CN111320673B - Fitc标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多肽药物制备技术领域，提供了一种新型的荧光标记（异硫氰酸荧光素，FITC）的帕西瑞肽衍生物及其制备方法。其特征在于，将帕西瑞肽羟脯侧链上的氨基和赖氨酸侧链的氨基与FITC的异硫氰酸反应，合成帕西瑞肽的FITC衍生物。本发明提供的FITC标记的帕西瑞肽制备方法条件温和，反应产物性质稳定，具有良好的荧光显像效果。本发明提供的FTIC标记的帕西瑞肽衍生物与生长抑素受体（ssts）结合发挥药理学活性，在帕西瑞肽的吸收代谢途径等方面具有重要的研究价值。
Description
技术领域
本发明涉及多肽药物制备技术领域，具体涉及FITC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
帕西瑞肽（Pasireotide）是由诺华公司（Novaitis）研制，2012年4月获得欧洲委员会的批准上市，同年12月获得美国FDA的批准上市，是一种可注射的环六肽生长抑素类似物，用于治疗不适手术或手术治疗失败的成人库欣病。帕西瑞肽通过与生长抑素受体结合，发挥抑制性生物学作用。美国纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心的学者进行了一项研究，提示帕西瑞肽能明显减少胰腺切除术后胰瘘的发生。该药是首个用于治疗库欣病的孤儿药。
帕西瑞肽作为一种能与多受体结合的生长抑素类似物，临床研究发现，其在治疗肢端肥大症、类癌治疗方面都得到显著的效果，对新发的或持续的肢端肥大症、转移性类癌是一种新的治疗手段。
帕西瑞肽的正常吸收代谢日益得到关注，其吸收代谢途径是今年关注研究热点，所以帕西瑞肽的显像、可视化显得尤为重要。目前药物的显像标记，主要通过放射性核素Co+、111In、10B、99mTc或正电子Cu+标记等途径来实现，该类方法需要特殊的显像设备、成本高、操作难度大，另外放射性核素、正电子对人体均由放射性的损害。荧光现象目前相对安全、成本低廉、无需借助超大型仪器、操作简便的显像方法，在帕西瑞肽的代谢中若能通过荧光标识，可极大降低操作的难度及成本。
帕西瑞肽本身结构不稳定，见光、遇热易分解，在剧烈反应条件下则有降解的可能。帕西瑞肽结构上羟脯侧链上的氨基和赖氨酸侧链的氨基活性高，可在室温下与FITC的异硫氰酸反应，从而实现在温和条件下制备FTIC荧光标记的帕西瑞肽。
发明内容
本发明涉及一种FTIC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法，目的在于维持帕西瑞肽原有结构的前提下，温和的条件下进行荧光标记，从而解决了目前核素、正电子标记的帕西瑞肽显像存在成本高、操作、难度大等难题。
具体地，本发明在于提供一种在帕西瑞肽中羟脯侧链上的氨基和赖氨酸侧链的氨基进行FITC标记，所述形成通式为F-P-F的标记衍生物，其中F为FITC,P为帕西瑞肽（Pasireotide），具体结构如下（图2）。
具体地，本发明所述一种FTIC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法，其制备方法是将高纯度的帕西瑞肽与FITC按照一定的摩尔比在混合溶剂中反应若干小时，得到FITC标记的帕西瑞肽粗品，粗品经过纯化得到高纯度的FITC标记的帕西瑞肽衍生物。
具体地，本发明所述一种FTIC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法，帕西瑞肽与FITC的摩尔比为1:2~5，优选1:2.2。
具体地，本发明所述一种FTIC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法，混合溶剂为哌啶与二氯甲烷的混合溶剂、哌啶和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、哌啶和二甲基亚砜的混合溶剂，优选哌啶和二氯甲烷的混合溶剂；上述混合溶剂的体积比为1:1~1:4, 其中哌啶为1，其余溶剂为1~4，优选1：2。
具体地，本发明所述一种FTIC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法，反应若干小时指反应不少于6小时，不超过12小时，优选6小时。
具体地，本发明所述一种FTIC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法，将粗品纯化指通过重结晶提纯、高效液相色谱制备（C18填料、离子填料、聚合物填料等）提纯，优选反相高效液相色谱C18填料提纯。
具体地，本发明所述一种FTIC标记的帕西瑞肽衍生物的工艺路线图如下（图3）。
本发明具有如下有益效果：本发明提供的FITC标记的帕西瑞肽的制备条件温和，原料低毒、操作方法简便，合成效率高，反应产物性质稳定，具有良好的荧光显像效果，在帕西瑞肽的正常代谢研究中具有良好的应用前景。
附图说明
图1所示为本发明所述FITC标记的帕西瑞肽衍生物通式图。
图2所示为本发明所述FITC标记的帕西瑞肽衍生物通式图。
图3所示为本发明所述FITC标记的帕西瑞肽衍生物工艺路线图。
图4所示为本发明所述FITC标记的帕西瑞肽衍生物粗品的HPLC图。
图5所示为本发明所述FITC标记的帕西瑞肽衍生物纯品的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1：FITC标记的帕西瑞肽衍生物的制备
按体积比1︰2配制吡啶和二氯甲烷的混合溶液100mL，检测PH，控制PH处于8.5-9.5之间。把1g帕西瑞肽溶解于上述混合溶剂中（100mL/g）,加入FITC原料0.82g（约3 eq），常温常压磁力搅拌反应6h，高效液相色谱检测反应完毕，用旋转蒸发仪蒸干反应溶剂（控制旋蒸温度T≤50℃），得到浅黄色固体粗产物；
将浅黄色固体粗产物用5%的乙腈/水混合溶剂溶解后，用0.45um滤膜过滤，滤液经反相C18填料纯化，流动相：A相为0.1%的三氟乙酸水溶液；B相为乙腈；B相洗脱梯度为22%-55%流速400mL/min，检测波长215nm；用液相色谱仪跟踪收集所需要的馏分，合格样品峰合并，浓缩冻干，得到高纯度的FITC标记的帕西瑞肽衍生物 1.62g，收率为：92.9%。
实施例2：FITC标记的帕西瑞肽衍生物的制备
按体积比1︰1配制吡啶和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液100mL，检测PH，用磷酸调节PH处于8.5-9.5之间。把1g帕西瑞肽溶解于上述混合溶剂中（100mL/g）,加入FITC原料1.11g（约3.0eq），常温常压磁力搅拌反应8h，高效液相色谱检测反应完毕，用旋转蒸发仪蒸干反应溶剂（控制旋蒸温度T≤50℃），得到浅黄色固体粗产物；
将浅黄色固体粗产物用5%的乙腈/水混合溶剂溶解后，用0.45um滤膜过滤，滤液经聚合物填料纯化，流动相：A相为0.1%的三氟乙酸水溶液；B相为乙腈；B相洗脱梯度为20%-45%流速400mL/min，检测波长215nm；用液相色谱仪跟踪收集所需要的馏分，合格样品峰合并，浓缩冻干，得到高纯度的FITC标记的帕西瑞肽衍生物 1.48g，收率为：84.87%。
实施例3：FITC标记的帕西瑞肽衍生物的制备
按体积比1︰4配制吡啶和二甲基亚砜的混合溶液100mL，检测PH，用磷酸调节PH处于8.5-9.5之间。把1g帕西瑞肽溶解于上述混合溶剂中（100mL/g）,加入FITC原料1.11g（约3.0eq），常温常压磁力搅拌反应6h，高效液相色谱检测反应完毕，用旋转蒸发仪蒸干反应溶剂（控制旋蒸温度T≤50℃），得到浅黄色固体粗产物。
将浅黄色固体粗产物用5%的乙腈/水混合溶剂溶解后，用0.45um滤膜过滤，滤液经离子交换树脂纯化，流动相：A相为0.1%的三氟乙酸水溶液；B相为乙腈；B相洗脱梯度为25%-60%流速400mL/min，检测波长215nm；用液相色谱仪跟踪收集所需要的馏分，合格样品峰合并，浓缩冻干，得到高纯度的FITC标记的帕西瑞肽衍生物 1.55g，收率为：88.9%。
实施例4：FITC标记的帕西瑞肽衍生物分析
（1）用高效液相色谱（HPLC）来分析FITC标记的帕西瑞肽衍生物的纯度及偶联效果。从高效液相色谱（HPLC）的纯度看，经过纯化所得结构均为FTIC标记的帕西瑞肽衍生物；
（2）FITC标记的帕西瑞肽衍生物可以通过活体显像仪看到该药物在培养细胞中的吸收及代谢途径，说明标记效率非常高；
（3）从活体显像仪可以看到，帕西瑞肽在细胞中吸收快，代谢快，血药半衰期短。
Claims (1)
1.FITC标记帕西瑞肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：按体积比1︰2配制吡啶和二氯甲烷的混合溶液100mL，检测PH，控制PH处于8.5-9.5之间，把1g帕西瑞肽溶解于上述混合溶剂中，加入FITC原料0.82g，常温常压磁力搅拌反应6h，高效液相色谱检测反应完毕，用旋转蒸发仪蒸干反应溶剂，控制旋蒸温度T≤50℃，得到浅黄色固体粗产物；
步骤2：将粗产物用5％乙腈/水混合溶剂溶解后，用0.45um滤膜过滤，滤液经过反相C18纯化，流动相:A相为0.1％三氟乙酸水溶液，B相为乙腈，纯化梯度为22％-55％，流速400mL/min，检测波长215nm；合并合格馏分、浓缩冻干得到FITC标记帕西瑞肽衍生物。
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