ES2613802T3 - Proceso para la preparación de ácidos de isoxazolil-metoxi-nicotínicos - Google Patents
Proceso para la preparación de ácidos de isoxazolil-metoxi-nicotínicos Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo:**Fórmula** en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos y R2 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; que comprende en la reacción de un compuesto de la fórmula (IV)**Fórmula** para dar un compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo, que comprende los siguientes pasos de reacción: a) hidrólisis de un compuesto de la fórmula (IV) en un disolvente, en presencia de una base; segudo de b) separación de las impurezas por filtración; seguido de c) adición de un ácido, en un disolvente; seguido de d) filtración, lavado con una mezcla de alcohol/agua secado de los cristales obtenidos de un compuesto de la fórmula (I); en la que en el paso a) de 7 a 10 equiv. de base se emplean con respecto al compuesto de fórmula (IV); y en la que en el paso a) tiene lugar a una temperatura entre 50 ºC y 60 ºC.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de acidos de isoxazolil-metoxi-nicotmicos
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion del compuesto acido isoxazolil-metoxi-nicotmico, que es util como un intermedio en la preparacion de compuestos farmaceuticos activos.
La presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
0
1
N
R
R
O
*
(I)
o sales del mismo, que comprende la reaccion de un compuesto de la formula (II)
R
(II)
con un compuesto de la formula (III)
R
N
= N
(III)
para formar un compuesto de la formula (IV)
(IV),
y posterior reaccion del compuesto de la formula (IV) para obtener un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en la que R1, R2 y R son como se describen en el presente documento.
La presente invencion aporta un gran numero de ventajas importantes con respecto a los procedimientos estandar ya conocidos del estado de la tecnica:
(1) Se mejora de forma considerable el rendimiento total de la produccion del compuesto de la formula (I).
(2) Se mejora de modo significativo la selectividad de la reaccion de condensacion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para formar un compuesto de la formula (IV). El incremento en la selectividad se debe principalmente a la formacion de una cantidad significativamente reducida del producto secundario eter de la formula (X) (como maximo un 1%), con respecto a otros modos de adicion y a otras bases, que normalmente producen mas del 5% de producto secundario eter de la formula (X).
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(3) Ya no es necesaria la purification cromatografica requerida anteriormente del compuesto de la formula (IV) y por lo tanto permite la obtencion de compuestos de la formula (I) a escala industrial.
(4) En comparacion a los metodos de production de compuestos de la formula (I) previamente descritos anteriormente, en los que se acopla un compuesto de la formula (II) con el correspondiente ester del acido 2- cloropiridina-nicotmico y despues se saponifica, el metodo de la presente invention aporta una selectividad significativamente mejorada.
(5) La presente invencion proporciona un proceso selectivo de reaction de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para generar un compuesto de la formula (IV) y sin aislarlo se hace reaccionar el compuesto de la formula (IV) para obtener un compuesto de la formula (I) en rendimientos elevados (80-85%) y con una pureza de > 99% (p/p). Un proceso compactado es especialmente ventajoso para el sector industrial debido a que se reducen los pasos y el tiempo de separation y purificacion, se mejora el rendimiento total, por lo tanto, se mejora la productividad por unidad de tiempo y la eficacia de los costes, se mejora la seguridad de los operarios y se reduce el manejo de disolventes, por consiguiente, se preserva mejor el medio ambiente.
(6) La presente invencion permite ademas una hidrolisis enzimatica suave de los compuestos de la formula (IV) para generar los compuestos de la formula (I) por extraction convencional.
A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en el presente documento tienen los mismos significados que se entienden comunmente por un experto ordinario en la materia, al que pertenece esta invencion. Aunque pueden usarse metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento para la puesta en practica y el ensayo de la invencion, los metodos y materiales adecuados se describen a continuation.
La nomenclatura usada en esta Solicitud se basa en la nomenclatura sistematica de la IUPAC, a menos que se indique otra cosa.
Cualquier valencia abierta que aparezca en un atomo de carbono, oxigeno, azufre o nitrogeno de las estructuras en el presente documento indicadas la presencia de hidrogeno, a menos que se indique otra cosa.
Las definiciones descritas en el presente documento se aplican con independencia de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combination. Se contempla que las definiciones descritas en el presente documento pueden completarse para formar combinaciones quimicamente relevantes, p.ej. "heterocicloalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterocicloalquilo" o "alcoxialquilo". El ultimo miembro de la combinacion es el radical que se une al resto de la molecula. Los demas miembros de la combinacion se unen al radical que se une a la molecula en orden inverso con respecto a la secuencia literal, p.ej. la combinacion aril-alquilo indica un resto alquilo que esta sustituido con un arilo.
El termino "resto" se refiere a un atomo o grupo unidos quimicamente, que esta unido a otro atomo o molecula por uno o mas enlaces quimicos, formando parte de una molecula. Por ejemplo, las variables R1 y R2 de la formula (I) se refiere a restos que estan unidos a la estructura del nucleo de la formula (I) con un enlace covalente.
Cuando se indica el numero de sustituyentes, la expresion "uno o mas" indica un intervalo comprendido entre un sustituyente y el mayor numero posible de sustituyentes, es decir, del reemplazo de un atomo de hidrogeno hasta el reemplazo de todos los atomos de hidrogeno por sustituyentes.
El termino "opcional" u "opcionalmente" indica que el acontecimiento o circunstancia descrita a continuacion puede ocurrir pero no necesariamente y que la description incluye los casos, en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre.
El termino "sustituyente" indica un atomo o grupo de atomos que reemplazan un atomo de hidrogeno de la molecula original.
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El termino "sustituido" indica que un grupo especificado lleva uno o mas sustituyentes. Si un grupo cualquiera puede llevar multiples sustituyentes y se proporciona un gran numero de sustituyentes posibles, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no tienen porque ser iguales. La expresion "sin sustituir" significa que el grupo en cuestion no lleva sustituyentes. La expresion "opcionalmente sustituido" indica que el grupo en cuestion esta sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes, elegidos independientemente entre el grupo formado por los sustituyentes posibles. Cuando se indica el numero de sustituyentes, la expresion "uno o mas" indica de un sustituyente al mayor numero posible de sustituyentes, es decir, del reemplazo de un atomo de hidrogeno hasta el reemplazo de todos los atomos de hidrogeno por sustituyentes.
La expresion "esteres farmaceuticamente aceptables" indica derivados de los compuestos de la presente invencion, en los que un grupo carboxi se ha convertido en un ester, en el que el grupo carboxi significa -C(O)O-. Son ejemplos de tales esteres adecuados, los esteres de metilo, etilo, metoximetilo, metiltiometilo y pivaloiloximetilo. La expresion "esteres farmaceuticamente aceptables" abarca ademas a los derivados de los compuestos de la presente invencion, cuyos grupos hidroxi se han convertido en los esteres correspondientes con acidos inorganicos u organicos, tales como los acidos nftrico, sulfurico, fosforico, cftrico, formico, maleico, acetico, succmico, tartarico, metanosulfonico o p-toluenosulfonico, y que no son toxicos para los organismos vivos.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" indica las sales que no son deseable en sentido biologico ni en ningun otro sentido. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen a las sales de adicion no solo de acido, sino tambien de base.
La expresion "sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" indica las sales farmaceuticamente aceptables formadas con acidos inorganicos, tales como acido clorhudrico, acido bromhftdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido carbonico, acido fosforico y acidos organicos seleccionados entre clases alifaticas, cicloalifaticas, aromaticas, aralifaticas, heterodclicas, carboxflicas y sulfonicas de acidos organicos, tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido gluconico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido maleico, acido maloneico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido aspartico, acido ascorbico, acido glutamico, acido antramlico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido embonico, acido fenilacetico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y acido salidlico.
La expresion "sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable" indica aquellas sales farmaceuticamente aceptables formadas con una base organica o inorganica. Los ejemplos de sales inorganicas aceptables incluyen a las sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales obtenidas a partir de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas dclicas y las resinas basicas de intercambio ionico, tales como las resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafema, procama, hidrabamina, colina, betama, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina y poliamina.
El termino "halo", "halogeno" y "haluro" se usan en el presente documento indistintamente e indican fluor, cloro, bromo o yodo, particularmente fluor y cloro, mas particularmente fluor.
El termino "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 atomos de carbono. En realizaciones particulares, alquilo tiene de 1 a 7 atomos de carbono, y en realizaciones mas particulares de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o ferc-butilo. Los ejemplos particulares de alquilo son metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, mas particularmente metilo.
El termino "alcoxi" indica un grupo de la formula -O-R', en la que R' es un resto alquilo. Ejemplos de restos alcoxi incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi y ferc-butoxi.
El termino "haloalquilo" indica un resto alquilo en el que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno se ha reemplazado por atomos de halogeno iguales o diferentes, particularmente por atomos de fluor. Los ejemplos de haloalquilo incluyen al monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo el 3,3,3-trifluoropropilo, 2- fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluorometilo o trifluorometilo. El termino "perhaloalquilo" indica un resto alquilo, en el que todos los atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos de halogeno iguales o diferentes. Un ejemplo particular de haloalquilo es el trifluoroetilo.
El termino "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen al hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi- propilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di- hidroxipropilo, 2-hidroxi-1 -hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxi-butilo, 3,4-dihidroxibutilo o 2-(hidroximetil)-3-hidroxi-propilo. Un ejemplo especial de hidroxialquilo es el hidroxipropilo.
El termino "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monodclico o bidclico saturado monovalente de 3 a 10 atomos de carbono en el anillo. En realizaciones particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monodclico saturado monovalente de 3 a 8 atomos de carbono en el anillo. Bidclico indica que esta formado por dos carbociclos
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saturados que tienen uno o mas atomos de carbono en comun. Los grupos cicloalquilo especiales son monodclicos. Son ejemplos de cicloalquilo monodclico el ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son ejemplos de cicloalquilo bidclico el biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo-[2.2.2]octanilo. Un ejemplo especial de cicloalquilo es el ciclopropilo.
El termino "cicloalquilalquilo" indica un resto alquilo en el que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen al ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopentilbutilo. Un ejemplo especial de cicloalquilalquilo es el ciclopropilmetilo.
El termino "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono- o bidclico saturado o parcialmente insaturado, monovalente, de 3 a 9 atomos en el anillo, que contema 1, 2 o 3 heteroatomos en el anillo, seleccionados entre N, O y S, los demas atomos del anillo son carbonos. En realizaciones particulares, el heterocicloalquilo es un anillo monodclico saturado monovalente de 4 a 7 atomos en el anillo, que contema 1, 2 o 3 heteroatomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demas atomos del anillo son carbonos. Los ejemplos de heterocicloalquilo monodclico saturado son el aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tio-morfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo o oxazepanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo bidclico saturado son el 8-aza- biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza- biciclo[3.3.l]nonilo o 3-tia-9-aza-biciclo-[3.3.1]nonilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son el dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiridinilo o dihidropiranilo. Los ejemplos particulares de heterocicloalquilo son el pirrolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxo-tio-morfolinilo o tiomorfolinilo, un ejemplo muy especial es el dioxo-tiomorfolinilo.
El termino "aromatico" indica la idea convencional de aromaticidad definida en la bibliograffa, en particular en IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2a ed., A.D. McNaught & A. Wilkinson (coord.), Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
El termino "arilo" indica un sistema de anillo carbodclico aromatico monovalente, mono- o bidclico, que contema de 6 a 10 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de resto arilo incluyen al fenilo y naftilo, particularmente el fenilo.
El termino "heteroarilo" indica un sistema de anillo heterodclico aromatico monovalente, mono- o bidclico, de 5 a 12 atomos en el anillo, que contema 1, 2, 3 o 4 heteroatomos elegidos entre N, O y S, los demas atomos del anillo son carbonos. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen al pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, iso-benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo. Son ejemplos particulares de heteroarilo el isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo o 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo.
La expresion "proceso compactado" indica un proceso en el que uno o varios intermedios no se afslan ni purifican de la mezcla de reaccion, sino que mediante una transformacion qmmica se convierten en el siguiente compuesto intermedio o en el producto final.
La expresion "concentracion a sequedad" indica la evaporacion de un disolvente o mezcla de disolventes a temperatura ambiente o elevada, a presion atmosferica o reducida, hasta que no pueda destilarse ya mas disolvente ni mezcla de disolventes.
El termino "biocatalizador" indica un catalizador de origen biologico, tales como las enzimas proteicas, para realizar transformaciones qmmicas en los compuestos organicos. Se emplean como biocatalizadores ambas, no solo las enzimas que se han aislado, sino tambien las enzimas que todavfa residen dentro de las celulas microbianas enteras.
La expresion "agente halogenante" indica un reactivo que inserta un atomo de halogeno en una molecula, desplazando a un atomo de hidrogeno.
La expresion "agente clorante" indica un reactivo que inserta un atomo de cloro en una molecula desplazando a un atomo de hidrogeno. Un ejemplo de agente clorante es el NCS.
La convencion lamda de la IUPAC (W.H. Powell, Pure & Appl. Chem. 56(6): 769-778, 1984) proporciona un metodo general para indicar los estados de valencia no estandar de los heteroatomos de una molecula. El numero de enlace "n" de un heteroatomo es la suma del numero total de enlaces de valencia con los atomos adyacentes, si los hubiera, y el numero de atomos de hidrogeno unidos. El numero de enlace de un heteroatomo es estandar cuando tiene el valor que se indica en la tabla siguiente:
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- n
- = 4: C, Si, Ge, Sn, Pb;
- n
- = 3: B, N, P, As, Sb, Bi
- n
- = 2: O S, Se, Te, Po;
- n
- = 1: F, Cl, Br, I, At.
Un numero de enlace no estandar de un heteroatomo (neutro) se indica con el s^bolo "An", en el que "n" es el numero de enlace. Si se emplea el indicativo local, el numero que indica la posicion dentro de la molecula, de un heteroatomo que tiene un numero de enlace no estandar, el sfmbolo An se citara inmediatamente despues del indicativo local.
Los terminos (1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo), (1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-ilo), (1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-ilo) y (1,1- dioxo-tiomorfolin-4-ilo) se emplean aqu de forma indistinta para indicar un resto tiomorfolinilo, en el que el atomo de azufre del anillo se ha sustituido con dos grupos oxo de la estructura siguiente:
N
\
- Abreviaturas usadas:
- CDI
- = 1,1-carbonildiimidazol
- DIPEA
- = N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- = 4-(dimetilamino)-piridina
- DMF
- = N,N-dimetilformamida
- EDAC
- = clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
- HOBt
- = N1-hidroxibenzotriazol
- LiOtBu
- = ferc-butoxido de litio
- MeaAl
- = trimetilaluminio
- MeTHF
- = metiltetrahidrofurano
- MTBE
- = metil ferc-butil eter
- NaOtBu
- = ferc-butoxido sodico
- NCS
- = N-clorosuccinimida
- TBTU
- = tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- TBD
- = 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
- TEA
- = trietilamina
- THF
- = tetrahidrofurano
Los compuestos de la formula (II) pueden prepararse como se describe p.ej. en el documento WO 2009/071476 o en el documento WO 2010/127978. En particular, los compuestos de la formula (II) pueden prepararse de acuerdo con 5 los Esquemas 1 a 6, en los que R1 y R2 son como se describen en el presente documento y R4, R5 y R6 son independientemente alquilo, particularmente etilo o metilo; o R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo, particularmente un pirrolidinilo; X es halogeno, particularmente cloro; e Y es halogeno, particularmente bromo. El documento WO2010/112475 describe la produccion de derivados de isoxazol de hidroxi-etilo.
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De acuerdo con el Esquema 2, un compuesto de la formula (1), en la que R1 tiene el significado descrito en el presente documento, puede hacerse reaccionar con el clorhidrato de la hidroxilamina, en un disolvente, tales como etanol y agua, en presencia de una base, tales como hidroxido sodico acuoso, para formar un compuesto de la formula (2). Se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula (2) con un agente halogenante, particularmente 15 con un agente clorante, muy particularmente con la N-clorosuccinimida (NCS), y opcionalmente un catalizador, en particular la piridina, en un disolvente, tales como la DMF, diclorometano o cloroformo, para generar un compuesto de la formula (3), en la que R1 y X son como se describen en el presente documento, X es particularmente cloro.
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Como alternativa se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula (2) con un agente halogenante, en particular con un agente clorante, mas particularmente con el cloruro de hidrogeno, y sal triple de monopersulfato potasico, en un disolvente, en particular la DMF, para dar un compuesto de la formula (3), en la que R1 y X son como se describen en el presente documento, particularmente X es cloro.
Esquema 2
Opcionalmente, despues de la reaccion de un compuesto de la formula (2) para dar un compuesto de la formula (3), como se ha descrito anteriormente, el compuesto de la formula (3) no necesita purificarse ni aislarse para la reaccion posterior para dar un compuesto de la formula (12), como se describe a continuacion. La reaccion de un compuesto de la formula (2) para dar un compuesto de la formula (12) a traves de un compuesto de la formula (3) puede realizarse tambien en una smtesis llevada a cabo en un solo reactor.
De acuerdo con el Esquema 3 puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (3) con un compuesto de la formula (4), en la que R2, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en el presente documento, R4 es particularmente metilo o etilo y R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo, particularmente un pirrolidinilo, tambien de forma especial R4 es etilo y R5 y R6 son ambos metilo, en presencia de una base, tales como la trietilamina o hidrogenocarbonato sodico, en un disolvente, tales como cloroformo, eter de dietilo, ferc-butanol o DMF, para producir un compuesto de la formula (12), en la que R1, R2 y R4 tienen los significados descritos en el presente documento. Como alternativa puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (5), en la que R2 y R4 son como se describen en el presente documento, R4 es particularmente metilo, con sodio en un disolvente, tales como metanol, y despues puede anadfrse la solucion de un compuesto de la formula (3) en un disolvente, tales como metanol, para producir un compuesto de la formula (12), en la que R1, R2 y R4 tienen los significados descritos en el presente documento. Los compuestos de la formula (4) pueden obtenerse por metodos convencionales a partir de compuestos de la formula (5) por reaccion con la amina secundaria correspondiente, p.ej. la pirrolidina. Como alternativa puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (3) con un compuesto de la formula (6), en la que R2 y R4 son como se definen en el presente documento, particularmente R4 es metilo o etilo, en presencia de una base, tales como la trietilamina, en un disolvente del tipo eter de dietilo o etanol, para formar un compuesto de la formula (12), en la que R1, R2 y R4 son como se describen en el presente documento. Como alternativa puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (3) con un compuesto de la formula (7), en la que R2 y R4 son domo se definen en el presente documento, particularmente R4 es metilo, en un disolvente del tipo diclorometano, en presencia de una base, tales como la trietilamina, para producir un compuesto de la formula (12), en la que R1, R2 y R4 son como se describen en el presente documento.
Esquema 3
noh
R^X
(3)
5 R2 O
R>^0 R6 0R
(4)
O O
4 O
R2 OR4 O
(5)
O
R
O
O R O
R2
OR
02N
O OR
O
R
OR
(12)
(6)
(7)
o
De acuerdo con el Esquema 4 puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (8), en la que Y es como se describe en el presente documento, particularmente Y es bromo, con un compuesto de la formula (9), en la que R2 y
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R4 son como se describen en el presente documento, R4 es particularmente etilo, en presencia de una base, tales como el carbonato potasico, en un disolvente, tales como diclorometano, para dar un compuesto de la formula (10), en la que R2, R4 e Y son como se describen en el presente documento. Se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula (10) con un compuesto de la formula (11), en la que R1 es como se describe en el presente documento y R7 es hidrogeno o alquilo, en presencia de un catalizador, tales como un de catalizador Pd, particularmente Pd(PPh3)4, en una reaccion de acoplamiento, particularmente en una reaccion de acoplamiento de Suzuki, para dar un compuesto de la formula (12).
Esquema 4
O
R2-^^
noh
Y^Y
(8)
NO
(9)
OR N ,r2
Y
O
(10)
OR
R1B(OR7)2
(11)
M'O
R
O
R
OR
(12)
De acuerdo con el Esquema 5 puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (13), en la que R1 es como se describe en el presente documento, con un compuesto de la formula (14), en la que R2 y R4 son como se describen en el presente documento, particularmente R4 es etilo, en un disolvente, tales como el eter de metilo y ferc-butilo, en presencia de una base, tales como metoxido sodico, para generar un compuesto de la formula (15). Se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula (15) con el clorhidrato de la hidroxilamina en presencia de una base, tales como hidroxido sodico, en un disolvente, tales como etanol, para formar un compuesto de la formula (16). Se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula (16) con un acido, tales como con el acido trifluoracetico, para generar un compuesto de la formula (17). Se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula (17) con una base, tales como el n-butil-litio (BuLi) y la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina, en un disolvente, tales como THF y/o hexano, y despues en dioxido de carbono, para dar un compuesto de la formula (18).
Esquema 5
R2COOR4 0 (14)
R
o 0
h2noh
N0
(13)
R1' ^ R (15)
R
R OH
N'O 2
II /^R2
R
(16)
(17)
De acuerdo con el Esquema 6 puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (12) con un reductor, tales como el hidruro de litio y aluminio, el hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) o el hidruro de bis(2- metoxietoxi)aluminio y sodio (Red-Al, Vitride), en un disolvente, tal como THF, para dar un compuesto de la formula (II). Como alternativa puede hacerse reaccionar un compuesto de la formula (12) con un agente hidrolizante, tal como NaOH o LiOH, en un disolvente, tales como THF, metanol, etanol, agua, o mezclas de los mismos, para generar un compuesto de la formula (18). Se puede hacer reaccionar un compuesto de la formula (18) con un reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, cloroformiato de etilo, en presencia de borhidrato sodico o borhidrato sodico en presencia de ZnCl2, en un disolvente, tal como THF, opcionalmente en presencia de una base, tal como trimetilamina, para dar un compuesto de la formula (II).
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Esquema 6
R
N'O 2
iX^R
^OR4
(12)
(18)
M'O
R
R
OH
(II)
Descripcion detallada de la invencion
En concreto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo
Rz
0
1
N
O
O
/
OH
(I)
en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos y R2 es hidrogeno, alquilo o haloalquilo; que comprende en la reaccion de un compuesto de la formula (IV)
para generar un compuesto de la formula (I) o sales del mismo; en la que la reaccion comprende los pasos de reaccion siguientes:
a) hidrolisis de un compuesto de la formula (IV) en un disolvente, en presencia de una base; y despues
b) separacion de las impurezas por filtracion; y despues
c) adicion de un acido, en un disolvente; y despues
d) filtracion, lavado con una mezcla de alcohol/agua secado de los cristales obtenidos de un compuesto de la formula (I);
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en la que de 7 a 10 equiv. de base se emplean con respecto al compuesto de formula (IV) en el paso a); y en la que el paso a) tiene lugar a una temperature entre 50 °C y 60 °C.
En un aspecto de la invencion, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos.
En un aspecto de la invencion, R1 es fenilo, o fenilo sustituido con un fluor o fenilo sustituido con un cloro.
En un aspecto de la invencion, R1 es 4-fluoro-fenilo.
En un aspecto de la invencion, R2 es hidrogeno, alquilo o haloalquilo.
En un aspecto de la invencion, R2 es hidrogeno o metilo.
En un aspecto de la invencion, R2 es metilo.
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso a) es una mezcla de alcohol/agua, particularmente una mezcla de agua con metanol, agua con etanol o agua con isopropanol, mas particularmente una mezcla de agua con etanol.
En un aspecto de la invencion, la base empleada en el paso a) es un hidroxido de metal alcalino, particularmente hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio, de modo muy especial hidroxido sodico.
En un aspecto de la invencion, en el paso a) se emplean de 8 a 9 equiv. de base con respecto al compuesto de la formula (IV).
En un aspecto de la invencion, el paso a) se lleva a cabo a una temperatura entre 50°C y 55°C.
En un aspecto de la invencion, el paso a) se lleva a cabo durante un penodo de tiempo de 12 a 15 horas.
En un aspecto de la invencion, las impurezas separadas en el paso b) son un subproducto eter de la formula (X).
En un aspecto de la invencion, el acido empleado en el paso c) es acido clorhndrico acuoso o acido sulfurico acuoso.
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso c) es agua.
En un aspecto de la invencion, el acido empleado en el paso c) es acido clortndrico acuoso o acido sulfurico acuoso y el disolvente empleado en el paso c) es agua.
En un aspecto de la invencion, el acido empleado en el paso c) se anade hasta que el pH de la solucion se situe por debajo de pH 3.
En otra forma de ejecucion, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, como se han descrito anteriormente, en el, que se obtiene el compuesto de la formula (IV) por reaccion de un compuesto de la formula (II)
con un compuesto de la formula (III)
R2
(II)
R-
N
(III)
en la que R3 es un grupo saliente elegido entre halogeno, -OS(O)2-alquilo y -OS(O)2-arilo, en presencia de una base. En un aspecto de la invencion, R3 es halogeno, -OS(O)2-alquilo o -OS(O)2-arilo.
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En un aspecto de la invencion, R3 es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o tolueno-4-sulfonato.
En un aspecto de la invencion, R3 es cloro.
En un aspecto de la invencion, la reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para formar un compuesto de la formula (IV), en la que R1, R2 y R3 son como se describen en el presente documento, comprende los siguientes pasos:
e) disolucion de un compuesto de la formula (II) junto con un compuesto de la formula (III) en un disolvente; y despues
f) adicion de esta solucion a una suspension de una base en un disolvente y reaccion; y despues
g) neutralizacion por adicion de un acido en un disolvente; y despues
h) aislamiento del compuesto de la formula (IV) por un intercambio de disolvente a alcohol/agua y posterior filtracion y secado.
En un aspecto de la invencion, en el paso e) se emplean de 0,9 a 1,1 equivalentes (equiv.), mas particularmente de 1,0 a 1,05 equiv., del compuesto de la formula (III) con respecto al compuesto de la formula (II).
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso e) es THF o MeTHF, particularmente THF.
En un aspecto de la invencion, la base empleada en el paso f) es hidruro sodico o ferc-butoxido sodico, particularmente hidruro sodico.
En un aspecto de la invencion, en el paso f) se emplean de 1,3 a 1,7 equiv., mas particularmente de 1,4 a 1,6 equiv. de base con respecto al compuesto de la formula (II).
En un aspecto de la invencion, la suspension de base empleada en el paso f) es una suspension de hidruro sodico en THF o MeTHF, particularmente en THF.
En un aspecto de la invencion, la base empleada en el paso f) es hidruro sodico o ferc-butoxido sodico y el disolvente empleado en el paso f) es THF o MeTHF.
En un aspecto de la invencion, el paso f) se lleva a cabo a una temperatura entre 20°C y 40°C, particularmente a una temperatura entre 25°C y 35°C.
En un aspecto de la invencion, la adicion de la solucion de un compuesto de la formula (II) y un compuesto de la formula (III) a una suspension de una base en el paso f) se realiza durante un penodo de tiempo de 1 a 2 horas.
En un aspecto de la invencion, la reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) en presencia de una base en el paso f) se lleva a cabo durante un penodo de tiempo de 1 a 3 horas.
En un aspecto de la invencion, el acido empleado en el paso g) es el acido cftrico.
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso g) es agua.
En un aspecto de la invencion, el acido empleado en el paso g) es el acido cftrico y el disolvente empleado en el paso g) es agua.
En un aspecto de la invencion, el paso g) se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C y 40°C, particularmente a una temperatura entre 20°C y 30°C.
En un aspecto de la invencion, en el paso h) el disolvente se sustituye por alcohol/agua, particularmente por una mezcla de agua con metanol, agua con etanol o agua con isopropanol, de modo muy especial por una mezcla de agua con etanol.
Como alternativa, los compuestos de la formula (I) pueden prepararse en un proceso compactado por reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para formar un compuesto de la formula (IV) y despues por reaccion directa del compuesto de la formula (IV) sin aislarlo para generar un compuesto de la formula (I). Despues se purifica el compuesto de la formula (I) en bruto lavando la mezcla de reaccion acuosa con un disolvente, particularmente tolueno, para retirar las impurezas, tales como el aceite mineral del NaH y tambien el subproducto eter de la formula (X), y despues acidificando la fase acuosa con un acido, particularmente acido sulfurico. Despues se extrae el compuesto de la formula (I) con un disolvente, particularmente THF y/o tolueno y finalmente se cristaliza en tolueno para obtener los compuestos de la formula (I).
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En un aspecto de la invencion, el proceso compactado, en el que se hace reaccionar un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para formar un compuesto de la formula (IV) y despues convertir directamente el compuesto de la formula (IV) sin aislarlo en un compuesto de la formula (I), en la que R1, R2 y R3 son como se describen en el presente documento, comprende los siguientes pasos:
r) disolucion de un compuesto de la formula (II) junto con un compuesto de la formula (III) en un disolvente; seguido de
s) adicion de esta solucion a una suspension de una base en un disolvente y reaccion; seguido de
t) interrupcion de la reaccion; seguido de
u) sustitucion del disolvente por alcohol/agua; seguido de
v) tratamiento con una base, en un disolvente; seguido de
w) lavado de la mezcla de reaccion acuosa con un disolvente para separar las impurezas; seguido de
x) acidificacion de la fase acuosa con un acido; seguido de
y) extraccion del compuesto de la formula (I) con un disolvente; seguido de
z) cristalizacion en un disolvente para obtener los compuestos de la formula (I).
En un aspecto de la invencion, en el paso r) se emplean de 0,9 a 1,1 equiv., mas particularmente de 1,0 a 1,05 equiv. del compuesto de la formula (III) con respecto al compuesto de la formula (II).
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso r) es el THF o MeTHF, particularmente el THF.
En un aspecto de la invencion, la base empleada en el paso s) es el hidruro sodico.
En un aspecto de la invencion, la suspension de base empleada en el paso s) es una suspension de hidruro sodico en THF o MeTHF, particularmente en THF.
En un aspecto de la invencion, en el paso s) se emplean de 1,3 a 1,7 equiv., mas particularmente de 1,4 a 1,6 equiv. de base con respecto al compuesto de la formula (II).
En un aspecto de la invencion, el paso s) se lleva a cabo a una temperatura entre 20°C y 40°C, particularmente a una temperatura entre 25°C y 35°C.
En un aspecto de la invencion, en el paso s) se realiza la adicion de la solucion de un compuesto de la formula (II) y un compuesto de la formula (III) a una suspension de una base durante un penodo de tiempo de 1 a 2 horas.
En un aspecto de la invencion, en el paso s) se lleva a cabo la reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) en presencia de una base durante un penodo de tiempo de 1 a 3 horas.
En un aspecto de la invencion se lleva a cabo el paso t) a una temperatura entre 10°C y 40°C, particularmente a una temperatura entre 20°C y 30°C.
En un aspecto de la invencion, la reaccion se interrumpe con agua en el paso t).
En un aspecto de la invencion, la sustitucion del disolvente del paso u) se efectua con alcohol/agua, particularmente con una mezcla de agua con metanol, agua con etanol o agua con isopropanol, de modo muy especial con una mezcla de agua con etanol.
En un aspecto de la invencion, la base empleada en el paso v) es un hidroxido de metal alcalino, particularmente el hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio, de modo muy especial el hidroxido sodico.
En un aspecto de la invencion, en el paso v) se emplean de 7 a 10 equiv., mas particularmente de 8 a 9 equiv. de base con respecto al compuesto de la formula (IV).
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso v) es una mezcla de alcohol/agua, particularmente una mezcla de agua con metanol, agua con etanol o agua con isopropanol, de modo muy especial una mezcla de agua con etanol.
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En un aspecto de la invencion, la base empleada en el paso v) es hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio y el disolvente empleado en el paso v) es una mezcla de agua con metanol, agua con etanol o agua con isopropanol.
En un aspecto de la invencion, el paso v) se lleva a cabo a una temperatura entre 45°C y 60°C, particularmente a una temperatura entre 50°C y 55°C.
En un aspecto de la invencion, el paso v) se lleva a cabo durante un penodo de tiempo de 12 a 15 horas.
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso w) es un disolvente organico, particularmente tolueno.
En un aspecto de la invencion, las impurezas retiradas en el paso w) son el aceite mineral del NaH y el subproducto eter de la formula (X).
En un aspecto de la invencion, el acido empleado en el paso x) es acido clortftdrico acuoso o acido sulfurico acuoso.
En un aspecto de la invencion, el acido empleado en el paso x) se anade hasta que el pH de la solucion sea inferior a pH 3,3, particularmente hasta que el pH se situe entre 3,0 y 3,3.
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso y) es un disolvente organico, particularmente THF, tolueno o una mezcla de THF/tolueno.
En un aspecto de la invencion, el disolvente empleado en el paso z) es un disolvente organico, particularmente tolueno.
Como alternativa, los compuestos de la formula (IV) pueden convertirse en los compuestos de la formula (I), en la que R1 y R2 son como se describen en el presente documento, usando un proceso biocatalftico. En concreto, se hace reaccionar un biocatalizador con los compuestos de la formula (IV) en un tampon acuoso. En el curso de la reaccion, el pH de la mezcla de reaccion se mantiene constante en el valor elegido mediante la adicion de una base, particularmente la adicion de una solucion acuosa de NaOH o de KOH.
En un aspecto de la invencion se convierte un compuesto de la formula (IV) en un compuesto de la formula (I) en un proceso biocatalftico.
En un aspecto de la invencion, el biocatalizador empleado en el proceso biocatalftico es una celula bacteriana entera, particularmente una cepa bacteriana de Fusarium poae [ATCC 24668].
En un aspecto de la invencion, el biocatalizador empleado en el proceso biocatalftico es una enzima, particularmente una nitrilasa, mas particularmente una nitrilasa elegida entre las Nit-103, Nit-104, Nit-107, Nit-108, Nit-121, Nit-122, Nit-124 y Nit-127, que son productos comerciales de Codexis [antes Biocatalytics, 200 Penobscot Drive, Redwood City, California 94063, Estados Unidos]. Las nitrilasas especiales se eligen entre el grupo de las Nit-104, Nit-107 y Nit-108. El biocatalizador mas especial es la nitrilasa Nit-107, que es equivalente a la nitrilasa EC 3.5.5.7 del Acidovorax facilis [DuPont; 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898, Estados Unidos].
En un aspecto de la invencion, en el proceso biocatalftico se emplean del 0,1% al 25% (p/p), mas particularmente del 0,5% al 5% (p/p), de biocatalizador con respecto al compuesto de la formula (IV).
En un aspecto de la invencion, las enzimas usadas como biocatalizador se emplean en forma inmovilizada.
En un aspecto de la invencion, el tampon acuoso usado en el proceso biocatalftico es un tampon convencional usado habitualmente en bioqmmica seleccionado entre el grupo de la N,N-bis(2-hidroxietil)glicina (bicina), el acido 4- 2-hidroxi-etil-1-piperazinetanosulfonico (HEPES), acido 2-(N-morfolino)etanosulfonico (MES), acido 3-(N- morfolino)propano-sulfonico (MOPS), solucion salina tamponada con fosfato (PBS), acido piperazina-N,N'-bis(2- etanosulfonico) (PIPES), solucion salina con citrato sodico (SSC), acido 3-{[tris(hidroximetil)-metil]-amino}- propanosulfonico (TAPS), acido 2-{[tris(hidroxi-metil)-metil]-amino}etanosulfonico (TES), N-tris(hidroxi-metil)- metilglicina (tricina) y tris(hidroximetil)-metilamina (TRIS) y mezclas de los mismos. Un tampon acuoso especial es el tampon TRIS. El tampon acuoso es del intervalo de pH 5 -10, particularmente pH 5 - 9, lo mas particularmente pH 8 - 9.
En un aspecto de la invencion, el proceso biocatalftico se lleva a cabo a una temperatura entre 20 y 50°C, particularmente a una temperatura entre 30 y 40°C.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la formula (IV) pueden usarse como compuestos intermedios en el proceso para la preparacion de los compuestos de la formula (I).
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En un aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de la formula (IV), en la que R1 y R2 son como se describen en el presente documento, con la condicion de que, si R1 es fenilo, entonces R2 no es metilo, cuando se obtiene como compuesto intermedio en el proceso como se describe en el presente documento.
En un aspecto, la invencion se refiere a un proceso como se describe en el presente documento, en el que el compuesto de la formula (IV) se selecciona entre el grupo que consiste en:
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinonitrilo;
6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo;
6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo;
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo;
6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinonitrilo; y 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo.
En un aspecto, la invencion se refiere a un proceso como se describe en el presente documento, en el que el compuesto de la formula (IV) se selecciona entre el grupo que consiste en:
6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo;
6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo;
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo;
6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinonitrilo; y 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo.
En un aspecto, la invencion se refiere a un proceso como se describe en el presente documento, en el que el compuesto de la formula (IV) es el 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo.
En un aspecto, la invencion se refiere a un proceso como se describe en el presente documento, en el que el compuesto de la formula (I) se elige entre el grupo formado por:
acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico; acido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico; acido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico; acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico; acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico; y
acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico; y las sales de los mismos.
En un aspecto, la invencion se refiere a un proceso como se describe en el presente documento, en el que el compuesto de la formula (I) es el acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico; o las sales del mismo.
Los compuestos de la formula (I) pueden utilizarse como compuestos intermedios para la smtesis de compuestos valiosos farmaceuticos activos. En particular, un compuesto de la formula (I) puede usarse como compuesto intermedio para la smtesis de compuestos farmaceuticos activos que tengan afinidad y selectividad con el sitio de union del receptor de GABA A a5, como se describe en el documento WO 2009/071476.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 y R2 son como se describen en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I) o las sales del mismo con un compuesto de la formula (V) o las sales del mismo,
H
N-R9
R8'
(V)
en la que R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo formado por hidrogeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas halogenos, CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi-alquilo, hidroxi u oxo; o R8 y R9 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo o heteroarilo, dichos heterocicloalquilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos por uno o mas halogenos, CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi u oxo; con la condicion de que R8 y R9 no sean ambos hidrogeno;
para dar un compuesto de la formula (VI) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo
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Rz
0
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N
O
J/
O
N
R
R
(VI).
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 y R2 son como se describen en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un ester de alquilo de un compuesto de la formula (I), particularmente un ester de metilo o de etilo de un compuesto de la formula (I) con un compuesto de la formula (V), en la que R8 y R9 son como se describen en el presente documento, para dar un compuesto de la formula (VI) las y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tales como DMF, en presencia de TBTU y DIPEA, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, tales como metanol, para dar un compuesto de la formula (VI), en la que R1, R2, R8 y R9 son como se describen en el presente documento.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tales como tHf, en presencia de HOBT, DIPEA y EDAC, junto con un compuesto de la formula (V), para formar un compuesto de la formula (VI), en la que R1, R2, R8 y R9 son como se describen en el presente documento.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tales como DMF o THF, en presencia de CDI, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, para dar un compuesto de la formula (VI), en la que R1, R2, R8 y R9 son como se describen en el presente documento.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales o esteres del mismo, en un disolvente, tales como tolueno, en presencia de Me3Al, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, tales como dioxano, para dar un compuesto de la formula (VI), en la que R1, R2, R8 y R9 son como se describen en el presente documento.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales o esteres del mismo, en un disolvente, tales como tolueno, en presencia de TBD, junto con un compuesto de la formula (V), para obtener un compuesto de la formula (VI), en la que R1, R2, R8 y R9 son como se describen en el presente documento.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales del mismo, en un disolvente, tales como THF, en presencia de CDI, con o sin DMAP, y una base tales como trietilamina (TEA), junto con un compuesto de la formula (V), para dar un compuesto de la formula (VI), en la que R1, R2, R8 y R9 son como se describen en el presente documento.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, que comprende ademas:
i) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como DMF, en presencia de TBTU y DIPEA, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, tales como metanol, para dar un compuesto de la formula (VI); o
ii) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como THF, en presencia de HOBT, DIPEA y EDAC, junto con un compuesto de la formula (V), para dar un compuesto de la formula (VI); o
iii) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como DMF o THF, en presencia de CDI, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, para dar un compuesto de la formula (VI); o
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iv) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales o esteres del mismo, en un disolvente, tal como tolueno, en presencia de Me3Al, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, tal como dioxano, para dar un compuesto de la formula (VI); o
v) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales o esteres del mismo, en un disolvente, tal como tolueno, en presencia de TBD, junto con un compuesto de la formula (V), para dar un compuesto de la formula (VI); o
vi) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como tales como THF, en presencia de CDI, con o sin DMAP, y una base, tal como trietilamina (TEA), junto con un compuesto de la formula (V), para dar un compuesto de la formula (VI).
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo con un compuesto de la formula (V) para dar un compuesto de la formula (VI) como se describe en el presente documento, en la que R1, R2, R8 y R9 son como se describen en el presente documento, dicho compuesto de la formula (V) se emplea en forma de sal, particularmente en forma de sal clorhidrato, que se convierte en la base libre del compuesto de la formula (V) por reaccion con ferc-butoxido de litio (LiOtBu), en un disolvente, tal como THF o una mezcla de THF con un disolvente polar, tales como DMF o DMSO, antes de la reaccion con un compuesto de la formula (I).
En un aspecto de la presente invencion, R8 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, dichos heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos por un halogeno o alquilo.
En un aspecto de la presente invencion, R8 es isopropilo, trifluoretilo, hidroxipropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilo, isoxazolilmetilo sustituido con isopropilo, fenilo sustituido con fluor, pirazolilo sustituido con metilo, o piridinilmetilo.
En un aspecto de la presente invencion, R8 es isopropilo, trifluoretilo, hidroxipropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilo, isoxazolilmetilo sustituido con isopropilo, fenilo sustituido con fluor, pirazolilo sustituido con metilo, o piridinilmetilo.
En un aspecto de la presente invencion, R8 es isopropilo, trifluoretilo, ciclopropilmetilo o tetrahidropiranilo.
En un aspecto de la presente invencion, R9 es hidrogeno o alquilo.
En un aspecto de la presente invencion, R9 es hidrogeno o metilo.
En un aspecto de la presente invencion, R9 es hidrogeno.
En un aspecto de la presente invencion, R8 y R9 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo o heteroarilo, en el que el heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas hidroxi u oxo.
En un aspecto de la presente invencion, R8 y R9 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un tiazolidinilo, piperidinilo sustituido con hidroxi, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo o 5,6-dihidro-8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo.
En un aspecto de la presente invencion, R8 y R9 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un morfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
En un aspecto de la presente invencion, el compuesto de la formula (V) es el tiomorfolina-1,1-dioxido o el HCl de tiomorfolina-1,1-dioxido.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar un compuesto de la formula (VI) seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida;
N-(4-fluoro-fenil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-nicotinamida;
N-(3-isopropil-isoxazol-5-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-piridin-2-ilmetil-nicotinamida;
[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiazolidin-3-il-metanona;
(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona;
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(5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona;
6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida;
{6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona;
N-ciclopropil-6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il-metoxi]-nicotinamida;
{6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-metanona;
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-nicotinamida;
(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona;
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida;
N-ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il-metoxi]-nicotinamida;
{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona;
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida;
6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida;
6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-propil)-nicotinamida;
6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-cido-propilmetil-nicotinamida; y
6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-nicotinamida; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (l)
o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar un compuesto de la formula (VI) seleccionado entre el grupo que consiste en:
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-nicotinamida; (1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona; 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida; N-ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il-metoxi]-nicotinamida; {6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona; y
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (l)
o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar la 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar la (1,1-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3- (4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar la 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-
4- ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar la N-ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-
5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar la {6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
como se describe en el presente documento, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de la formula (I)
o sales o esteres del mismo con un compuesto de la formula (V) para formar la 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (VI) como se describe en el presente documento, que comprende la reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para formar un compuesto de la formula (IV), seguido de la reaccion del compuesto de la formula (IV) para formar un compuesto de la formula (I), seguido de la reaccion del compuesto de la formula (I) con un compuesto de la formula (V) para formar un compuesto de la formula (VI); en el que el compuesto de la formula (II) es el 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetanol [n.° CAS 1018297-63-6], dicho compuesto de la
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formula (III) es el 6-cloronicotino-nitrilo [CAS No. 33252-28-7], en el que el compuesto de la formula (IV) es el 6-[3-(4- fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinonitrilo, en el que el compuesto de la formula (I) es el acido 6-[3-(4- fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico [n.° CAS 1159600-32-4] o sales del mismo, en el que el compuesto de la formula (V) es el tiomorfolina-1,1-dioxido [n.° CAS 39093-93-1] o sales del mismo, dicho compuesto de la formula (VI) es la (1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona [n.° CAS 1159600-41-5] o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos 1 - 34 se proporcionan para ilustrar la invencion. No deberan considerarse como limitadores del alcance de la invencion, sino como meramente representativos de la misma.
Ejemplo 1
(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)]-metanol
O—N
HO
El compuesto del tftulo se adquiere de ABCR GmbH KG, Karlsruhe, Alemania. Ejemplo 2
3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetanol
Paso a) oxima del (E)- y/o (Z)-3-fluoro-benzaldehido
A una suspension del 3-fluorobenzaldetndo (6,75 g, 54 mmol) y el clorhidrato de la hidroxilamina (4,16 g, 60 mmol) en etanol (4,3 ml) y agua (13 ml) se le anadio hielo (25 g). Despues, se anadio por goteo una solucion de hidroxido sodico (5,5 g, 138 mmol) en agua (6,5 ml) durante un penodo de 10 min (la temperatura subio de -8°C a +7°C), despues del cual se han disuelto la mayor parte de los solidos. Despues agitar a temperatura ambiente durante 30 min precipita un solido de color blanco, despues se diluyo la mezcla resultante con agua y se acidifico con HCl (4 N). Despues, el precipitado de color blanco se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco con alto vado, para proporcionar el compuesto del tftulo (7,0 g, 93%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM m/e (EI): 139,1 [M].
Paso b) cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-3-fluoro-bencenocarboximidoilo
A una solucion de la oxima del (E)- y/o (Z)-3-fluoro-benzaldetndo (6,9 g, 50 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio en porciones durante 1 h la N-clorosuccinimida (6,6 g, 50 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 35°C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Despues la mezcla se vertio sobre agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo. Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo (6,3 g, 73%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco mate. EM m/e (EI): 173,1 [M].
Paso c) ester etilico del acido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilico
A una solucion del cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-3-fluoro-bencenocarboximidofto (11,1 g, 64 mmol) en eter de dietilo (151 ml) se le anadio a 0°C el 2-butinoato de etilo (7,2 g, 7,5 ml, 64 mmol), seguido de adicion por goteo de trietilamina (7,8 g, 10,7 ml, 77 mmol) y se dejo calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Despues, se vertio la mezcla sobre agua-hielo y se extrajo con eter de dietilo. Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se concentraron. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se forma el compuesto del tftulo (6,3 g, 39%),
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Paso d) [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-metanol
A una solucion del ester etflico del acido 3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbox^lico (6,18 g, 25 mmol) en THF (320 ml) se le anadio en porciones a 0°C el hidruro de litio y aluminio (528 mg, 14 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h. Despues, se enfrio la mezcla a 0°C, se le anadieron agua (518 jl), despues hidroxido sodico (solucion al 15%, 518 jl) y despues mas agua de nuevo (1,5 ml) y despues se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el precipitado y se lava con THF. Despues se evaporaron los lavados combinados y el filtrado. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (3,9 g, 75%), que se obtuvo en forma de un solido de color amarillo. EM: m/e = 208,3 [M+H1+.
Ejemplo 3
3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetanol
Paso a) (E)- y/o (Z)-3-cloro-benzaldehido oxima
Se calento a reflujo durante 3 h una suspension del 3-clorobenzaldetftdo (50 g, 355 mmol) y clorhidrato de la hidroxilamina (38 g, 543 mmol) en etanol (200 ml) que contema acetato sodico (46 g, 558 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min precipito un solido de color blanco, y despues la mezcla resultante se diluyo con agua y se acidifico con HCl (4 N). Despues se retiro por filtracion el precipitado de color blanco, se lavo con agua y se seco con alto vado, formandose el compuesto del tftulo (54 g, 98%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco; p.f. = 64-66°C.
Paso b) cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-3-cloro-bencenocarboximidoilo
A una solucion de la oxima del (E)- y/o (Z)-3-cloro-benzaldetftdo (54 g, 347 mmol) en DMF (800 ml) se le anadio HCl (conc., 17 ml) y se enfrio la mezcla a temperatura ambiente. Despues se agito a temperatura ambiente durante 1 h la sal triple de monopersulfato potasico (247 g, 400 mmol) y la mezcla de reaccion. Despues se vertio la mezcla sobre agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo. Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tftulo (66 g, 100%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco; p.f. = 58-60°C.
Paso c) ester etilico del acido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilico
A una suspension de sodio (2,67 g, 116 mmol) en metanol (100 ml) se le anadio a temperatura ambiente durante 15 minutos el acetoacetato de etilo (12,8 g, 11,9 ml, 110 mmol), y despues se le anadio durante 20 minutos a una solucion del cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-3-cloro-benceno-carboximidofto (19,0 g, 100 mmol) en metanol (100 ml) y se mantuvo la mezcla resultante en agitacion a temperatura ambiente durante 4 h. Despues, se vertio la mezcla sobre agua y se enfrio a 5°C, se filtro y se concentra. Por purificacion mediante recristalizacion a partir de etanol se proporciono el compuesto del tftulo (10,1 g, 40%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco; p.f. = 71- 73°C.
Paso d) acido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilico
A una solucion del ester eftlico del acido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxflico (9,1 g, 36 mmol) en etanol (50 ml) se le anadio una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 N, 10 ml). Despues de calentar la mezcla a reflujo durante 1 h se enfrio a temperatura ambiente y se acidifico a 0°C con HCl (4 N, 10 ml) y agua (10 ml). Por purificacion mediante filtracion y secado se forma el compuesto del tftulo (8,3 g, 97%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco; p.f. = 171-173°C.
Paso e) [3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-metanol
A una solucion del acido 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxflico (4,8 g, 20 mmol) en THF (50 ml) se le anadio a -10°C la trietilamina (2,9 ml, 21 mmol) y despues, manteniendo la temperatura por debajo de -5°C se le anadio una solucion de cloroformiato de etilo (1,96 ml, 20 mmol) en THF (10 ml). Pasada 1 h se filtro la mezcla, se enfrio el
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ftquido filtrado a -10°C y se le anadio durante 15 minutos una suspension de borhidrato sodico (2,0 g, 50 mmol) en agua (10 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. Despues, se dejo calentar la mezcla a temperature ambiente durante 2 h y se diluyo con hidroxido sodico (2 N, 30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se evaporan para proporcionar el compuesto del tftulo (3,5 g, 78%), que se obtuvo en forma de aceite transparente, que con el tiempo solidifica en forma de un solido de color blanco; p.f. = 66 - 68°C.
Ejemplo 4
3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetanol
Paso a) oxima del (E)- y/o (Z)-4-fluoro-benzaldehido
A una suspension del 4-fluoro-benzaldeltido (30,4 g, 0,24 mol) en agua (50 ml) se le anadio a 0-5°C durante 5 minutos una solucion del clorhidrato de la hidroxilamina (17,7 g, 0,25 mol) en agua (30 ml) y se agito la mezcla resultante a 0-5°C durante 15 minutos. Despues se trato la mezcla a 15-25°C durante 15 minutos con NaOH al 32% (24,44 ml, 0,26 mol), se agito la suspension resultante durante una hora mas y despues se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y posteriormente se concentraron a sequedad para proporcionar 31,9 g (95%) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
Paso b) ester etilico del acido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilico
A una suspension de la oxima de 4-fluoro-benzaldeltido (1,39 g, 10,0 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio en porciones de 15 a 20°C durante 5 minutos la N-clorosuccinimida (1,36 g, 10,0 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 90 minutos. Despues se trato a temperatura ambiente durante 2 minutos la solucion de color amarillo (que conterna el cloruro de N-hidroxi-4-fluoro-bencenocarboximidofto) con una solucion del 3-(1- pirrolidino)crotonato de etilo (1,89 g, 10,0 mmol) en 5 ml de DMF y se agito la solucion resultante a temperatura ambiente durante 28 horas. Se diluyo la mezcla con agua (25 ml) y posteriormente se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (2 x 25 ml) y agua (2 x 25 ml), se secaron con Na2SO4 y posteriormente se concentraron a sequedad (45°C/2,5 KPa (25 mbar)) para proporcionar 2,37 g (95%) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color parduzco, con una pureza del 100% (por GC) y 97% (por HPLC).
Paso c) acido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilico
Se agito a 20-30°C durante 40 minutos una mezcla de 179,5 g (0,72 mol) del ester etilico del acido 3-(4-fluoro-fenil)-
5-metil-isoxazol-4-carboxflico en 880 g de etanol al 95% y despues se trato con 78,5 g de hidroxido sodico solido. Se agito la mezcla resultante a 20-30°C durante 5 h. Se retiro al vatio el etanol a 45-50°C y posteriormente se trato el residuo con 500 g de agua a 20-30°C, para proporcionar una solucion transparente. Se agito la solucion durante 40 minutos y se filtro. Al filtrado se le anadieron 235 g de metil ferc-butil eter y 600 g de agua y la mezcla resultante se agito durante 20 min y despues se mantuvo en reposo durante 20 min. Las fases se separaron y se acidifico la fase acuosa con acido clorltidrico hasta un pH de <1. Se filtraron los cristales y se lavaron con agua, para proporcionar 147 g de producto en bruto humedo. Se suspendio el producto en bruto humedo en 680 g de tolueno y se calento la mezcla a 75-85°C durante 7 h. Se enfrio la mezcla a 20-30°C y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Se filtraron los cristales y se secaron a 50-55°C al vatio durante una noche, para proporcionar 137 g (rendimiento = 86 %) del acido del tftulo en forma de un solido de color entre blanco a ligeramente amarillo, de una pureza del 99,9 % (HPLC).
Paso d) r3-(4-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-metanol Alternativa 1) Preparacion mediante reduction del acido
Se agito a 20-30°C durante 1 h una suspension de 448 g de tetrahidrofurano y 95 g (0,70 mol) de cloruro de cinc. Se anadieron en porciones a 20-38°C 23,6 g (0,62 mol) de borhidrato sodico y despues se agito la mezcla a 60-65°C durante 3 h. Se anadio por goteo una solucion de 69 g (0,31 mol) del acido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxflico en 220 g de THF y se agito la mezcla resultante a 60-65°C durante 16 h. Despues se interrumpio la reaction mediante la adicion por goteo a 5-10°C de una mezcla de 93 g de HCl en 202 g de agua. Se agito la mezcla a esta temperatura durante 2 h para disolver completamente los solidos. Se retiro el disolvente a presion reducida
O—N
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con una temperatura del encamisado de 35-40°C. Al residuo se le anadieron 510 g de agua. Se enfrio la suspension resultante a 20-30°C, se filtraron los cristales y se lavaron con agua. Se agito el producto en bruto humedo durante 1 h en una mezcla de 150 g de agua, 31 g de HCl y 419 g de MTBE. Se retiro la fase acuosa inferior y se seco la fase organica con sulfato sodico anhidro, se agito durante 0,5 h y se filtro en atmosfera de nitrogeno. Se concentro casi completamente el Kquido filtrado a presion reducida a 40-45°C. Se trato el residuo a 20-25°C con 100 g de MTBE. Se agito la mezcla a 55-60°C durante 2 h, se enfrio a 0°C y despues se agito a esta temperatura durante 2 h mas. Se filtraron los cristales y se secaron a 45-50°C al vado durante una noche, para proporcionar 42 g (rendimiento = 66 %) del alcohol epigrafiado en forma de un solido de color blanco mate con una pureza del 99,9% (HPLC).
Alternativa 2) Preparacion mediante reduccion del ester etilico
(i) con LiAlH como agente reductor:
A una suspension de LiAlH4 (75,9 mg, 2,0 mmol) en THF (2 ml) se le anadio a 0-10°C durante 15 minutos una solucion del ester etilico del acido 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxflico (0,50 g, 2,0 mmol) en THF (3 ml), se dejo calentar la solucion resultante a temperatura ambiente y despues se agito a esta temperatura al menos durante una hora. Se le anadio por goteo agua (15 ml), y despues la suspension resultante se filtro y se lavo la torta del filtro con acetato de etilo (15 ml). Se separaron las fases del lfquido filtrado bifasico y se lavo la fase organica con agua (1 x 15 ml). Ambas fases acuosas combinadas se vuelven a extraer con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 y despues se concentraron a sequedad (45°C/2,5 KPa (25 mbar)), para proporcionar 0,375 g (90%) del compuesto del titulo en forma de un solido de color ligeramente amarillo con una pureza del 100% (por HPLC).
(ii) con Red-Al (Vitride) como agente reductor:
A una solucion del hidruro de sodio y bis(2-metoxi-etoxi)aluminio (Red-Al; 3 M en tolueno; 0,857 ml, 3,0 mmol; 1,5 equiv.) en THF (2 ml) se le anadio a 0-5°C durante 5 minutos una solucion del ester etilico del acido 3-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-isoxazol-4-carboxflico (0,513 g, 2,0 mmol) en THF (2 ml), se dejo calentar la solucion resultante a temperatura ambiente y posteriormente se agito a esta temperatura durante 5 h. Se andio agua (15 ml) por goteo y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 15 ml), se secaron con Na2SO4 y despues se concentraron a sequedad (45°C/2,5 KPs (25 mbar)), para proporcionar 0,395 g (95%) del compuesto del titulo en forma de cristales de color naranja con una pureza del 92% (por HPLC).
Ejemplo 5
3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetanol
O—N
HO
Cl
Paso a) oxima del (E)- y/o (Z)-4-cloro-benzaldehido
A una suspension del 4-clorobenzaldeltido (25,0 g, 178 mmol) y el clorhidrato de la hidroxilamina (13,7 g, 198 mmol) en etanol (14,1 ml) y agua (42,9 ml) se le anadio hielo (82 g). Despues se anadio por goteo durante un penodo de 10 min una solucion de hidroxido sodico (18,1 g, 454 mmol) en agua (21,4 ml) (la temperatura subio de -8°C a +7°C), despues del cual se han disuelto la mayor parte de los solidos. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min precipito un solido de color blanco, despues se diluyo la mezcla resultante con agua y se acidifico con HCl (4 N). Despues se retiro por filtracion el precipitado de color blanco, se lavo con agua y se seco con alto vado, para proporcionar el compuesto del titulo (27,0 g, 97%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco mate. EM m/e (EI): 155,1 [M]+.
Paso b) cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-4-cloro-bencenocarboximidoilo
A una solucion de la oxima del (E)- y/o (Z^-cloro-benzaldehtido (27,0 g, 173 mmol) en DMF (173 ml) se le anadio en porciones durante 1 h la N-clorosuccinimida (22,8 g, 173 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 35°C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se vertio la mezcla sobre agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo. Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo (28,4 g, 86%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente amarillo. EM: m/e = 189,1 [M]+.
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A una solucion del cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-4-cloro-bencenocarboximidoflo (58,0 g, 250,3 mmol) en eter de dietilo (1,04 l) se le anadio una solucion del 3-(N,N-dimetil-amino)acrilato de etilo (90,4 ml, 624 mmol) y trietilamina (50,1 ml, 362 mmol) en eter de dietilo (1,04 l). Despues se agito la mezcla resultante a temperature ambiente durante 14 h y se evaporo. Por purificacion mediante cromatogratia (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 4:1) se proporciono el producto del titulo (57 g, 91%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 252,1 [M+H]+.
Paso d) acido 3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-carboxilico
A una solucion del ester etilico del acido 3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-carboxflico (57,0 g, 226,5 mmol) en etanol (234 ml) se le anadio hidroxido sodico acuoso (2 N, 175 ml, 351 mmol) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Despues se acidifico la mezcla con una solucion de HCl (4 N, 92,6 ml) a un pH de 2-3. Despues se filtro el precipitado, se disolvio en THF (762 ml) y despues se lavo con solucion saturada de cloruro sodico. Despues, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y THF (1:1, 300 ml) y las fases organicas combinadas se secaron con sulfato sodico y se evaporaron, para proporcionar el compuesto del titulo (50,7 g, 92%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente amarillo. EM: m/e = 222,3 [M-H]-.
Paso e) [3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-il1-metanol
A una solucion del acido 3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-carboxflico (40,0 g, 178,9 mmol) en THF (370 ml) se le anadio a -10°C la trietilamina (25,1 ml, 179 mmol) y despues, manteniendo la temperatura por debajo de -5°C se le anadio una solucion de cloroformiato de etilo (17,4 ml, 179 mmol) en THF (111 ml). Despues de 1 h se filtro la mezcla, se enfrio el filtrado a -10°C y se le anadio durante 15 minutos una suspension de borhidrato sodico (17,6 g, 447 mmol) en agua (111 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. Despues, se dejo calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se diluye con hidroxido sodico acuoso (1 N, 648 ml) y se extrajo con terc- butilmetileter. Despues las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se evaporaron. Por purificacion mediante cromatogratia (SiO2, heptano:acetato de etilo = 1:1) se proporciono el producto del titulo (17,3 g, 46%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente verde. EM: m/e = 210,1 [M+H]+.
Ejemplo 6
3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetanol
O—N
HO
Cl
Paso a) oxima del (E)- y/o (Z)-4-cloro-benzaldehido
A una suspension del 4-clorobenzaldeltido (25,0 g, 178 mmol) y el clorhidrato de la hidroxilamina (13,7 g, 198 mmol) en etanol (14,2 ml) y agua (42,9 ml) se le anadio hielo (82,4 g). Despues se anadio por goteo una solucion de hidroxido sodico (18,1 g, 455 mmol) en agua (21,4 ml) durante un periodo de 10 min (la temperatura sube de -8°C a +7°C), despues del cual se han disuelto la mayor parte de los solidos. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min precipito un solido de color blanco y despues se diluyo la mezcla resultante con agua y se acidifico con HCl (4 N). Despues se retiro por filtracion el precipitado de color blanco, se lavo con agua y se seco con alto vado para proporcionar el compuesto del titulo (27,0 g, 97%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco mate. EM: m/e = 155,1 [M]+.
Paso b) cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-4-cloro-bencenocarboximidoilo
A una solucion de la oxima del (E)- y/o (Z^-cloro-benzaldehtido 4-fluorobenzaldehtido (27,0 g, 173 mmol) en DMF (173 ml) se le anadio en porciones durante 1 h la N-cloro-succinimida (22,8 g, 173 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 35°C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se vertio la mezcla sobre agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo. Despues las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se concentraron, formandose el compuesto del titulo (28,4 g, 86%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente amarillo. EM: m/e = 189,1 [M]+.
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A una solucion del cloruro de (E)- y/o (Z)-N-hidroxi-4-cloro-bencenocarboximidoflo (26,0 g, 137 mmol) en eter diefflico (323 ml) se le anadio a 0°C el 2-butinoato de etilo (15,4 g, 16,1 ml, 137 mmol), seguido de la adicion por goteo de trietilamina (24,1 g, 22,9 ml, 164 mmol) y se dejo calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Despues se vertio la mezcla sobre agua-hielo y se extrajo con eter de dietilo. Despues las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sodico y se concentraron. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del fftulo (15,2 g, 42%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente amarillo. EM: m/e = 266,1 [M+H]+.
Paso d) [3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il1-metanol
A una solucion del 3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (373 mg, 1,4 mmol) en THF (17,9 ml) se le anadio en porciones a 0°C el hidruro de litio y aluminio (29,6 mg, 0,78 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h. Despues se enfrio la mezcla a 0°C y se anadio agua (29,0 pl) seguido de hidroxido sodico (solucion al 15%, 29,0 pl) y despues agua de nuevo (84,0 pl) y despues, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Despues se retiro por filtracion el precipitado y se lavo con THF. Despues, los lavados combinados y el filtrado se evaporaron. Por purificacion mediante cromatograffa (SO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono forma el compuesto del fftulo (204 mg, 65%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 224,1 [M+H]+.
Ejemplo 7
acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicoffnico
A una solucion del (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-metanol (200 mg, 1,06 mmol) se le anadio el hidruro sodico (dispersion al 55% en aceite mineral, 996 mg, 22,8 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h se le anadio 6-cloronicotinato de metilo (1,06 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluyo con acetato de etilo (10 ml), se lavo con acido cffrico acuoso (del 10%, 10 ml), agua (10 ml) y cloruro sodico acuoso (solucion saturada, 10 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (10 ml). Despues de secar con sulfato sodico y la concentracion mediante purificacion por cromatograffa (SO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 70:30) se proporciono el ester mefflico del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4- ilmetoxi)-nicotinato de metilo (191 mg, 42%) en forma de un solido de color blanco. A una solucion del 6-(5-metil-3- fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicoffnico (3,89 g, 120 mmol) en etanol (40 ml) se le anadio hidroxido sodico acuoso (1 M, 36,0 ml, 36,0 mmol). Despues de calentar la mezcla a reflujo durante 2 h se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. Se le anade hidroxido sodico acuoso (1 M, 50 ml) y se lavo con eter de metilo y ferc-butilo (100 ml). Se acidifica la fase acuosa con cloruro de hidrogeno acuoso (conc.) a un pH de 1 y se extrajo con ferc-butilmetileter (100 ml). Se lavo la fase organica con agua (50 ml) y cloruro sodico acuoso (solucion saturada, 50 ml). Por secado con sulfato sodico y la concentracion se proporciono el compuesto del fftulo (1,68 g, 45%) en forma de un solido de color blanco mate. EM: m/e = 309,3 [M-h]-.
Ejemplo 8
acido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicoffnico
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A una suspension de hidruro sodico (dispersion al 55% en aceite mineral, 852 mg, 20 mmol) en THF (27 ml) se le anadio a 0°C una solucion del [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (3,68 g, 18 mmol) en THF (54 ml) y se calento la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 min. Despues se le anadio por goteo a 0°C una solucion de 6-cloronicotinato de metilo (3,35 g, 20 mmol) en THF (1,5 ml) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Despues se vertio la mezcla de reaccion sobre cloruro sodico acuoso (solucion saturada) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Despues las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y despues se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo = 7:3) se proporciono el 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol- 4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo (4,1 g, 68%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. A una solucion del
6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il-metoxi]-nicotinato de metilo (1,1 mmol) en THF (5 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (94 mg, 2,2 mmol) en agua (5 ml), se le anadio metanol (1 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se acidifico la mezcla a un pH de 4 con HCl (del 25%, 3 gotas) y se le anadio metanol (2 gotas). Se comenzo a formar una goma, se enfrio la mezcla a 0°C durante 1,5 h y despues la fase acuosa se retiro por decantacion. Por trituracion con eter de dietilo y hexano se proporciono el compuesto del tftulo (95%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco mate. EM: m/e = 327,4 [M-H]-.
Ejemplo 9
acido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico
A una suspension de hidruro sodico (dispersion al 55% en aceite mineral, 852 mg, 20 mmol) en THF (27 ml) se le anadio a 0°C una solucion del [3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (18 mmol) en THF (54 ml) y se calento la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 min. Despues se anadio gota a gota a 0°C una solucion del 6-cloronicotinato de metilo (3,35 g, 20 mmol) en THF (1,5 ml) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Despues se vertio la mezcla de reaccion sobre cloruro sodico acuoso (solucion saturada) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Despues las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y despues se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. Por purificacion mediante cromatograffa (SO2, heptano:acetato de etilo = 7:3) se genera el 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]- nicotinato de metilo (52 %), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco mate. EM: m/e = 359,4 [M+H]+. A una solucion del ester metilico del acido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (1,1 mmol) en THF (5 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (94 mg, 2,2 mmol) en agua (5 ml), se anadio metanol (1 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se acidifico la mezcla a un pH de 4 con HCl (25%, 3 gotas) y se le anadio metanol (2 gotas). Se empezo a formar una goma, se enfrio la mezcla a 0°C durante 1,5 h y despues se retiro por decantacion la fase acuosa. Por trituracion con eter de dietilo y hexano se obtuvo el compuesto del tftulo (84%) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 343,4 [M-H]-.
Ejemplo 10
acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico
F
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Alternativa 1: proceso en dos pasos
Paso 1) 6-r3-f4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il-metoxil-nicotinonitrilo
A una suspension de hidruro sodico (al 60% en aceite mineral, 7,9 g, 181 mmol, 1,5 equiv.) en THF (65 ml) se le anadio a temperatura ambiente durante 30 minutos una solucion del [3-(4-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (25,0 g, 121 mmol) y el 6-cloronicotinonitrilo (16,7 g, 121 mmol) en THF (120 ml) y se agito la mezcla resultante durante una hora. A la mezcla de reaccion se le anadio durante 30 minutos una solucion de acido cftrico (18,5 g, 96,5 mmol) en agua (185 ml). De la mezcla resultante en THF/agua se destilo el THF a presion reducida con una temperatura de encamisado de 60°C y se sustituyo por etanol. En total se le anadieron 284 g de etanol. Se agito la suspension resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se filtraron los cristales, se lavaron con una mezcla de etanol (60 ml) y agua (60 ml) y posteriormente se secaron a 50°C/<2,5 KPa (25 mbar), para proporcionar 36,5 g (rendimiento corregido = 91%) del nitrilo epigrafiado en forma de un solido de color blanco mate con un ensayo del 93 % (p/p).
Paso 2) acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxil-nicotinico
Se suspendio el 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinonitrilo (58,8 g, 190 mmol) en agua (440 ml) y etanol (600 ml) y se trato con una solucion de hidroxido sodico del 32% (178 ml 1,92 mol). Se calento la mezcla a 50-55°C y posteriormente se agito a esta temperatura durante 15 horas. Se purifica la mezcla ligeramente turbia por filtracion para retirar el producto secundario eter, el 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoximetil-3-(4-fluoro- fenil)-5-metil-isoxazol. Se enjuagan el primer matraz y las lmeas de transferencia con una mezcla de agua (50 ml) y etanol (50 ml). Se trata el ftquido filtrado a 20-25°C durante una hora con acido clorhndrico al 25% (aprox. 280 ml) hasta que el pH sea de <2,0. Se agito la suspension resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se filtran los cristales, se lavaron con una mezcla de etanol (200 ml) y agua (200 ml) y despues se secaron a 50°C/<2,5 KPa (25 mbar) hasta peso constante, obteniendose 52,0 g (83%) del acido epigrafiado en forma de un solido de color blanco mate, de una pureza del 99,5 %.
Alternativa 2: proceso compactado
A una suspension de hidruro sodico (al 60% en aceite mineral, 3,95 g, 99 mmol, 1,6 equiv.) en THF (120 ml) se le anadio a 25-32°C durante 120 minutos una solucion del [3-(4-fluorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (12,50 g, 60 mmol) y 6-cloronicotinonitrilo (8,36 g, 60 mmol) en THF (60 ml) y se agito la mezcla resultante a unos 30°C durante una hora. Despues se trato la mezcla por goteo a temperatura ambiente con agua (100 ml). Se destilo el THF a presion reducida (20-7 KPa (200-70 mbar)) con una temperatura de encamisado de 50°C. Se diluyo el residuo con etanol (90 ml) y despues se trata de 20 a 35°C con una solucion de hidroxido sodico al 28% (69,6 g, 487 mmol). Se calento la mezcla a 50-55°C y posteriormente se agito a esta temperatura durante 15 horas. Se trato la mezcla de reaccion con tolueno (150 ml), se agito la mezcla bifasica resultante durante 15 minutos y despues se dejaron separar las fases durante 30 minutos. Se separo el producto inferior que contema la fase acuosa y se extrajo la fase de tolueno a 30°C con agua (1 x 50 ml). Las fases acuosas combinadas se acidifican con acido sulfurico del 20% (aprox. 150 g) para ajustar el pH a 3,0-3,3. Se trato la suspension con THF (120 ml), se agito la mezcla bifasica resultante durante 15 minutos y despues se dejaron separar las fases durante 30 minutos. Se retiro la fase acuosa inferior y se diluyo la fase organica que contema producto con tolueno (150 ml), para proporcionar una mezcla bifasica a partir de la cual se separo la fase acuosa inferior. Se separo la fase acuosa y se lavo la fase organica con agua (2 x 30 ml). De la fase organica despues se destilan completamente el THF, el etanol y agua a presion reducida, con una temperatura de encamisado de 40-80°C y se sustituyo continuamente por tolueno (250 ml en total). En el reactor se ajusto a un volumen aprox. de 300 ml al final de la destilacion. Se disolvio de nuevo por completo el producto parcialmente precipitado calentando la suspension a 100-105°C. Se enfrio la suspension transparente a 15-20°C durante 5-10 horas despues de lo cual se produjo la cristalizacion. Se filtraron los cristales, se lavaron con tolueno (100 ml) y posteriormente se secaron a 55°C/<2,5 KPa (25 mbar) hasta peso constante, para proporcionar 16,81 g (85%) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color ligeramente amarillo, de una pureza del 99,2 % (p/p).
Alternativa 3: hidrolisis enzimatica
A 30 ml de una solucion tampon de TRIS/HCl (30 mM) de un pH de 8,1 y 30°C que contema 93,3 mg de la nitrilasa (EC 3.5.5.7) de Acidovorax facilis [DuPont, distribuido por Codexis como nitrilasa Nit-107] se le anadio una solucion del 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotino-nitrilo (250 mg, 0,8 mmol) en 1,5 ml de DMSO, formandose una suspension por agitacion. El pH se mantuvo constante a 8,1 por adicion de hidroxido sodico 1 N. Despues de 2 dfas, la conversion es del > 95%. Se inicio el aislamiento del producto por adicion de un auxiliar de filtracion (2 g de Dicalite) y n-heptano (30 ml) con agitacion vigorosa durante 30 min. Despues de la filtracion se lavaron las impurezas lipofflicas y el sustrato restante con la fase heptano. El producto precipito durante el siguiente ajuste de la fase acuosa a un pH de 1,5 con acido sulfurico. Se extrajo la suspension obtenida una vez con acetato de etilo (50 ml). Despues de secar con sulfato magnesico, la fase de acetato de etilo combinado se evapora para porporcionar (176 mg, 66 %) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
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Cl
A una suspension de hidruro sodico (dispersion al 55% en aceite mineral, 1,16 g, 26,5 mmol) en THF (30 ml) se le anadio a 0°C una solucion de [3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-il]-metanol (24,1 mmol) en THF (60 ml) y se calento la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 min. Despues se anadio por goteo a 0°C una solucion de 6- cloronicotinato de metilo (4,65 g, 26,5 mmol) en THF (60 ml) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se vertio la mezcla de reaccion sobre cloruro sodico acuoso (solucion saturada) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y despues se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 4:1 a 2:1) se proporciono el 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo (72%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente amarillo. A una suspension del 6-[3-(4-cloro-fenil)- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo (1,0 mmol) en THF (3 ml) y metanol (3 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (85,1 mg, 2,0 mmol) en agua (3 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se acidifica la mezcla a pH 4 con HCl (1 N, 30 ml) y se filtro la mezcla resultante. Se seco el solido para proporcionar el compuesto del fftulo (100%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente amarillo. EM: m/e = 331,1 [M-H]-.
Ejemplo 12
acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicoffnico
Cl
A una suspension de hidruro sodico (dispersion al 55% en aceite mineral, 852 mg, 20 mmol) en THF (27 ml) se le anadio a 0°C una solucion de [3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol (3,68 g, 18 mmol) en THF (54 ml) y se calento la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 min. Despues, se le anade por goteo a 0°C una solucion de 6-cloronicotinato de metilo (3,35 g, 20 mmol) en THF (1,5 ml) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante una noche. Despues, se vertio la mezcla de reaccion sobre cloruro sodico acuoso (solucion saturada) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Despues las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y despues se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. Por purificacion mediante cromatograffa (SO2, heptano:acetato de etilo = 7:3) se proporciono ester mefflico del acido el 6-[3-(4-cloro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicoffnico (74%), que se obtuvo en forma de un solido de color ligeramente amarillo. A una solucion del ester mefflico del acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicoffnico (1,1 mmol) en THF (5 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de litio monohidratado (94 mg, 2,2 mmol) en agua (5 ml), se anadio metanol (1 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se acidifico la mezcla a un pH de 4 con HCl (del 25%, 3 gotas) y se le anadio metanol (2 gotas). Se empezo a formar una goma, se enfrio la mezcla a 0°C durante 1,5 h y despues se retiro por decantqacion la fase acuosa. Por trituracion con eter de dietilo y hexano se proporciono el compuesto del fftulo (832 mg, 98%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco mate. EM: m/e = 343,1 [M-H]-.
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N-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (200 mg, 0,64 mmol) en DMF (2 ml) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (228 mg, 0,71 mmol), la N,N-diiso- propil-etil-amina (552 pl, 3,22 mmol) y el 4-aminotetra-hidropirano (0,77 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Despues de diluir con acetato de etilo (20 ml) se lavo esta con agua (20 ml) y carbonato sodico acuoso (solucion saturada, 40 ml). Se seca la fase organica con sulfato sodico y se concentro. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 80:20 a 20:80) se obtuvo el compuesto del tftulo (231 mg, 91%), en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 394,1 [M+H]+.
A una solucion de la 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida (200 mg, 0,51 mmol) en THF (2 ml) se le anadio a 0°C bis(trimetilsilil)-amida potasica (0,91 M en THF, 614 pl, 0,56 mmol) durante un penodo de 2 min. Despues de agitar a esta temperatura durante 0,5 h se le anadio el yodometano (41 pl, 0,66 mmol) y se agito la suspension resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 50:50 a 0:100) se obtuvo el compuesto del tftulo (91 mg, 44%) en forma de una espuma de color blanco. EM: m/e = 408,5 [M+H]+.
Ejemplo 14
N-(4-fluoro-fenil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il-metoxi)-nicotinamida
A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (100 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 ml) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (114 mg, 0,35 mmol), la N,N-diiso- propil-etil-amina (275 pl, 1,6 mmol) y la 4-fluoranilina (1 M en DMF, 0,35 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (109 mg, 84%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 404,4 [M+H]+.
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6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-nicotinamida
A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (100 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 ml) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (114 mg, 0,35 mmol), la N,N- diisopropil-etil-amina (275 pl, 1,6 mmol) y la 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (solucion 1 M en MeOH, 0,35 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se forma el compuesto del tttulo (51 mg, 41%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 388,1 [M-H]".
Ejemplo 16
N-(3-isopropil-isoxazol-5-ilmetil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (100 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 ml) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (114 mg, 0,35 mmol), la N,N-diiso- propil-etil-amina (275 pl, 1,6 mmol) y el 5-aminometil-3-isopropilisoxazol (solucion 1 M en acido trifluoracetico, 354 pl, 0,35 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (112 mg, 81%) en forma de goma incolora. EM: m/e = 433,3 [M+H]+.
Ejemplo 17
6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-piridin-2-ilmetil-nicotinamida
A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (200 mg, 0,64 mmol) en DMF (2 ml) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (228 mg, 0,71 mmol), la N,N-diiso- propil-etil-amina (552 pl, 3,22 mmol) y la 2-(aminometil)-piridina (0,77 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Despues de diluir con acetato de etilo (20 ml) se lavo con agua (20
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ml) y carbonato sodico acuoso (solucion saturada, 40 ml). Se seco la fase organica con sulfato sodico y se concentro. Por purificacion mediante cromatograffa ((SiO2, heptano:acetato de etilo:metanol de 50:50:0 a 0:95:5) se proporciono el compuesto del tftulo (191 mg, 74%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 18
[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiazolidin-3-il-metanona
A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (200 mg, 0,65 mmol) y tiazolidina (0,65 mmol) en THF (6 ml) se le anadieron a 0°C el 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (100,8 mg, 0,65 mmol), la N-etildi- isopropilamina (281,7 pl, 1,613 mmol) y el clorhidrato del N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidazol (126,2 mg, 0,65 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 3:1 a 1:4) se obtuvo el compuesto del tftulo (68 mg, 28%) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 382,2 [M+H]+.
Ejemplo 19
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (100 mg, 0,32 mmol) en DMF (2 ml) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (114 mg, 0,35 mmol), la N,N-diiso- propil-etil-amina (275 pl, 1,6 mmol) y la 4-hidroxi-piperidina (solucion 1 M en MeOH, 354 pl, 0,35 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (93 mg, 73%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 394,2 [M+H]+.
Ejemplo 20
(5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-metanona
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A una solucion del acido 6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotmico (500 mg, 1,6 mmol) en DMF (10 ml) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (569 mg, 1,8 mmol), la N,N-diiso- propil-etil-amina (1,38 ml, 8,1 mmol) y el clorhidrato de la 5,6,7,8-tetrahidro-(1,2,4)triazolo(4,3-a)-pirazina (1,8 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1 y despues diclorometano:metanol = 9:1) se proporciono el compuesto del tftulo (605 mg, 86%), que se obtuvo en forma de espuma blanca. EM: m/e = 417,4 [M+H]+.
Ejemplo 21
6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
F
F
Se anadio por goteo una solucion de trimetilaluminio (2 M en tolueno, 600 pl, 1,2 mmol) a una solucion de 2,2,2- trifluoretilamina (119 mg, 94 pl, 1,2 mmol) en dioxano (7,5 ml) (reaccion exotermica) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio una solucion de ester mefflico del acido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (103 mg, 0,3 mmol) en dioxano (4 ml). Despues se calento la mezcla resultante a 85 - 95°C durante 2 h y despues se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio sobre agua, se extrajo con acetato de etilo que despues se lavo con salmuera, se seco con sulfato sodico y se evaporo. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tffulo (122 mg, 99%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 410,1 [M+H]+.
Ejemplo 22
{6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona
F
Se anadio por goteo una solucion de trimetilaluminio (2 M en tolueno, 600 pl, 1,2 mmol) a una solucion de tiomorfolina (124 mg, 120 pl, 1,2 mmol) en dioxano (7,5 ml) (reaccion exotermica) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio una solucion de 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ilmetoxi]-nicotinato de metilo (103 mg, 0,3 mmol) en dioxano (4 ml). Despues se calento la mezcla resultante a 85 - 95°C durante 4 h y despues se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio sobre agua y se extrajo con acetato de etilo que despues se lavo con salmuera, se seco con sulfato sodico y se evaporo. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:3) se proporciono el compuesto del tffulo (124 mg, 100%), que se obtuvo en forma de goma de color ligeramente amarillo. EM: m/e = 414,4 [M+H]+.
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F
Se anadio por goteo una solucion de trimetilaluminio (2 M en tolueno, 600 pl, 1,2 mmol) (exotermica) a una solucion de ciclopropilamina (69 mg, 84 pl, 1,2 mmol) en dioxano (7,5 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio una solucion de ester metflico del acido 6-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico metilo (103 mg, 0,3 mmol) en dioxano (4 ml). Despues, se calento la mezcla resultante a 85 - 95°C durante 3 h y despues se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio sobre agua, se extrajo con acetato de etilo, que se lavo despues con salmuera, se seco con sulfato sodico y se evaporo. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tttulo (100 mg, 91%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 368,0 [M+H]+.
Ejemplo 24
{6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-(1,1-dioxo-1As-tiomorfolin-4-il)-metanona
O
A una solucion del acido 6-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (69 mg, 0,2 mmol) en DMF (300 pl) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), la N,N- diisopropil-etil-amina (171 pl, 1,0 mmol) y el S,S-dioxido de la tiomorfolina (0,22 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (80 mg, 87%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 462,1 [M+H]+.
Ejemplo 25
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
F
O
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A una solucion del acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (60 mg, 0,2 mmol) en DMF (300 |j|) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), la N,N- diisopropil-etil-amina (171 jl, 1,0 mmol) y el 4-aminotetrahidropirano (17,3 jl, 0,22 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se forma el compuesto del tftulo (38 mg, 85%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 412,5 [M+H]+.
Ejemplo 26
(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona
F
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O
Purificacion del HCl del 1,1-di6xido de la tiomorfolina
Se calento a 63-66°C (reflujo suave) una mezcla de 60 g del HCl del 1,1 -dioxido de la tiomorfolina en 600 ml de THF, 105 ml de agua y 30 ml de DMF y se agito a esta temperatura la solucion resultante de transparente a ligeramente turbia durante de 5 a 10 horas. Se trato la mezcla a 63-66°C durante 30 minutos con 300 ml de THF. Se enfrio la mezcla a 0-5°C durante 3 horas y se agito la suspension resultante a esta temperatura durante una hora mas. Se filtranron los cristales, se lavaron con THF (2 x 25 ml) y se secaron a 50°C y a presion reducida (<2 KPa (20 mbar)), para proporcionar 56,6 g (94%) del HCl del 1,1-dioxido de la tiomorfolina con una pureza del 100 % (area) y un contenido de THF del 0,14%.
(1.1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi1-piridin-3-il}-metanona Alternativa 1):
Se disolvieron el acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (23,0 g, 70,1 mmol) y el 1,1- carbonildiimidazol (15,3 g, 94,6 mol, 1,35 equiv.) en THF (120 ml) y se agito la solucion resultante a temperatura ambiente durante una hora. Despues, se anadio esta solucion a una suspension del HCl del 1,1-dioxido de la tiomorfolina (16,9 g, 98,5 mmol), la DMAP (400 mg, 3,27 mmol) y trietilamina (9,78 g, 96,7 mmol) en THF (120 ml). Se calento la mezcla resultante a la temperatura de reflujo y posteriormente se agito a esta temperatura durante 50 horas. Se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se trato con agua (300 ml) durante una hora. Se destilo el THF de la suspension resultante a presion reducida y con una temperatura de encamisado de 60°C y se reemplazo continuamente por etanol (426 g) a volumen constante. Se enfrio la suspension a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. Se filtran los cristales, se lavaron con una mezcla de etanol (100 ml) y agua (100 ml) y posteriormente se secaron a 55°C/< 2,5 KPa (25 mbar) hasta peso constante, par proporcionar 28,9 g (92%) del compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro de una pureza del 99,7% (area) segun indica el analisis por HPLC.
Alternativa 2):
A una suspension del HCl del 1,1-dioxido de la tiomorfolina (14,62 g, 0,085 mol) en THF (200 ml) y DMF (50 ml) se le anadio a 38-43°C durante 60 minutos el ferc-butoxido de litio (solucion al 20% en THF; 31,6 g, 0,079 mol) y se agito la solucion resultante a 38-43°C durante 30 minutos. Despues se concentro la mezcla a presion reducida a 30-45°C hasta un volumen de 100-120 ml. En un segundo reactor aparte se disolvio el acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (20,00 g, 0,061 mmol) en THF (55 ml). Se anade a la solucion en porciones a 35-43°C durante 30 minutos el 1,1-carbonildiimidazol (11,40 g, 0,070 mol). Se agito la mezcla resultante a 37-43°C durante 90-120 minutos y se anade a 37-43°C durante de 30 a 60 minutos a la solucion del 1,1-dioxido de tiomorfolina preparada antes. Se enjuagan el primer matraz y las lrneas de transferencia con THF (20 ml). Se agito la mezcla resultante al menos durante 3 horas. Se anade agua (60 ml) a 37-43°C durante 30 minutos, se calento la solucion resultante a 50-55°C y se agito durante 15-30 minutos. Se anade agua (160 ml) a esta temperatura durante 60 minutos. Despues de la adicion de aprox. 60 ml de agua, el producto empieza a cristalizar. Despues se enfrio la suspension resultante a 15-20°C durante 2-4 h. Se filtran los cristales, se lavaron con agua (160 ml) y se secaron a
55°C/<2,5 KPa (25 mbar) hasta peso constante, obteniendose 26,89 g (97%) del compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro, de una pureza del 97,2 % (p/p) y una pureza del 100% (area) segun indica el analisis por HPLC.
Se puede purificar el producto llegar a una pureza >99,5 % (p/p) disolviendolo en THF, despues se sustituye el 5 disolvente por etanol, posteriormente se afslan y se secaron los cristales que han precipitado.
Ejemplo 27
10
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
F
A una solucion del acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (60 mg, 0,2 mmol) en DMF (300 |jl) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), la N,N- 15 diisopropil-etil-amina (171 jl, 1,0 mmol) y la isopropilamina (0,22 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (53 mg, 79%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco mate. EM: m/e = 370,0 [M+H]+.
20 Ejemplo 28
N-ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
F
25
A una solucion del acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (60 mg, 0,2 mmol) en DMF (300 jl) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), la N,N- diisopropil-etil-amina (171 jl, 1,0 mmol) y la ciclopropanometilamina (0,22 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, 30 heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (45 mg, 65%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 382,4 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
F
A una solucion del acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (60 mg, 0,2 mmol) en DMF (300 |j|) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), la N,N- diisopropil-etil-amina (171 jl, 1,0 mmol) y la morfolina (0,22 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (10 mg, 13%) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 398,3 [M+H]+.
Ejemplo 30
6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
A una solucion del acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (60 mg, 0,2 mmol) en DMF (300 jl) se le anadieron el tetrafluorborato de 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (71 mg, 0,22 mmol), la N,N- diisopropil-etil-amina (171 jl, 1,0 mmol) y la 2,2,2-trifluoretilamina (17,3 jl, 0,22 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (37 mg, 50%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 410,4 [M+H]+.
Ejemplo 31
6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida
F
N
I
O
Cl
5
10
15
20
25
30
35
Se anadio por goteo una solucion del trimetilaluminio (2 M en tolueno, 1,17 ml, 2,3 mmol) (exotermica) a una solucion de la isopropilamina (2,3 mmol) en dioxano (15 ml) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 h. Despues, se anadio el ester metflico del acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-il-metoxi]-nicotmico (200 mg, 0,58 mmol). Despues se calento la mezcla resultante a 85°C durante 2 h y despues se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio sobre agua y se extrajo con acetato de etilo y despues se lavo con salmuera, se seco con sulfato sodico y se evaporo. Por purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 2:1 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (120 mg, 56%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 372,1 [M+H]+.
Ejemplo 32
6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(3-hidroxi-propil)-nicotinamida
A una solucion del acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (200 mg, 0,6 mmol) y el 3-amino-1- propanol (0,65 mmol) en THF (6 ml) se le anadieron a 0°C el hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (100,8 mg, 0,65 mmol), la N-etildiisopropilamina (281,7 pl, 1,613 mmol) y el clorhidrato del N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidazol (126,2 mg, 0,65 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 3:1 a 1:4) se proporciono el compuesto del tftulo (73 mg, 70%) en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 374,0 [M+H]+.
Ejemplo 33
6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida
Cl
Se anadio por goteo una solucion del trimetilaluminio (2 M en tolueno, 401 pl, 0,8 mmol) a una solucion de la ciclopropanometilamina (0,8 mmol) en dioxano (5 ml) (reaccion exotermica) y se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio una solucion del ester mefflico del acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5- metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (72 mg, 0,2 mmol) en dioxano (2,5 ml). Se calento la mezcla resultante a 85 - 95°C durante 1 h, se enfrio a temperatura ambiente, se vertio sobre agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco con sulfato sodico y se concentro. Por purificacion mediante cromatograffa (SO2, heptano:acetato de etilo de 100:0 a 1:1) se proporciono el compuesto del tftulo (56 mg, 70%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 398,4 [M+H]+.
5
Cl
A una solucion del acido 6-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico (224 mg, 0,65 mmol) y la 1-metil- 1H-pirazol-4-ilamina (0,65 mmol) en THF (6 ml) se le anadieron a 0°C el hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (100,8 mg, 0,65 mmol), la N-etildiisopropilamina (281,7 pl, 1,613 mmol) y el clorhidrato del N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil- 10 carbodiimidazol (126,2 mg, 0,65 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por concentracion y purificacion mediante cromatograffa (SiO2, heptano:acetato de etilo de 3:1 a 1:4) se proporciono el compuesto del tftulo (201 mg, 73%), que se obtuvo en forma de un solido de color blanco. EM: m/e = 424,2 [M+H]+.
15
Claims (21)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo:Rz01N
imagen1 Oimagen2 O/OH(I)en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos y R2 es hidrogeno, alquilo o haloalquilo; que comprende en la reaccion de un compuesto de la formula (IV)imagen3 para dar un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, que comprende los siguientes pasos de reaccion:a) hidrolisis de un compuesto de la formula (IV) en un disolvente, en presencia de una base; segudo deb) separacion de las impurezas por filtracion; seguido dec) adicion de un acido, en un disolvente; seguido ded) filtracion, lavado con una mezcla de alcohol/agua secado de los cristales obtenidos de un compuesto de la formula (I);en la que en el paso a) de 7 a 10 equiv. de base se emplean con respecto al compuesto de formula (IV); y en la que en el paso a) tiene lugar a una temperatura entre 50 °C y 60 °C. - 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es 4-fluoro-fenilo.
- 3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es metilo.
- 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el disolvente empleado en el paso a) es una mezcla de agua con metanol, agua con etanol o agua con isopropanol.
- 5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que la base empleada en el paso a) es hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio.
- 6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 y 4 a 5, en el que el acido empleado en el paso c) es acido clorhndrico acuoso o acido sulfurico acuoso y en el que el disolvente empleado en el paso c) es agua.
- 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de la formula (IV) se prepara por reaccion de un compuesto de la formula (II)R2
imagen4 con un compuesto de la formula (III)510152025303540455055R-imagen5 N(III)en la que R3 es un grupo saliente seleccionado entre halogeno, -OS(O)2-alquilo y -OS(O)2-arilo, en presencia de una base. - 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para dar un compuesto de la formula (IV) comprende los pasos de reaccion siguientes:e) disolucion de un compuesto de la formula (II) junto con un compuesto de la formula (III) en un disolvente; seguido def) adicion de esta solucion a una suspension de una base en un disolvente y reaccion; seguido deg) neutralizacion por adicion de un acido en un disolvente; seguido deh) aislamiento del compuesto de la formula (IV) por un intercambio de disolvente a alcohol/agua y posterior filtracion y secado.
- 9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que el compuesto de la formula (I) se preparo en un proceso compactado a traves de reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para dar un compuesto de la formula (IV), seguido de conversion directa del compuesto de la formula (IV) sin aislarlo para dar un compuesto de la formula (I).
- 10. Un proceso compactado de acuerdo con la reivindicacion 9 que comprende los siguientes pasos de reaccion:r) disolucion de un compuesto de la formula (II) junto con un compuesto de la formula (III) en un disolvente; seguido des) adicion de esta solucion a una suspension de una base en un disolvente y reaccion; seguido det) interrupcion de la reaccion; seguido deu) sustitucion del disolvente por alcohol/agua; seguido dev) tratamiento con una base, en un disolvente; seguido dew) lavado de la mezcla de reaccion acuosa con un disolvente para separar las impurezas; seguido dex) acidificacion de la fase acuosa con un acido; seguido dey) extraccion del compuesto de la formula (I) con un disolvente; seguido dez) cristalizacion en un disolvente para obtener los compuestos de la formula (I).
- 11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que el compuesto de la formula (IV) se convierte para dar un compuesto de la formula (I) usando un proceso biocatalftico.
- 12. Un proceso biocatalftico de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el biocatalizador empleado es una celula microbiana entera.
- 13. Un proceso biocatalftico de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el biocatalizador empleado es una enzima.
- 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 a 13, en el que el compuesto de formula (IV) es 6-[3-(4-fluoro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinonitrilo.
- 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 a 14, en el que el compuesto de formula (I) es acido 6-[3-(4-fluoro- fenil)-5-metilisoxazol-4-ilmetoxi]-nicotmico; o sales del mismo.
- 16. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 15, que comprende ademas la reaccion de un compuesto de formula (I) o sales del mismo con un compuesto de formula (V) o sales del mismo,HN-R9R8'(V)en la que R8 y R9 se seleccionan independientemente entre sf entre el grupo formado por hidrogeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas halogeno, CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi u oxo; o R8 y R9 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo o heteroarilo, en el5101520253035404550que el heterocicloalquilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos por uno o mas halogenos, CN, alquilo,alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, u oxo;con la condicion de que R8 y R9 no sean ambos hidrogeno;para dar un compuesto de la formula (VI) o sales farmaceuticamente aceptables del mismoRz01N
imagen6 Oimagen7 J/ONRR(VI). - 17. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 16, que comprende:i) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como DMF, en presencia de TBTU y DIPEA, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, tal como metanol, para dar un compuesto de la formula (VI); oii) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como THF, en presencia de HOBT, DIPEA y EDAC, junto con un compuesto de la formula (V), para dar un compuesto de la formula (VI); oiii) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como DMF o THF, en presencia de CDI, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, para dar un compuesto de la formula (VI); oiv) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales o esteres del mismo, en un disolvente, tal como tolueno, en presencia de Me3Al, junto con un compuesto de la formula (V), en un disolvente, tal como dioxano, para dar un compuesto de la formula (VI); ov) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales o esteres del mismo, en un disolvente, tal como tolueno, en presencia de TBD, junto con un compuesto de la formula (V), para dar un compuesto de la formula (VI); ovi) la reaccion de un compuesto de la formula (I) o sales del mismo, en un disolvente, tal como THF, en presencia de CDI, con o sin DMAP, y una base, tal como trietilamina (TEA), junto con un compuesto de la formula (V), para dar un compuesto de la formula (VI).
- 18. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, en el que el compuesto de la formula (V) se emplea en forma de sal, particularmente en forma de sal clorhidrato, que se convierte en la base libre del compuesto de la formula (V) por reaccion con ferc-butoxido de litio (LiOtBu), en un disolvente, antes de la reaccion con un compuesto de la formula (I).
- 19. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que el compuesto de la formula (V) es el tiomorfolin-1,1-dioxido o HCl tiomorfolin-1,1-dioxido.
- 20. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el compuesto de formula (VI) es (1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluorofenil)5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona; o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
- 21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20 para la preparacion de un compuesto de la formula (VI), que comprende la reaccion de un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para dar un compuesto de la formula (IV), seguido de la reaccion del compuesto de la formula (IV) para dar un compuesto de la formula (I), seguido de la reaccion del compuesto de la formula (I) con un compuesto de la formula (V) para dar un compuesto de la formula (VI); en el que el compuesto de la formula (II) es el 3-(4-fluoro-fenil)-5-metil- isoxazol-4-ilmetanol, en el que el compuesto de la formula (III) es el 6-cloronicotino-nitrilo,en el que el compuesto de formula (IV) es 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinonitrilo,en el que el compuesto de formula (I) es acido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]nicotmico, o sales delos mismos;en el que el compuesto de formula (V) es tiomorfolin-1,1-dioxido, o sales de los mismos; en el que el compuesto de formula (VI) es (1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-metanona, o sus sales farmaceuticamente aceptables.
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