CN117917242A - 化合物用于治疗呼吸道合胞病毒引起的疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物或其异构体、盐、N‑氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、结晶形式、前药、复合物、共晶、共无定形物或同位素形式在制备用于治疗或预防受试者因呼吸道合胞病毒感染所致的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、m和n如本申请所定义。本文所述化合物具有抑制呼吸道合胞病毒的作用。
Description
技术领域
本发明涉及包含具体化合物或其异构体、盐、N-氧化物、溶剂合物、溶剂合物的盐、结晶形式、前药、复合物、共晶、共无定形物或同位素形式在制备用于治疗或预防受试者的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途，尤其是所述化合物在制备抑制呼吸道合胞病毒，用于治疗或预防受试者因呼吸道合胞病毒感染的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
在急性传染病中，绝大部分都是病毒性传染病，病毒性传染病的发病率高，死亡率也很高。病毒一类个体极其微小、缺乏独立代谢能力、以寄生方式存在的病原微生物。病毒的种类繁多，目前，已发现了许多对人类具有高传染性和高致病性的病毒，这些病毒常造成地方性甚至全球性传染病暴发，对人类社会有极大的危害，如呼吸道合胞病毒等。一些病毒也可感染动物，引起各种轻到重度疾病，同时，动物也成为这些病毒的传染源，令人类对其防不胜防。
呼吸道合胞病毒感染(respiratory syncytial virus infection，RSVinfection)是指由呼吸道合胞病毒引起的急性呼吸道感染，具有传播广、感染率高、持续时间长的特点，在世界各国均有传播和流行，几乎每年或隔年出现一次较大流行，是婴儿严重下呼吸道感染的病毒之一。目前，呼吸道合胞病毒感染治疗以对症支持和免疫球蛋白注射为主，针对病毒尚无特效药。本领域迫切需要开发抗呼吸道合胞病毒的药物，以用于治疗由呼吸道合胞病毒感染引起的相关疾病。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物，或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、结晶形式、前药、复合物、共晶、共无定形物或同位素形式在制备用于治疗或预防受试者的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途，
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基；
X为卤素；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4或5。
在本发明的第二方面，提供治疗或预防受试者的呼吸道感染及其相关疾病或病症的方法，给予有需要的受试者治疗或预防有效量的式(I)化合物，或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、结晶形式、前药、复合物、共晶、共无定形物或同位素形式。
本发明通过创造性的研究发现，本申请所述的化合物在治疗或预防呼吸道感染及其相关疾病或病症方面具有很好的潜在效果。尤其是，本申请所述的化合物具有良好的抑制呼吸道合胞病毒的作用，在治疗或预防因呼吸道合胞病毒感染所致的呼吸道感染及其相关疾病或病症方面具有很好的潜在效果。
附图说明
图1是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮对呼吸道合胞病毒A型VR-1540和呼吸道合胞病毒B型VR-955抑制作用的统计图。
图2是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图3是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图4是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型B的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图5是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型B的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图6是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型C的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图7是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型C的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图8是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型D的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图9是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型D的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图10是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型E的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图11是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型E的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图12是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型F的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图13是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型F的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图14是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型G的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图15是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型G的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图16是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型H的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图17是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型H的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图18是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型I的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图19是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型I的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图20是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型J的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图21是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型J的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图22是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型K的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。
图23是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型K的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图24化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式A的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
术语“呼吸道合胞病毒”属于副黏病毒科的肺病毒属(Pneumovirus)，只有一种血清型。呼吸道合胞病毒是引起小儿病毒性肺炎最常见的病原，可引起间质性肺炎。具体地，呼吸道合胞病毒主要引起6个月以下婴儿患细支气管炎和肺炎等下呼吸道感染，以及较大儿童和成人的鼻炎、感冒等上呼吸道感染。呼吸道合胞病毒与副流感病毒类似，病毒颗粒大小约为150nm，较副流感病毒稍小，为RNA病毒。优选地，呼吸道合胞病毒包括(如，选自)呼吸道合胞病毒A型和/或呼吸道合胞病毒B型；更优选地，呼吸道合胞病毒A型包括(如，选自)呼吸道合胞病毒A型VR-1540，和/或，呼吸道合胞病毒B型包括(如，选自)呼吸道合胞病毒B型VR-955。
术语“呼吸道感染”分为上呼吸道感染与下呼吸道感染。上呼吸道感染是指自鼻腔至喉部之间的急性炎症的总称，是最常见的感染性疾病。下呼吸道感染也是常见的感染性疾患。上呼吸道感染90％左右由病毒引起，细菌(例如溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌、葡萄球菌等，或革兰阴性细菌)感染常继发于病毒感染之后。优选地，呼吸道感染为上呼吸道感染。
术语“呼吸道感染相关的疾病或病症”是指由本申请所述呼吸道合胞病毒引起的非呼吸道感染的疾病或病症。
术语“因呼吸道合胞病毒感染导致的呼吸道感染及其相关疾病或病症”涵盖上呼吸道感染和下呼吸道感染，其中，所述呼吸道感染及其相关疾病或病症包括(如，选自)：轻微的低热、乏力、呼吸道疾病，到疱疹性咽峡炎、手足口病，以及严重的无菌性脑膜炎、心肌炎、脑炎、和/或，脊髓灰质炎等。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物可作为黏膜阻断剂来抑制本申请所述呼吸道合胞病毒，从而治疗或预防本申请所述的(因呼吸道合胞病毒感染所致)呼吸道感染及其相关疾病或病症。
在另一个具体实施方案中，本申请所述化合物可通过黏膜阻断的方式来抑制本申请所述呼吸道合胞病毒，从而治疗或预防本申请所述的(因呼吸道合胞病毒感染所致)呼吸道感染及其相关疾病或病症。
在本发明中，抑制呼吸道合胞病毒可以是在受试者体内进行，也可以是在体外进行。在受试者体内抑制呼吸道合胞病毒，可以实现治疗或预防因呼吸道合胞病毒感染所致的呼吸道感染及其相关疾病或病症。在体外抑制呼吸道合胞病毒的形式，包括用作抗呼吸道合胞病毒的阳性对照药物、研究药物等，在体外的生物活性研究等活动中使用。
本发明还包括，将所述式(I)化合物与其他的抗病毒的药物或者治疗呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物联合，用于抗呼吸道合胞病毒，用于治疗或预防因呼吸道合胞病毒感染所致的呼吸道感染及其相关疾病或病症，用于制成联用的用于上述用途的药物组合或药物组合物。
在本发明中，其他的抗病毒的药物包括但不限于：利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦、神经氨酸酶抑制剂类的药物(如奥司他韦等)。
在本发明中，其他的治疗呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物包括但不限于：解热镇痛药(如布洛芬、对乙酰氨基酚等)，化痰药(如氨溴索、乙酰半胱氨酸、愈创甘油醚、桉柠蒎等)，止咳药(如可待因、右美沙芬、甘草合剂等)，中成药(如感冒清热颗粒、川贝枇杷膏等)。
本申请所述化合物视其结构可以异构体，例如立体异构形式(对映异构体、非对映异构体、顺反异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。立体异构纯的成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。
当本申请所述化合物可以光学异构体存在时，本申请化合物通常为基本上纯的光学异构体。
如果本申请所述化合物为互变异构形式，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
本申请所述化合物可以游离形式，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
出于本发明的目的，优选的盐为本申请所述化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药剂学应用但例如可用于本申请所述化合物的分离或纯化的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本申请所述化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本申请所述化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、辛烷酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、泛酸、粘液酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。特别优选的是对甲苯磺酸和/或富马酸盐。
本发明包括本申请所述化合物的所有可能的盐，其为单盐或所述盐以任何比例的任何混合物，例如3:1、2:1、1:1、1:2(例如摩尔比3:1、2:1、1:1、1:2)。
出于本发明目的，溶剂合物为用于以固态或液态形式与溶剂分子通过配位形成络合物的本申请所述化合物的那些形式的术语。水合物为溶剂合物的特定形式，其中与水进行配位作用。在本发明的范围内，优选以水合物作为溶剂合物。
本发明还包括本申请所述化合物的所有适合的同位素形式。本申请所述化合物的同位素形式定义为：至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的原子所置换的化合物。可掺入本申请所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本申请所述化合物的某些同位素变体(例如掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些)适用于药物和/或基体组织分布的研究。氚标记和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用例如氘的同位素进行置换可提供源于更高代谢稳定性的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因而在某些情况下可为优选。本申请所述化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规步骤，使用适当试剂的合适的同位素变体来制备。
另外，本发明还涵盖本申请所述化合物的前药。术语“前药”涵盖本身可具有生物活性或非活性的，但在其于体内的停留时间期间转化(例如通过代谢或水解)成本申请所述化合物的化合物。本申请所述化合物的前药例如可通过用本领域技术人员已知为“前部分”(例如，H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所述)的某些部分来替换本申请所述化合物中存在的适合的官能团而产生。
本申请所述化合物可为固体形式，如无定形形式、结晶形式(可为单一晶型或多晶型)或介晶型(mesomorph)。
如本申请所使用的，术语“无定形形式”指物质的非结晶固态形式。
如本申请所使用的，术语“结晶形式”指物质的结晶固态形式，即，相同分子的结晶形式，并且作为晶体晶格中的分子的排列或构象的结果。具体地，结晶形式可为单一晶型或多晶型。
此外，本发明包括本申请所述化合物的所有可能的多晶型物(单一多晶型物或多于一种多晶型物以任何比例的混合物)。
如本申请所使用的，术语“多晶型”指其中分子可以不同的晶体包装排列结晶并且均具有相同的元素组成的晶体结构。例如，同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型。
如本申请所使用的，术语“介晶型”指以液态和固态之间的状态存在的物质(例如，液晶)。在介晶型中，物质的相同的分子可以有组织的方式取向(例如，结晶的)，并且物质可像液体那样流动。
因此，本发明包括本申请所述化合物的所有可能的盐、结晶形式、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)和非对映异构形式，其呈单一的盐、结晶形式、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构的形式，或为多于一种盐、结晶形式、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构形式以任何比例的混合物。
旨在用于药物用途的本申请所述化合物可以作为晶体或无定形产品，或其混合物而给予。通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，可获得例如作为固体栓剂、粉末剂或膜剂的组合物。微波或辐射干燥可用于此目的。
本申请所述化合物可与生理上可接受的/可药用的赋形剂混合以形成药物组合物，所选择的生理上可接受的/可药用的赋形剂取决于给予所述药物组合物的预期方法(例如，口服、吸入、局部、鼻、直肠、经皮或注射给药)而定。
如本文所使用，术语“生理上可接受的/可药用的赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给予的活性成分(如本申请所述的化合物)的生物学活性和特性的赋形剂。
出于本发明的目的，除非另外说明，取代基具有以下含义：
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，取代基可为一个或多个以下基团，其独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟。
术语“C1-C6烷基”表示具有具体指定的碳原子数(例如一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子)的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子数，则术语“烷基”通常表示具有1至9个，特别是1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
如本文所使用的，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
在一个具体的实施方案中，所述受试者为人，例如儿童(如0-18岁的人或0-14岁的人)、成年人(如19-59岁的人)或老年人(如60岁或更大的人)。
在一个具体地实施方案中，在式(I)化合物中，R1和R2各自独立地为未取代的C1-C6烷基，优选各自独立地为甲基。
在一个具体地实施方案中，在式(I)化合物中，R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H。
在一个具体地实施方案中，在式(I)化合物中，每个X可相同或不同。例如，在式(I)化合物中，吲唑环上的取代基X可以彼此相同或不同，苄基中苯环上的取代基X可以彼此相同或不同，吲唑环上的取代基X与苄基中苯环上的取代基X可相同或不同。
在一个具体地实施方案中，在式(I)化合物中，吲唑环上的取代基X与苄基中苯环上的取代基X可相同或不同。具体地，在式(I)化合物中，吲唑环上的取代基X为氟或氯，优选为氯；和/或，苄基中苯环上的取代基X为氟或氯，优选为氟。
在一个具体地实施方案中，在式(I)化合物中，m为1或2，例如为1。具体地，当m为2时，吲唑环上的取代基X为4,6-位取代基，4,7-位取代基，或者6,7-位取代基。具体地，当m为2时，吲唑环上的取代基X彼此独立地为相同或不同的。更具体地，当m为2时，X为4,6-二氯取代基，4,7-二氯取代基，6,7-二氯取代基，4,6-二氟取代基，4,7-二氟取代基，6,7-二氟取代基，4-氯-6-氟取代基，4-氟-6-氯取代基，4-氯-7-氟取代基，4-氟-7-氯取代基，6-氯-7-氟取代基，或者6-氟-7-氯取代基。具体地，当m为1时，X为4-位取代基，6-位取代基，或者7-位取代基。更具体地，当m为1时，X为4-氟取代基，4-氯取代基，6-氟取代基，6-氯取代基，7-氟取代基，或7-氯取代基。
在一个具体地实施方案中，在式(I)化合物中，n为2、3或4，例如3。
在一个具体地实施方案中，在式(I)化合物中，当n为3时，X为2,3,4-位取代基、2,3,6-位取代基、2,4,5-位取代基、2,5,6-位取代基、3,4,5-位取代基、3,5,6-位取代基，或4,5,6-位取代基。具体地，当n为3时，苄基中苯环上的取代基X彼此独立地为相同或不同的，优选为相同的。更具体地，当n为3时，X为2,3,4-三氟取代基、2,3,6-三氟取代基、2,4,5-三氟取代基、2,5,6-三氟取代基、3,4,5-三氟取代基、3,5,6-三氟取代基，或4,5,6-三氟取代基，优选为2,4,5-三氟取代基。
在一个具体地实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：
其中R1、R2、X和n如本申请中上文所定义。
在一个具体地实施方案中，式(I)化合物为
或其盐、异构体、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、结晶形式、前药、复合物、共晶、共无定形物或同位素形式。
具体地，式(I)化合物为的无定形形式、结晶形式(可为单一晶型或多晶型)或同位素形式(如氘代同位素形式)；或者，为其盐(例如，富马酸盐)的无定形形式、结晶形式(可为单一晶型或多晶型)或同位素形式(如氘代同位素形式)；或者，为其与其他化合物(如富马酸)形成的复合物的无定形形式、结晶形式(可为单一晶型或多晶型)或同位素形式(如氘代同位素形式)；或者，为其与其他化合物(如富马酸)形成的共晶形式或同位素形式。
具体地，式(I)化合物所涵盖的具体化合物(如，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮)及其制备方法是现有技术已知的。
例如，上述具体化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的结晶形式选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型H、晶型I、晶型G、晶型J、晶型K中一种，或其两种以上的混合物；
其中，
晶型A的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、12.30、12.87、24.61中任意三个以上；
晶型B的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括22.20、23.26、26.86；
晶型C的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括11.26、12.55、18.85、19.49中任意三个以上；
晶型D的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括9.89、12.83、13.67、15.41中任意三个以上；
晶型E的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括6.60、9.63、13.25；
晶型F的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括7.44、8.16、14.65、21.51中任意三个以上；
晶型H的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括9.16、11.69、19.52、24.00中的任意三个以上；
晶型I的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括12.98、13.24、26.11；
晶型G的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.76、10.89、17.73；
晶型J的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括17.00、26.42、27.99；
晶型K的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.29、8.83、14.27、23.56中任意三个以上。
具体地，本申请所述化合物的结晶形式用X射线粉末衍射仪PANalyticalEmpyrean(PANalytical，NL)进行表征分析，其中2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，测试时间为5分8秒，测试时光管电压和电流分别为45kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
具体地，本申请所述化合物的结晶形式为单一晶型(例如晶型A或晶型E)；或者，本申请所述化合物的结晶形式为至少包含晶型A和/或晶型E的混合物(例如，多晶型)。例如，本申请所述化合物的结晶形式为由晶型A以及一种或多种不同于晶型A和E的其他晶型组成的混合物(例如，多晶型)，由晶型A、晶型E以及任选的一种或多种不同于晶型A和E的其他晶型组成的混合物(例如，多晶型)，或者由晶型E以及一种或多种不同于晶型A和E的其他晶型组成的混合物(例如，多晶型)。
如本申请所使用，术语“不同于晶型A和E的其他晶型”是指本申请所述化合物的与晶型A和E不同的晶型，优选为本申请所述化合物的与晶型A和E不同的可药用的晶型。
具体地，本申请所述化合物的结晶形式可为溶剂合物。具体地，本申请所述化合物的晶型A或I可为溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指用于与溶剂(如水、有机溶剂如DMF、甲酸、甲苯等)分子通过配位形成络合物的本申请所述化合物的晶型的那些形式。水合物为溶剂合物的特定形式，其中与水进行配位作用。例如，溶剂合物可为水合物。
具体地，本申请所述化合物的结晶形式可为无水物。具体地，本申请所述化合物的晶型C、E或K可为无水物。
具体地，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.65、13.79、20.67中的任意一个或多个。
具体地，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、10.65、12.30、12.87、13.79、20.67、24.61。
更具体地，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括13.19、14.94、18.91、24.95中的任意一个或多个。优选地，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图2所示。
具体地，晶型A的差示扫描量热图谱在167.3℃±2℃、202.5℃±2℃、211.2℃±2℃和239.0℃±2℃处具有吸热峰。优选地，晶型A的差示扫描量热图谱如图3所示。
具体地，晶型A的热重分析图谱在被加热至150℃±2℃过程中失重小于6％(具体为5.2％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型A的热重分析图谱如图3所示。
在一个具体实施方案中，晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括11.65、15.92、20.38中的任意一个或多个。
在一个具体实施方案中，晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括11.65、15.92、20.38、22.20、23.26、26.86。
具体地，晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括8.57、12.40、16.18、17.18中的任意一个或多个。优选地，晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图4所示。
具体地，晶型B的差示扫描量热图谱在155.2℃±2℃、219.9℃±2℃和239.0℃±2℃处具有吸热峰，在221.9℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型B的差示扫描量热图谱如图5所示。
具体地，晶型B的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中失重小于9％(具体为8.6％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型B的热重分析图谱如图5所示。
具体地，晶型C使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括12.80、16.27、26.91中的任意一个或多个。
具体地，晶型C使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括11.26、12.55、12.80、16.27、18.85、19.49、26.91。
更具体地，晶型C使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.47、10.93、18.17、18.49中的任意一个或多个。优选地，晶型C使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图6所示。
具体地，晶型C的差示扫描量热图谱在218.6℃±2℃和239.0℃±2℃处具有吸热峰，在221.7℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型C的差示扫描量热图谱如图7所示。
具体地，晶型C的热重分析图谱在被加热至150℃±2℃过程中失重小于0.5％(具体为0.4％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型C的热重分析图谱如图7所示。
具体地，晶型D使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括13.98、19.85、25.02中的任意一个或多个。
具体地，晶型D使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括9.89、12.83、13.67、13.98、15.41、19.85、25.02。
更具体地，晶型D使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括7.53、22.05、22.73、25.94中的任意一个或多个。优选地，晶型D使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图8所示。
具体地，晶型D的差示扫描量热图谱在146.2℃±2℃、150.7℃±2℃、160.4℃±2℃、220.0℃±2℃和240.1℃±2℃处具有吸热峰，在222.3℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型D的差示扫描量热图谱如图9所示。
具体地，晶型D的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中失重小于12％(具体为11.5％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型D的热重分析图谱如图9所示。
具体地，晶型E使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括16.21、17.56、19.87中的任意一个或多个。
具体地，晶型E使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括6.60、9.63、13.25、16.21、17.56、19.87。
更具体地，晶型E使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括23.34、24.55、26.08中的任意一个或多个。优选地，晶型E使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图10所示。
具体地，晶型E的差示扫描量热图谱在238.7℃±2℃处具有吸热峰。优选地，晶型F的差示扫描量热图谱如图11所示。
具体地，晶型E的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中不失重(具体为0％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型E的热重分析图谱如图11所示。
具体地，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括19.70、24.61、26.62中的任意一个或多个。
具体地，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括7.44、8.16、14.65、19.70、21.51、24.61、26.62。
更具体地，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括16.33、19.35、22.72、29.58中的任意一个或多个。优选地，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图12所示。
具体地，晶型F的差示扫描量热图谱在208.1℃±2℃和239.1℃±2℃处具有吸热峰，在210.3℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型F的差示扫描量热图谱如图13所示。
具体地，晶型F的热重分析图谱在被加热至150℃±2℃过程中失重小于10％(具体为9.6％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型F的热重分析图谱如图13所示。
具体地，晶型G使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括15.18、26.53、27.42中的任意一个或多个。
具体地，晶型G使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.76、10.89、15.18、17.73、26.53、27.42。
具体地，晶型G使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括7.57、12.59、18.85、21.30中的任意一个或多个。优选地，晶型G使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图14所示。
具体地，晶型G的差示扫描量热图谱在140.2℃±2℃、219.9℃±2℃和238.9±2℃处具有吸热峰，在142.4℃±2℃和225.7℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型G的差示扫描量热图谱如图15所示。
具体地，晶型G的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中失重小于17％(具体为16.4％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型G的热重分析图谱如图15所示。
具体地，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括15.12、18.61、22.01中的任意一个或多个。
具体地，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括9.16、11.69、15.12、18.61、19.52、22.01、24.00。
更具体地，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括14.33、17.88、25.78中的任意一个或多个。优选地，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图16所示。
具体地，晶型H的差示扫描量热图谱在145℃±2℃、227.5℃±2℃、239.4±2℃处具有吸热峰，在239℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型H的差示扫描量热图谱如图17所示。
具体地，晶型H的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中失重小于15％(具体为14.4％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型H的热重分析图谱如图17所示。
具体地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括4.35、19.99、29.26中的任意一个或多个。
具体地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.35、12.98、13.24、19.99、26.11、29.26。
更具体地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括7.03、10.94、25.61中的任意一个或多个。优选地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图18所示。
具体地，晶型I的差示扫描量热图谱在165.4℃±2℃、209.3℃±2℃和239.5℃±2℃处具有吸热峰，在213.8℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型I的差示扫描量热图谱如图19所示。
具体地，晶型I的热重分析图谱在被加热至150℃±2℃过程中失重小于3％(具体为2.1％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型I的热重分析图谱如图19所示。
具体地，晶型J使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括16.58、28.07、28.14、29.88中的任意一个或多个。
具体地，晶型J使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括16.58、17.00、26.42、27.99、28.07、28.14、29.88。
更具体地，晶型J使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括26.11、29.94、34.78中的任意一个或多个。优选地，晶型J使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图20所示。
具体地，晶型J的差示扫描量热图谱在132.9℃±2℃、227.8℃±2℃和239.1℃±2℃处具有吸热峰，在197.7℃±2℃和231.0℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型J的差示扫描量热图谱如图21所示。
具体地，晶型J的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中失重小于11％(具体为10.4％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型J的热重分析图谱如图21所示。
具体地，晶型K使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.47、12.60、17.13中的任意一个或多个。
具体地，晶型K使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.29、8.83、10.47、12.60、14.27、17.13、23.56。
更具体地，晶型K使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括12.27、15.67、17.43、19.90中的任意一个或多个。优选地，晶型K使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图22所示。
具体地，晶型K的差示扫描量热图谱在228.2℃±2℃处具有吸热峰。优选地，晶型K的差示扫描量热图谱如图23所示。
具体地，晶型K的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中失重小于1.5％(具体为1.2％)，在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型K的热重分析图谱如图23所示。
具体地，式(I)化合物所涵盖的具体化合物(如，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮)可为结晶形式，可参考WO2022/138987A1和/或WO2022/138988A1制备，上述专利申请通过引用的方式纳入本申请。
例如，上述具体化合物的同位素形式可由以下任一结构式表示：
具体地，上述具体化合物的氘代同位素形式和制备方法等记载于CN114507221A，其通过引用的方式纳入本申请。
式(I)化合物所涵盖的具体化合物(如，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮)的盐，例如马来酸盐、富马酸盐或对甲苯磺酸盐等，可以参考WO2022/138987A1和/或WO2022/138988A1的记载，上述专利申请通过引用的方式纳入本申请。上述具体化合物的盐的结晶形式选自所述化合物富马酸盐或甲苯磺酸盐的结晶形式，其具体结构和制备方法记载于WO2022/138987A1和/或WO2022/138988A1，上述专利申请通过引用的方式纳入本申请。
具体地，本申请所述化合物的盐的结晶形式为单一晶型；或者，本申请所述化合物的盐的结晶形式为至少包含两种晶型的混合物(例如，多晶型)。优选地，本申请所述化合物的盐的结晶形式为所述化合物的富马酸盐的单一晶型或多晶型，例如为所述化合物的富马酸盐的两种晶型的混合物。
具体地，本申请所述化合物的盐的结晶形式可为溶剂合物。
具体地，本申请所述化合物的盐的结晶形式可为无水物。
本申请还包括本申请所包括的各具体化合物与其他分子形成的复合物或共晶或共无定形形式，其中所述其他分子可以是其他的活性化合物、共晶形成物等。
术语“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(cocrystals former，CCF)在氢键、范德华力、π-π共轭作用或卤键等非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
术语“共无定形”是指活性药物成分(API)与其他生理上可接受的小分子物质(例如API2或小分子药用辅料等)通过氢键等非共价键、离子键或无相互作用力而形成的具有单一玻璃化转变温度(Tg)的单相无定形二元或多元体系，其中活性药物成分与其他生理上可接受的小分子物质在室温下为固体。共无定形物中这些组分在分子水平上紧密地混合在一起，组分间也不存在固定的化学计量比。“共无定形”样品可以通过熔体和基于溶剂的方法制备，例如喷雾干燥、溶剂蒸发、冷冻干燥、超临界流体沉淀、熔体淬火、热熔挤出、球磨和低温研磨等。X射线粉末衍射(XRPD)与差示扫描量热法(DSC)一起可用于鉴定样品在制备后是否为“共无定形”，例如通过测量布拉格峰的缺失和单一玻璃化转变温度的出现来鉴别。
在一个实施方案中，使用的是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式。
具体地，所述结晶形式是结晶形式A，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括选自10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个。
优选地，结晶形式A其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，或还包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，或还包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个。
更优选地，结晶形式A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、23.8，或，还包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，和/或，还包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个。
最优选地，结晶形式A其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图24所示。
优选的，所述结晶形式(如结晶形式A)中化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的摩尔比为1:1。
在一个具体实施方案中，本发明提供了本申请所述的化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式(如结晶形式A)在制备用于治疗或预防受试者的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述用途为在制备抑制呼吸道合胞病毒的药物中的用途，或者在制备用于治疗或预防受试者因呼吸道合胞病毒感染所致的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途。
上述化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式可以参考CN114591304A的记载，上述专利申请通过引用的方式纳入本申请。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例
I.制备实施例
1.(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的制备
向6-乙硫基-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(450mg,1.091mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(258mg,1.419mmol)在THF(10mL)中的溶液中，在0℃下首先滴加LHMDS(1M在THF中,1.00mL,1.00mmol)，搅拌30min，再滴加LHMDS(1M在THF中,1.00mL,1.00mmol)，持续搅拌。将反应混合物在0℃搅拌2.5h，随后在室温下搅拌40min。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/异丙醚(体积比为5:1)重结晶，随后真空干燥得到浅粉色固体。将浅粉色固体在5mL异丙醇中分散，搅拌，加热至回流，冷却，抽滤。将所得滤饼真空干燥，得到固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(380.1mg)。
2.(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的各晶型的制备
2.1晶型A的制备方法
称取20.6mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入10.0mL乙二醇二甲醚中，使其完全溶解，随后在室温敞口放置2周，然后离心分离(10000rpm,4min)，得到本申请所述化合物的晶型A。
2.2晶型B的制备方法
称取15.0mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入0.8mL二氧六环，使其完全溶解，随后向溶液中快速加入4.0mL正庚烷，于室温搅拌1小时，然后离心分离(10000rpm,4min)后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型B。
2.3晶型C的制备方法
称取15.0mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入0.8mL二氧六环中，使其完全溶解，随后向溶液中加入4.0mL异丙醚，于室温搅拌1小时，然后离心分离(10000rpm,4min)后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型C。
2.4晶型D的制备方法
称取19.5mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入0.2mL DMF中，使其完全溶解，随后在室温敞口放置2周，然后离心分离(10000rpm,4min)，得到本申请所述化合物的晶型D。
2.5晶型E的制备方法
称取20.6mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入10.0mL乙酸乙酯中，于室温搅拌1周，然后离心分离(10000rpm,4min)后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型E。
2.6晶型F的制备方法
称取15.0mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入0.6mL四氢呋喃中，使其完全溶解，随后向溶液中加入3.0mL甲苯，于室温搅拌1小时，然后离心分离(10000rpm,4min)后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型F。
2.7晶型G的制备方法
称取15.0mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入到0.8mL二氧六环中，使其完全溶解，随后向溶液中缓慢滴加加入2.4mL正庚烷，于室温搅拌1小时，然后离心分离(10000rpm,4min)后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型G。
2.8晶型I的制备方法
称取19.8mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入3.0mL丙酮中，使其完全溶解，随后在室温敞口放置2周，得到本申请所述化合物的晶型I。
2.9晶型J的制备方法
称取14.9mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入0.5mL甲酸丁酯中，使其完全溶解，随后向溶液中加入0.5mL二氯甲烷，于室温搅拌1周，然后离心分离(10000rpm,4min)后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型J。
2.10晶型K的制备方法
称取15.0mg上述制备实施例制备的固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入1.0mL甲醇中，于室温搅拌1周，然后离心分离(10000rpm,4min)后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型K。
3.(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式的制备
取(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸固体形式(15.2mg)加入1.0mL丙酮配置得到悬浮液，在室温悬浮搅拌7天，分离悬浮液，固体真空干燥，得到白色固体结晶形式A，具有如图24所示的XRPD谱图。
II.生物学实施例
细胞毒性试验
1.将细胞(即，LLC-MK2细胞)接种至96孔板，37℃，二氧化碳培养箱培养备用。
2.将化合物((6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式A))稀释成不同浓度到培养基中，接种至96孔板中，每个样品重复4孔。
3.在样品(即，不同浓度的化合物溶液)处理24小时后使用CCK8方法检测细胞活性，计算化合物对细胞的毒性，计算IC50值。
具体实验方法如下：
LLC-MK2恒河猴肾细胞来源于中国典型培养物保藏中心。培养基：MEM培养基+10％胎牛血清。
将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式A用0.1％的DMSO溶解后，再溶于100μL MEM培养基(含10％胎牛血清)，使其终浓度为10μM、20μM、50μM、100μM、150μM、300μM，以溶剂0.1％的DMSO为空白对照，以MEM培养基(含10％胎牛血清)为阴性对照。
将相应的宿主细胞消化后，调整浓度至5×106个/mL，接种至96孔板中，100μL/孔，每个板子留一列空白的孔作为系统对照，置于37℃二氧化碳培养箱中培养。
24小时后，将培养板全部取出，去除培养基，将样品和对照物DMSO分别加入培养板，每个浓度6孔。系统对照孔中加入MEM培养基(含10％胎牛血清)。
48小时后，采用CCK8方法检测细胞的活性。去除每孔中的液体，在每孔中加入含有10％CCK8试剂的MEM培养基(含10％胎牛血清)，于37℃5％二氧化碳培养箱中培养2小时后于酶标仪450nm下测定吸光度。
经测试，最高浓度300μM的化合物处理细胞48小时后，LLC-MK2细胞的存活率为90.11％。
结果：对所有的宿主细胞，所测试化合物的IC50值均大于300μM。
结论：在相对宽泛的浓度范围内，所测试的化合物对所测试的细胞(即，LLC-MK2细胞)均无细胞毒性。
抗病毒实验
1.样品制备
将相应的宿主细胞消化后，调整浓度至5×106个/mL，接种至12孔板中，每孔1mL。24小时后，将不同浓度的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式A(0.1μM、0.5μM、0.75μM、1μM、30μM)或DMSO，在室温下，与适当滴度的病毒液混合，实验中所用的病毒滴度见表1。去除12孔板中的培养基，并用PBS清洗细胞，并去除PBS，将病毒和药物的混合液加入12孔板中进行细胞感染。以DMSO作为空白对照，以无血清MEM培养基作为阴性对照。感染2小时后，去除孔板中含有病毒的溶液，并更换为含有对应浓度(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮和富马酸的结晶形式A的MEM培养基(含10％胎牛血清)。待12孔板中对照组DMSO处理的孔中，半数以上细胞出现细胞病变效应(cytopathiceffect，CPE)后，收集每孔上清液，以收集的上清液感染相应宿主细胞，进行TCID50检测。每个浓度三个复孔。
2.TCID50法测定病毒滴度，测定方法如下：
将相应的宿主细胞按照2×104个/孔的量接种到96孔板中，待细胞汇合度达到70％以上即可用于滴度测定。首先将上述步骤1中收集的培养上清液记为10-0，按照10倍的梯度进行稀释，稀释浓度从10-1至10-7。稀释完成后弃去96孔板中的培养液，并将培养上清稀释液加入96孔板中，每个孔加入100μL稀释液，每个稀释度重复8个孔，并在8个孔中加入无血清MEM(最小必需培养基)作为阴性对照，放入37℃含有5％二氧化碳的培养箱中孵育1h。孵育完成后弃去上清液，并在每孔中加入100μL含2％FBS的MEM，置于37℃5％CO2的培养箱中培养，培养时间根据病毒种类决定。对应病毒病变的时间见表1。随后用倒置显微镜观察每个孔中细胞病变(CPE)的发生情况，并记录每个稀释度CPE阳性孔的数量。最后，根据Reed-Muench的计算方法(Stephan,1977)计算病毒的滴度，并按以下公式计算病毒抑制率。
抑制率＝(1-药物处理组的病毒滴度/溶媒处理组的病毒滴度)×100％
化合物对病毒的半数有效浓度(EC50)测定方法如下：
EC50计算方法：首先使用EXCEL软件计算每个浓度对应的抑制率，接着打开Graphpad Prism 8.0软件，①新建Grouped图表，X栏输入药物浓度值，Group A栏输入对应的抑制率，②点击analyze，点击transform concentrations(X)，点击OK，③点击transformto logarithms，点击OK，④点击Transform X进行曲线拟合，点击analyze，点击OK，⑤点击Dose-response-Inhibition，点击Log(inhibitor)vs.response—Variable slope(fourparameters)，点击OK，可在Nonlin fit栏中看到拟合的EC50值。
治疗指数(TI)＝半数毒性浓度(IC50)/半数有效浓度(EC50)
表1抗呼吸道合胞病毒的实验及其结果
续表1
| 序号 | 病毒滴度 | 感染病毒滴度 | 感染时间 | 宿主细胞半数CPE |
| 1 | 5.0×106TCID50/ml | 1.0×106TCID50/ml | 2h | 约7d出现 |
| 2 | 5.0×106TCID50/ml | 5.0×105TCID50/ml | 2h | 约7d出现 |
结果：
由上表和图1见，测试化合物对两种呼吸道合胞病毒均具有抑制作用。
经30μM测试化合物处理后的呼吸道合胞病毒A型(VR-1540)的滴度由105.83TCID50/mL降低到102.20TCID50/mL，经30μM测试化合物处理后的呼吸道合胞病毒B型(VR-955)的滴度由104.88TCID50/mL降低到102.08TCID50/mL。
测试化合物对呼吸道合胞病毒A型(VR-1540)的EC50值小于0.1μM，对呼吸道合胞病毒B型(VR-955)的EC50值小于0.1μM。
测试化合物针对呼吸道合胞病毒的治疗指数(TI)高于3000。
结论：所测试的化合物对宿主细胞中的相应呼吸道合胞病毒具有抑制活性，并具有较高的治疗安全性。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.式(I)化合物，或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、结晶形式、前药、复合物、共晶、共无定形物或同位素形式在制备用于治疗或预防受试者的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途，
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H或者取代的或未取代的C1-C6烷基；
X为卤素；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4或5；
其中，所述用途为在制备抑制呼吸道合胞病毒的药物中的用途，或者在制备用于治疗或预防受试者因呼吸道合胞病毒感染所致的呼吸道感染及其相关疾病或病症的药物中的用途；
优选，取代基为一个或多个以下基团，独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基；
优选，每个X彼此相同或不同。
2.根据权利要求1的用途，其中，R1和R2各自独立地为未取代的C1-C6烷基；和/或，R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，X为氟或氯；m为1或2；和/或，n为2、3或4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，当n为3时，X为2,3,4-位取代基、2,3,6-位取代基、2,4,5-位取代基、2,5,6-位取代基、3,4,5-位取代基、3,5,6-位取代基，或4,5,6-位取代基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，式(I)化合物为
或其盐、异构体、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、结晶形式、前药、复合物、共晶、共无定形物或同位素形式。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述式(I)化合物与富马酸形成结晶形式；
优选所述结晶形式是结晶形式A，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括选自10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个；
优选地，结晶形式A其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，或还包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，或还包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个；
更优选地，结晶形式A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、23.8，或，还包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，和/或，还包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个；
最优选地，结晶形式A其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图24所示；
优选所述结晶形式中式(I)化合物与富马酸的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述呼吸道合胞病毒包括呼吸道合胞病毒A型和/或呼吸道合胞病毒B型；更优选地，所述呼吸道合胞病毒A型包括VR-1540，和/或，所述呼吸道合胞病毒B型包括VR-955。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述呼吸道感染及其相关疾病或病症为上呼吸道感染及其相关疾病或病症。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述呼吸道感染及其相关疾病或病症包括感冒、鼻炎、流行性感冒、支气管炎、细支气管炎、肺炎、心肌炎、肺水肿、流行性腹泻；
优选所述呼吸道感染及其相关疾病或病症包括：发热、鼻塞、流涕、头痛、乏力、肌肉酸痛、咽痛、咳嗽、腹泻、呕吐、支气管炎、细支气管炎、肺炎、和/或心肌炎。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述受试者为人，例如儿童、成年人或老年人。
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