CN104497093A - 一种甘草次酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘草次酸的制备方法。该制备方法，包括如下步骤：(1)将甘草提取物进行超声波提取，得滤液；所述甘草提取物中，甘草酸的质量百分含量为9％～70％；(2)超声波条件下，向所述滤液中加入催化剂，经乙酰化反应即得乙酰甘草次酸；所述催化剂为硫酸、盐酸和磷酸中任一种；(3)在超声波和碱存在的条件下，所述乙酰甘草次酸经去乙酰化反应，即得所述甘草次酸。本发明采用超声波提取和超声波反应技术显著缩短了反应时间，降低了溶剂的消耗量，对环境污染小，副反应少，明显提高了转化率；以甘草提取物为原料，扩展了原料范围，解决了以往原料成本高，反应时间长，环境污染严重等问题；生产成本低，产品纯度高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘草次酸的制备方法，具体涉及一种超声辅助制备甘草次酸的方法，属于生物医药领域。
背景技术
甘草是我国传统中药材，应用历史悠久，名扬海内外。早在战国时期，就有利用甘草治病的记载，距今己有2500多年。东汉《神农本草》称甘草为“美草”和“密甘”，列为上品。中医药认为：甘草味甘、平，是补脾益气，止咳祉疾，缓急止痛，调和诸药，解毒的良药。美国FDA将甘草提取物列为安全无毒物质。
甘草主要成分甘草酸水解脱去两分子葡萄糖醛酸形成了甘草次酸。甘草次酸在医药行业的应用主要有：具有肾上腺皮质激素样作用可用于治疗肾上腺皮质减退症(阿狄森氏病)并有利尿作用；抗菌消炎、抗肿瘤作用可制成抗炎抗过敏制剂用于治疗风湿性关节炎气喘过敏性及职业性皮炎眼鼻喉科炎症及溃疡等。近年研究表明，甘草次酸有一定防癌和抗癌作用，可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。
目前，国内外有关甘草次酸转化的方法主要有化学法和微生物法，微生物法转化时间长，效率低，不利于工业化生产。化学方法通常是以高纯度甘草酸盐或甘草酸为原料，经过硫酸水解，过滤，水解时间长，转化率低，除渣困难，无法得到高纯度产品。
在申请号CN101817867B、发明名称为《一种甘草次酸的制备方法》的发明专利中，高颖等利用化学方法将甘草酸或甘草酸盐转化为乙酰甘草次酸，然后进一步去乙酰化得到甘草次酸，此方法转化率高，但转化时间较长，去乙酰化需3-6h。
随着超声技术的发展，被广泛应用于天然化合物及生物活性成分的提取及转化。超声在液体中传播时会产生特有的超声空化现象，由于声空化现象产生气泡的非线性振动以及它们破灭时产生爆破压力，所以伴随空化现象能产生许多物理和化学效应。利用超声空化可以促进某些化学反应过程；破坏植物细胞壁，促进化学成分向溶剂中溶解，提高化学成分溶出率。超声技术具有高收率、高选择性、快速加热、易于控温及低溶剂消耗、设备尺寸较小、无污染能源的使用、减少废物及产品的污染，对热敏性物质可快速提取，降低其热分解作用，减少副产物的生成，提取过程可快速启动，过程简单等一系列优点。因此，提出一种超声波辅助制备甘草次酸的方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种甘草次酸的制备方法，本发明以甘草提取物为原料，引入超声波辅助提取甘草酸及制备甘草次酸，明显缩短了提取时间及反应时间，减少了溶剂使用量，降低了能耗，可应用于大规模生产；本发明方法所制备的甘草次酸可达到欧洲及日本药典的标准。
本发明提供的甘草次酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甘草提取物进行超声波提取，得滤液；
所述甘草提取物中，甘草酸的质量百分含量为9％～70％；
(2)超声波条件下，向所述滤液中加入催化剂，经乙酰化反应即得乙酰甘草次酸；
所述催化剂为硫酸、盐酸和磷酸中任一种；
(3)在超声波和碱存在的条件下，所述乙酰甘草次酸经去乙酰化反应，即得所述甘草次酸。
上述制备方法，步骤(1)中，所述甘草提取物为甘草霜、甘草甜素、甘草酸粉、甘草酸单铵盐和甘草酸单钾盐中至少一种；所述甘草酸的质量百分含量具体可为9％～70％、9％～22％、22％～70％、12％～65％、9％、12％、22％、65％或70％。
上述制备方法，步骤(1)中，所述超声波提取在乙酸水溶液中进行；
所述乙酸水溶液的体积百分含量为50％～90％，具体可为50％～70％、70％～90％、50％、70％或90％；
所述乙酸水溶液的用量为：每1g所述甘草提取物需要4～6mL所述乙酸水溶液，具体可为4mL、5mL或6mL。
上述制备方法，步骤(2)中，每1g所述甘草提取物需要0.03～0.06mL所述催化剂；
所述催化剂为浓硫酸。
上述制备方法中，所述超声波提取和所述乙酰化反应的时间均可为30～60min，具体可为30min～45min、45min～60min、30min、45min或60min；均可在300W～700W功率下进行，具体可在300W～500W、500W～700W、300W、500W或700W下进行。
上述制备方法，步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种；
所述碱的水溶液的用量为：每1g所述乙酰甘草次酸需要1～4mL所述碱的水溶液，具体可需要1～4mL、1～3mL、2～4mL、1mL、2mL、3mL或4mL所述碱的水溶液。
所述碱的水溶液的摩尔浓度为2～5mol/L、具体可为2～4mol/L、4～5mol/L、2mol/L、4mol/L或5mol/L。
上述制备方法中，所述去乙酰化反应的时间可为30～90min，具体可为30min～60min、60min～90min；可在100～700W下进行，具体可在100～500W、300W～700W、100W、300W、500W或700W下进行。
上述制备方法还包括将所述甘草次酸加至亲水性有机溶剂中溶解，经重结晶即得所述甘草次酸的步骤；
所述亲水性有机溶剂为乙醇或甲醇；
所述亲水性有机溶剂以其水溶液的形式添加，所述水溶液的体积分数为80％～95％，具体可为80％～90％、90％～95％、80％、90％或95％；；
所述水溶液的用量为：每1g所述甘草次酸需要10～20mL所述水溶液，具体需要10mL、15mL或20mL所述水溶液；
所述重结晶的次数为3～5次，具体可为3次～4次、4次～5次、3次、4次或5次。
本发明具有以下优点：
(1)采用超声波提取和超声波反应技术显著缩短了反应时间，降低了溶剂的消耗量，对环境污染小，副反应少，明显提高了转化率；
(2)以甘草提取物为原料，引入超声波提取和超声波反应，制备甘草次酸。扩展了原料范围，解决了以往原料成本高，反应时间长，转化率低，副反应多，环境污染严重，成本高等问题；
(3)生产成本低，对环境污染小，实现甘草酸转化为甘草次酸，其纯度大于98％(HPLC法)，适合大规模生产。
附图说明
图1为利用本发明方法制备甘草次酸的流程图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
乙酰甘草次酸及甘草次酸HPLC含量检测：操作依据照中国药典2010年版二部附录VI D。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.01mol/L磷酸溶液(80：20)为流动相；检测波长为252nm。样品以无水甲醇溶解，定容，摇匀；分别精密吸取20uL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一法计算。
实施例1、甘草次酸的制备
如图1所示，取甘草霜(甘草酸的含量9％，HPLC法)400g，加50％(v/v)乙酸水溶液2400mL，超声波功率设置300W提取60min，过滤除去滤渣，再加入催化剂浓硫酸(98.3wt％)12mL，超声波功率设置300W，反应60min。过滤所得固体物乙酰甘草次酸，用200mL水冲洗，在物料温度60℃干燥。得到乙酰甘草次酸25.12g，纯度为90.5％。
称取20.3g上述乙酰甘草次酸；加入浓度为5mol/L的NaOH溶液(20.3mL)；放入超声波反应器中反应60min，超声波功率为100W；反应完成后降至25℃，过滤，水洗滤饼，除去盐类；滤饼烘干后得到粗品甘草次酸17.8g；将粗品甘草次酸加入20倍量(356mL)的80％(v/v)乙醇溶解，重结晶5次，结晶烘干后得到精品甘草次酸16.1g，HPLC含量为98.45％，总杂质峰不超过2％，单一杂质峰不超过0.7％，完全符合欧洲药典标准。
实施例2、甘草次酸的制备
如图1所示，取甘草酸粉(甘草酸的含量22％，HPLC)200g，加70％(v/v)乙酸水溶液1000mL，超声波功率设置500W提取45min，过滤除去滤渣，再加入催化剂浓硫酸(98.3wt％)6mL，超声波功率设置500W，反应45min。过滤所得固体物乙酰甘草次酸，用300mL水冲洗，在物料温度60℃干燥。得到乙酰甘草次酸38.46g，纯度为92.3％(HPLC)。
称取20.5g上述乙酰甘草次酸；加入浓度为4mol/L的KOH溶液(41mL)；放入超声波反应器中反应90min，超声波功率为300W；反应完成后降至25℃，过滤，水洗滤饼，除去盐类；滤饼烘干后得到粗品甘草次酸18.6g；将粗品甘草次酸加入10倍量(186mL)90％(v/v)乙醇溶解，重结晶4次，结晶烘干后得到精品甘草次酸16.4g，HPLC含量为98.21％。总杂质峰不超过2％，单一杂质峰不超过0.7％，完全符合欧洲药典标准。
实施例3、甘草次酸的制备
如图1所示，取甘草酸单铵盐(甘草酸的含量70％HPLC)200g，加90％(v/v)乙酸水溶液800mL，超声波功率设置700W提取30min，过滤除去滤渣，再加入催化剂浓硫酸(98.3wt％)12mL，超声波功率设置700W，反应30min。过滤所得固体物乙酰甘草次酸，用400mL水冲洗，在物料温度60℃干燥。得到乙酰甘草次酸60.38g，纯度为95.5％(HPLC)。
称取20.4g上述乙酰甘草次酸；加入浓度为2mol/L的NaOH溶液(81.6mL)；放入超声波反应器中反应60min，超声波功率为500W；反应完成后降至25℃，过滤，水洗滤饼，除去盐类；滤饼烘干后得到粗品甘草次酸18.1g；将粗品甘草次酸加入10倍量(181mL)95％(v/v)乙醇溶解，重结晶3次，结晶烘干后得到精品甘草次酸16.8g，HPLC含量为98.35％。总杂质峰不超过2％，单一杂质峰不超过0.7％，完全符合欧洲药典标准。
实施例4、甘草次酸的制备
如图1所示，取甘草甜素(甘草酸的含量12％，HPLC)400g，加50％(v/v)乙酸水溶液2400mL，超声波功率设置300W提取60min，过滤除去滤渣，再加入催化剂浓硫酸(98.3wt％)20mL，超声波功率设置300W，反应60min。过滤所得固体物乙酰甘草次酸，用200mL水冲洗，在物料温度60℃干燥。得到乙酰甘草次酸29.42g，纯度为91.5％(HPLC)。
称取20.6g上述乙酰甘草次酸；加入浓度为4mol/L的KOH溶液(61.8mL)；放入超声波反应器中反应30min，超声波功率为700W；反应完成后降至25℃，过滤，水洗滤饼，除去盐类；滤饼烘干后得到粗品甘草次酸19.0g；将粗品甘草次酸加入15倍量(285mL)90％(v/v)甲醇溶解，重结晶5次，结晶烘干后得到精品甘草次酸17.2g，HPLC含量为98.13％。总杂质峰不超过2％，单一杂质峰不超过0.7％，完全符合欧洲药典标准。
实施例5、甘草次酸的制备
如图1所示，取甘草酸单钾盐(甘草酸的含量65％HPLC)200g，加90％(v/v)乙酸水溶液800mL，超声波功率设置700W提取30min，过滤除去滤渣，再加入催化剂浓硫酸(98.3wt％)12mL，超声波功率设置700W，反应30min。过滤所得固体物乙酰甘草次酸，用400mL水冲洗，在物料温度60℃干燥。得到乙酰甘草次酸64.15g，纯度为96.8％(HPLC)。
称取20.8g上述乙酰甘草次酸；加入浓度为2mol/L的NaOH溶液(83.2mL)；放入超声波反应器中反应30min，超声波功率为500W；反应完成后降至25℃，过滤，水洗滤饼，除去盐类；滤饼烘干后得到粗品甘草次酸18.8g；将粗品甘草次酸加入10倍量(188mL)95％甲醇(v/v)溶解，重结晶3次，结晶烘干后得到精品甘草次酸16.3g，HPLC含量为98.65％。总杂质峰不超过2％，单一杂质峰不超过0.7％，完全符合欧洲药典标准。
Claims (9)
1.一种甘草次酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甘草提取物进行超声波提取，得滤液；
所述甘草提取物中，甘草酸的质量百分含量为9％～70％；
(2)超声波条件下，向所述滤液中加入催化剂，经乙酰化反应即得乙酰甘草次酸；
所述催化剂为硫酸、盐酸和磷酸中任一种；
(3)在超声波和碱存在的条件下，所述乙酰甘草次酸经去乙酰化反应，即得所
述甘草次酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述甘草提取物为甘草霜、甘草甜素、甘草酸粉、甘草酸单铵盐和甘草酸单钾盐中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述超声波提取在乙酸水溶液中进行；
所述乙酸水溶液的体积百分含量为50％～90％；
所述乙酸水溶液的用量为：每1g所述甘草提取物需要4～6mL所述乙酸水溶液。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，每1g所述甘草提取物需要0.03～0.06mL所述催化剂；
所述催化剂为浓硫酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述超声波提取和所述乙酰化反应的时间均为30～60min，均在300W～700W功率下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种；
所述碱的水溶液的用量为：每1g所述乙酰甘草次酸需要1～4mL所述碱的水溶液；
所述碱的水溶液的摩尔浓度为2～5mol/L。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述去乙酰化反应的时间为30～90min，在100～700W下进行。
8.权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括将所述甘草次酸加至亲水性有机溶剂中溶解，经重结晶即得所述甘草次酸的步骤；
所述亲水性有机溶剂为乙醇或甲醇。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述亲水性有机溶剂以其水溶液的形式添加，所述水溶液的体积分数为80％～95％；
所述水溶液的用量为：每1g所述甘草次酸需要10～20mL所述水溶液；
所述重结晶的次数为3～5次。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: BEIJING ZHONGNONG HUIKANG BIOLOG SCIENCE + TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20150906 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 100020, Beijing Chaoyang District East Third Ring Road 38 Allianz building, 25 floor Applicant after: Pufansheng Biotechnology (Beijing) Limited by Share Ltd. Applicant after: BEIJING ZHONGNONG HUIKANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: 100020, Beijing Chaoyang District East Third Ring Road 38 Allianz building, 25 floor Applicant before: PUFANSHENG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY (BEIJING) CO.,LTD. Applicant before: BEIJING ZHONGNONG HUIKANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO.,LTD. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: PUFANSHENG BIOLOGICAL SCIENCE + TECHNOLOGY (BEIJING) LTD. TO: PUFANSHENG BIOLOGICAL SCIENCE + TECHNOLOGY (BEIJING) CO., LTD. |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150906 Address after: 100020, Beijing Chaoyang District East Third Ring Road 38 Allianz building, 25 floor Applicant after: Pufansheng Biotechnology (Beijing) Limited by Share Ltd. Address before: 100020, Beijing Chaoyang District East Third Ring Road 38 Allianz building, 25 floor Applicant before: Pufansheng Biotechnology (Beijing) Limited by Share Ltd. Applicant before: BEIJING ZHONGNONG HUIKANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO.,LTD. |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150408 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |