RU2014118966A - Способ получения изоксазолил-метокси-никотиновых кислот - Google Patents

Способ получения изоксазолил-метокси-никотиновых кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2014118966A
RU2014118966A RU2014118966/04A RU2014118966A RU2014118966A RU 2014118966 A RU2014118966 A RU 2014118966A RU 2014118966/04 A RU2014118966/04 A RU 2014118966/04A RU 2014118966 A RU2014118966 A RU 2014118966A RU 2014118966 A RU2014118966 A RU 2014118966A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
methyl
isoxazol
phenyl
Prior art date
Application number
RU2014118966/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Паскаль ДОТТ
Стивен Пол ХЭНЛОН
Стефан ХИЛЬДБРАНД
Ханс ИДИНГ
Эндрю ТОМАС
Пиус ВАЛЬДМАЙЕР
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2014118966A publication Critical patent/RU2014118966A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
    • C12Y305/05—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in nitriles (3.5.5)
    • C12Y305/05001—Nitrilase (3.5.5.1)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Способ получения соединения формулы (I) или его солейгде Rпредставляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, и Rпредставляет собой водород, алкил или галоалкил; согласно которому проводят реакцию соединения формулы (IV)с получением соединения формулы (I) или его солей.2. Способ по п. 1, где Rпредставляет собой фенил, или фенил, замещенный одним фтором, или фенил, замещенный одним хлором.3. Способ по п. 1, где Rпредставляет собой 4-фтор-фенил.4. Способ по п. 1, где Rпредставляет собой водород или метил.5. Способ по п. 1, где Rпредставляет собой метил.6. Способ по п. 1, включающий следующие реакционные стадии, согласно которым:a) проводят гидролиз соединения формулы (IV) в растворителе в присутствии основания; затемb) удаляют примеси в ходе фильтрации; затемc) добавляют кислоту в растворителе; затемd) фильтруют, промывают смесью спирт/вода и сушат таким образом полученные кристаллы соединения формулы (I).7. Способ по п. 6, где растворитель, используемый на стадии a), представляет собой смесь воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.8. Способ по п. 6, где основание, используемое на стадии a), представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.9. Способ по п. 6, где кислота, используемая на стадии c), представляет собой водную соляную кислоту или водную серную кислоту, и где растворитель, используемый на стадии c), представляет собой воду.10. Способ по п. 1, где соединение формулы (IV) получают в ходе реакции соединения формулы (II)с соединением формулы (III)где Rпредставляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, -OS(O)-алкила или -OS(O)-арила, в присутствии основания.11. Способ по п. 10, где Rп

Claims (52)

1. Способ получения соединения формулы (I) или его солей
Figure 00000001
где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, и R2 представляет собой водород, алкил или галоалкил; согласно которому проводят реакцию соединения формулы (IV)
Figure 00000002
с получением соединения формулы (I) или его солей.
2. Способ по п. 1, где R1 представляет собой фенил, или фенил, замещенный одним фтором, или фенил, замещенный одним хлором.
3. Способ по п. 1, где R1 представляет собой 4-фтор-фенил.
4. Способ по п. 1, где R2 представляет собой водород или метил.
5. Способ по п. 1, где R2 представляет собой метил.
6. Способ по п. 1, включающий следующие реакционные стадии, согласно которым:
a) проводят гидролиз соединения формулы (IV) в растворителе в присутствии основания; затем
b) удаляют примеси в ходе фильтрации; затем
c) добавляют кислоту в растворителе; затем
d) фильтруют, промывают смесью спирт/вода и сушат таким образом полученные кристаллы соединения формулы (I).
7. Способ по п. 6, где растворитель, используемый на стадии a), представляет собой смесь воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
8. Способ по п. 6, где основание, используемое на стадии a), представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
9. Способ по п. 6, где кислота, используемая на стадии c), представляет собой водную соляную кислоту или водную серную кислоту, и где растворитель, используемый на стадии c), представляет собой воду.
10. Способ по п. 1, где соединение формулы (IV) получают в ходе реакции соединения формулы (II)
Figure 00000003
с соединением формулы (III)
Figure 00000004
где R3 представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, -OS(O)2-алкила или -OS(O)2-арила, в присутствии основания.
11. Способ по п. 10, где R3 представляет собой хлор, бром, йод, метансульфонат или толуол-4-сульфонат.
12. Способ по п. 10, где R3 представляет собой хлор.
13. Способ по п. 10, где реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) до соединения формулы (IV) включает следующие реакционные стадии, согласно которым:
e) растворяют соединение формулы (II) вместе с соединением формулы (III) в растворителе; затем
f) добавляют этот раствор к суспензии основания в растворителе и проводят реакцию; затем
g) нейтрализуют, добавляя кислоту в растворитель; затем
h) выделяют соединение формулы (IV), заменяя растворитель спиртом/водой, и потом фильтруют и сушат.
14. Способ по п. 13, где растворитель, используемый на стадии е), представляет собой ТГФ или МеТГФ.
15. Способ по п. 13, где основание, используемое на стадии f), представляет собой гидрид натрия или трет-бутилат натрия, и где растворитель, используемый на стадии f), представляет собой ТГФ или МеТГФ.
16. Способ по п. 13, где кислота, используемая на стадии g), представляет собой лимонную кислоту, и где растворитель, используемый на стадии g), представляет собой воду.
17. Способ по п. 13, где на стадии h) растворитель заменяют смесью воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
18. Сжатый способ по п. 1, где соединение формулы (I) получают сжатым способом в ходе реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) до соединения формулы (IV), затем сразу превращают соединение формулы (IV) без его выделения в соединение формулы (I).
19. Сжатый способ по п. 18, включающий следующие реакционные стадии, согласно которым:
r) растворяют соединение формулы (II) вместе с соединением формулы (III) в растворителе; затем
s) добавляют этот раствор к суспензии основания в растворителе и проводят реакцию; затем
t) гасят реакцию; затем
u) заменяют растворитель спиртом/водой; затем
v) обрабатывают основанием в растворителе; затем
w) промывают водную реакционную смесь растворителем, чтобы удалить примеси; затем
x) подкисляют водную фазу кислотой; затем
y) экстрагируют соединение формулы (I) растворителем; затем
z) проводят кристаллизацию из растворителя, получая соединения формулы (I).
20. Сжатый способ по п. 18, где суспензия основания, используемая на стадии s), представляет собой суспензию гидрида натрия в ТГФ или МеТГФ.
21. Сжатый способ по п. 18, где реакцию гасят водой на стадии t).
22. Сжатый способ по п. 18, где заменяют растворитель на стадии u) смесью воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
23. Сжатый способ по п. 18, где основание, используемое на стадии v), представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, и где растворитель, используемый на стадии v), представляет собой смесь воды с метанолом, воды с этанолом или воды с изопропанолом.
24. Сжатый способ по п. 18, где растворитель, используемый на стадии w), представляет собой толуол.
25. Сжатый способ по п. 18, где кислота, используемая на стадии x), представляет собой водную соляную кислоту или водную серную кислоту.
26. Сжатый способ по п. 18, где растворитель, используемый на стадии y), представляет собой ТГФ, толуол или смесь ТГФ/толуол.
27. Сжатый способ по п. 18, где растворитель, используемый на стадии z), представляет собой толуол.
28. Способ по п. 1, где соединение формулы (IV) превращают в соединение формулы (I), используя биокаталитический способ.
29. Способ по п. 28, где биокатализатор подвергают взаимодействию с соединениями формулы (IV) в водном буфере.
30. Способ по п. 28, где pH реакционной смеси сохраняют постоянным при выбранном значении, добавляя основание.
31. Способ по п. 28, где pH сохраняют постоянным с основанием, выбранным из водного NaOH или водного KOH.
32. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой целую клетку микроорганизма.
33. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой штамм микроорганизма Fusarium poae [ATCC 24668].
34. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой фермент.
35. Способ по п. 28, где используемый биокатализатор представляет собой нитрилазу, выбранную из Nit-103, Nit-104, Nit-107, Nit-108, Nit-121, Nit-122, Nit-124 и Nit-127.
36. Способ по п. 28, где используемый водный буфер выбран из группы: N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин (Bicine), 4-2-гидроксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновая кислота (HEPES), 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновая кислота (MOPS), фосфатно-солевой буферный раствор (PBS), пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновая кислота) (PIPES), солевой цитрат натрия (SSC), 3-{[трис(гидроксиметил)-метил]-амино}-пропансульфоновая кислота (TAPS), 2-{[трис(гидроксиметил)-метил]-амино}этансульфоновая кислота (TES), N-трис(гидроксиметил)-метилглицин (Tricine) и трис(гидроксиметил)-метиламин (ТРИС), или их смеси.
37. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (IV) выбрано из группы, состоящей из:
6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила;
6-[3-(3-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила и
6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрила.
38. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (IV) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрил.
39. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотиновой кислоты;
6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[3-(3-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты и
6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновой кислоты; и их солей.
40. Способ по любому из п.п. 1-36, где соединение формулы (I) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту или ее соли.
41. Способ по любому из п.п. 1-36, согласно которому дополнительно проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей с соединением формулы (V) или его солями,
Figure 00000005
где R8 и R9 независимо выбраны из группы: водород, алкил, галоалкил, гидроксиалкил, циклоалкил, цикпоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним галогеном, CN, алкилом, алкокси, галоалкилом, гидроксиалкилом, гидрокси или оксо;
или R8 и R9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероарил, где гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним галогеном, CN, алкилом, алкокси, галоалкилом, гидроксиалкилом, гидрокси или оксо;
при условии, что оба R8 и R9 не представляют собой водород;
с получением соединения формулы (VI) или его фармацевтически приемлемых солей
Figure 00000006
42. Способ по п. 41, согласно которому:
i) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии TBTU и ДИПЭА вместе с соединением формулы (V) в растворителе, таком как метанол, с получением соединения формулы (VI); или
ii) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии НОВТ, ДИПЭА и EDAC вместе с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI); или
iii) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, в присутствии CDI вместе с соединением формулы (V) в растворителе с получением соединения формулы (VI); или
iv) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей или эфиров в растворителе, таком как толуол, в присутствии Me3Al вместе с соединением формулы (V) в растворителе, таком как диоксан, с получением соединения формулы (VI); или
v) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей или эфиров в растворителе, таком как толуол, в присутствии TBD вместе с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI); или
vi) проводят реакцию соединения формулы (I) или его солей в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии CDI, в присутствии или отсутствии ДМАП, и основания, такого как триэтиламин (ТЭА), вместе с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI).
43. Способ по п. 41, где соединение формулы (V) используют в виде соли, в особенности в виде гидрохлорида, которую превращают в свободное основание соединения формулы (V) в ходе реакции с трет-бутилатом лития (LiOtBu) в растворителе перед реакцией с соединением формулы (I).
44. Способ по п. 41, где R8 представляет собой изопропил, трифторэтил, гидроксипропил, циклопропил, циклопропилметил, тетрагидропиранил, изоксазолилметил, замещенный изопропилом, фенил, замещенный фтором, пиразолил, замещенный метилом, или пиридинилметил.
45. Способ по п. 41, где R9 представляет собой водород или метил.
46. Способ по п. 41, где R8 и R9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют тиазолидинил, пиперидинил, замещенный гидрокси, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил или 5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил.
47. Способ по п. 41, где R8 и R9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил или 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил.
48. Способ по п. 41, где соединение формулы (V) представляет собой тиоморфолин-1,1-диоксид или тиоморфолин-1,1-диоксида HCl.
49. Способ по п. 41, где соединение формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из:
N-Метил-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
N-(4-Фтор-фенил)-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-никотинамида;
N-(3-Изопропил-изоксазол-5-илметил)-6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-никотинамида;
6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-N-пиридин-2-илметил-никотинамида;
[6-(5-Метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-тиазолидин-3-ил-метанона;
(4-Гидрокси-пиперидин-1-ил)-[6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-метанона;
(5,6-Дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)-[6-(5-метил-3-фенил-изоксазол-4-илметокси)-пиридин-3-ил]-метанона;
6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида;
{6-[3-(3-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-тиоморфолин-4-ил-метанона;
N-Циклопропил-6-[3-(3-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинамида;
{6-[3-(3-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
N-Циклопропилметил-6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинамида;
{6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-морфолин-4-ил-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-изоксазол-4-илметокси]-N-(3-гидрокси-пропил)-никотинамида;
6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-циклопропилметил-никотинамида
и 6-[3-(4-Хлор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-никотинамида; и их фармацевтически приемлемых солей.
50. Способ по п. 41, где соединение формулы (VI) выбрано из группы, состоящей из:
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(тетрагидро-пиран-4-ил)-никотинамида;
(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона;
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-изопропил-никотинамида;
N-Цикпопропилметил-6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинамида;
{6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-морфолин-4-ил-метанона и
6-[3-(4-Фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-никотинамида; и их фармацевтически приемлемых солей.
51. Способ по п. 41, где соединение формулы (VI) представляет собой (1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемые соли.
52. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 41, согласно которому проводят реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (IV),
затем проводят реакцию соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (I),
затем проводят реакцию соединения формулы (I) с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (VI);
где соединение формулы (II) представляет собой 3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметанол,
где соединение формулы (III) представляет собой 6-хлорникотинонитрил,
где соединение формулы (IV) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотинонитрил,
где соединение формулы (I) представляет собой 6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-никотиновую кислоту или ее соли;
где соединение формулы (V) представляет собой тиоморфолин-1,1-диоксид или его соли;
где соединение формулы (VI) представляет собой (1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемые соли.
RU2014118966/04A 2011-10-20 2012-10-17 Способ получения изоксазолил-метокси-никотиновых кислот RU2014118966A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11185992 2011-10-20
EP11185992.2 2011-10-20
PCT/EP2012/070521 WO2013057123A1 (en) 2011-10-20 2012-10-17 Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy-nicotinic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014118966A true RU2014118966A (ru) 2015-11-27

Family

ID=47019026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014118966/04A RU2014118966A (ru) 2011-10-20 2012-10-17 Способ получения изоксазолил-метокси-никотиновых кислот

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8604062B2 (ru)
EP (1) EP2768827B1 (ru)
JP (1) JP5923174B2 (ru)
KR (2) KR102262697B1 (ru)
CN (1) CN103889978B (ru)
AR (1) AR088358A1 (ru)
AU (1) AU2012321095B2 (ru)
BR (1) BR112014009266B1 (ru)
CA (2) CA3112072C (ru)
DK (1) DK2768827T3 (ru)
ES (1) ES2613802T3 (ru)
HU (1) HUE031276T2 (ru)
IL (1) IL231645A (ru)
MX (1) MX2014004688A (ru)
MY (1) MY164880A (ru)
PL (1) PL2768827T3 (ru)
RU (1) RU2014118966A (ru)
SG (1) SG11201401626UA (ru)
SI (1) SI2768827T1 (ru)
WO (1) WO2013057123A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7403050B2 (ja) 2017-08-28 2023-12-22 ユニバーシティ オブ メリーランド ボルチモア 気分障害のための新規ガンマアミノ酪酸型受容体モジュレーター
CR20200610A (es) 2018-06-13 2021-02-05 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de isoxazolit éter como pan de gaba a alfa 5
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
JP7295667B2 (ja) 2019-03-20 2023-06-21 古河電気工業株式会社 保持具及び保護カバー
WO2021191837A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa α5 receptor modulators

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1102755B1 (en) 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
US6551804B2 (en) * 1999-07-12 2003-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing 4-cyanopentanoic acid
US20060148858A1 (en) 2002-05-24 2006-07-06 Tsuyoshi Maekawa 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
UA82292C2 (ru) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Способ стереоселективного превращения алифатических динитрилов в цианокарбоновые кислоты (варианты)
CA2564429A1 (en) 2004-05-14 2005-12-01 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
DE602005011318D1 (de) 2004-10-01 2009-01-08 Hoffmann La Roche Hexafluorisopropanolsubstituierte etherderivate
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
JP2009508905A (ja) 2005-09-19 2009-03-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ＧＡＢＡＡα５逆アゴニストとしてのイソオキサゾロ誘導体
CA2625301A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole derivatives
CA2633425A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
SI2227467T1 (sl) * 2007-12-04 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati izoksazolo-piridina
KR101175859B1 (ko) 2007-12-04 2012-08-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 이속사졸로-피라진 유도체
JP2012040448A (ja) * 2008-11-14 2012-03-01 Yasutaka Sakamoto マイクロバブル発生装置
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
EP2427457B1 (en) 2009-05-07 2013-07-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators

Also Published As

Publication number Publication date
SI2768827T1 (sl) 2017-04-26
CA2850440A1 (en) 2013-04-25
MY164880A (en) 2018-01-30
JP2014530831A (ja) 2014-11-20
AU2012321095B2 (en) 2015-08-20
AR088358A1 (es) 2014-05-28
CA2850440C (en) 2021-05-04
AU2012321095A1 (en) 2013-05-09
EP2768827A1 (en) 2014-08-27
KR20200008671A (ko) 2020-01-28
HUE031276T2 (hu) 2017-07-28
US8604062B2 (en) 2013-12-10
US20130102778A1 (en) 2013-04-25
BR112014009266B1 (pt) 2021-05-04
SG11201401626UA (en) 2014-05-29
IL231645A (en) 2016-09-29
BR112014009266A2 (pt) 2017-06-13
PL2768827T3 (pl) 2017-05-31
KR20140084209A (ko) 2014-07-04
WO2013057123A1 (en) 2013-04-25
IL231645A0 (en) 2014-05-28
CN103889978A (zh) 2014-06-25
DK2768827T3 (en) 2017-02-13
CN103889978B (zh) 2017-02-15
NZ622214A (en) 2016-08-26
ES2613802T3 (es) 2017-05-26
KR102262697B1 (ko) 2021-06-11
BR112014009266A8 (pt) 2020-04-22
JP5923174B2 (ja) 2016-05-24
MX2014004688A (es) 2014-05-28
EP2768827B1 (en) 2016-11-23
CA3112072C (en) 2023-06-13
CA3112072A1 (en) 2013-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018267569B2 (en) Bicyclic heterocyclyl derivatives as IRAK4 inhibitors
RU2014118966A (ru) Способ получения изоксазолил-метокси-никотиновых кислот
AU2013250726B2 (en) Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
AU2004272338B2 (en) Pyrrol derivatives with antibacterial activity
AU2010328975B2 (en) Oxazine derivative
AU2009203681B2 (en) Pyridine derivatives
CN106456609A (zh) 作为irak4抑制剂的取代的吲唑化合物
TW201130818A (en) Piperidine derivatives
JPWO2011142359A1 (ja) スピロ化合物及びアディポネクチン受容体活性化薬
JP2014530831A5 (ru)
WO2017073743A1 (ja) 三環性化合物
KR20140057652A (ko) Hdl-콜레스테롤 상승제로서의 3-피리딘 카복실산 하이드라자이드
NZ622214B2 (en) Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy-nicotinic acids

Legal Events

Date Code Title Description
FA94 Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees)

Effective date: 20190313