KR20130059454A - 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법 - Google Patents

사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130059454A
KR20130059454A KR1020137010894A KR20137010894A KR20130059454A KR 20130059454 A KR20130059454 A KR 20130059454A KR 1020137010894 A KR1020137010894 A KR 1020137010894A KR 20137010894 A KR20137010894 A KR 20137010894A KR 20130059454 A KR20130059454 A KR 20130059454A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
resin
xad
purification
Prior art date
Application number
KR1020137010894A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101514903B1 (ko
Inventor
자오리 장
시동 리우
종하오 줘
샤오밍 지
Original Assignee
샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201010297406 priority Critical
Priority to CN201010297406.2 priority
Application filed by 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 filed Critical 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority to PCT/CN2011/080220 priority patent/WO2012041218A1/zh
Publication of KR20130059454A publication Critical patent/KR20130059454A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101514903B1 publication Critical patent/KR101514903B1/ko

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/22Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K1/00General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16Extraction; Separation; Purification by chromatography

Abstract

본 발명에는 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법이 기재되었으며, 상기 방법은 (1) 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 매크로다공성 흡착수지에 주입하는 단계, (2) 물, 유기용매, 또는 물과 유기용매의 혼합액을 세척액으로 사용하여 매크로다공성 흡착수지를 세척하는 단계, 및 (3) 물, 유기용매, 또는 물과 유기용매의 혼합액을 용리액으로 사용하여 매크로다공성 흡착수지로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 용리시키는 단계를 포함한다. 상기 정제방법은 기존 기술에 비해 유기용매의 사용량이 적고 실리카겔을 사용하지 않으며, 환경에 대한 오염이 적은 장점을 가지고 있으며, 수집한 화학식 I의 화합물의 순도는 기존에 공개한 방법에 비해 개선되었다.
[화학식 Ⅰ]

Description

사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법{Process for purifying cyclic lipopeptide compounds or salts thereof}
본 발명은 유기화학 분야에 관한 것이며, 화학식 Ⅰ로 표시된 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법에 관한 것이다.
진균 감염은 이미 면역결핍 환자의 발병률 및 사망률을 높이는 주요 원인이 되고 있다. 지나간 20년간 곰팡이균의 발병률도 현저히 제고되었다. 진균 감염의 주요한 발병 대상은 중환자, 외과환자 및 HIV 감염, 백혈병 및 기타 종양 질병 환자이다. 인체기관 이식 환자 역시 진균감염의 위험 대상이 되고 있다.
에치노칸딘(Echinocandins)은 일종의 신규 항진균 물질이며, 칸디다균 또는 누룩곰팡이에 의한 감염 치료에 효과가 뛰어나다. 이러한 약물에는 또한 카스포푼진 및 미카푼진 등이 있다. 에치노칸딘계 약물은 1,3-β 글리코시드 결합의 형성을 억제하는 것을 통해 진균을 억제하여 인체에 대한 손상을 진일보 막아준다. 효과적인 동시에 부작용도 감소시켜 사용과정에 있어서 전통적인 항진균 약물에 비해 더 안전하다.
FK463(미카푼진)은 화학식 Ⅲ으로 표시된 화합물이며, 전구체인 화학식 Ⅱ의 화합물 FR901379 (M0)의 측쇄를 자르는 방법을 통해 화학식 Ⅰ의 화합물 FR179642 (M1)를 얻은 후, 측쇄를 합성 첨가하는 방법으로 얻는다. 즉, 고순도의 미카푼진을 얻기 위하여는 순도가 높은 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는 것이 중요하다.
Figure pct00001

이미 알려진 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 아실기 측쇄의 탈아실화 효소는 스트렙토마이세타세에(streptomycetaceae) 속 세균인 스트렙토마이세스 어눌라투스(Streptomyces anulatus) 4811호 균주, 스트렙토마이세스 어눌라투스 8703호 균주, 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 6907호 균주, 및IFO13244,IFO6798,IFO31963,IFO9951,NRRL12052 등이 있다. US5376634에는 효소반응을 통해 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킨 후, 전환용액을 여과시키고, 활성탄 컬럼으로 초보적으로 정제한 후, 실리카겔 컬럼을 사용하여 진일보 정제하는 정제방법이 기재되어 있다. 감압 농축 후, 백색 고체상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻었다. 이 방법은 사용되는 유기용매의 양이 많고 사용한 활성탄 및 실리카겔을 재활용할 수 없어 환경오염이 쉽게 일어나며 작업자의 신체건강에 큰 영향을 미치고, 산업화 대규모 생산에 적합하지 않다.
이리하여, 본 분야에서는 대량의 용제가 필요 없고 실리카겔을 사용하지 않는 정제방법을 급히 필요로 하며, 상기 기존기술에 존재하는 결함을 극복하는 동시에 화학식 Ⅰ의 화합물의 순도를 개선시켜야 한다.
본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ의 화합물을 정제하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명에서는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염의 정제방법을 제공하며, 이 방법에는 하기 단계가 포함된다.
(1) 하기 화학식 Ⅰ의 조 화합물(crude compound)을 매크로다공성 흡착수지에 주입하는 단계;
(2) 물, 유기용매, 또는 물과 유기용매의 혼합 용액을 세척액으로 사용하여 상기 매크로다공성 흡착수지를 세척하는 단계; 및
(3) 물, 유기용매, 또는 물과 유기용매의 혼합 용액을 용리액으로 사용하여 상기 매크로다공성 흡착수지로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 용리시키는 단계.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00002

본 발명에서 제공하는 상기 정제방법에 있어서, 상기 매크로다공성 흡착수지는 스티렌과 디비닐벤젠(divinylbenzene)의 중합으로 얻은 비극성 방향족 흡착수지, 또는 메타크릴레이트 단위구조를 포함하는 중간 극성의 메타크릴산 흡착수지로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 흡착수지는 XAD-1, XAD-2, XAD-3, XAD-4, XAD-5, XAD-16, XAD-16HP, HP-10, HP-20, HP-20ss, HP-21, HP-30, HP-40, HP-50, SP-825, SP-850, SP-70, SP-700, SP-207, SP207ss, XAD-6, XAD-7, XAD-7HP, XAD-8, HP-2MG, 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 흡착수지는 할로겐 원소가 화학결합을 통해 스티렌 중합기질과 결합한 중합체를 포함한 흡착수지이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 흡착수지는 브롬 원소가 화학결합을 통해 스티렌 중합기질과 결합한 중합체를 포함한 흡착수지이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 흡착수지는 SP-207, SP207ss 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 단계 (1)에서, 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액을 매크로다공성 흡착수지로 충진한 컬럼 크로마토그래피에 통과시키거나, 또는 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액을 매크로다공성 흡착수지와 혼합하여 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 매크로다공성 흡착수지에 주입시킨다. 상기 통과 속도(flow rate)는 시간 당 0.1 내지 10개 컬럼상 체적(column volume)이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액에는 이온화 가능한 염이 포함된다. 상기 매크로다공성 흡착수지는 스티렌과 디비닐벤젠(divinylbenzene)의 중합으로 얻은 비극성 방향족 흡착수지, 또는 메타크릴레이트 단위구조를 포함한 중간 극성의 메타크릴산 흡착수지로부터 선택된다. 이온화 가능한 염에는 황산염, 질산염, 할로겐함유염, 인산염, 초산염, 탄산염, 구연산염, 규산염, 과산화황산염, 크롬산염, 젖산염, 수산염(oxalate) 등, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명에서 제공하는 상기 정제방법에 있어서, 단계 (2)에서, 세척액의 총 부피에 대한 유기용매의 부피 백분비는 0 내지 3%, 바람직하게는 0 내지 2%이다.
본 발명에서 제공하는 상기 정제방법에 있어서, 단계 (3)에서, 용리액의 총 부피에 대한 유기용매의 부피 백분비는 0 내지 20%, 바람직하게는 0 내지 5%이다.
본 발명에서 제공하는 상기 정제방법에 있어서, 단계 (1)에서, 화학식 Ⅰ의 조 화합물과 매크로다공성 수지의 중량 체적비는 0.1 내지 15(g/L), 바람직하게는 5 내지 10(g/L)이다.
본 발명에서 제공하는 상기 정제방법에 있어서, 상기 유기용매는 C1 - 4알코올, C1-4케톤이며, 바람직하게, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 부탄온 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 아세톤으로부터 선택된다.
즉, 본 발명에서는 대량의 용매가 필요 없고 실라카겔을 사용하지 않는 정제방법을 제공하였으며, 기존기술에 존재하는 결함을 극복한 동시에, 화학식 Ⅰ의 화합물의 순도를 개선하였다.
도 1은 실시예 1의 화학식 Ⅰ의 조 화합물 1의 HPLC 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 실시예 6에서 정제를 통해 얻은 화학식 Ⅰ의 화합물의 HPLC 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명의 발명자는 상당량의 실험 연구를 통해, 방향족계 매크로다공성 흡착수지, 특히는 방향족계 유도체형 수지를 선택 사용할 경우, 예를 들면 브롬을 방향족계의 골격에 결합시켜 소수성 흡착력을 강화시킬 수 있으며, 화학식 Ⅰ의 화합물과 같은 친수성이 강한 물질에 대해 비교적 강한 흡착력을 가지며, 화학식 Ⅰ의 화합물과 관련하여 불순물을 정제할 경우, 매우 현저한 효과를 가지고 있음을 발견하였다. 또한 통상의 스티렌과 디비닐벤젠(divinylbenzene)의 중합으로 얻은 비극성 방향족 흡착수지, 또는 메타크릴레이트 단위구조를 포함하는 중간 극성의 메타크릴산 흡착수지를 선택하여 사용할 경우 소수성 흡착력이 비교적 약하며, 화학식 Ⅰ의 화합물과 같은 친수성이 강한 물질에 대해 흡착력이 약하다. 본 발명의 발명자는 화학식 Ⅰ의 화합물을 매크로다공성 흡착수지로 흡착할 경우, 이온화 가능한 염을 첨가하여 목적 물질의 소수성을 개선시켜, 화학식 Ⅰ의 화합물이 더 쉽게 수지에 흡착되게 하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 정제하는 목적을 새로운 방식으로 실현하였다.
본 발명에서 제공하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 정제방법은 하기 단계를 포함한다.
단계 1, 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 매크로다공성 흡착수지에 주입하는 단계,
단계 2, 물, 유기용매, 또는 유기용매와 물의 혼합용액을 세척액으로 사용하여 매크로다공성 흡착수지를 세척하는 단계,
단계 3, 물, 유기용매, 또는 유기용매와 물의 혼합용액을 용리액으로 사용하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 매크로다공성 흡착수지로부터 용리시키는 단계.
단계 1은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액과 매크로다공성 흡착수지를 접촉시켜 실현할 수 있다. 상기 접촉은 a. 흡착수지를 직접 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액에 투입한 후, 5 내지 120분 동안 교반하거나, 또는 b. 흡착수지로 컬럼 크로마토그래피 등 크로마토그래피 장치를 충진한 후, 화학식 Ⅰ의 조 화합물 용액을 컬럼 크로마토그래피에 시간 당 0.1 내지 10개 컬럼상 체적(column bed volume)의 유속으로 통과시키는 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 정제방법은 하기 단계를 포함한다.
A, 흡착수지를 직접 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액에 투입한 후, 5 내지 120분 동안 교반하는 단계,
B,화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액과 상기 수지를 분리시키는 단계,
C,물, 유기용매, 또는 유기용매와 물의 혼합용액을 세척액으로 사용하여 단계 B에서 얻은 매크로다공성 수지를 세척하는 단계,
D,물, 유기용매, 또는 유기용매와 물의 혼합용액을 용리액으로 사용하여 단계 C에서 얻은 세척한 흡착수지를 용리시켜, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한 용리액을 수집하여 정제된 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는 단계.
단계 B에서, 상기 분리는 여과, 원심분리 등 방법을 통해 수지와 여과 상을 분리하는 방법을 포함한다.
본 발명에서 제공하는 상기 정제방법에서, 상기 유기용매는 C1 - 4알코올, C1 - 4케톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 부탄온 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에서 제공하는 상기 정제방법에서, 상기 흡착수지는 스티렌과 디비닐벤젠의 중합으로 얻은 비극성 방향족 흡착수지, 또는 메타크릴레이트 단위구조를 포함하는 중간 극성의 메타크릴산 흡착수지로부터 선택된다. 바람직하게는, 미국 RohmHaas회사에서 생산한 XAD계열 흡착수지, 및 일본미쓰비시(MITSUBISHI)화학회사에서 생산한 Diaion HP계열 흡착수지 및 화합결합을 통해 브롬원소가 스티렌 중합기질에 결합된 흡착수지에서 선택한다. 더 바람직하게는, XAD-1, XAD-2, XAD-3, XAD-4, XAD-5, XAD-6, XAD-7, XAD-7HP, XAD-8, XAD-16, XAD-16HP, HP-10, HP-20, HP-20ss, HP-21, HP-30, HP-40, HP-50, HP-2MG, SP-825, SP-850, SP-70, SP-700, SP207, SP207ss 또는 이들의 화합물에서 선택된다. 가장 바람직하게는, HP20, XAD-16, XAD-16HP, SP207 또는 이들의 소과립화물에서 선택되며, 예를 들면, HP-20ss, SP207ss이며, 이들의 입경은 0.063mm 내지 0.150mm이며, 분리력을 더욱더 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 발명자는 본 발명을 완성할 때, 할로겐원소가 화학결합을 통해 스티렌 중합기질에 결합된 흡착수지가 더 강한 흡착력과 분리효율을 가지고 있음을 발견하였다. 바람직하게는, 브롬원소가 화학결합을 통해 스티렌 중합기질에 결합된 중합체를 포함한 흡착수지이며, 제일 바람직한 흡착수지는 SP207,SP207ss 또는 이들의 혼합물이다. 현재 시장에서 판매되고 있는 할로겐원소가 화학결합을 통해 스티렌 중합기질과 결합된 중합체를 포함한 흡착수지는 주로 미쓰비시화학회사의 SP207,SP207ss이나 이 두가지 형의 수지에 한정되지는 않는다.
할로겐을 포함하지 않은 흡착수지에 대하여, 상기 단계 1에서 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 주입하기 전, 화학식 Ⅰ의 조 화합물과 이온화 가능한 염을 혼합하여 주입액의 전도율 및 목적 물질인 화학식Ⅰ의 화합물의 소수성을 증가시켜 목적 화합물에 대한 수지의 흡착능력을 증가시킨다. 이온화 가능한 염에는 황산염, 질산염, 할로겐함유염, 인산염, 초산염, 탄산염, 구연산염, 규산염, 과산화황산염, 크롬산염, 젖산염, 수산염 등, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는 할로겐화염, 황산염, 인산염, 초산염, 탄산염 및 구연산염 등 통상의 염으로부터 선택되는 1종 또는 1종 이상의 혼합물이다. 가장 바람직하게는 NaCl, KCl 및 (NH42SO4이다.
본 발명에서 제공하는 정제방법의 단계 2에서, 상기 세척액 중의 유기용매의 농도는 0 내지 3%, 바람직하게는 0 내지 2%이다. 세척액에 이온화 가능한 염을 첨가할 수 있다. 이온화 가능한 염에는 황산염, 질산염, 할로겐함유염, 인산염, 초산염, 탄산염, 구연산염, 규산염, 과산화황산염, 크롬산염, 젖산염, 수산염 등 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는 할로겐화염, 황산염, 인산염, 초산염, 탄산염 및 구연산염 등 통상의 염에서 선택되는 1종 또는 1종 이상의 혼합물이다. 가장 바람직하게는 NaCl, KCl 및 (NH42SO4이다.
본 발명에서 제공하는 정제방법의 단계 3에서, 상기 용리액 중, 유기용매의 농도는 0% 내지 20%,바람직하게는 0 내지 5%이다.
본 발명에서 제공하는 정제방법에서, 세척은 1, 2 또는 3차 수행할 수 있다. 세척속도는 시간 당 0.1 내지 10개 컬럼상 체적이다. 용리속도는 시간 당 0.1 내지 10개 컬럼상 체적이다.
본 발명에 기재된 "화학식 Ⅰ로 표시된 화합물" 또는 "화학식 Ⅰ의 화합물"은 서로 교환 사용 가능하며 모두 하기 구조식을 가진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00003

본 명세서에 기재된 "약학적으로 허용가능한 염"은 염기와 함께 형성된 염류이다. 상기 염기는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥산올아민, 리신, 오르니틴 등 또는 기타 약학적으로 허용가능한 염과 관련된 염기에서 선택된다.
본 명세서에 기재된 "화학식 Ⅰ로 표시된 화합물의 순도", "화학식 Ⅰ의 화합물의 순도" 또는 "화학식 Ⅰ의 화합물의 HPLC 순도"는 교환사용 가능하며, 모두 본 발명에서 제공한 고성능 액상크로마토그래피(HPLC)의 측정 조건하에서 측정한 화학식 Ⅰ의 화합물의 피크의 면적과 모든 피크의 피크면적 합의 백분비이다.
본 명세서에 기재된 "화학식 Ⅰ로 표시된 조 화합물" 또는 "화학식 Ⅰ의 조 화합물"은 교환가능하며, 모두 본 발명에서 제공한 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 측정 조건하에서 측정한 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량이 <80%인 혼합물이다. 본 분야의 기존방법을 통해 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 제조할 수 있다. EP0431350 B1의 실시예 1에 기재된 Coleophoma sp . F-11899(FERM BP2635)균주를 발효시킨 후, 유기용매로 균체를 추출하여 얻는 방법을 참고로 할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 유기용매는 메탄올, 에탄올 또는 아세톤으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 "화학식 Ⅰ로 표시된 조 화합물을 함유한 용액" 또는 "화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액"은 서로 교환 사용가능하며, 목적한 화학식 Ⅰ의 화합물과 1종 또는 여러 종의 비목적의 화합물을 포함한 용액을 가리킨다. 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 물 또는 완충액에 용해시켜 얻을 수 있으며, 임의의 과정에서 얻은 화학식 Ⅰ의 화합물의 반응액일 수도 있다. 본 분야에 이미 알려진 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 통해 얻은 화학식 Ⅰ의 화합물의 반응액을 사용할 수 있으며, CN1040541C의 실시예 1을 참고로 한다. 그러나 이에 한정되지는 않으며, 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유한 전환 후 용액에 일정한 양의 물 또는 유기용매를 가하여 얻은 용액이다. 화학식 Ⅰ의 조 화합물의 용액 중의 유기용매의 농도는 0% 내지 2%이다.
본 명세서에 기재된 "주입"은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액과 매크로다공성 흡착수지를 접촉시켜 화학식 Ⅰ의 조 화합물이 매크로다공성 흡착수지에 흡착하게 하는 과정을 가리킨다. 상기 접촉은 매크로다공성 흡착수지를 직접적으로 용액에 투입한 후 교반시켜 흡착시키는 방법, 및 매크로다공성 흡착수지를 크로마토그래피 장치에 충진한 후, 용액을 컬럼 크로마토그래피에 통과시키는 방법을 포함한다.
매크로다공성 흡착수지의 "세척"은 적당한 완충액을 매크로다공성 흡착수지 중 또는 상에 통과시키는 것을 가리킨다.
본 명세서에 기재된 "세척 완충액"은 목적한 화학식 Ⅰ의 화합물을 용리하기 전에 매크로다공성 흡착수지를 세척(주로는 유기상)하기 위한 완충액을 가리킨다. 편리하게, 세척 완충액과 시료주입 완충액은 동일한 극성을 가질 수 있으나 꼭 필요한 것은 아니다.
매크로다공성 흡착수지에서 분자를 "용리"한다는 것은 매크로다공성 흡착수지 주위의 완충액의 극성을 변화시켜 매크로다공성 흡착수지로부터 상기 분자를 제거하는 것을 가리키며, 이러한 극성으로 인하여 완충액과 분자가 매크로다공성 흡착수지 상의 흡착부위를 경쟁할 수 있다.
본 명세서에 기재된 "용리 완충액"은 목적한 화학식 Ⅰ의 화합물을 고상으로부터 용리시키는데 사용한다. 용리 완충액은 목적한 화학식 Ⅰ의 화합물을 매크로다공성 흡착수지로부터 용리시킬 수 있다.
목적한 화학식 Ⅰ의 화합물과 1종 또는 여러 종의 비목적 화합물의 조성물 중에서 화학식 Ⅰ의 화합물을 "정제"한다는 것은 조성물 중에서 (완전히 또는 부분적으로) 적어도 1종의 비목적 화합물을 제거하여 조성물 중의 화학식 Ⅰ의 화합물의 순도를 개선하는 것을 가리킨다.
본 발명에 기재된 상기 특징 또는 실시예에 기재된 특징은 임의로 조합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 모든 특징은 임의의 조합 형식으로 사용할 수 있으며, 명세서에 기재된 각 특징은 상동하거나 균등하거나 또는 유사한 목적을 제공할 수 있는 교체성 특징으로 교체될 수 있다. 특별한 설명이 없는 경우, 기재된 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반적인 예이다.
본 발명의 장점은 하기와 같다.
1. 본 발명은 원가가 저렴한 사이클릭 리포펩타이드 화합물, 특히는 에치노칸딘계 화합물의 신규 정제방법을 제공한다.
2. 본 발명에서 제공하는 방법은 정제단계에 있어서, 경로가 짧고, 조건이 온화하고, 정제효율이 높고, 사용하는 유기용매의 양이 매우 적으며, 처리가 간단하고, 환경오염이 적은 등의 특징을 가지고 있으며, 조작 및 설비에 대한 요구를 대폭 감소시켰으며, 생산원가를 절감시켰다.
3. 본 발명에서 제공한 방법을 통해 안정한 목적 생성물을 얻을 수 있으며, 최종 제품의 품질의 조절에 유리하며, 산업화 대규모의 생산에 유리하다.
아래에 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더욱 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 한정하지는 않는다. 실시예에 표기되지 않은 구체적인 실험조건은 통상의 실험조건 또는 제조사에서 제공한 조건에 따라 실시한다. 특별한 설명이 없는 경우, 백분비, 비율, 비례, 또는 분수는 중량으로 계산한다.
본 발명에서, 중량체적 백분비의 단위는 본 분야의 당업자가 숙지하고 있는 것이며, 예를 들면, 100 ml의 용액 중의 용질의 중량이다.
특별한 정의가 없는 경우, 본 명세서에 기재된 전문용어 및 과학용어는 본 분야의 당업자가 숙지하고 있는 의미와 동일하다. 그외, 기재된 내용과 비슷하거나 균등한 방법 및 재료는 모두 본 발명에서 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 비교적 바람직한 실시방법과 재료는 예시에 불과하다.
하기 실시예 중 화학식 I의 화합물의 HPLC 측정에서 사용한 방법:
Waters 분석성(analytic) HPLC 시스템을 통해 분석한다. 역상 HPLC분석은 FR179642, 에치노칸딘 B 및 기타 유사물의 측정에 사용된다. 역상 분석은 PLATISIL ODS 컬럼 크로마토그래피(입경 5 ㎛,4.6mmi.d×250mm)를 사용하였으며,동시에 30℃를 유지한다. 3% 아세토니트릴/0.5% 인산이수소나트륨을 유동상으로 사용하여, 유속 1ml/분으로, 210nm의 UV에서 측정하였다.
실시예 1
화학식 Ⅰ의 조 화합물 1의 제조
US5376634의 실시예 1에 기재된 방법을 참고로, 화학식 Ⅰ의 화합물의 용액을 제조하였다. 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 7.3g/L이며, HPLC 순도는 73.91%이었다. HPLC 스펙트럼은 도 1과 표 1을 참고로 한다.
보류시간 면적 피크의 높이 %면적
1 5.257 52004 4607 1.15
2 5.815 202507 25208 4.49
3 6.432 87928 6165 1.95
4 6.895 8923 1043 0.20
5 7.291 121333 10471 2.69
6 7.710 44199 2234 0.98
7 8.353 11225 1099 0.25
8 9.578 3334358 165845 73.91
9 11.460 134324 9884 2.98
10 13.681 11436 779 0.25
11 14.848 9766 729 0.22
12 15.163 23807 1379 0.53
13 19.268 307011 6129 6.81
14 24.014 162338 6277 3.60
실시예 2
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 I의 조 화합물을 함유한 용액 500 mL를 취하였다. 그 중, 화학식 I의 화합물은 합계 3.65g이었다.
조 화합물 용액에 25g NaCl을 가하여 용해시킨 후, 조 화합물 용액을 370ml HP20ss 수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입시켰으며 주입 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 주입이 끝난 후, 3%의 염화나트륨 수용액으로 2개 컬럼상 체적으로 세척하였으며, 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 세척이 끝난 후, 1000ml의 물을 용리액으로 사용하여 시간당 1개 컬럼상 체적의 유속으로 용리시켜 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하여 균일하게 혼합시켰다. 수집액에 대한 HPLC 측정 결과, 화학식 I의 화합물의 함량은 3.4g(수율 93.2%)이었으며, 순도는 97.2%이었다.
실시예 3
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액 1L를 취하였다. 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 7.3g이었다.
상기 조 화합물 용액을 40g KCl에 용해킨 후, 0.8L XAD-16 수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입시켰다. 주입 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 주입이 끝난 후, 5개 컬럼상 체적의 물로 세척하였으며, 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 세척이 끝난 후, 2.5 L 3%의 메탄올로 용리하였으며, 용리 유속은 시간당 1개 컬럼상 체적이었다. 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하여 균일하게 혼합시켰다. 수집액에 대하여 HPLC 측정 결과, 화학식 I의 화합물의 함량은 6.6g(수율 90.4%)이었으며, 순도는 96.5%이었다.
실시예 4
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액 1L를 취하였다. 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 7.3g이었다.
조 화합물 용액을 5L의 플라스틱 흰색 병에 취한 후, 1.4L XAD-16HP수지와 50g (NH4)2SO4를 가하고 실온에서 120분 동안 교반하였다. 이어서 수지를 포함한 여과액을 여과지를 펴놓은 흡인 여과기에 부어 여과하여 여액을 버리고 수지를 컬럼 크로마토그래피에 채운 후, 3L의 물로 세척하였다. 세척이 끝난 후, 5L 4%의 아세톤으로 용리시켜 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하고 수집액을 HPLC 측정한 결과, 화학식 I의 화합물은 6.7g(수율 92.5%)이었으며, 순도는 97.3%이었다.
실시예 5
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액 0.5L를 취하였다. 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 4.6g이었다.
조 화합물 용액을 300mL SP207ss수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입시켰으며, 주입 유속은 시간 당 5개 컬럼상 체적이었다. 주입이 끝난 후, 1% 에탄올로 2개 컬럼상 체적을 세척하였으며 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 2% 에탄올로 2개 컬럼상 체적을 세척하였으며, 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 세척이 끝난 후, 3.6L 3%의 에탄올 용리액으로 용리하였으며, 용리 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이며, 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하여 혼합하였다. 수집액에 대해 HPLC 측정한 결과, 화학식 I의 화합물의 함량은 4.33g(수율 94.2%)이었으며,순도는 99.0%이었다. HPLC 스펙트럼은 도 2와 표 2를 참고로 한다.
보류시간 면적 픽의 높이 %면적
1 6.481 100952 8789 0.41
2 6.890 29266 406 0.12
3 7.509 34144 889 0.14
4 9.464 24141515 1222680 99.00
5 11.387 82921 1983 0.33
실시예 6
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액 0.5L를 취하였다. 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 4.6g이었다.
상기 조 화합물 용액을 600mL SP207ss 수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입하였으며, 주입 유속은 시간 당 5개 컬럼상 체적이었다. 주입이 끝난 후, 물로 2개 컬럼상 체적을 세척하였으며, 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 세척이 끝난 후, 7.2L 2%의 에탄올을 용리액으로 용리하였으며, 용리 유속은 시간 당 2개 컬럼상 체적이었다. 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하여 균일하게 혼합하였다. 수집액에 대하여 HPLC 측정 결과, 화학식 I의 화합물의 함량은 4.4g(수율 95.6%)이었으며,순도는 99.0%이었다.
실시예 7
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액 0.5L를 취하였으며, 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 4.6g이었다.
조 화합물 용액을 46L SP207수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입하였으며, 주입 유속은 시간 당 5개 컬럼상 체적이었다. 주입이 끝난 후, 물로 2개 컬럼상 체적으로 세척하였으며, 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 세척이 끝난 후, 150L 20%의 에탄올로 용리하였으며, 용리 유속은 시간 당 2개 컬럼상 체적이었으며, 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하여 균일하게 혼합하였다. 수집액에 대해 HPLC 측정 결과, 화학식 I의 화합물의 함량은 4.02g(수율 87.4%)이었으며,순도는 98.1%이었다.
실시예 8
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 Ⅰ의 조 화합물 용액을 0.5L를 취하였으며, 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 4.6g이었다.
상기 조 화합물 용액을 460mL SP207수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입하였으며, 주입 유속은 시간 당 5개 컬럼케드 체적이었다. 주입이 끝난 후, 1%의 에탄올로 2개 컬럼상 체적을 세척하였으며, 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 세척이 끝난 후, 3.0L 5%의 에탄올을 용리액으로 용리하였으며, 용리 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 화학식 I의 화합물을 함유한 혼합물 부분을 수집하였으며 균일하게 혼합하였다. 수집액에 대해 HPLC 측정 결과,그 중 화학식 I의 화합물의 함량이 4.4g(수율 95.6%)이었으며,순도는 97.9%이었다.
비교예 1
화학식 Ⅰ의 화합물의 정제
실시예 1에서 얻은 화학식 I의 조 화합물을 함유한 용액 500mL를 취하였으며, 그 중, 화학식 I의 화합물의 함량은 3.65g이었다.
상기 조 화합물 용액을 370ml HP20ss 수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입하였으며, 주입 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 주입이 끝난 후, 1000ml의 물을 용리액으로 용리하였으며, 용리 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하여 균일하게 혼합하였다. 수집액에 대해 HPLC 측정 결과, 화학식 I의 화합물의 함량은 3.4g(수율 93.2%)이었으며,순도는 75.2%이었다.
비교예 2
실시예 1에서 얻은 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액 1L를 취하였으며, 그 중, 화학식 Ⅰ의 화합물의 함량은 7.3g이었다.
조 화합물 용액을 0.8L XAD-16 수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 주입하였으며, 주입 유속은 시간당 1개 컬럼상 체적이었다. 주입이 끝난 후, 물로 5개 컬럼상 체적을 세척하였으며, 세척 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 세척이 끝난 후, 2.5L 3%의 메탄올을 용리액으로 용리하였으며, 용리 유속은 시간 당 1개 컬럼상 체적이었다. 화학식 I의 화합물을 함유한 부분을 수집하여 균일하게 혼합하였다. 수집액에 대해 HPLC 측정 결과, 화학식 I의 화합물의 함량은 6.6g(수율 50.4%)이었으며,순도는 79.5%이었다.
상기 기재는 본 발명의 비교적 바람직한 실시예일 뿐이며, 본 발명의 실질적인 기술 내용의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 실질적 기술 내용은 광의적으로 본 발명의 특허청구의 범위에 기재되어 있으며, 임의의 타인에 의해 완성된 기술 실체 또는 방법이 본 발명의 특허청구의 범위에서 정의한 내용과 완전히 같거나 또는 등가의 변경일 경우, 모두 본 발명의 특허청구의 범위에 포함된다.

Claims (15)

  1. (1) 하기 화학식 Ⅰ의 조 화합물(crude compound)을 매크로다공성 흡착수지에 주입하는 단계;
    (2) 물, 유기용매, 또는 물과 유기용매의 혼합 용액을 세척액으로 사용하여 상기 매크로다공성 흡착수지를 세척하는 단계; 및
    (3) 물, 유기용매, 또는 물과 유기용매의 혼합 용액을 용리액으로 사용하여 상기 매크로다공성 흡착수지로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 용리시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염을 정제하는 방법.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00004

  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서, 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액을 매크로다공성 흡착수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피에 통과시키거나, 또는 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액을 매크로다공성 흡착수지와 혼합하여 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 매크로다공성 흡착수지에 주입시키는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 통과 속도가 시간 당 0.1 내지 10개 컬럼상 체적인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매크로다공성 흡착수지는 스티렌과 디비닐벤젠의 중합으로 얻은 비극성 방향족 흡착수지, 또는 메타크릴레이트 단위구조를 포함하는 중간 극성의 메타크릴산 흡착수지로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 매크로다공성 흡착수지는 XAD-1, XAD-2, XAD-3, XAD-4, XAD-5, XAD-16, XAD-16HP, HP-10, HP-20, HP-20ss, HP-21, HP-30, HP-40, HP-50, SP-825, SP-850, SP-70, SP-700, SP-207, SP207ss, XAD-6, XAD-7, XAD-7HP, XAD-8, HP-2MG, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 흡착수지는 할로겐 원소가 화학결합을 통해 스티렌 중합체 매트릭스에 결합된 중합체를 포함하는 흡착수지인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 흡착수지는 브롬 원소가 화학결합을 통해 스티렌 중합 기질에 결합된 중합체를 포함하는 흡착수지인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 흡착수지가 SP-207, SP207ss 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ의 조 화합물을 함유한 용액은 이온화 가능한 염을 포함하며, 상기 매크로다공성 흡착수지가 스티렌과 디비닐벤젠의 중합으로 얻은 비극성 방향족 흡착수지, 또는 메타크릴레이트 단위구조를 포함하는 중간 극성의 메타크릴산 흡착수지로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 이온화 가능한 염은 황산염, 질산염, 할로겐 함유염, 인산염, 초산염, 탄산염, 구연산염, 규산염, 과황산염, 크롬산염, 젖산염, 수산염(oxalate) 등, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기용매가 C1 - 4알코올, C1 - 4케톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 유기용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 부탄온 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서, 세척액의 총 부피에 대하여, 유기용매의 부피 백분비가 0 내지 3%, 바람직하게는 0 내지 2%인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (3)에서, 용리액의 총 부피에 대하여, 유기용매의 부피 백분비가 0 내지 20%, 바람직하게는 0 내지 5%인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서, 화학식 Ⅰ의 조 화합물과 매크로다공성 흡착수지의 중량 체적비는 0.1 내지 15(g/L)인 것을 특징으로 하는 정제방법.
KR1020137010894A 2010-09-29 2011-09-27 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법 KR101514903B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010297406 2010-09-29
CN201010297406.2 2010-09-29
PCT/CN2011/080220 WO2012041218A1 (zh) 2010-09-29 2011-09-27 一种环脂肽化合物或其盐的纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130059454A true KR20130059454A (ko) 2013-06-05
KR101514903B1 KR101514903B1 (ko) 2015-04-23

Family

ID=45891956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137010894A KR101514903B1 (ko) 2010-09-29 2011-09-27 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8927690B2 (ko)
EP (1) EP2623511B1 (ko)
JP (1) JP6000254B2 (ko)
KR (1) KR101514903B1 (ko)
CN (1) CN102432674B (ko)
AU (1) AU2011307731B2 (ko)
CA (1) CA2813330A1 (ko)
ES (1) ES2581562T3 (ko)
RU (1) RU2535489C1 (ko)
WO (1) WO2012041218A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2813330A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof
RU2538274C2 (ru) * 2010-09-30 2015-01-10 Шанхай Техвелл Биофармасьютикал Ко., Лтд. Способ очистки циклопептидных соединений или их солей
JP5992507B2 (ja) * 2011-04-20 2016-09-14 クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスXellia Pharmaceuticals ApS ミカファンギンの精製方法
CN102627689B (zh) * 2012-03-30 2014-08-06 上海天伟生物制药有限公司 一种环肽类化合物的水合物及其制备方法和用途
CN102627688B (zh) * 2012-03-30 2014-12-31 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途
CN102911257B (zh) * 2012-09-21 2014-02-12 无锡市第四人民医院 环脂肽类抗生素及其制备和应用
CN104418940A (zh) * 2013-08-28 2015-03-18 重庆乾泰生物医药有限公司 一种高纯度环己肽类化合物的制备方法
CN103965298B (zh) * 2014-05-23 2016-08-10 浙江海正药业股份有限公司 一种阿尼芬净的纯化方法
CN104926701B (zh) * 2015-06-30 2017-05-03 西安蓝晓科技新材料股份有限公司 一种蛋氨酸纯化的工艺
DE112015007252T5 (de) 2015-12-31 2018-09-27 Dcb-Usa Llc Verfahren zur herstellung eines crassocephalum crepidioides extrakts, damithergestellter extrakt und verwendung des extrakts
CN106755221A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 无锡福祈制药有限公司 一种米卡芬净母核fr179642的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874843A (en) * 1987-12-03 1989-10-17 Eli Lilly And Company Chromatographic purification process
GB8925593D0 (en) * 1989-11-13 1990-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901379 substance and preparation thereof
FI912873A (fi) 1990-06-18 1991-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Ny polypeptidfoerening och foerfarande foer dess framstaellning.
EP0486011A3 (en) * 1990-11-16 1992-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition against pneumocystis carinii
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5552521A (en) * 1995-02-10 1996-09-03 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides
EP0933422A4 (en) * 1996-06-13 2005-02-02 Fujisawa Pharmaceutical Co CYCLIC LIPOPEPTIDE ACYLASE
EP1137663B1 (en) * 1998-12-09 2006-08-30 Eli Lilly And Company Purification of echinocandin cyclopeptide compounds
CN1371423A (zh) * 1999-07-02 2002-09-25 藤泽药品工业株式会社 编码环状脂肽酰基转移酶的基因及其表达
US6960360B2 (en) 2000-08-31 2005-11-01 Phenolics, Llc Efficient method for producing compositions enriched in total phenols
US20040082757A1 (en) * 2001-02-26 2004-04-29 Katsuhiko Ito Echinocandin derivatives, pharmaceutical compositions containing same and use thereof as drugs
DE102004060750A1 (de) * 2004-12-15 2006-07-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Deacylierung von Lipopeptiden
US9394340B2 (en) 2009-03-24 2016-07-19 Cadila Healthcare Limited Purification process for lipopeptides
CA2813330A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof
RU2538274C2 (ru) * 2010-09-30 2015-01-10 Шанхай Техвелл Биофармасьютикал Ко., Лтд. Способ очистки циклопептидных соединений или их солей

Also Published As

Publication number Publication date
RU2535489C1 (ru) 2014-12-10
RU2013118532A (ru) 2014-11-10
AU2011307731B2 (en) 2016-02-18
CN102432674B (zh) 2014-01-22
JP2013538832A (ja) 2013-10-17
AU2011307731A1 (en) 2013-05-23
US20130281665A1 (en) 2013-10-24
ES2581562T3 (es) 2016-09-06
EP2623511A1 (en) 2013-08-07
CA2813330A1 (en) 2012-04-05
EP2623511A4 (en) 2014-04-16
CN102432674A (zh) 2012-05-02
JP6000254B2 (ja) 2016-09-28
WO2012041218A1 (zh) 2012-04-05
US8927690B2 (en) 2015-01-06
EP2623511B1 (en) 2016-04-06
KR101514903B1 (ko) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130059454A (ko) 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법
KR101514904B1 (ko) 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법
KR101479389B1 (ko) 아자시클로헥사펩타이드 또는 그 염의 정제방법
CN101830970B (zh) 一种高纯度达托霉素(Daptomycin)的纯化制备方法
TWI488862B (zh) Separation and Purification of Cyclohexyl Compounds and Their Salts
JP4236463B2 (ja) 光学活性な(3r,5s,6e)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸エチルの製造方法
JP3992497B2 (ja) 高純度アカルボース製造方法
CN106749526B (zh) 一种低成本纯化九胜肽-1的方法
RU2332248C1 (ru) Способ хроматографической очистки бусерелина
JP5483127B2 (ja) 銀イオン溶液抽出を利用した不飽和アルキル基を有するラクトン化合物の精製方法
CN112279895A (zh) 一种化学合成酸性多肽的制备方法
CN1800203A (zh) 化学合成多肽的新型大规模分离制备技术

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180410

Year of fee payment: 4