CN102936205A - 一种他喷他多的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他喷他多的合成方法，以1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，经过还原和卤代反应后，得到3-溴-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后在过渡金属的催化下，与金属试剂发生偶联反应，得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后经过去甲基化和拆分，得到他喷他多。该他喷他多的合成方法的原料价廉易得，步骤较少，操作容易，可以有效地降低成本。该方法可以得到高纯度的他喷他多，经成盐后得到的盐酸他喷他多液相纯度和ee值都在99％以上，可以应用于医药领域。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种他喷他多的合成方法。
背景技术
3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚(结构如式(I)所示)，又称为他喷他多，是由美国Johnson & Johnson公司研发的一种兼有μ阿片受体(MOR)激动和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)重吸收抑制双重作用方式的新型中枢型镇痛药(Tzschentke TM，et al.，J.Pharm.Exper.Therap.，2007，323，265)，常以盐酸盐形式入药。2008年1月23日，美国FDA接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，2008年11月21日由美国FDA批准上市，临床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性疼痛的治疗。
他喷他多属于1-苯基-3-二甲胺基丙烷类化合物，这类化合物有多种药理活性，可以用于缓解疼痛(EP0693475)，也可以用于治疗精神病(DE102007012165)，抑郁症(DE10233048)，尿失禁(WO2002043715)等。
他喷他多及其类似物的化学结构在EP0,693,475B1(CN1077566C具有药理效果的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物)中被公开，该专利同时公开了该类化合物的合成方法，以3-溴苯甲醚和1-二甲胺基-2-甲基戊-2-酮为起始原料，将二者反应后得到消旋中间体1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，经高效液相分离柱拆分得到手性(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，然后将(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和氯化亚砜作用得到相应的氯代产物，经消除、还原反应得到(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，最后用氢溴酸脱甲基得到他喷他多。该法弊端是采用了手性液相色谱法对关键中间体进行手性分离，这在工业化规模生产时很难实现，直接导致该工艺不能进行产业化。其反应路线如下式所示：
WO2011/080756A1(Processes for the preparation of1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives)公开了他喷他多另一种合成方法，该方法是采用间-茴香醛为起始原料，在DBU的作用下和氰基乙酸乙酯缩合后生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯，然后与乙基溴化镁反应生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-戊酸乙酯，该化合物再与碘甲烷作用生成2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊酸乙酯，水解后得到2-氰基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊酸，再经高温脱羧生成3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊腈，3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊腈经硼烷二甲硫醚还原后得到3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基胺，3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基胺经甲基化后生成[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺，拆分后得到他喷他多。该反应过程使用比较昂贵的化学试剂作为反应试剂，在将氰基还原成胺的过程中已经使用了对环境危害比较大的硼烷二甲硫醚作为还原剂，该还原剂在空气中极易燃烧，需在绝对无水无氧条件下进行，另外本品毒性较大，对生产要求较高，同时该反应路线步骤较长。该反应路线如下式所示：
公开号为CN 102557851A的中国专利公开了一种他喷他多的合成方法，包括还原、卤代、亲核取代、水解、脱羧、酰化、胺化、还原和手性拆分得到他喷他多，该方法条件温和，工艺环保，但是，反应路线较长，反应路线如下：
发明内容
本发明提供了一种他喷他多的合成方法，该合成方法的原料易得、步骤较少，操作容易，可以有效地降低成本。
一种他喷他多的合成方法，包括以下步骤：
(1)在还原剂的作用下，使1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮发生还原反应，得到1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇；
所述的1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的结构如式(II)所示：
(2)在卤代试剂的作用下，使步骤(1)得到的1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇发生卤代反应，得到3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺；
所述的卤代试剂为溴代试剂或者碘代试剂；
所述的3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺的结构如式(IV)所示：
式(IV)中，X为Br或I；
(3)在过渡金属催化剂、有机配体和碱存在的条件下，将3-甲氧基苯基金属试剂和步骤(2)得到的3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺加入到有机溶剂中进行偶联反应，反应完成之后，后处理得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺；
所述的过渡金属催化剂为含镍催化剂；
所述的3-甲氧基苯基金属试剂的结构如式(V)所示：
式(V)中，M1为含B、Si、Sn的官能团；
所述的3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺的结构如式(VI)所示：
(4)将步骤(3)得到的3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺在酸或碱存在的条件下进行去甲基化反应，得到3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚；
所述的3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的结构如式(VII)所示：
(5)在手性拆分剂的作用下，对3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚进行拆分反应，得到所述的他喷他多。
本发明的合成方法使用便宜易得的1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，经过还原、卤代两步得到3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺，然后利用过渡金属催化的偶联反应作为关键步骤，使3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺一步转化为3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺，最后经过去甲基化和手性拆分得到了所述的他喷他多。本合成方法的合成步骤较少，操作容易，因此可以有效地降低生产的成本。
步骤(1)中，所述的还原剂为能将酮羰基还原成醇羟基的还原试剂，所述的还原剂优选为硼氢化钠、氢化锂铝或氢气，该类试剂价廉易得，对环境友好；使用这些还原剂进行还原的时候，反应条件温和，反应温度优选为-10～30℃；所述的还原剂的用量为过量即可，摩尔量一般为1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的1.2～2倍。
步骤(1)的反应在溶剂中进行，当使用硼氢化钠或氢气作为还原剂的时候，溶剂一般选择为醇类溶剂，使用醇类溶剂的时候，能够高效地促进还原反应的进行，优选为甲醇或乙醇；当使用氢化铝锂作为还原剂的时候，溶剂选择四氢呋喃或乙醚等醚类溶剂；溶剂的用量能将原料溶解即可，一般使用量为所述1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮质量的10倍左右。
步骤(2)中，所述的卤代试剂为本领域技术人员熟知的能将醇羟基转化为溴的溴代试剂或转化为碘的碘代试剂，所述的溴代试剂优选为液溴、三溴化磷、五溴化磷和三溴氧磷中的至少一种；所述的碘代试剂为碘甲烷、碘、碘化钠和碘化钾中的至少一种，当使用碘甲烷作为碘代试剂的时候，需要加入三苯基氧膦促使反应发生；当使用碘作为碘代试剂的时候，需要同时加入咪唑和三苯基膦或者单独加入单质膦促使反应发生；当使用碘化钠或者碘化钾作为碘化试剂的时候，需要加入磷酸促使反应发生。这些卤代试剂制得的卤代产物在进行下一步的偶联反应的时候，反应活性高。作为进一步的优选，所述的卤代试剂为溴代试剂，即液溴、三溴化磷、五溴化磷和三溴氧磷中的至少一种，此时，原料便宜易得，并且溴代反应条件温和。
步骤(2)中，所述的卤代试剂与所述1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇的摩尔比为1∶0.5～1.5。
步骤(2)中，所述的卤代反应在溶剂存在的条件下进行，作为优选，所述的溶剂优选为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、丁酮和乙腈等中的至少一种；作为进一步的优选，所述的溶剂为二氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚等，溶剂的用量一般为所述1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇的5～10倍。
步骤(2)中所述的卤代反应在-10～100℃的温度范围内进行的时候都能以较高的速率进行，作为优选，所述的卤代反应在-10～30℃的温度范围内进行能很好地得到卤代产物，同时副反应较少。
步骤(3)中，所述的3-甲氧基苯基金属试剂为硼试剂、硅试剂或锡试剂，作为优选，所述的3-甲氧基苯基金属试剂为3-甲氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸频哪醇酯(CAS：325142-84-5)、(3-甲氧基苯基)三氟硼酸钾(CAS：438553-44-7)、三甲氧基(3-甲氧苯基)硅烷(CAS：35692-26-3)或(3-甲氧苯基)三氯化锡(CAS：55013-80-4)。作为进一步的优选，所述的3-甲氧基苯基金属试剂为3-甲氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸频哪醇酯或(3-甲氧基苯基)三氟硼酸钾，此时，原料易得，偶联反应产率高。所述的3-卤代-N，N，-2-三甲基戊-1-胺与所述的3-甲氧基苯基金属试剂的摩尔比一般为1∶0.5～1.5，优选为1∶0.8～1.2。
所述的过渡金属催化剂为含镍的催化剂，包括各种含镍的无机盐和有机络合物，优选为氯化镍、溴化镍、碘化镍、双(环辛1，5-二烯)镍(CAS：1295-35-8)、二溴化镍并二甲氧基乙烷(CAS：917511-90-1)、二氯化镍并二甲氧基乙烷(CAS：29046-78-4)、1，2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍(CAS：14647-23-5)、(环戊二烯基)三苯基膦氯化镍(CAS：31904-79-7)、乙酰丙酮酸镍(CAS：3264-82-2)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化镍(CAS：67292-34-6)、双(三苯基膦)氯化镍(CAS：14264-16-5)、1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍(CAS：15629-92-2)、三氟甲烷磺酰镍(CAS：60871-84-3)或双(环戊二烯)镍(CAS：1271-28-9)；进一步优选为氯化镍、溴化镍、碘化镍、双(环辛1，5-二烯)镍、二溴化镍并二甲氧基乙烷或二氯化镍并二甲氧基乙烷。用量为催化量，一般为3-卤代-N，N，-2-三甲基戊-1-胺摩尔量的1％～10％。
步骤(3)中，有机配体的选择是所述偶联反应能够进行的关键，能使催化剂保持较高的反应活性，作为优选，所述的有机配体选自含氮配体和/或含膦配体；
所述的含氮配体选自1，10-菲啰啉、4，7-二苯基-1，10-菲啰啉(CAS：1662-01-7)、2，2′-联吡啶(CAS：366-18-7)、4，4′-二甲基-2，2′-联吡啶(CAS：1134-35-6)、2-氨基环己醇(CAS：6850-38-0)和L-脯氨醇(CAS：23356-96-9)中的至少一种；
所述的含膦配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-(二环己基膦基)联苯(CAS：247940-06-3)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(CAS：657408-07-6)、2-二环己基膦-2′-甲氧基联苯(CAS：255835-82-6)、2-二-叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(CAS：564483-19-8)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(CAS：6737-42-4)、1，2-双(二苯基膦)乙烷(CAS：1663-45-2)、1，4-双(二苯基磷)丁烷(CAS：7688-25-7)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(CAS：12150-46-8)中的至少一种。以摩尔量计，所述的有机配体的用量优选为所述的过渡金属催化剂的1～4倍。
作为进一步的优选，所述的有机配体为所述含氮配体中的任意一种和所述含膦配体中的任意一种的组合，两者的摩尔比为1∶0.5～2，实验结果表明，在该偶联反应中，同时加入含氮配体和含膦配体，可以使该偶联反应的产率有着较明显地提高。
步骤(3)中的碱为本领域技术人员熟知应用在偶联反应中的有机碱或无机碱，优选为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨化钠(CAS：1070-89-9)、乙醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化铯、四丁基氟化铵、氢氧化钠或氢氧化钾，这些碱便宜易得；当所述的甲氧基苯基金属试剂为硼试剂或锡试剂时，所述的碱进一步优选为叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨化钠、乙醇钾，此时，偶联反应具有更高的产率；当所述的甲氧基苯基金属试剂为硅试剂时，所述的碱进一步优选为氟化铯或四丁基氟化铵。所述的碱的用量为过量，以摩尔量计，优选为所述的3-卤代-N，N，-2-三甲基戊-1-胺的1.05～2倍。
步骤(3)中，所述的有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1，2-二氯乙烷、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、甲苯和异丙醚中的至少一种；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为异丙醇或仲丁醇，此时，偶联反应具有更高的收率。所述的有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分溶解皆可，一般为3-卤代-N，N，-2-三甲基戊-1-胺的10倍左右。步骤(3)中，所述的偶联反应的反应温度为50～120℃，进一步优选为50～80℃。
作为优选，步骤(3)中，所述的偶联反应在氮气或者氦气氛围下进行，可以减少金属试剂的自身偶联的副反应。
步骤(4)中，所述的酸或碱为本领域技术人员所熟知的用来调节pH值的酸或者碱，所述的酸优选为氢碘酸、氢溴酸、盐酸、浓硫酸或甲磺酸等；所述的碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾等，所述的酸和碱的用量一般为过量即可，并无特别严格的要求，所述的3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺与酸或碱的摩尔比优选为1∶1.2～5。
步骤(4)的反应溶剂为水，作为优选，可以加入一定量的甲醇，乙醇，四氢呋喃等与水互溶的有机溶剂，此时，两者的体积比为1∶0.1～10，用量无特别严格的限制，一般为所述的3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺质量的10倍左右，反应的温度一般为60～100℃。
步骤(1)～(4)中，通过TLC(薄层色谱)或HPLC来监测反应进行的程度。
步骤(5)中，所述的手性拆分剂为手性有机酸类化合物如D或L-苹果酸、L-乳酸、D或L型氨基酸类化合物如L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-缬氨酸等、D或L-酒石酸，取代D或L型酒石酸如D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸、L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸等、D或L型樟脑磺酸以及D或L型扁桃酸等以及它们的水合物。所述的3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚和拆分剂的摩尔比优选为1∶0.4～1.5，在此用量范围内，得到的他喷他多具有较高的ee值。
步骤(5)的反应在溶剂中进行，溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙腈等中的一种或几种，溶剂的用量为所述3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的5～10倍。
步骤(5)的反应温度为-20～100℃，优选为-20～50℃，反应时间为1h～72h，在此温度和时间范围内，能够较好的保证产品的ee值。
本发明得到的他喷他多经盐酸酸化成盐后得到盐酸他喷他多，液相纯度和ee值都在99％以上，可以应用于医药领域。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)过渡金属催化的偶联反应作为关键步骤，缩短了反应路线，减少了废物的排放，对环境的污染更小；
(2)所用的起始原料价廉易得，适合大规模生产，减少了制备成本；
(3)反应条件比较简单，易于操作；
(4)经成盐后得到的盐酸他喷他多纯度高，可以应用于医药领域。
具体实施方式
实施例1 1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇(化合物III)的制备
将1.5L甲醇、1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮(143.23g，1mol，化合物II)加入到反应瓶中，搅拌并通入N2，待体系降至0℃左右时，分批加入60g(1.52mol)96％硼氢化钠，加毕后继续保温反应8小时(反应过程中TLC监测)，减压蒸馏出溶剂，将反应物倒入水中，调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得124g无色油状物，收率：85.4％，纯度(GC)：96.2％。
分子式：C8H19NO；分子量：145.24；MS(m/z)：146.15(M++H)。
实施例2 3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(化合物IV-A)的制备
将1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇(145.3g，1mol，化合物III)、2L二氯甲烷加入到反应瓶中，冰浴降温至0℃左右时，滴加270.7(1mol)PBr3，约2小时加完，加毕后继续搅拌反应1分钟，TLC监测反应进行的程度，反应完毕后，将反应物倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得172g黄色油状物，收率：82.6％，纯度(GC)：97.6％。
分子式：C8H18BrN；分子量：208.14；MS(m/z)：208.1(M+)。
实施例3 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下，将双(环辛1，5-二烯)镍(1.37g，0.005mol)，4，7-二苯基-1，10-菲啰啉(CAS：1945-77-3，8.44g，0.01mol)，仲丁醇(CAS：78-92-2，200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入无水叔丁醇钾(15.7g，0.14mol)、3-甲氧基苯硼酸(12.2g，0.08mol，CAS：5720-06-9)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至60℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到12.1g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率64.4％。
分子式：C15H25NO，分子量：235.37，MS(m/z)：235.3(M+)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)：7.23(t，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.09(m，2H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.17(q，1H，J＝11.2Hz，CH-Ar)，2.73(s，6H，CH2-N(CH3)2)，2.63(d，2H，J＝7.2Hz，CH2-N(CH3)2)，2.41(t，1H，J＝5.5Hz，CH-CH3)，1.80(m，2H，CH2-CH3)，1.12(d，3H，J＝5.6Hz，CH-CH3)，0.71(t，3H，J＝5.6Hz，CH2-CH3)。
实施例43-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，2-氨基环己醇(1.15g，0.01mol)、异丙醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入双(三甲基硅基)氨化钠(CAS：1070-89-9，25.8g，0.14mol)、3-甲氧基苯硼酸(15.2g，0.1mol，CAS：5720-06-9)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至110℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到14.8g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率63.0％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例5 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，2-氨基环己醇(1.15g，0.01mol)，2-二环己基膦-2′-甲氧基联苯(CAS：255835-82-6，3.80g，0.01mol)，异丙醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入双(三甲基硅基)氨化钠(CAS：1070-89-9，25.8g，0.14mol)、3-甲氧基苯硼酸(15.2g，0.1mol，CAS：5720-06-9)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至50℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到16.7g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率71.0％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例6 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，L-脯氨醇(1.01g，0.01mol)，异丙醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入双(三甲基硅基)氨化钠(CAS：1070-89-9，25.8g，0.14mol)、3-甲氧基苯硼酸(15.2g，0.1mol，CAS：5720-06-9)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至50℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到14.5g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率61.7％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例7 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，L-脯氨醇(1.01g，0.01mol)，异丙醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入双(三甲基硅基)氨化钠(CAS：1070-89-9，25.8g，0.14mol)、3-甲氧基氟硼酸钾(25.7g，0.12mol，CAS：438553-44-7)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至50℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到14.1g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率60.0％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例8 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，2-氨基环己醇(2.30g，0.02mol)、异丙醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入无水碳酸钠(14.8g，0.14mol)、3-甲氧基苯硼酸(15.2g，0.1mol，CAS：5720-06-9)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至70℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到13.9g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率59.0％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例9 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，2-氨基环己醇(1.15g，0.01mol)、三环己基膦(2.80g，0.01mol)，异丙醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入无水碳酸钠(14.8g，0.14mol)、3-甲氧基苯硼酸(15.2g，0.1mol，CAS：5720-06-9)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至70℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到15.9g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率67.7％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例10 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，三环己基膦(5.60g，0.02mol)，异丙醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入无水碳酸钠(14.8g，0.14mol)、3-甲氧基苯硼酸(15.2g，0.1mol，CAS：5720-06-9)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至70℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到10.2g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率43.4％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例11 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将碘化镍(CAS：13462-90-3，1.56g，0.005mol)，2，2′-联吡啶(1.56g，0.01mol)，N，N-二甲基甲酰胺(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入氟化铯(22.8g，0.15mol)、三甲氧基(3-甲氧苯基)硅烷(27.4g，0.12mol，CAS：35692-26-3)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至70℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到14.7g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率62.4％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例12 3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)的制备
在氮气保护下将三氟甲烷磺酰镍(CAS：60871-84-3，1.78g，0.005mol)，2，2′-联吡啶(1.56g，0.01mol)，叔丁醇(200mL)放入反应瓶里，搅拌15分钟，加入叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)、(3-甲氧苯基)三氯化锡(39.8g，0.12mol，CAS：55013-80-4)和3-溴-N，N，2-三甲基戊-1-胺(20.8g，0.1mol，化合物IV-A)，缓慢加热至60℃，保温搅拌反应过夜，TLC监测反应进行的程度，反应完全之后停止反应，冷却至室温，将反应液缓慢加入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱分离，得到13.8g淡黄色液体3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(化合物VI)，收率58.6％。产物经1H-NMR和TLC确认。
实施例13 3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚(化合物VII)的制备
将3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺(36g，0.153mol化合物VI)加入到反应瓶中，加入45％氢碘酸(175mL、0.615mol)，加热回流12h。TLC监测反应进行的程度，反应结束后，冷却至室温，倾入到10％的氢氧化钠溶液中，使pH为9，乙酸乙酯萃取，水洗。有机相干燥后减压回收溶剂，得淡黄色液体3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚28.1g，产率82.6％。
分子式：C14H23NO，分子量：221.34，MS(m/z)：222.21(M++H)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.25(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.81(m，2H，Ar-H)，6.73(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，2.82(m，2H，-CH2)，2.63(s，6H，N(CH3)2)，2.24(m，1H，-CH-CH3)，1.98(m，1H，-CH-)，1.74，1.45(m，2H，-CH2CH3)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz，-CHCH3)，0.56(t，3H，J＝6.0Hz，-CH2CH3)。
实施例14他喷他多(化合物I)的制备及其盐酸化
将L-(-)-二苯甲酰酒石酸(一水物)(376g，1.0mol)、1.5L丙酮加入到反应瓶中，搅拌溶解后，加入3-[3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚(221g，1.0mol)，60℃反应1h后，自然冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼用15％NaOH溶解。乙酸乙酯萃取2次，有机层干燥，减压回收溶剂后，再次用L-(-)-二苯甲酰酒石酸(一水物)拆分，抽滤，滤饼用15％NaOH溶解。乙酸乙酯萃取2次，有机层干燥，减压回收溶剂，得到他喷他多，不进行分离，直接用1.0N的稀盐酸调节pH至2.0左右，放置析晶，过滤，得到白色固体盐酸他喷他多31.1g，收率12.0％，m.p：201～202℃。HPLC：99.59％，ee％大于99.5％。
分子式：C14H23NO.HCl，分子量：257.8，MS(m/z)：222.18(M+-HCl)。
元素分析：理论值：C：65.23％，H：9.38％，N：5.43％；测定值：C：65.14％，H：9.34％，N：5.37％。
1HNMR(D2O，400MHZ)δ：7.15(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.99(m，2H，Ar-H)，6.54(s，1H，Ar-H)，3.08(q，1H，J＝12.8Hz，CH-Ar)，2.77(m，7H，CH2-N(CH3)2)，2.37(t，1H，J＝5.2Hz，CH-CH2-N(CH3)2)，2.11(d，1H，J＝6.8Hz，CH2-N(CH3)2)，1.61(m，2H，CH2-CH3)，0.76(d，3H，J＝6.4Hz，CH-CH3)，0.64(t，3H，J＝6.4Hz，CH2-CH3).
13C-NMR(D2O，100MHZ)δ：155.5，143.9，129.7，129.4，121.2，120.9，115.7，113.4，62.8，50.1，44.9，41.5，33.4，33.3，24.6，13.8，11.6。
Claims (10)
1.一种他喷他多的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在还原剂的作用下，使1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮发生还原反应，得到1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇；
所述的1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮的结构如式(II)所示：
所述的1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇的结构如式(III)所示：
(2)在卤代试剂的作用下，使步骤(1)得到的1-(二甲胺基)-2-甲基戊-3-醇发生卤代反应，得到3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺；
所述的卤代试剂为溴代试剂或者碘代试剂；
所述的3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺的结构如式(IV)所示：
式(IV)中，X为Br或I；
(3)在过渡金属催化剂、有机配体和碱存在的条件下，将3-甲氧基苯基金属试剂和步骤(2)得到的3-卤代-N，N-2-三甲基戊-1-胺加入到有机溶剂中进行偶联反应，反应完成之后，后处理得到3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺；
所述的过渡金属催化剂为含镍催化剂；
所述的3-甲氧基苯基金属试剂的结构如式(V)所示：
式(V)中，M1为含B、Si、Sn的官能团；
所述的3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺的结构如式(VI)所示：
(4)将步骤(3)得到的3-(3-甲氧基苯基)-N，N-2-三甲基戊-1-胺在酸或碱存在的条件下进行去甲基化反应，得到3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚；
所述的3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的结构如式(VII)所示：
(5)在手性拆分剂的作用下，对3-[-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚进行拆分反应，得到所述的他喷他多。
2.根据权利要求1所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠、氢化锂铝或氢气。
3.根据权利要求1所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溴代试剂为液溴、三溴化磷、五溴化磷和三溴氧磷中的至少一种；
所述的碘代试剂为碘甲烷、碘、碘化钠和碘化钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的3-甲氧基苯基金属试剂为3-甲氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸频哪醇酯、(3-甲氧基苯基)三氟硼酸钾、三甲氧基(3-甲氧苯基)硅烷或(3-甲氧苯基)三氯化锡。
5.根据权利要求1所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的过渡金属催化剂为氯化镍、溴化镍、碘化镍、双(环辛1，5-二烯)镍、二溴化镍并二甲氧基乙烷、二氯化镍并二甲氧基乙烷、1，2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、(环戊二烯基)三苯基膦氯化镍、乙酰丙酮酸镍、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍、1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍、三氟甲烷磺酰镍或双(环戊二烯)镍。
6.根据权利要求5所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机配体选自含氮配体和/或含膦配体；
所述的含氮配体选自1，10-菲啰啉、4，7-二苯基-1，10-菲啰啉、2，2′-联吡啶、4，4′-二甲基-2，2′-联吡啶、2-氨基环己醇和L-脯氨醇中的至少一种；
所述的含膦配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2′-甲氧基联苯、2-二-叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯、1，3-双(二苯基膦)丙烷、1，2-双(二苯基膦)乙烷、1，4-双(二苯基磷)丁烷和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，所述的有机配体为所述含氮配体中的任意一种和所述含膦配体中的任意一种的组合，两者的摩尔比为1∶0.5～2。
8.根据权利要求1所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1，2-二氯乙烷、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、甲苯和异丙醚中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的酸为氢碘酸、氢溴酸、盐酸、浓硫酸或甲磺酸；
所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1所述的他喷他多的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的手性拆分剂为D-苹果酸、L-苹果酸、L-乳酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-缬氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸，D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸、L-(-)-对甲基二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸、D型樟脑磺酸、L型樟脑磺酸、D型扁桃酸或L型扁桃酸。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |