KR20000002479A - 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20000002479A
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박태호
남근수
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김충섭
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Abstract

본 발명은 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을 출발물질로 하여 벤젠의 2,4 및 6-위치에 요오드기를 도입시키고, 아미노기를 아미도기로 변환시키고, 메틸기를 산화시키고, 할로겐화 또는 에스테르화시킨 후 아미도기를 추가로 반응기로 치환시켜 하기 일반식 (1)의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 제조하는 본 발명의 제조방법에 의하면 저가의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠으로부터 고순도의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 경제적으로 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬기 또는 C1-5아실기이고(이때, C1-5알킬기 및 C1-5아실기는 임의로 히드록시 또는 C1-5알콕시로 치환될 수 있다);
R3및 R4는 각각 독립적으로 히드록시, 할로겐 원소, C1-5알콕시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐옥시, 벤질옥시카보닐옥시 또는 아세톡시이다.

Description

요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을 출발물질로 하여 X선 및 핵자기공명 촬영용 조영제의 중요 중간체인 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 고순도 및 경제적으로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
X선 조영제로 사용되고 있는 이오프로미드(Iopromide)(미국 특허 제 4,364,921 호 및 독일 특허 제 2,909,493 호 참조), 이오파미돌(Iopamidol)(벨기에 특허 제 836,355 호 참조), 이오헥솔(Iohexol)(미국 특허 제 4,250,113 호 및 벨기에 특허 제 855,580 호 참조) 및 이오베르졸(Ioversol)(유럽 특허 제 83,694 호 참조) 등을 제조함에 있어서 중간체로서 사용되는 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 제조하는 방법이 이미 공지되어 있으나(대한민국 특허공고공보 제 96-7801 호; 미국 특허 제 4,250,113 호; 및 문헌[J. Org. Chem., 1994, 59(6), 1344] 참조), 이 방법은 출발물질인 5-아미노-1,3-벤젠디카복실산 유도체가 고가일 뿐만 아니라 제조 수득율도 비교적 낮은 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 고가의 5-아미노-1,3-벤젠디카복실산 유도체 대신에 저가의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠으로부터 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 순도 높게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 저가의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠으로부터 고순도의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 경제적으로 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는
a) 하기 일반식 (2)의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을 요오드화염화물과 반응시켜 벤젠의 2,4 및 6-위치에 요오드기가 도입된 하기 일반식 (3)의 화합물을 제조하고,
b) 제조된 일반식 (3)의 화합물을 유기산 염화물 또는 유기산 무수물, 및 염기와 반응시켜 아미노기가 아미도기로 변환된 하기 일반식 (4)의 화합물을 제조하고,
c) 제조된 일반식 (4)의 화합물을 산화제 존재하에 반응시켜 메틸기가 산화된 하기 일반식 (5)의 화합물을 제조하고,
d) 제조된 일반식 (5)의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 할로겐화시키거나, 또는 알콜과 반응시켜 에스테르화시켜 하기 일반식 (6)의 화합물을 제조하고,
e) 제조된 일반식 (6)의 화합물을 유기산 할로겐화물 또는 유기산 무수물, 및 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 일반식 (1)의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬기 또는 C1-5아실기이고(이때, C1-5알킬기 및 C1-5아실기는 임의로 히드록시 또는 C1-5알콕시로 치환될 수 있다);
R3및 R4는 각각 독립적으로 히드록시, 할로겐 원소, C1-5알콕시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐옥시, 벤질옥시카보닐옥시 또는 아세톡시이다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식 (2)의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을 출발물질로 하여 상기 일반식 (1)의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 순도 높게 경제적으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법을 하기 반응식 1에 따라 단계별로 상세히 살펴보면 하기와 같다:
즉, a) 단계는 상기 일반식 (2)의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을 요오드화염화물과 반응시켜 벤젠의 2,4 및 6-위치에 요오드기를 도입시키는 반응으로서, 구체적으로는 상기 일반식 (2)의 화합물을 물 용매하에서 55 내지 60℃에서 4 내지 5 당량의 NaICl2또는 KICl2과 18 내지 24시간동안 반응시키거나(수율 70 내지 75%), 또는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합용매(3:1 내지 5:1)하에서 상온에서 3 내지 5 당량의 벤질트리메틸암모늄아이오도클로라이드(PhCH2N+(CH3)3ICl2 -)와 12 내지 24시간동안 반응시키거나(수율 90 내지 95%), 또는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합용매(3:1 내지 5:1)하에서 20 내지 90℃에서 3내지 5 당량의 ICl 및 3 내지 5 당량의 CaCO3또는 NaHCO3와 12 내지 24시간동안 반응시켜(수율 88 내지 90%) 상기 일반식 (3)의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄과 메탄올의 혼합용매(3:1)하에서 상온에서 약 3.1 당량의 벤질트리메틸암모늄아이오도클로라이드와 약 24시간동안 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다(수율 약 95%).
b) 단계는 제조된 일반식 (3)의 화합물을 유기산 염화물 또는 유기산 무수물, 및 염기와 반응시켜 아미노기를 아미도기로 변환시키는 반응으로서, 구체적으로는 상기 일반식 (3)의 화합물을 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 무수 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 등의 유기용매하에서 20 내지 95℃에서 1 내지 3 당량의 유기산 염화물 또는 유기산 무수물, 및 1 내지 4 당량의 피리딘 또는 트리메틸아민 등과 같은 염기와 12 내지 24시간동안 반응시켜(수율 90 내지 95%) 상기 일반식 (4)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드 용매하에서 약 95℃에서 약 1.5 당량의 유기산 염화물 또는 유기산 무수물, 및 약 1.5 당량의 피리딘과 약 24시간동안 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다(수율 약 95%).
또한, c) 단계는 제조된 일반식 (4)의 화합물을 산화제 존재하에 반응시켜 메틸기를 산화시키는 반응으로서, 구체적으로는 상기 일반식 (4)의 화합물을 물 용매하에서 4 내지 5 당량의 과망간산칼륨(KMnO4)과 4 내지 6시간동안 가열환류하거나(수율 80 내지 90%), 또는 물 용매하에서 4 내지 5 당량의 이크롬산나트륨(Na2Cr2O7·2H2O) 및 4 내지 5 당량의 진한 황산과 혼합하여 4 내지 6시간동안 가열환류시키거나(수율 90 내지 95%), 또는 아세트산에 용해시킨 후 아세트산코발트 수화물(Co(OAc)2·4H2O) 촉매하에 산소와 반응시켜(수율 90 내지 95%) 상기 일반식 (5)의 화합물을 제조할 수 있다.
d) 단계는 제조된 일반식 (5)의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 할로겐화하거나, 또는 알콜과 반응시켜 에스테르화시키는 반응으로서, 구체적으로는 DMF, DMSO, 무수 테트라히드로푸란 또는 클로로포름 등의 유기용매하에서 -10 내지 30℃에서 2 내지 5 당량의 티오닐클로라이드 또는 오염화인 등의 할로겐화 시약과 반응시켜 할로겐화시키거나(수율 93 내지 98%), 또는 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜과 반응시켜 에스테르화시켜(수율 90 내지 95%) 상기 일반식 (6)의 화합물을 제조할 수 있다.
이어서, e) 단계는 제조된 일반식 (6)의 화합물을 유기산 할로겐화물 또는 유기산 무수물, 및 염기와 반응시켜 아미도기를 추가로 반응기로 치환시키는 반응으로서, 구체적으로는 DMF, DMSO, 무수 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 등의 유기용매하에서 20 내지 30℃에서 1 내지 3 당량의 유기산 할로겐화물 또는 유기산 무수물, 및 1 내지 2 당량의 소디움 히드리드, 소디움 에톡시드 또는 포타시움-t-부톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드, 또는 알칼리금속 수산화물 등의 염기와 12 내지 24시간동안 반응시켜(수율 80 내지 95%) 목적하는 상기 일반식 (1)의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 수득할 수 있다. 상기 반응은 DMF 용매하에서 약 25℃에서 약 1.5 당량의 유기산 할로겐화물 또는 유기산 무수물과 약 24시간동안 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다(수율 약 95%).
본 발명에 따른 상기 단계 a)에 있어서, 공지된 방법으로서 상기 일반식 (2)의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을, KI 또는 NaI와 ICl(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 3210] 참조); PhCH2N+(CH3)3Cl-과 ICl(문헌[Chem. Ber., 1992, 125(6), 1501; Chem. Lett., 1987, 2109; Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61, 597] 참조); I2와 KIO3(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1273] 참조); I2와 HIO4·2H2O(문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 1966, 39, 128] 참조); N-아이오도숙신이미드와 코저즈 시약(Koser's reagent(HTIB))(문헌[Synlett, 1992, 131] 참조); NaI와 t-BuOCl(문헌[J. Org. Chem., 1985, 50, 5384] 참조); NaI와 클로르아민(Chloramine) T(문헌[Tetrahedron Lett., 1985, 26, 2043] 참조); 또는 NaI와 NaOCl(문헌[J. Org. Chem., 1990, 55, 5287] 참조) 등과 반응시켜 상기 일반식 (3)의 화합물을 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 단계 c)에 있어서, 공지된 방법으로서 상기 일반식 (4)의 화합물을, KMnO4(문헌[Org. Syn. Coll. Vol. 1, 1941, 159; Vol. 3, 1955, 740] 참조); Na2Cr2O7·2H2O(문헌[Org. Syn. Coll. Vol. 1, 1941, 392; J. Org. Chem., 1958, 23, 1236] 참조); O2및 t-부틸산칼륨(KO-t-Bu)(문헌[J. Org. Chem., 1963, 28, 410] 참조); RuCl3·3H2O 촉매와 NaOCl(문헌[J. Org. Chem., 1986, 51, 2880] 참조); 또는 CrO3와 아세트산(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1689] 참조) 등과 반응시켜 상기 일반식 (5)의 화합물을 제조할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
실시예 1: 1-아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠(일반식 (3)의 화합물)의 제조
1-1) 디클로로메탄 300㎖와 메탄올 120㎖의 혼합용액에 1-아미노-3,5-디메틸벤젠 6.23㎖를 넣고, PhCH2N+(CH3)3ICl2 -53.95g과 CaCO319.02g을 첨가하여 실온에서 40분동안 교반하였다. 교반이 끝난 반응혼합물을 여과하여 녹지않은 고체는 제거하고 여액을 감압농축하였다. 생성된 잔류물에 물 200㎖를 가하고 NaHCO3포화수용액으로 염기화한 후 에틸아세테이트 100㎖로 3회 추출하였다. 생성된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압농축하고, 물-메탄올 혼합용매로 재결정하여 목적하는 화합물 23.2g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
원소분석: C8H8I3N 이론치 C 19.26; H 1.62; N 2.81
실측치 C 19.24; H 1.60; N 2.83
1-2) 물 1000㎖에 1-아미노-3,5-디메틸벤젠 6.23㎖를 넣고, 55℃로 유지하면서 2.1M KICl2수용액 25㎖를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간동안 동일온도에서 교반하고 10℃ 이하로 냉각한 후 여과하여 갈색의 고체를 얻었다. 이 고체를 물 20㎖로 4회 세척한 후 0.5M NaHCO3수용액으로 세척하였다. 이어, 세척된 고체를 물-메탄올 혼합용매로 재결정하여 목적하는 화합물 18.5g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다(수율 75%).
1-3) 메탄올 250㎖에 1-아미노-3,5-디메틸벤젠 3.15㎖, N-아이오도숙신이미드 25.2g 및 촉매량의 코저즈 시약을 넣고, 상온에서 24시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압농축하였다. 생성된 갈색의 고체를 물-메탄올 혼합용매로 재결정하여 목적하는 화합물 10.2g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
1-4) 물 25㎖와 아세토니트릴 50㎖의 혼합용액에 1-아미노-3,5-디메틸벤젠 3.15㎖와 NaI 0.125g을 넣고, 0℃에서 t-부틸히포클로라이트 0.01㎖(28mmol)를 서서히 첨가한 후, 이 혼합물을 30분동안 동일온도에서 교반하였다. 이 반응혼합물에 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 5% 소디움 티오설페이트 수용액, 물 및 소금물로 순차적으로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축하였다. 생성된 갈색의 고체를 물-메탄올 혼합용매로 재결정하여 목적하는 화합물 8.2g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다(수율 72%).
1-5) 디메틸포름아미드 10㎖에 1-아미노-3,5-디메틸벤젠 3.15㎖와 NaI 0.125g을 넣고, 상온에서 클로르아민 T 0.02mg을 첨가한 후, 1시간동안 동일온도에서 교반하였다. 이 반응혼합물에 물을 가하고 5% 염산 수용액으로 산성화하고 분리된 유기층을 5% 소디움 티오설페이트 수용액, 물 및 소금물로 순차적으로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축하였다. 생성된 갈색의 고체를 물-메탄올 혼합용매로 재결정하여 목적하는 화합물 9.0g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다(수율 88%).
1-6) 디클로로메탄 10㎖에 ICl 1.3㎖와 무수 CaCO33.4g을 넣고 90℃에서 교반하면서 1-아미노-3,5-디메틸벤젠을 메탄올 20㎖에 녹인 용액을 20분에 걸쳐 서서히 첨가한 후 동일온도에서 24시간동안 반응시키고 냉각하였다. 불용성 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압농축하였다. 잔류물에 에틸아세테이트 50㎖을 가하고 50% Na2S2O3수용액 20㎖로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후 물과 에탄올의 혼합용액으로 재결정하여 목적하는 화합물 3.4g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 88%).
실시예 2: 1-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠(일반식(4)의 화합물)의 제조
디메틸포름아미드 200㎖에 상기 실시예 1에서 제조된 1-아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 40g을 녹이고 피리딘 12㎖를 첨가하였다. 상온에서 이 혼합물에 아세트산 무수물 11.3㎖을 가하고 24시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물 200㎖에 가하고 생성된 고체를 여과하고 물 100㎖로 세척한 후 감압건조하여 목적하는 화합물 42g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
원소분석: C10H10I3NO 이론치 C 22.21; H 1.86; N 2.59
실측치 C 22.22; H 1.85; N 2.55
실시예 3: 1-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠(일반식(4)의 화합물)의 제조
디메틸포름아미드 200㎖에 상기 실시예 1에서 제조된 1-아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 49.8g을 녹이고 피리딘 16㎖과 4-디메틸아미노피리딘 1.1g을 가하고 상온에서 교반하면서 메톡시아세틸클로라이드 12.0g을 첨가한 후 24시간동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물 200㎖에 가하고 생성된 고체를 여과하고 물 200㎖로 세척한 후 감압건조하여 목적하는 화합물 53.6g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 94%).
원소분석: C11H12I3NO2이론치 C 2.14; H 2.12; N 2.45
실측치 C 2.21; H 2.66; N 2.49
실시예 4: 1-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠(일반식 (4)의 화합물)의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 1-아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 49.8g, 4-디메틸아미노피리딘 1.1g 및 히드록시아세틸클로라이드 11.2g을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 50.7g을 연한 갈색 고체의 형태로 수득하였다(수율 91%).
원소분석: C10H10I3NO2이론치 C 21.57; H 1.81; N 2.52
실측치 C 21.54; H 1.80; N 2.53
실시예 5: 1-(2-히드록시프로파노일)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠(일반식 (4)의 화합물)의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 1-아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 49.8g, 4-디메틸아미노피리딘 1.1g 및 2-히드록시프로파노일클로라이드 12.2g을 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 50.25g을 연한 갈색 고체의 형태로 수득하였다(수율 88%).
원소분석: C11H12I3NO2이론치 C 23.14; H 2.12; N 2.45
실측치 C 23.14; H 2.08; N 2.41
실시예 6: 1-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산(일반식 (5)의 화합물)의 제조
6-1) 물 10㎖에 상기 실시예 2에서 제조된 1-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 1.1g과 KMnO41.5g을 가하고 4시간동안 가열환류하였다. 뜨거운 반응혼합물을 냉각하여 얻은 고체를 0.5N 수산화나트륨 수용액에 녹이고 불용의 물질은 여과하여 제거하였다. 여액을 진한 염산으로 중화시켜 생성된 흰색의 고체를 여과하고 물로 세척한 후 감압건조하여 목적하는 화합물 0.7g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 74%).
원소분석: C10H6I31NO5이론치 C 19.99; H 1.01; N 2.33
실측치 C 20.01; H 1.01; N 2.35
6-2) 물 4㎖에 상기 실시예 2에서 제조된 1-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 1.1g과 이크롬산나트륨 1.5g을 가하고 상온에서 교반하면서 진한 황산 4㎖를 서서히 가한 후 5시간동안 가열환류하였다. 반응혼합물을 냉각하고 물 4㎖를 가한 후 생성된 고체를 여과하고 물 2㎖로 세척하였다. 여액을 6N-NaOH 수용액으로 염기화한 후 불용의 물질은 여과하여 제거하였다. 여액을 냉각하고 25% 황산수용액으로 산성화(pH 4)하여 생성된 흰색의 고체를 여과하고 물로 세척한 후 감압건조하여 목적하는 화합물 1.2g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
6-3) 디클로로에탄 5㎖에 상기 실시예 2에서 제조된 1-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 1.1g, 3M NaOCl 30㎖, 5몰%의 테트라부틸암모늄브로마이드 및 1몰%의 RuCl3·3H2O를 가하고 4시간동안 가열환류하였다. 반응혼합물에 20% 황산을 가하여 산성화하고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 반응혼합물을 20% NaOH 수용액으로 염기화(pH 9)한 후 에틸아세테이트로 추출하고 다시 20% 황산으로 산성화하면 흰색의 고체가 생성되는데 이것을 여과하고 물로 세척한 후 감압건조하여 목적하는 화합물 1.0g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 92%).
6-4) 아세트산 3㎖에 상기 실시예 2에서 제조된 1-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 2.0g(3.0mmol)을 녹이고, 아세트산코발트 수화물 0.08g과 2-부타논 0.03㎖을 가한 후 90℃로 가열하였다. 반응온도가 90℃에 도달하였을 때 산소를 조금씩 가하면서 6시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각한 후 소량의 물을 가하여 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 물-메탄올 혼합용매로 재결정하여 목적하는 화합물 2.21g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 93%).
실시예 7: 1-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산(일반식 (5)의 화합물)의 제조
상기 실시예 3에서 제조된 1-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 5.70g을 상기 실시예 7-4)와 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 5.55g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 91%).
원소분석: C11H8I3NO5이론치 C 20.94; H 1.28; N 2.22
실측치 C 21.01; H 1.25; N 2.25
실시예 8: 1-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산(일반식 (5)의 화합물)의 제조
상기 실시예 4에서 제조된 1-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 5.57g을 상기 실시예 7-4)와 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 6.60g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 90%).
원소분석: C10H6I3NO5이론치 C 19.47; H 0.98; N 2.27
실측치 C 19.11; H 1.03; N 2.31
실시예 9: 1-(N-메틸-N-히드록시아세틸)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산(일반식 (5)의 화합물)의 제조
상기 실시예 8에서 제조된 1-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 9.21g, ICH33.40g 및 KCO38g을 아세토니트릴 100㎖에 넣고 20시간동안 환류교반한 후 냉각하였다. 반응용매를 감압농축하여 제거하고 남은 잔사에 10㎖의 물을 가한 후 20% 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과한 후 에틸아세테이트로 재결정하여 목적하는 화합물 8.66g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 92%).
원소분석: C10H8I3NO5이론치 C 21.01; H 1.27; N 2.23
실측치 C 21.11; H 1.30; N 2.30
실시예 10: 1-(2-히드록시프로파노일)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산(일반식 (5)의 화합물)의 제조
상기 실시예 5에서 제조된 1-(2-히드록시프로파노일)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-디메틸벤젠 5.70g을 상기 실시예 7-4)와 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 5.87g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 93%).
원소분석: C11H8I3NO5이론치 C 20.94; H 1.28; N 2.22
실측치 C 20.91; H 1.23; N 2.25
실시예 11: 5-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도이소프타로일클로라이드(일반식 (6)의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 제조된 1-아세트아미도-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 6.0g을 염화메틸렌 50㎖에 현탁시키고 50℃ 물중탕에서 반응혼합물의 온도가 50℃를 넘지 않도록 하면서 오염화인 6.3g을 염화메틸렌 20㎖에 녹인 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 3시간동안 교반한 후 감압농축하고 얼음에 침지시켜 목적하는 화합물 5.79g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 91%).
원소분석: C11H12I3NO2이론치 C 18.83; H 0.63; N 2.20
실측치 C 18.89; H 0.68; N 2.17
실시예 12: 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도이소프타로일클로라이드(일반식 (6)의 화합물)의 제조
상기 실시예 7에서 제조된 1-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 6.31g을 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 6.14g을 노란색 액체의 형태로 수득하였다(수율 92%).
원소분석: C11H6Cl2I3NO4이론치 C 19.78; H 0.91; N 2.10
실측치 C 19.81; H 0.88; N 2.12
실시예 13: 1-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 디메틸에스테르(일반식 (6)의 화합물)의 제조
상기 실시예 8에서 제조된 1-히드록시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 6.17g과 톨루엔 설폰산 0.5g을 메탄올 50㎖에 가하여 20시간동안 환류시킨 후 반응혼합물을 감압농축하여 목적하는 화합물 6.11g을 노란색 액체의 형태로 수득하였다(수율 95%).
원소분석: C12H10I3NO6이론치 C 22.35; H 1.56; N 2.17
실측치 C 22.31; H 1.58; N 2.15
실시예 14: 1-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 디메틸에스테르(일반식 (6)의 화합물)의 제조
상기 실시예 7에서 제조된 1-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 6.31g을 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 6.06g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 92%).
원소분석: C13H12I3NO6이론치 C 23.70; H 1.84; N 2.13
실측치 C 23.71; H 1.88; N 2.15
실시예 15: 1-(2-히드록시프로파노일)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 디에틸에스테르(일반식 (6)의 화합물)의 제조
상기 실시예 10에서 제조된 1-(2-히드록시프로파노일)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 6.31g을 에탄올을 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물 6.11g을 노란색 고체의 형태로 수득하였다(수율 89%).
원소분석: C15H16I3NO6이론치 C 26.22; H 2.35; N 2.04
실측치 C 26.21; H 2.38; N 2.05
실시예 16: 1-(N-메틸-N-히드록시아세틸)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 디메틸에스테르(일반식 (1)의 화합물)의 제조
상기 실시예 9에서 제조된 1-(N-메틸-N-히드록시아세틸)아미노-2,4,6-트리아이오도-3,5-벤젠디카복실산 6.30g을 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 처리하여
목적하는 화합물 6.13g을 흰색 고체의 형태로 수득하였다(수율 93%).
원소분석: C13H12I3NO6이론치 C 23.70; H 1.84; N 2.13
실측치 C 23.74; H 1.83; N 2.13
1H-NMR(CDCl3) δ 2.12(s, 6H), 2.44(d, 2H), 2.65(s, 3H), 3.80(bs, 1H)
Mass(EI, m/z) 656, 626, 538, 521, 507, 492, 450, 324
본 발명의 제조방법에 의하면, 저가의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을 출발물질로 하여 고순도의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체를 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. a) 하기 일반식 (2)의 5-아미노-1,3-디메틸벤젠을 요오드화염화물과 반응시켜 벤젠의 2,4 및 6-위치에 요오드기가 도입된 하기 일반식 (3)의 화합물을 제조하고,
    b) 제조된 일반식 (3)의 화합물을 유기산 염화물 또는 유기산 무수물, 및 염기와 반응시켜 아미노기가 아미도기로 변환된 하기 일반식 (4)의 화합물을 제조하고,
    c) 제조된 일반식 (4)의 화합물을 산화제 존재하에 반응시켜 메틸기가 산화된 하기 일반식 (5)의 화합물을 제조하고,
    d) 제조된 일반식 (5)의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 할로겐화시키거나, 또는 알콜과 반응시켜 에스테르화시켜 하기 일반식 (6)의 화합물을 제조하고,
    e) 제조된 일반식 (6)의 화합물을 유기산 할로겐화물 또는 유기산 무수물, 및 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 일반식 (1)의 요오드-치환된 아미노벤젠디카복실산 유도체의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-5알킬기 또는 C1-5아실기이고(이때, C1-5알킬기 및 C1-5아실기는 임의로 히드록시 또는 C1-5알콕시로 치환될 수 있다);
    R3및 R4는 각각 독립적으로 히드록시, 할로겐 원소, C1-5알콕시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐옥시, 벤질옥시카보닐옥시 또는 아세톡시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    a) 단계에 사용되는 요오드화염화물이 ICl, NaICl2, KICl2또는 벤질트리메틸암모늄아이오도클로라이드(PhCH2N+(CH3)3ICl2 -)인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    c) 단계를, 일반식 (4)의 화합물을 과망간산칼륨(KMnO4) 또는 이크롬산나트륨(Na2Cr2O7·2H2O)과 반응시키거나, 또는 아세트산코발트 수화물(Co(OAc)2·4H2O) 촉매하에 산소와 반응시킴으로써 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    d) 단계에 사용되는 할로겐화 시약이 티오닐클로라이드 또는 오염화인인 것을 특징으로 하는 방법.
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KR20140044373A (ko) * 2011-06-24 2014-04-14 호비온 인터 리미티드 트리요오드화된 조영제의 제조

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