울)을 첨가하였다. 검을 형성하기 시작하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 냉각시킨 후에 수층을 디켄팅하여 제거하였다. 다이에틸에테르 및 헥산으로 배산하여 표제 화합물(95 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 327.4 [M-H]-.
실시예 9
6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산
Figure 112020005202612-pat00027
THF(27 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 분산액 55 %, 852 mg, 20 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 THF(54 mL) 중의 [3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올(18 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 이어서, THF(1.5 mL) 중의 메틸 6-클로로니코티네이트(3.35 g, 20 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화 나트륨(포화 상태)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염산으로 세척하고 이어서, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3)에 의해 정제하여 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(52 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 359.4 [M+H]+. THF(5 mL) 중의 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(1.1 mmol)의 용액에 물(5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 수산화 리튬 일수화물(94 mg, 2.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 4로 HCl(25 %, 3 방울)로 산성화하고 메탄올(2 방울)을 첨가하였다. 검을 형성하기 시작하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 냉각시킨 후에 수층을 디켄팅하여 제거하였다. 다이에틸에테르 및 헥산으로 배산하여 표제 화합물(84 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 343.4 [M-H]-.
실시예 10
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산
Figure 112020005202612-pat00028
대안 1: 2단계 과정
단계 (1): 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴
THF(65 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60 %, 7.9 g, 181 mmol, 1.5 당량)의 현택액에 30분 이내에 실온에서 THF(120 mL) 중의 [3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올(25.0 g, 121 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴(16.7 g, 121 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(185 mL) 중의 시트르산(18.5 g, 96.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 30분 이내에 첨가하였다. 생성된 THF/물 혼합물로부터 THF를 감압하에 60 ℃의 재킷 온도에서 증류하여 제거하고 에탄올로 대체하였다. 에탄올(총 284 g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고 에탄올(60 mL) 및 물(60 mL)의 혼합물로 세척한 후에 50 ℃/25 mbar 미만에서 건조하여 표제 니트릴(36.5 g, 91 %(보정 수율))을 황백색 고체(순도 분석: 93 %(w/w))로 수득하였다.
단계 (2): 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴(58.8 g, 190 mmol)을 물(440 mL) 및 에탄올(600 mL)에 현탁화하고 32 % 수산화 나트륨 용액(178 mL 1.92 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 50 내지 55 ℃로 가열한 후에 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 약간 혼탁한 혼합물을 연마 여과하여 에테르 부산물인 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸을 제거하였다. 제1용기 및 이송 라인을 물(50 mL) 및 에탄올(50 mL)의 혼합물로 세척하였다. 여과액을 20 내지 25 ℃에서 1시간 이내에 25 % 염산(280 mL)으로 2.0 미만의 pH가 될 때까지 처리하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고 에탄올(200 mL) 및 물(200 mL)의 혼합물로 세척한 후에 50 ℃/<25 mbar에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하여 표제 산(52.0 g, 83 %)을 황백색 고체(순도: 99.5 %)로 수득하였다.
대안 2: 단축된 방법
THF(120 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60 %, 3.95 g, 99 mmol, 1.6 당량)의 현탁액에 120분 이내에 25 내지 32 ℃에서 THF(60 mL) 중의 [3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올(12.50 g, 60 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴(8.36 g, 60 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 약 30 ℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 물(100 mL)로 적상 처리하였다. THF를 감압(200 내지 70 mbar) 하에 50 ℃의 재킷 온도에서 증류하여 제거하였다. 잔사를 에탄올(90 mL)로 희석한 후에 20 내지 35 ℃에서 28 % 수산화 나트륨 용액(69.6 g, 487 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50 내지 55 ℃로 가열한 후에 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(150 mL)으로 처리하고, 생성된 2상 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 층을 30분 동안 분리하였다. 생성물을 함유하는 하부 수층을 분리하고, 톨루엔층을 30 ℃에서 물(1x50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 20 % 황산(약 150 g)으로 pH가 3.0 내지 3.3이 될 때까지 산성화하였다. 현탁액을 THF(120 mL)로 처리하고, 생성된 2상 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 층을 30분 동안 분리하였다. 하부 수층을 제거하고, 생성물을 함유하는 유기층을 톨루엔(150 mL)으로 희석하여 하부 수층으로부터 분리된 2상 혼합물을 수득하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 물(2x30 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기층으로부터 THF, 에탄올 및 물을 감압하에 40 내지 80 ℃의 재킷온도에서 증류하여 완전히 제거한 후에 톨루엔(총 250 mL)으로 연속적으로 대체하였다. 증류의 종료시 반응기 내에서 약 300 mL의 부피로 조정되었다. 부분적으로 침전된 생성물을, 현탁액을 100 내지 105 ℃로 가열함으로써 완전히 재용해시켰다. 투명한 용액을 15 내지 20 ℃로 5 내지 10시간 이내에 냉각시키고, 그 결과 결정화가 발생하였다. 결정을 여과하여 제거하고 톨루엔(100 mL)으로 세척한 후에 55 ℃/<25 mbar에서 일정한 중량까지 건조하여 표제 화합물(16.81 g, 85 %)을 약간 황색의 고체(순도 분석: 99.2 %(w/w))로 수득하였다.
대안 3: 효소에 의한 가수분해
아시도보락스 파실리스의 니트릴라제(EC 3.5.5.7, 93.3 mg, 듀폰사, 코덱시스사에서 니트릴라아제 Nit-107로 유통)를 함유하는 pH 8.1 및 30 ℃의 TRIS/HCl(30 mM) 완충제 용액(30 mL)에 DMSO(1.5 mL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴(250 mg, 0.8 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하에 현탁액을 형성하였다. pH를 수산화 나트륨(1 N)을 첨가함으로써 8.1로 일정하게 유지하였다. 2일 후에 95 % 초과의 전환이 발생하였다. 여과 보조제(디칼라이트, 2 g) 및 n-헵탄(30 mL)을 활발한 교반하에 30분 동안 첨가하여 생성물 단리를 개시하였다. 여과 후에 지용성 불순물 및 나머지 기질을 헵탄상으로 세척하였다. 생성물은 수상을 황산으로 pH 1.5로 후속 pH 조절하는 동안 침전하였다. 수득된 현탁액을 1회 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조한 후에 결합된 에틸 아세테이트상을 증발시켜 표제 화합물(176 mg, 66 %)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 11
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산
Figure 112020005202612-pat00029
THF(30 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 분산액 55 %, 1.16 g, 26.5 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 THF(60 mL) 중의 [3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일]-메탄올(24.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 이어서, THF(60 mL) 중의 메틸 6-클로로니코티네이트(4.65 g, 26.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 수성 염화 나트륨(포화 상태)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 이어서, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(72 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. THF(3 mL) 및 메탄올(3 mL) 중의 6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(1.0 mmol)의 현탁액에 물(3 mL) 중의 수산화 리튬 일수화물(85.1 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 4로 HCl(1 N, 30 mL)로 산성화하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고체를 건조하여 표제 화합물(100 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 331.1 [M-H]-.
실시예 12
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산
Figure 112020005202612-pat00030
THF(27 mL) 중의 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55 % 분산액, 852 mg, 20 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 THF(54 mL) 중의 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-메탄올(3.68 g, 18 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(1.5 mL) 중의 메틸 6-클로로니코티네이트(3.35 g, 20 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 수성 염화 나트륨(포화 상태)에 붓고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 이어서 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3)에 의해 정제하여 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(74 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. THF(5 mL) 중의 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(1.1 mmol)의 용액에 물(5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 수산화 리튬 일수화물(94 mg, 2.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 4로 HCl(25 %, 3 방울)로 산성화하고, 메탄올(2 방울)을 첨가하였다. 검을 생성하기 시작하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 냉각한 후에 수층을 디켄팅하여 제거하였다. 다이에틸에테르 및 헥산으로 배산하여 표제 화합물(832 mg, 98 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 343.1 [M-H]-.
실시예 13
N-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00031
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(228 mg, 0.71 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(552 μL, 3.22 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(0.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석한 후에 물(20 mL) 및 수성 탄산 나트륨(포화 상태, 40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 20:80)에 의해 정제하여 표제 화합물(231 mg, 91 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 394.1 [M+H]+.
THF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 0.91 M, 614 μL, 0.56 mmol)를 0 ℃에서 2분 동안 첨가하였다. 이 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 요오드메탄(41 μL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물(91 mg, 44 %)을 백색 폼으로 수득하였다. MS: m/e = 408.5 [M+H]+.
실시예 14
N-(4-플루오로-페닐)-6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00032
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.35 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(275 μL, 1.6 mmol) 및 4-플루오로아닐린(DMF 중의 1 M, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물(109 mg, 84 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 404.4 [M+H]+.
실시예 15
6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00033
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.35 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(275 μL, 1.6 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민(MeOH 중의 1 M 용액, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물(51 mg, 41 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 388.1 [M-H]-.
실시예 16
N-(3-이소프로필-이소옥사졸-5-일메틸)-6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00034
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.35 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(275 μL, 1.6 mmol) 및 5-아미노메틸-3-이소프로필이소옥사졸(트라이플루오로아세트산 중의 1 M 용액, 354 μL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물(112 mg, 81 %)을 무색 검으로 수득하였다. MS: m/e = 388.1 [M-H]-.
실시예 17
6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-N-피리딘-2-일메틸-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00035
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(228 mg, 0.71 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(552 μL, 3.22 mmol) 및 2-(아미노메틸)피리딘(0.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석한 후에 물(20 mL) 및 수성 탄산 나트륨(포화 상태, 40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(191 mg, 74 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 18
[6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-티아졸리딘-3-일-메타논
Figure 112020005202612-pat00036
0 ℃의 THF(6 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.65 mmol) 및 티아졸리딘(0.65 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(100.8 mg, 0.65 mmol), N-에틸다이이소프로필아민(281.7 μl, 1.613 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로피)-N`-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(126.2 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:4)에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물(68 mg, 28 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
실시예 19
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
Figure 112020005202612-pat00037
DMF(2 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.35 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(275 μL, 1.6 mmol) 및 4-하이드록시피페리딘(MeOH 중의 1 M 용액, 354 μL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물(93 mg, 73 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 394.2 [M+H]+.
실시예 20
(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논
Figure 112020005202612-pat00038
DMF(10 mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-이소옥사졸-4-일메톡시)-니코틴산(500 mg, 1.6 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(569 mg, 1.8 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(1.38 mL, 8.1 mmol) 및 5,6,7,8-테트라하이드로-(1,2,4)트라이아졸로(4,3-a)-피라진 하이드로클로라이드(1.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1, 및 이어서, 다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)에 의해 농축 및 정제하여 표제 화합물(605 mg, 86 %)을 백색 폼으로 수득하였다. MS: m/e = 417.4 [M+H]+.
실시예 21
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00039
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M 용액, 600 μL, 1.2 mmol)의 용액에 다이옥산(7.5 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(119 mg, 94 μL, 1.2 mmol)의 용액을 적가하고(발열 반응), 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(103 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 85 내지 95 ℃로 2시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 이어서, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(122 mg, 99 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 22
{6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-티오모폴린-4-일-메타논
Figure 112020005202612-pat00040
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 600 μL, 1.2 mmol)의 용액에 다이옥산(7.5 mL) 중의 티오모폴린(124 mg, 120 μL, 1.2 mmol) 의 용액을 적가하고(발열 반응), 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(103 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 85 내지 95 ℃로 4시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 이어서, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(124 mg, 100 %)을 옅은 황색 검으로 수득하였다. MS: m/e = 414.4 [M+H]+.
실시예 23
N-사이클로프로필-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00041
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 600 μL, 1.2 mmol)의 용액에 다이옥산(7.5 mL) 중의 사이클로프로필아민(69 mg, 84 μL, 1.2 mmol)의 용액을 적가하고(발열 반응), 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(103 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 85 내지 95 ℃로 3시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 이어서, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(100 mg, 91 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 368.0 [M+H]+.
실시예 24
{6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메타논
Figure 112020005202612-pat00042
DMF(300 μL) 중의 6-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(69 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.0 mmol) 및 티오모폴린-S,S-다이옥사이드(0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 87 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 462.1 [M+H]+.
실시예 25
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00043
DMF(300 μL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.0 mmol) 및 4-아미노테트라하이드로피란(17.3 μL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg, 85 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 412.5 [M+H]+.
실시예 26
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논
Figure 112020005202612-pat00044
티오모폴린-1,1-다이옥사이드 HCl의 정제
THF(600 mL) 중의 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 HCl(60 g), 물(105 mL) 및 DMF(30 mL)의 혼합물을 63 내지 66 ℃로 가열하고(약간의 환류), 투명 내지 약간 혼탁한 생성된 용액을 이 온도에서 5 내지 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 63 내지 66 ℃에서 30분 이내에 THF(300 mL)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 3시간 이내에 냉각하고, 생성된 현탁액을 이 온도에서 추가적 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고 THF(2x25 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압(20 mbar 미만)하에 건조하여 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 HCl(56.6 g, 94 %)을 수득하였다(순도: 100 %(면적), THF 함량: 0.14 %).
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논
대안 1:
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(23.0 g, 70.1 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(15.3 g, 94.6 mol, 1.35 당량)을 THF(120 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 용액을 THF(120 mL) 중의 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 HCl(16.9 g, 98.5 mmol), DMAP(400 mg, 3.27 mmol) 및 트라이에틸아민(9.78 g, 96.7 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도로 가열한 후에 이 온도에서 50시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에 1시간 이내에 물(300 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액으로부터 THF를 감압하에 60 ℃의 재킷 온도에서 증류하여 제거한 후에 에탄올(426 g)로 일정 부피로 대체하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고 에탄올(100 mL) 및 물(100 mL)의 혼합물로 세척한 후에 55 ℃/<25 mbar에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하여 표제 화합물(28.9 g, 92 %)을 무색 고체(순도: 99.7 %(면적)(HPLC))로 수득하였다.
대안 2:
THF(200 mL) 및 DMF(50 mL) 중의 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 HCl(14.62 g, 0.085 mol)의 현탁액에 38 내지 43 ℃에서 60분 이내에 리튬-tert-부톡사이드(THF 중의 20 % 용액, 31.6 g, 0.079 mol)를 첨가하고, 생성된 용액을 38 내지 43 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 30 내지 45 ℃에서 100 내지 120 mL로 농축하였다. 별도의 제2반응기에서, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(20.00 g, 0.061 mmol)을 THF(55 mL)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 35 내지 43 ℃에서 일부씩 30분 이내에 1,1-카보닐다이이미다졸(11.40 g, 0.070 mol)로 처리하였다. 제1용기 및 이송 라인을 THF(20 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 3시간 이상 교반하였다. 이어서, 물(60 mL)을 37 내지 43 ℃에서 30분 이내에 첨가하고, 생성된 용액을 50 내지 55 ℃로 가열하고 15 내지 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물(160 mL)을 이 온도에서 60분 이내에 첨가하였다. 물(약 60 mL)을 첨가한 후에 생성물을 결정화하기 시작했다. 이어서, 생성된 현탁액을 15 내지 20 ℃에서 2 내지 4시간 이내에 냉각하였다. 결정을 여과하여 제거하고 물(160 mL)로 세척하고 55 ℃/<25 mbar 에서 일정 중량이 될 때까지 건조하여 표제 화합물(26.89 g, 97 %)을 무색 고체(순도 분석: 97.2 %(w/w), 순도: 100 % (면적), HPLC로 측정)로 수득하였다.
생성물을 THF에 용해시킨 후, 용매를 에탄올로 교환하고 후속 단리 하고 침전된 결정을 건조함으로써 생성물을 99.5 %(w/w) 초과의 순도 분석으로 정제할 수 있다.
실시예 27
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00045
DMF(300 μL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.0 mmol) 및 이소프로필아민(0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(53 mg, 79 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 370.0 [M+H]+.
실시예 28
N-사이클로프로필메틸-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00046
DMF(300 μL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.0 mmol) 및 사이클로프로판메틸아민(0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 65 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 382.4 [M+H]+.
실시예 29
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-모폴린-4-일-메타논
Figure 112020005202612-pat00047
DMF(300 μL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.0 mmol) 및 모폴린(0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(10 mg, 13 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 398.3 [M+H]+.
실시예 30
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00048
DMF(300 μL) 중의 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(71 mg, 0.22 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(171 μL, 1.0 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(17.3 μL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(37 mg, 50 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 410.4 [M+H]+.
실시예 31
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00049
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 1.17 mL, 2.3 mmol)의 용액에 다이옥산(15 mL) 중의 이소프로필아민(2.3 mmol)의 용액을 적가하고(발열 반응), 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(200 mg, 0.58 mmmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 85 ℃로 2시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 이어서, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(120 mg, 56 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 372.1 [M+H]+.
실시예 32
6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(3-하이드록시-프로필)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00050
0 ℃의 THF(6 mL) 중의 6-[3-(4-클로로-페닐)-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(200 mg, 0.6 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올(0.65 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(100.8 mg, 0.65 mmol), N-에틸다이이소프로필아민(281.7 μl, 1.613 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로피)-N`-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(126.2 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(73 mg, 70 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 374.0 [M+H]+.
실시예 33
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-사이클로프로필메틸-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00051
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 401 μL, 0.8 mmol)의 용액을 다이옥산(5 mL) 중의 사이클로프로판메틸아민(0.8 mmol)의 용액에 적가하고(발열 반응), 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(2.5 mL) 중의 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르(72 mg, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 85 내지 95 ℃에서 1시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 이어서, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(56 mg, 70 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 398.4 [M+H]+.
실시예 34
6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드
Figure 112020005202612-pat00052
0 ℃의 THF(6 mL) 중의 6-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산(224 mg, 0.65 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민(0.65 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(100.8 mg, 0.65 mmol), N-에틸다이이소프로필아민(281.7 μl, 1.613 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로피)-N`-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(126.2 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(201 mg, 73 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 424.2 [M+H]+.

Claims (54)

  1. 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하되,
    (a) 물과 메탄올, 물과 에탄올, 및 물과 이소프로판올의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 리튬로부터 선택된 염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 가수분해하는 단계; 이어서
    (b) 여과에 의해 불순물을 제거하는 단계; 이어서
    (c) 용매 중에서 산을 첨가하는 단계; 및 이어서
    (d) 수득된 화학식 I의 화합물의 결정을 여과하고 알코올/물 혼합물로 세척하고 건조하는 단계의 반응 단계를 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 화학식 IV의 화합물에 대해 7 내지 10 당량의 염기가 사용되고, 단계 (a)가 50 내지 60 ℃의 온도에서 수행되는,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112021013855964-pat00069

    [화학식 IV]
    Figure 112021013855964-pat00070

    상기 식에서,
    R1은 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R2는 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 4-플루오로-페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 메틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    단계 (c)에서 사용된 산이 수성 염산 또는 수성 황산이고, 단계 (c)에서 사용된 용매가 물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112020005232187-pat00063

    [화학식 III]
    Figure 112020005232187-pat00064

    상기 화학식 III에서,
    R3는 할로겐, -OS(O)2-알킬 및 -OS(O)2-아릴에서 선택되는 이탈기이다.
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 것이 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    (e) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 함께 용매에 용해시키는 단계; 이어서
    (f) 용매 중의 염기의 현탁액에 상기 용액을 첨가하고 반응시키는 단계; 이어서
    (g) 용매 중의 산을 첨가하여 중화하는 단계; 및 이어서
    (h) 알코올/물로의 용매 교환에 의해 화학식 IV의 화합물을 단리한 후 여과하고 건조하는 단계.
  9. 제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한 후 화학식 IV의 화합물을 단리하지 않고 직접 화학식 I의 화합물로 전환하는 단축된 방법으로 제조되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    하기 단축된 반응 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    (r) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 함께 용매에 용해시키는 단계; 이어서
    (s) 용매 중의 염기의 현탁액에 상기 용액을 첨가하고 반응시키는 단계; 이어서
    (t) 반응을 켄칭하는 단계; 이어서
    (u) 용매를 알코올/물로 교환하는 단계; 이어서
    (v) 용매 중에서 염기로 처리하는 단계; 이어서
    (w) 수성 반응 혼합물을 용매로 세척하여 불순물을 제거하는 단계; 이어서
    (x) 수상을 산으로 산성화하는 단계; 이어서
    (y) 화학식 I의 화합물을 용매로 추출하는 단계; 및 이어서
    (z) 용매로부터 결정화하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.
  11. 제1항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 아시도보락스 파실리스(Acidovorax facilis)로부터의 니트릴라아제인 생체 촉매를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    사용된 생체촉매가 전 미생물 세포인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 또는 이의 염인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  16. 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하되,
    (a) 물과 메탄올, 물과 에탄올, 및 물과 이소프로판올의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 리튬로부터 선택된 염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 가수분해하는 단계; 이어서
    (b) 여과에 의해 불순물을 제거하는 단계; 이어서
    (c) 용매 중에서 산을 첨가하는 단계; 및 이어서
    (d) 수득된 화학식 I의 화합물의 결정을 여과하고 알코올/물 혼합물로 세척하고 건조하는 단계의 반응 단계를 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 화학식 IV의 화합물에 대해 7 내지 10 당량의 염기가 사용되고, 단계 (a)가 50 내지 60 ℃의 온도에서 수행되며,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는,
    화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112021013855964-pat00071

    [화학식 IV]
    Figure 112021013855964-pat00072

    상기 식에서,
    R1은 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고,
    R2는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며;
    [화학식 V]
    Figure 112021013855964-pat00073

    [화학식 VI]
    Figure 112021013855964-pat00074

    상기 식에서,
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환이거나 또는 하나 이상의 할로겐, CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시 또는 옥소로 치환되거나,
    R8 및 R9은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하되, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환이거나 또는 하나 이상의 할로겐, CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시 또는 옥소로 치환되되,
    R8 및 R9이 둘다 수소는 아니다.
  17. 제16항에 있어서,
    (i) 용매 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 TBTU 및 DIPEA의 존재하에 용매 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
    (ii) 용매 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 HOBT, DIPEA 및 EDAC의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
    (iii) 용매 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 CDI의 존재하에 용매 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
    (iv) 용매 중의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 Me3Al의 존재하에 용매 중의 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
    (v) 용매 중의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 TBD의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (vi) 용매 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을, DMAP를 사용하거나 사용하지 않고, CDI 및 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 염의 형태로 사용되고, 이는 화학식 I의 화합물과의 반응 이전에 용매 중의 리튬 tert-부톡사이드(LiOtBu)와의 반응에 의해 화학식 V의 화합물의 유리 염기로 전환되는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 또는 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 HCl인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이 (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  21. 제16항에 있어서
    화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계, 이어서
    화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계, 이어서
    화학식 I의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계를 포함하되,
    화학식 II의 화합물이 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메탄올이고,
    화학식 III의 화합물이 6-클로로니코티노니트릴이고,
    화학식 IV의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코티노니트릴이고,
    화학식 I의 화합물이 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-니코틴산 또는 이의 염이고,
    화학식 V의 화합물이 티오모폴린-1,1-다이옥사이드 또는 이의 염이고,
    화학식 VI의 화합물이 (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일메톡시]-피리딘-3-일}-메타논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인,
    화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
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