JP4853888B2 - 置換オクタノイルアミドの調製方法 - Google Patents
置換オクタノイルアミドの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4853888B2 JP4853888B2 JP2002514081A JP2002514081A JP4853888B2 JP 4853888 B2 JP4853888 B2 JP 4853888B2 JP 2002514081 A JP2002514081 A JP 2002514081A JP 2002514081 A JP2002514081 A JP 2002514081A JP 4853888 B2 JP4853888 B2 JP 4853888B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- alkoxy
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- -1 1-methoxy-prop-3-yloxy Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 0 C*[C@](C[C@](*)CC[C@@](C)Cc(cc1)cc(*)c1OC)C(*)=O Chemical compound C*[C@](C[C@](*)CC[C@@](C)Cc(cc1)cc(*)c1OC)C(*)=O 0.000 description 10
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N (E)-1,3-dichloropropene Chemical compound ClC\C=C\Cl UOORRWUZONOOLO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isovalerate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C PPXUHEORWJQRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UOORRWUZONOOLO-UHFFFAOYSA-N telone II Natural products ClCC=CCl UOORRWUZONOOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- OWOHUVQVVSXZFR-OWOJBTEDSA-N (e)-1-chloro-3-iodoprop-1-ene Chemical compound Cl\C=C\CI OWOHUVQVVSXZFR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KWAJIPAZZAOBKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O.OCCOCCO KWAJIPAZZAOBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical group COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ISZGNNPTDCJIIS-UHFFFAOYSA-N 2-iodoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(I)C(=O)C2=C1 ISZGNNPTDCJIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKQZJXVIXAPOPZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound NCC(C)(C)C(N)=O HKQZJXVIXAPOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- LNENVNGQOUBOIX-UHFFFAOYSA-N azidosilane Chemical class [SiH3]N=[N+]=[N-] LNENVNGQOUBOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical group CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diol Chemical compound OC1(O)CCCCC1 PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IIXOVPGRABFCAI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanediol Chemical compound OC(O)C1CCCCC1 IIXOVPGRABFCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008056 dicarboxyimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- YZXXMUJJCMUTCG-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphoryl acetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC(C)=O YZXXMUJJCMUTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UKDLORMZNPQILV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCO UKDLORMZNPQILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NKCDKXIRSMINRU-UHFFFAOYSA-N iron 3-oxobutanoic acid Chemical compound [Fe].CC(=O)CC(O)=O.CC(=O)CC(O)=O.CC(=O)CC(O)=O NKCDKXIRSMINRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 1
- FXNJQPDKIOMNLN-UHFFFAOYSA-N iron;2-oxopropyl acetate Chemical compound [Fe].CC(=O)COC(C)=O FXNJQPDKIOMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGKTJGPFXIBEB-UHFFFAOYSA-N n-hydroxyformamide Chemical compound ONC=O KDGKTJGPFXIBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVKMAYHGHXRGV-UHFFFAOYSA-N n-iodoformamide Chemical class INC=O ZZVKMAYHGHXRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N trioctylphosphane Chemical compound CCCCCCCCP(CCCCCCCC)CCCCCCCC RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
本発明は、2(S),4(S),5(S),7(S)−2,7−ジアルキル−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−アリールオクタノイルアミド及びその生理学的に許容しうる塩の調製のための立体特異的方法ならびに多段法における中間体として使用される新規な化合物に関する。
【0002】
EP−A−0678503には、レニン阻害性を示し、薬学的調製物中で抗高血圧剤として使用することができるδ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカンカルボキサミドが記載されている。記載された製造手順は、工程数及び収率に関して不満足であり、工業的プロセスには適さない。また、これらの方法の欠点は、得ることができる純粋なジアステレオマーの全収率が低すぎることである。
【0003】
驚くことに今、2,7−ジアルキル−8−アリール−4−オクテン酸アミドの二重結合を、ラクトン化の下、5位置でハロゲン化すると同時に4位置でヒドロキシル化し、カルボキサミドの形成中にラクトン環をアミンで開裂させたのち、必要ならばヒドロキシ基の保護ののちヒドロキシ基をアジドで置換し、得られた化合物をラクトン化し、ラクトンをアミド化したのち、アジド基をアミン基に転換するならば、これらのアルカンカルボキサミドを高収率かつ高純度で調製することができ、選択的に純粋なジアステレオマーが得られるということがわかった。
【0004】
本発明の第一の目的は、式I
【0005】
【化11】
【0006】
(式中、
R1及びR2は、互いに独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロゲンアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルオキシであり、R3は、C1〜C6アルキルであり、R4は、C1〜C6アルキルであり、R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルオキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C1〜C6ジアルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミド−C1〜C6アルキル、HO(O)C−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−(O)C−C1〜C6アルキル、H2N−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−HN−C(O)−C1〜C6アルキル又は(C1〜C6アルキル)2N−C(O)−C1〜C6アルキルである)
の化合物及びその生理学的に許容しうる塩を調製するための、
a)式II
【0007】
【化12】
【0008】
の化合物を式R5−NH2のアミンと反応させて式III
【0009】
【化13】
【0010】
の化合物を形成し、
b)式IIIの化合物のアジド基をアミン基に還元し、必要ならば塩形成酸の添加によって式Iの化合物を単離することを含む方法であって、
c)式IV
【0011】
【化14】
【0012】
(式中、Xは、Cl、Br又はIである)
の化合物をアミンと反応させて式V
【0013】
【化15】
【0014】
(式中、R6は、アミノ基である)
のカルボキサミドを形成し、
d1)式Vの化合物をアジド化して式VI
【0015】
【化16】
【0016】
の化合物を形成するか、又は
d2)式Vの化合物のヒドロキシル基を保護し、得られる式VII
【0017】
【化17】
【0018】
(式中、Sは、保護基である)
の化合物をアジド化して式VIII
【0019】
【化18】
【0020】
の化合物を形成し、
e)式VI又はVIIIの化合物を酸の存在でラクトン化して式IIの化合物を形成することによる式IIの化合物の調製を含む方法である。
【0021】
アルキルとして、R1及びR2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、C原子1〜4個を含むことができる。例は、メチル、エチル、n−及びイソプロピル、n−、イソ及びtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。
【0022】
ハロゲンアルキルとして、R1及びR2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、C原子1〜4個、特にC原子1又は2個を含むことができる。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2−クロロエチル及び2,2,2−トリフルオロエチルである。
【0023】
アルコキシとして、R1及びR2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、C原子1〜4個を含むことができる。例は、メトキシ、エトキシ、n−及びイソプロピルオキシ、n−、イソ及びtert−ブチルオキシ、ペンチルオキシならびにヘキシルオキシである。
【0024】
アルコキシアルキルとして、R1及びR2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、C原子1〜4個、特に1又は2個を含み、アルキル基は、好ましくは、C原子1〜4個を含む。例は、メトキシメチル、1−メトキシエタ−2−イル、1−メトキシプロパ−3−イル、1−メトキシブタ−4−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、1−エトキシエタ−2−イル、1−エトキシプロパ−3−イル、1−エトキシブタ−4−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、1−プロピルオキシエタ−2−イル及び1−ブチルオキシエタ−2−イルである。
【0025】
C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルオキシとして、R1及びR2は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、C原子1〜4個、特に1又は2個を含み、アルキルオキシ基は、好ましくは、C原子1〜4個を含む。例は、メトキシメチルオキシ、1−メトキシエタ−2−イルオキシ、1−メトキシプロパ−3−イルオキシ、1−メトキシブタ−4−イルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、1−エトキシエタ−2−イルオキシ、1−エトキシプロパ−3−イルオキシ、1−エトキシブタ−4−イルオキシ、エトキシペンチルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、1−プロピルオキシエタ−2−イルオキシ及び1−ブチルオキシエタ−2−イルオキシである。
【0026】
好ましい実施態様では、R1は、メトキシ−又はエトキシ−C1〜C4アルキルオキシであり、R2は、好ましくは、メトキシ又はエトキシである。特に好ましいものは、R1が1−メトキシプロパ−3−イルオキシであり、R2がメトキシである式Iの化合物である。
【0027】
アルキルとして、R3及びR4は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、C原子1〜4個を含むことができる。例は、メチル、エチル、n−及びイソプロピル、n−、イソ及びtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。好ましい実施態様では、式Iの化合物におけるR3及びR4はいずれもイソプロピルである。
【0028】
アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、C原子1〜4個を含むことができる。アルキルの例は、本明細書で先に挙げたものである。メチル、エチル、n−及びイソプロピル、n−、イソ−及びtert−ブチルが好ましい。
【0029】
C1〜C6ヒドロキシアルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、C原子2〜6個を含むことができる。いくつかの例は、2−ヒドロキシエタ−1−イル、2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3−ヒドロキシプロパ−1−イル、2−、3−もしくは4−ヒドロキシブタ−1−イル、ヒドロキシペンチル及びヒドロキシヘキシルである。
【0030】
C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基は、好ましくは、C原子1〜4個を含み、アルキル基は、好ましくは、C原子2〜4個を含む。いくつかの例は、2−メトキシエタ−1−イル、2−メトキシプロパ−1−イル、3−メトキシプロパ−1−イル、2−、3−もしくは4−メトキシブタ−1−イル、2−エトキシエタ−1−イル、2−エトキシプロパ−1−イル、3−エトキシプロパ−1−イル及び2−、3−もしくは4−エトキシブタ−1−イルである。
【0031】
C1〜C6アルカノイルオキシ−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイルオキシ基は、好ましくは、C原子1〜4個を含み、アルキル基は、好ましくは、C原子2〜4個を含む。いくつかの例は、ホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル及びブチロイルオキシエチルである。
【0032】
C1〜C6アミノアルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、C原子2〜4個を含むことができる。いくつかの例は、2−アミノエチル、2−もしくは3−アミノプロパ−1−イル及び2−、3−もしくは4−アミノブタ−1−イルである。
【0033】
C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル及びC1〜C6ジアルキルアミノ−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキルアミノ基は、好ましくは、C1〜C4アルキル基を含み、アルキル基は、好ましくは、C原子2〜4個を含む。いくつかの例は、2−メチルアミノエタ−1−イル、2−ジメチルアミノエタ−1−イル、2−エチルアミノエタ−1−イル、2−エチルアミノエタ−1−イル、3−メチルアミノプロパ−1−イル、3−ジメチルアミノプロパ−1−イル、4−メチルアミノブタ−1−イル及び4−ジメチルアミノブタ−1−イルである。
【0034】
C1〜C6アルカノイルアミド−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルカノイル基は、好ましくは、C原子1〜4個を含み、アルキル基は、好ましくは、C原子1〜4個を含む。いくつかの例は、2−ホルムアミドエタ−1−イル、2−アセトアミドエタ−1−イル、3−プロピオニルアミドエタ−1−イル及び4−ブチロイルアミドエタ−1−イルである。
【0035】
HO(O)C−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、C原子2〜4個を含む。いくつかの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及びカルボキシブチルである。
【0036】
C1〜C6アルキル−O−(O)C−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、互いに独立して、C原子1〜4個を含む。いくつかの例は、メトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエタ−1−イル、3−メトキシカルボニルプロパ−1−イル、4−メトキシカルボニルブタ−1−イル、エトキシカルボニルメチル、2−エトキシカルボニルエタ−1−イル、3−エトキシカルボニルプロパ−1−イル及び4−エトキシカルボニルブタ−1−イルである。
【0037】
N2H−C(O)−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、アルキル基は、好ましくは、C原子2〜6個を含む。いくつかの例は、カルバミドメチル、2−カルバミドエタ−1−イル、2−カルバミド−2,2−ジメチルエタ−1−イル、2−もしくは3−カルバミドプロパ−1−イル、2−、3−もしくは4−カルバミドブタ−1−イル、3−カルバミド−2−メチルプロパ−1−イル、3−カルバミド−1,2−ジメチルプロパ−1−イル、3−カルバミド−3−メチルプロパ−1−イル、3−カルバミド−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2−、3−、4−もしくは5−カルバミドペンタ−1−イル、4−カルバミド−3,3−もしくは−2,2−ジメチルブタ−1−イルである。
【0038】
C1〜C6アルキル−HN−C(O)−C1〜C6アルキル又は(C1〜C6アルキル)2N−C(O)−C1〜C6アルキルとして、R5は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、NH−アルキル基は、好ましくは、C原子1〜4個を含み、アルキル基は、好ましくは、C原子2〜6個を含む。例は、N原子が1又は2個のメチル、エチル、プロピル又はブチルで置換されている、本明細書で先に定義したカルバミドアルキル基である。
【0039】
好ましい式Iの化合物のサブグループは、R1がC1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキルオキシであり、R2がC1〜C4アルコキシであり、R3がC1〜C4アルキルであり、R4がC1〜C4アルキルであり、R5が、必要ならばNで一置換されているか、N−ジ−C1〜C4アルキルで置換されているH2NC(O)−C1〜C6アルキルであるサブグループである。
【0040】
さらに好ましい式Iの化合物のサブグループは、R1がメトキシ−C2〜C4アルキルオキシであり、R2がメトキシ又はエトキシであり、R3がC2〜C4アルキルであり、R4がC2〜C4アルキルであり、R5がH2NC(O)−C1〜C6アルキルであるサブグループである。
【0041】
特に好ましい式Iの化合物は、R1が3−メトキシ−プロパ−3−イルオキシであり、R2がメトキシであり、R3及びR4が1−メチルエタ−1−イルであり、R5がH2NC(O)−〔C(CH3)2〕−CH2−である化合物である。
【0042】
アミノ基として、R6は、−NH2、第一級及び好ましくは第二級アミノであってもよく、アミノ基は、C原子1〜20個、好ましくは2〜12個を含む。アミノ基は、好ましくは、式−N(R7)2に対応する(式中、R7は、C1〜C4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであるか、両方のR7がいっしょになってテトラメチレン、ペンタメチレン又は3−オキサペンチレンである)。R7の好ましい例は、メチル、エチル、n−プロピル及びn−ブチルである。
【0043】
式VII及びVIIIの化合物における保護基Sは、好ましくは、C原子1〜12個、好ましくは1〜8個を含むことができるアシル基である。いくつかの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチロイルである。アセチルが特に好ましい。
【0044】
個々の工程は、溶媒の存在で実施することができる。適当な溶媒は、水及び有機溶媒、特に、少なくとも二つの溶媒の混合物として使用することもできる極性有機溶媒である。溶媒の例は、炭化水素(石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、クロロベンゼン)、エーテル(ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル又はジエチルエーテル)、炭酸エステル及びラクトン(酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、バレロラクトン)、N,N−置換カルボキサミド及びラクタム(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン(アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン)、スルホキシド及びスルホン(ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン)、アルコール(メタノール、エタノール、n−もしくはイソプロパノール、n−、イソもしくはtert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチルもしくはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、ニトリル(アセトニトリル、プロピオニトリル)、第三級アミン(トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルアミン、ピリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペラジン、N−メチルモルホリン)ならびに有機酸(酢酸、ギ酸)である。
【0045】
工程a)
式IIの化合物を化合物R5NH2と反応させてラクトン環を開裂させることによって式IIIの化合物を形成する反応は、好都合には、活性化された炭酸エステル又はカルボキサミドを形成することができるアルコール又はアミンの存在下で実施される。このような化合物は周知である。これらは、2−ヒドロキシピリジン、N−ヒドロキシカルボキサミド及びイミドならびにカルボキシミド(N−ヒドロキシスクシンイミド)であることができる。有機溶媒が溶媒として使用され、第三級アミン、たとえばトリメチルアミン又はトリエチルアミンが有利である。反応温度は、たとえば、約40℃〜150℃、好ましくは50℃〜120℃の範囲であることができる。
【0046】
工程b)
式IIIの化合物におけるアジド基のアミン基への還元は、そのもの公知の方法(Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), pages 298 to 317を参照)で、たとえば、金属水素化物を使用して実施するか、より好都合には、均質触媒(Wilkinson触媒)もしくは不均質触媒、たとえばラネーニッケル又は貴金属触媒、たとえば白金もしくはパラジウム(必要ならば支持体、たとえば炭に担持)の存在下で水素を使用する接触法を使用して実施する。水素化はまた、必要ならば相転移条件下で接触的に、たとえばギ酸アンモニウムを水素供与体として使用して実施することもできる。有機溶媒を使用することが有利である。反応温度は、たとえば約0℃〜200℃、好ましくは10℃〜100℃の範囲であることができる。水素化は、常圧で実施することもできるし、たとえば100バールまで、好ましくは50バールまでの高圧で実施することもできる。
【0047】
式Iの化合物は、そのもの公知の方法で、一塩基性又は多塩基性の無機酸又は有機酸による処理により、付加塩に転換することができる。ヘミフマル酸塩が好ましい。
【0048】
工程c)
カルボキサミドを形成するためのハロラクトンとアミンとの反応は、有利には、有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素(クロロホルム、ジクロロメタン)中で実施する。反応温度は、たとえば約−30℃〜80℃、好ましくは−20℃〜50℃の範囲であることができる。アミンは、好都合には塩、たとえばハロゲン化物として使用する。塩化ジメチルアンモニウムを使用することが好ましい。反応は、好ましくは、少なくとも等モル量のハロゲン化アルキルアルミニウム、たとえば塩化ジアルキルアルミニウム(塩化ジメチル又はジエチルアルミニウム)の存在下で実施する。加水分解処理ののち、カルボキサミドを抽出によって単離し、クロマトグラフィーによって精製することができる。ステレオ選択性は高く、収率は70%以上にもなることができる。
【0049】
工程d1)
ハロゲンXは、工程c)で記載したようにして得られる式Vのカルボキサミド中のアジドで直接置換することができる。適当なアジ化剤は、たとえば、金属アジ化物、特にアルカリ土類金属アジ化物及びアルカリ金属アジ化物ならびにアジ化シリルである。特に好ましいアジ化剤は、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム及びアジ化カリウムである。反応は、有機溶媒、たとえばN−アルキル化ラクタム、たとえばN−メチルピロリドン又は1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミドン(DMPU)中で実施することができる。反応温度は、たとえば約20℃〜150℃、好ましくは20℃〜120℃の範囲であることができる。相転移触媒の使用を含むことが好都合であるかもしれない。より広い意味で、好ましくは少なくとも等モル量の塩基、特に第三級アミンの存在下で反応を実施することが有利である。これらの第三級アミンは、同時に溶媒としても働くことができる。アジ化物の調製及び合成使用は、たとえば、E. F. V. Scrivenにより、Chemical Reviews, Vol. 88 (1988), pages 298 to 317に記載されている。ヒドロキシル基の非存在による二次反応の結果として、非最適化反応における収率はあまり高くなく、約30%以上であることができる。
【0050】
工程d2)
したがって、式VIの化合物においてアジ化に対してヒドロキシル基を好ましくはアシル基で保護することが非常に有利であることがわかった。このためには、式Vの化合物をアシル化剤、たとえばカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸又はカルボン酸ハロゲン化物、たとえば塩化アセチルと反応させる。反応は、溶媒を用いて実施することもできるし、溶媒を用いずに実施することもできる。反応温度は、−20〜80℃であることができる。反応は、好都合には塩基、たとえば第三級アミンの存在下で実施する。第三級アミンの例は、トリアルキルアミン(トリメチルアミン、トリエチルアミン)、N−アルキル化環式アミン(N−アルキルピロリジン)、ジアルキルアミノピリジン(ジメチルアミノピリジン)及びピリジンである。加水分解処理ののち、保護されたカルボキサミドを抽出によって単離し、クロマトグラフィーによって精製することができる。収率は一般に90%を超える。
【0051】
そして、工程d1)に記載したようにしてアジ化を実施することができる。収率は、工程d1)に記載した直接アジ化を用いる場合よりも実質的に高く、非最適化工程d2)で75%を超える。
【0052】
工程e)
式IIの化合物を形成するための式VI又はVIIIの化合物のラクトン化は、好都合には、−20〜100℃の温度で、溶媒、たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はプロパノール)又は炭化水素(ベンゼン、トルエン又はキシレン)の存在下で実施する。無機酸及び有利には有機酸、特に鉱酸、たとえば塩酸、臭化水素酸又は硫酸、スルホン酸及びカルボン酸を使用する。式IIのアジドラクトンは、たとえば、有機溶媒を用いる抽出によって単離することができる。また、この工程で所望の立体異性体が90%以上の高い収率で形成される。
【0053】
本発明の方法を使用して調製されるいくつかの中間体は新規であり、本発明のさらなる目的を表す。
【0054】
したがって、本発明のさらなる目的は、式IX
【0055】
【化19】
【0056】
(式中、
Xは、ハロゲンであり、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロゲンアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルオキシであり、R3は、C1〜C6アルキルであり、R4は、C1〜C6アルキルであり、R6は、アミノ基であり、R8は、保護基又は水素である)
の化合物である。
【0057】
本発明のさらなる目的は、式IXa
【0058】
【化20】
【0059】
(式中、R1及びR2は、互いに独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロゲンアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルオキシであり、R3は、C1〜C6アルキルであり、R4は、C1〜C6アルキルであり、R6は、アミノ基であり、R8は、保護基又は水素である)
の化合物である。
【0060】
式IX及びIXaの化合物中の残基X、R1、R2、R3、R4、R6及びR8に関して、本明細書で先に記した具体例及び好ましい例が当てはまる。
【0061】
式IVの化合物は、第一工程で、式X
【0062】
【化21】
【0063】
の化合物を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の存在下で、式IX
【0064】
【化22】
【0065】
(式中、R1〜R4は、好ましい例を含め、本明細書で先に定義したとおりであり、Yは、Cl、Br又はIであり、Zは、Cl、Br又はIであり(Y及びZは、好ましくはBr、特にClである)、R9がC1〜C6アルキルであり、R10がC1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシであるか、R9とR10とがいっしょになって、必要ならばC1〜C4アルキル、フェニル又はベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、3−オキサ−1,5−ペンチレン又は−CH2CH2O−C(O)−である)
の化合物と反応させて式XII
【0066】
【化23】
【0067】
(式中、
R9がC1〜C6アルキルであり、R10がC1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシであるか、R9とR10とがいっしょになって、必要ならばC1〜C4アルキル、フェニル又はベンジルで置換されているテトラメチレン、ペンタメチレン、3−オキサ−1,5−ペンチレン又は−CH2CH2O−C(O)−である)
の化合物を形成することによって得ることができる。
【0068】
アルキルとして、式XIIにおけるR9及びR10は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくはC1〜C4アルキル、たとえばメチル又はエチルである。アルコキシとしてのR10は、好ましくは直鎖状であることができ、好ましくはC1〜C4アルコキシ、たとえばメトキシ又はエトキシである。R9とR10とがいっしょになって好ましくはテトラメチレン、−CH2CH2−O−C(O)−又は−CH(CH2C6H5)CH2−O−C(O)−である。
【0069】
溶媒としてのエーテル、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサン中、触媒量の可溶性金属錯体、たとえば鉄錯体、たとえば鉄アセトニルアセテートの存在で、金属錯体を安定化させる等モル量を超える溶媒、たとえばn−メチルピロリドンの存在下におけるグリニャール試薬とハロゲン化アルケニルとのカップリングが、G. CahiezらによってSynthesis (1998), pp. 1199-1200に記載されている。反応温度は、たとえば−50〜80℃、好ましくは−20〜50℃であることができる。触媒量は、たとえば、式VIIの化合物に対して0.1〜20重量%であることができる。はじめに式VIの化合物をグリニャール化合物に転換し(たとえばマグネシウムで)、次に、式VIIの化合物、金属錯体及びn−メチルピロリドンの溶液を加えるように又はその逆のように反応を実施することが好都合である。
【0070】
金属錯体を安定化させる溶媒、たとえばn−メチルピロリドンの触媒量のみを使用するとき、有利であることがわかった。触媒量は、たとえば、式XI又はXIIの化合物に対して1〜10モル%、好ましくは1〜5モル%であることができる。
【0071】
ラセミ化合物又はエナンチオマーの形態の式Xの化合物は、公知であるか、類似した方法によって調製することができる。たとえば、R1R2フェニルアルデヒドをR3ジエトキシホスホリル酢酸エステルと反応させて2−R3−3−(R1R2フェニル)アクリル酸エステルを形成したのち、これらを水素化して対応するプロピオン酸エステルを形成し、エステル基を鹸化し、カルボン酸をアルコールに還元し、最後にヒドロキシル基をハロゲンで置換することができる。エナンチオマーは、カルボン酸のラセミ化合物をたとえばキニンで分割することによって、又は対応する炭酸エステルのラセミ化合物の酵素的分割によって得ることができる。詳細は例に記載されている。式VIの化合物の可能な不斉合成がEP−A−0678503に記載されている。
【0072】
ラセミ化合物又はエナンチオマーの形態の式XIの化合物は、式R4CH2COORの金属化炭酸エステル(たとえばリチウムイソ吉草酸エステル)をトランス−1,3−ハロゲンプロペンと反応させたのち、得られたカルボン酸をハロゲン化して酸ハロゲン化物を形成し、第二級アミンと反応させることによって調製することができる。金属化炭酸エステルとトランス−1,3−ハロゲンプロペンとのカップリングは、D. A. EvansによってAsymmetric Synthesis, Vol. 3, 1984 (Academic Press Inc.), pages 2-110に記載された方法にしたがって不斉的に実施することができる。エナンチオマーは、カルボン酸のラセミ化合物をたとえばシンコニジンで分割することによって、又は対応する炭酸エステルのラセミ化合物の酵素的分割によって得ることができる。
【0073】
第二の工程で、式XIIの化合物を、水及び必要ならば酸の存在下でハロゲン化剤と反応させて式IVの化合物を形成する。
【0074】
適当な塩素化、臭素化及びヨウ素化剤は、元素の臭素及びヨウ素、特にN−クロロ、N−ブロモ及びN−ヨードカルボキサミド及びジカルボキシミドである。好ましいものは、N−クロロ、N−ブロモ及びN−ヨードフタルイミドであり、特に、クロロ、N−ブロモ及びN−ヨードスクシンイミドならびに次亜塩素酸第三級ブチル及びN−ハロゲン化スルホンアミド及びスルホンイミド、たとえばクロラミンTである。反応を有機溶媒中で実施することが有利である。反応温度は、たとえば約−70℃〜周囲温度、好ましくは−30℃〜10℃であることができる。カルボキサミドは、有利には、無機酸又は有機酸、少なくとも等モル量の水の存在下でラクトン化し、水相溶性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はジオキサンの存在で反応させる。適当な酸は、たとえば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、H2SO4、H3PO4、ハロゲン化水素、酸性イオン交換樹脂及び固体担体に固定化された酸である。一般に、水を少なくとも等モル量で使用する。
【0075】
式IVのラクトンの選択により、そのもの複雑な化合物である式Iの化合物を収れん的で簡単な方法で調製することができ、これは、このエナンチオ選択的又はジアステレオ選択的な合成で特に当てはまる。全工程a)〜e)からの全収率は40%以上に達することができ、それが工業的応用を可能にする。
【0076】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
A)式Xの化合物の調製
【0077】
【化24】
【0078】
例A1:
2R−〔4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル〕−3−メチルブタン−1−オール〔EP0678503〕174g及び四塩化炭素1.3リットルの攪拌溶液を10℃に冷却した。トリオクチルホスフィン393mlを滴下したのち、反応溶液を周囲温度で16時間攪拌した。混合物を蒸発によって完全に濃縮し、残渣をジクロロメタン(3×)と水(1×)との間で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発によって濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/酢酸エチル/ヘキサン1:9)によって精製し、結晶化(−50℃のヘキサン)ののち、標記化合物A5を白色固体として得た(152.3g、82%)。融点51〜52℃
【0079】
【表1】
【0080】
B)式XIの化合物の調製
【0081】
【化25】
【0082】
例B1:
ジイソプロピルアミン24.9ml及びテトラヒドロフラン240mlの攪拌溶液を−15℃に冷却し、1.6M n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中)100mlを10分間かけて加えた。溶液を−15℃で30分間攪拌したのち、30分かけて、テトラヒドロフラン80ml中イソ吉草酸エチル24.1mlの溶液を滴下した。この混合物を−15℃でさらに5分間攪拌したのち、トランス−1,3−ジクロロプロペン19.5g及びヨウ化ナトリウム2.4gを続けて加えた。反応混合物を周囲温度でさらに16時間攪拌したのち、10%塩化アンモニウム水溶液500mlを加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し(3×)、有機相を水(1×)、0.1Mチオ硫酸ナトリウム溶液(1×)及びブライン(1×)で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。蒸留により、標記化合物B1を無色の油状物として得た(24.8g、76%)。
【0083】
【表2】
【0084】
例B2:
B1 150.2g、エタノール500ml及び2N水酸化ナトリウム溶液500mlの溶液を還流させながら18時間攪拌した。エタノールを反応混合物から蒸発させ、水溶液を1N塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/ジクロロメタン/メタノール20:1)により、残渣から標記化合物B2をわずかにオレンジ色の油状物として得た(83.7g、65%)。
【0085】
【表3】
【0086】
例B3:化合物B2のラセミ化合物分割
B2 5.0g、シンコニジン5.0g及びトリエチルアミン1.98mlをテトラヒドロフラン150mlに移し、還流させながら15分間攪拌した。油浴を除き、B3の塩との明澄な溶液にシンコニジンを接種した。攪拌を周囲温度で1時間継続したのち、氷冷しながらさらに1時間継続した。沈殿物をろ別し、氷冷アセトン25mlで二回洗浄したのち、真空中50℃で一定の重量に達するまで乾燥させた。B3の濃縮塩6.16g(46.3%)をシンコニジンを用いて得た。融点149℃。アセトンから二回再結晶したのち、B3の濃縮塩4.20g(31.6%)をシンコニジンを用いて得た。融点155℃。このようにして得られた塩をジエチルエーテル250mlと1N HCl 50mlとに分配した。水相を分別し、有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中の蒸発によって濃縮した。濃縮化合物B3 1.58g(31.6%)を無色の油状物として得た。
【0087】
例B4:B3の不斉合成
a)テトラヒドロフラン0.58リットル中4S−ベンジル−3−(3−メチル−ブチリル)オキサゾリジン−2−オン290gの溶液を−78℃に冷却し、1Mリチウムヘキサメチルジシラジド1.14リットル(テトラヒドロフラン中)を65分かけて滴下した。混合物を−78℃でさらに1時間攪拌したのち、テトラヒドロフラン中トランス−1−クロロ−3−ヨードプロペンの調合溶液を加えた。温度を0℃まで上昇させ、攪拌をさらに20時間継続した。10%塩化アンモニウム溶液500mlを反応混合物に加えたのち、それをジエチルエーテルで抽出した(2×1リットル)。有機相を水洗し(1×1リットル)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/酢酸エチル/ヘキサン5:1)により、残渣から標記化合物B5をわずかにオレンジ色の油状物として得た(582g、78%)。
【0088】
【表4】
【0089】
化合物A3のラセミ化合物分割
ヨウ化ナトリウム266.1gを、テトラヒドロフラン0.58リットル中トランス−1,3−ジクロロプロペン184.7gの溶液に加え、この混合物を、光を排除しながら周囲温度で30分間攪拌した。混合物を明澄になるまでろ過し、ろ液を未処理状態で使用した。
【0090】
b)B4 155g、テトラヒドロフラン1.3リットル及び水0.44リットルを0℃で攪拌した溶液に30%過酸化水素溶液315mlを15分かけて滴下した。水酸化リチウム22.1gを反応混合物に加えたのち、冷却槽を除き、攪拌を0〜20℃で5時間継続した。反応混合物を再び0℃に冷却し、水1.4リットル中、亜硫酸ナトリウム350gの溶液を30分かけて滴下した。炭酸水素ナトリウムの添加によってpHを9.8に調節した。反応混合物を明澄になるまでろ過し、ろ液からテトラヒドロフランを蒸発させた。得られた水溶液をジクロロメタンで洗浄した(3×3リットル)。水性塩酸で水相のpHを3.0に調節したのち、ジクロロメタンで抽出した(3×2リットル)。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。蒸留により、残渣から標記化合物B3を無色の油状物として得た(142g、87%)。
【0091】
【表5】
【0092】
例B4:
塩化オキサリル4.42mlを周囲温度でトルエン25ml中B3 4.54gの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で15分間攪拌したのち、N,N−ジメチルホルムアミド0.052mlを1分かけて加えた。反応混合物を環流まで加熱し、1時間攪拌した。反応溶液を蒸発によって濃縮し、残渣を蒸留した。標記化合物B4を無色の油状物として得た(4.43g、88%)。
【0093】
【表6】
【0094】
例B5:
ジメチルアミン1.53g、ピリジン3.66ml及びジクロロメタン25mlの溶液を0℃に冷却したのち、ジクロロメタン25ml中B5 4.42gを0〜−10℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに2時間攪拌したのち、Rotavaporでの蒸発によって濃縮した。残渣をジエチルエーテル(2×)と2N塩酸(3×)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(1×)と飽和食塩水溶液とに分配した。、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物B6を無色の油状物として得た(4.13g、89%)。〔α〕25 D−7、3(c1、クロロホルム)
【0095】
【表7】
【0096】
【化26】
【0097】
例B6:
マグネシウム粉末10.7gとテトラヒドロフラン120mlとの混合物を60℃に加熱したのち、1,2−ジブロモエタン0.74mlを2分かけて加えた(目に見える発熱反応)。A1 34.6g、1,2−ジブロモエタン4.0ml及びテトラヒドロフラン320mlの溶液を62〜64℃で15分かけて滴下した。この混合物を還流させながらさらに30分間攪拌したのち、周囲温度まで冷ました。反応混合物をアルゴン下で明澄になるまでろ過し、得られたグリニャール溶液を、−5〜0℃で、テトラヒドロフラン200ml中B6 20.4g、N−メチルピロリドン0.240ml、鉄(III)アセチルアセトネート0.88gの溶液に10分かけて滴下した。反応混合物を0〜10℃でさらに15分間攪拌したのち、2N塩酸320mlを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し(3×500ml)、有機相を水(1×400ml)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(1×400ml)で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/ジエチルエーテル/ヘキサン2:1)により、残渣から標記化合物B7をわずかに黄色を帯びた油状物として得た(36.2g、81%)。TLC Rt=0.09(ジエチルエーテル/ヘキサン2:1)
【0098】
【表8】
【0099】
C)式IVの化合物の調製
例C1:
【0100】
【化27】
【0101】
の調製
水3.85mlをB7 34.2g及びテトラヒドロフラン385mlの溶液に加え、この混合物を攪拌しながら0℃に冷却した。次に、42.5%o−リン酸1.03mlを10回、N−ブロモスクシンイミド1.5gを10回、3分ごとに交互に加えた。反応混合物を0℃でさらに90分間攪拌したのち、10分かけて、0℃に冷却した亜硫酸水素ナトリウム溶液に600mlに投入した。この混合物を0℃でさらに15分間攪拌したのち、ジエチルエーテルで抽出した(1×1リットル及び2×0.5リットル)。有機相を1N塩酸(1×0.6リットル)、水(1×0.6リットル)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(1×0.6リットル)及びブライン(1×0.6リットル)で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。結晶化(ジイソプロピルエーテル−ヘキサン1:2、−25℃)により、標記化合物C1を白色の晶出物として得た(27.5g、72%)。融点48〜49℃。TLC Rt=0.09(ジエチルエーテル/ヘキサン2:1)。〔α〕25 D=44.2(c1、クロロホルム)
【0102】
【表9】
【0103】
D)式Vの化合物の調製
【0104】
【化28】
【0105】
例D1:
塩酸ジメチルアミン6.52g及びジクロロメタン400mlの混合物を−4℃に冷却し、塩化ジエチルアルミニウム(トルエン中1.8M)44.8mlを10分かけて加えた。温度を20℃まで上昇させ、ジクロロメタン80ml中C1 20gの溶液を加え、この混合物を35℃でさらに18時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却したのち、0.5N冷温塩酸800mlに滴下しながら攪拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×250ml)で抽出し、得られた有機相を水(500ml)及び(濃縮水性食塩溶液(ブライン、200ml)で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/酢酸エチル/ヘキサン1:1)により、残渣から標記化合物D1をわずかに黄色を帯びた油状物として得た(19.0g、68%)。TLC Rt=0.16(酢酸エチル/ヘキサン1:1)
【0106】
【表10】
【0107】
E)式VIIの化合物の調製
【0108】
【化29】
【0109】
例E1:
ジクロロメタン100ml中D1 8.30gの溶液をピリジン1.54mlと混合し、0℃に冷却した。次に、酢酸無水物1.73ml及び4−ジメチルアミノピリジン0.186gを続けて加え、この混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水300mlに注加し、ジエチルエーテルで抽出した(2×300ml)。有機相を水(300ml)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)及びブライン(100ml)で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/ジエチルエーテル/ヘキサン1:1)により、残渣から標記化合物E1を無色の油状物として得た(7.67g、92%)。TLC Rt=0.27(酢酸エチル/ヘキサン1:1)
【0110】
【表11】
【0111】
F)式VIの化合物の調製
【0112】
【化30】
【0113】
例F1:
D1 0.10g、アジ化ナトリウム0.024g及びDMPU1mlの混合物を30℃で96時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水30mlを加え、ジエチルエーテル(2×30ml)を使用して抽出を実施した。合わせた有機相を水(2×30ml)及びブライン(1×10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/酢酸エチル/ヘキサン1:1)により、残渣から標記化合物F1を無色の油状物として得た(27mg、29%)。TLC Rt=0.14(酢酸エチル/ヘキサン1:1)
【0114】
【表12】
【0115】
G)式VIIIの化合物の調製
【0116】
【化31】
【0117】
例G1:
E1 1.17g、アジ化リチウム0.392g及びDMPU11.7mlの混合物を60℃で21時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水(100ml)を加えた。tert−ブチルメチルエーテル(3×80ml)を使用して抽出を実施したのち、有機相を水(3×100ml)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)及びブライン(100ml)で続けて洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO260F/ジエチルエーテル/ヘキサン3:1)により、残渣から標記化合物G1を無色の油状物として得た(0.83g、76%)。TLC Rt=0.06(ジエチルエーテル/ヘキサン3:1)
【0118】
【表13】
【0119】
H)式IIの化合物の調製
【0120】
【化32】
【0121】
例H1:
F1 70mg、トルエン2ml及び酢酸エチル0.16mlの混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)を加え、ジエチルエーテル(2×20ml)を使用して抽出を実施した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。乾燥した残渣は、粗標記化合物H1に相当した(定量)。TLC Rt=0.41(酢酸エチル/ヘキサン1:1)
【0122】
【表14】
【0123】
【化33】
【0124】
例H2:
G1 55mg、p−トルエンスルホン酸水和物38mg及びメチルアルコール1mlの混合物を還流させながら16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を加え、ジエチルエーテル(2×10ml)を使用して抽出を実施した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータでの蒸発によって濃縮した。乾燥した残渣は、粗標記化合物H1に相当した(0.043g、93%)。TLC Rt=0.41(酢酸エチル/ヘキサン1:1)
【0125】
【表15】
【0126】
J)式IIIの化合物の調製
例J1:
【0127】
【化34】
【0128】
の調製
トリエチルアミン59.1ml中H1 59.1g、3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオンアミド41.82g、2−ヒドロキシピリジン2.28gの混合物を90℃で16時間攪拌した。次に、トリエチルアミン33mlを0.5時間かけて留去し、残渣を90℃でさらに8.5時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(3×500ml)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(1×500ml)及び塩化ナトリウム飽和溶液(1×500ml)の間で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム100gで乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を乾燥させ、粗標記化合物F1を油状物として得た(78.4g、定量)(HPLC検定:88.5%):TLC Rt=0.13(酢酸エチル−ヘキサン4:1)、クロマトグラフィー処理した試料:TLC Rt=0.13(酢酸エチル−ヘキサン4:1)
【0129】
【表16】
【0130】
K)式Iの化合物を形成するためのアジド基の水素化
例K1:
【0131】
【化35】
【0132】
の調製
F1(粗製)78.4g(HPLC検定:88.5%)を、tert−ブチルメチルエーテル700ml中、Pd/C5%3.92g及びエタノールアミン7.2mlの存在下で、周囲温度及び3.0バールで3時間水素化した。反応混合物をろ過し、触媒をtert−ブチルメチルエーテル300mlで洗浄した。ろ液を2N NaOH400ml及びブライン400mlで続けて洗浄した。次に、水相をtert−ブチルメチルエーテル(2×400ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム100gで乾燥させ、蒸発によって濃縮した。残渣をフマル酸7.31gと混合し、エタノール200mlに溶解し、明澄になるまでろ過した。ろ液を蒸発によって総重量104gまで濃縮し、35℃のアセトニトリル1.7リットルに溶解した。得られた溶液に標記化合物(ヘミフマル酸塩)10mgを接種し、周囲温度で17時間攪拌した。懸濁液を0℃に冷却し、2時間後、吸引によってろ別した。残渣をアセトニトリルで洗浄したのち(3×200ml)、真空中35℃で乾燥させた。標記化合物K1(ヘミフマル酸塩)を白色結晶として得た(59.5g、J1に対して81%)。
【0133】
【表17】
Claims (8)
- a)式II
b)式IIIの化合物のアジド基をアミン基に還元し、式Iの化合物を単離する工程と
を含む、式I
R1及びR2は、互いに独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロゲンアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキルオキシであり、R3は、C1〜C6アルキルであり、R4は、C1〜C6アルキルであり、R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルオキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アミノアルキル、C1〜C6アルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C1〜C6ジアルキルアミノ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイルアミド−C1〜C6アルキル、HO(O)C−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−(O)C−C1〜C6アルキル、H2N−C(O)−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−HN−C(O)−C1〜C6アルキル又は(C1〜C6アルキル)2N−C(O)−C1〜C6アルキルである)
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を調製する方法であって、
c)式IV
の化合物をアミンと反応させて式V
のカルボキサミドを形成し、
d1)式Vの化合物をアジド化して式VI
d2)式Vの化合物のヒドロキシル基を保護し、得られた式VII
の化合物をアジド化して式VIII
e)式VI又はVIIIの化合物を酸の存在下でラクトン化して式IIの化合物を形成することにより式IIの化合物を調製することを含む方法。 - R1がC1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキルオキシであり、R2がC1〜C4アルコキシであり、R3がC1〜C4アルキルであり、R4がC1〜C4アルキルであり、R 5 がH2NC(O)−C1〜C6アルキルである、請求項1記載の方法。
- R1が1−メトキシ−プロパ−3−イルオキシであり、R2がメトキシである、請求項2記載の方法。
- R3及びR4がいずれもイソプロピルである、請求項2記載の方法。
- R5がH2NC(O)−C1〜C6アルキルである、請求項2記載の方法。
- R1がメトキシ−C2〜C4アルキルオキシであり、R2がメトキシ又はエトキシであり、R3がC2〜C4アルキルであり、R4がC2〜C4アルキルであり、R5がH2NC(O)−C1〜C6アルキルである、請求項1記載の方法。
- R1が1−メトキシ−プロパ−3−イルオキシであり、R2がメトキシであり、R3及びR4がそれぞれ1−メチルエタ−1−イルであり、R5がH2NC(O)−〔C(CH3)2〕−CH2−である、請求項1記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1464/00 | 2000-07-25 | ||
CH14642000 | 2000-07-25 | ||
PCT/CH2001/000400 WO2002008172A1 (en) | 2000-07-25 | 2001-06-26 | Process for the preparation of substituted octanoyl amides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004504373A JP2004504373A (ja) | 2004-02-12 |
JP4853888B2 true JP4853888B2 (ja) | 2012-01-11 |
Family
ID=4565499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002514081A Expired - Fee Related JP4853888B2 (ja) | 2000-07-25 | 2001-06-26 | 置換オクタノイルアミドの調製方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6800769B2 (ja) |
EP (1) | EP1303478B1 (ja) |
JP (1) | JP4853888B2 (ja) |
AR (1) | AR029870A1 (ja) |
AT (1) | ATE267800T1 (ja) |
AU (1) | AU2001273764A1 (ja) |
CA (1) | CA2412452C (ja) |
CY (1) | CY2007029I2 (ja) |
DE (2) | DE122007000077I2 (ja) |
DK (1) | DK1303478T3 (ja) |
ES (1) | ES2220776T3 (ja) |
FR (1) | FR07C0070I2 (ja) |
NL (1) | NL300305I2 (ja) |
PT (1) | PT1303478E (ja) |
TR (1) | TR200401871T4 (ja) |
TW (1) | TWI222434B (ja) |
WO (1) | WO2002008172A1 (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060154926A1 (en) * | 2002-06-11 | 2006-07-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides |
CA2507944C (en) * | 2002-12-09 | 2012-04-17 | Asahi Glass Company, Limited | Process for producing (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoate and optically active form thereof |
EP1801094A4 (en) * | 2004-10-15 | 2009-10-28 | Asahi Glass Co Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (4E) -5-CHLORO-2-ISOPROPYL-4-PENENOAT AND A OPTICALLY ACTIVE SUBSTANCE THEREOF |
TW200631929A (en) * | 2004-12-10 | 2006-09-16 | Speedel Experimenta Ag | ω -phenyloctanamides |
RU2470018C2 (ru) * | 2005-07-11 | 2012-12-20 | Новартис Аг | Новые производные пирокатехина |
GB2431652A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431650A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431643A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431644A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431641A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431654A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431647A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431651A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
GB2431640A (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-02 | Novartis Ag | Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds |
DE102005052195A1 (de) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Reuter Chemischer Apparatebau Kg | Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten |
ES2439735T3 (es) * | 2005-12-16 | 2014-01-24 | Asahi Glass Company, Limited | Método para producir ácido (4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoico o una sal de aminoácido básico del mismo |
WO2007074062A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Basf Se | Verfahren zur herstellung einer alpha-chiralen chlormethylverbindung in reiner form |
DE102006017681A1 (de) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Reuter Chemischer Apparatebau Kg | Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten |
TW200837046A (en) * | 2006-11-08 | 2008-09-16 | Speedel Experimenta Ag | Process for preparing organic compounds |
EP1958666A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Speedel Experimenta AG | Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds |
AR065792A1 (es) * | 2007-03-21 | 2009-07-01 | Speedel Experimenta Ag | Proceso para preparar (r o s) -5- (1 -azido-3-(6-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi) -piridin-3-ilmetil) -4-metil- pentil) -3-alquil-dihidro-furan-2-ona |
DE102007049039A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Reuter Chemischer Apparatebau Kg | Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung |
EP2062874B1 (en) | 2007-11-20 | 2014-12-17 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
EP2189442B1 (en) | 2008-11-20 | 2014-10-01 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
WO2010089105A2 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Moisture-activated granulation process |
WO2011051853A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | CarboDesign LLC | Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren |
CN101774986B (zh) | 2010-01-06 | 2012-03-28 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种制备阿利克伦及其中间体的方法 |
CN102241650B (zh) * | 2010-05-14 | 2014-05-07 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法 |
WO2011148392A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (2s,4s,5s,7s)-n-(2-carbamyl-2- methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3- methoxypropoxy)phenyl]-octanamide hemifumarate and its intermediates thereof |
IT1402925B1 (it) * | 2010-12-10 | 2013-09-27 | Chemo Iberica Sa | Processo per la produzione di aliskiren |
TW201202178A (en) | 2010-06-04 | 2012-01-16 | Chemo Iberica Sa | Process for producing Aliskiren |
WO2012034065A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren |
WO2012052829A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Matrix Laboratories Ltd | Synthesis of aliskiren |
EP2551260A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-30 | Chemo Ibérica, S.A. | Chemical process for opening ring compounds |
ITMI20111719A1 (it) * | 2011-09-23 | 2013-03-24 | Friulchem Spa | Sintesi totale di aliskiren con alta resa e purezza elevata per applicazione industriale |
US8703976B2 (en) | 2011-10-02 | 2014-04-22 | Milan Soukup | Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren |
WO2013061224A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of aliskiren |
WO2013118138A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-08-15 | Laboratories Ltd Mylan | Novel process for the preparation of renin inhibitors |
US9090537B2 (en) | 2012-02-17 | 2015-07-28 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of aliskiren |
WO2013124868A2 (en) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Mylan Laboratories Limited | Solid form of aliskiren intermediate |
WO2013144979A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Maylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of aliskiren |
WO2013171767A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Mylan Laboratories Limited | An improved process for the preparation of aliskiren |
CN103130677B (zh) * | 2013-03-12 | 2015-01-07 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种阿利克仑的制备方法 |
CN103351300A (zh) * | 2013-06-30 | 2013-10-16 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种制备阿利克仑中间体侧链(s)-2-溴代异戊酸甲酯的方法 |
CN103896794B (zh) * | 2014-04-23 | 2015-10-07 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法 |
CN105294478B (zh) * | 2014-07-01 | 2017-06-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 阿利吉仑的一种非对映异构体、其制备方法及用途 |
CN113387828A (zh) * | 2020-03-14 | 2021-09-14 | 江巨东 | 一种阿利克仑中间体的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0853434A (ja) * | 1994-04-18 | 1996-02-27 | Ciba Geigy Ag | 3,5−ジ置換化テトラヒドロフラン−2−オン |
JPH0881430A (ja) * | 1994-04-18 | 1996-03-26 | Ciba Geigy Ag | 新規δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカン酸アミド |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5659065A (en) | 1994-04-18 | 1997-08-19 | Novartis Corporation | Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products |
-
2001
- 2001-06-26 US US10/333,847 patent/US6800769B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 PT PT01940048T patent/PT1303478E/pt unknown
- 2001-06-26 DE DE122007000077C patent/DE122007000077I2/de active Active
- 2001-06-26 AU AU2001273764A patent/AU2001273764A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-26 WO PCT/CH2001/000400 patent/WO2002008172A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-26 DK DK01940048T patent/DK1303478T3/da active
- 2001-06-26 ES ES01940048T patent/ES2220776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 EP EP01940048A patent/EP1303478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 JP JP2002514081A patent/JP4853888B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-26 CA CA002412452A patent/CA2412452C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 DE DE60103545T patent/DE60103545T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 TR TR2004/01871T patent/TR200401871T4/xx unknown
- 2001-06-26 AT AT01940048T patent/ATE267800T1/de active
- 2001-06-28 TW TW090115738A patent/TWI222434B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AR ARP010103490A patent/AR029870A1/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-11-13 NL NL300305C patent/NL300305I2/nl unknown
- 2007-12-04 CY CY200700029C patent/CY2007029I2/el unknown
- 2007-12-17 FR FR07C0070C patent/FR07C0070I2/fr active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0853434A (ja) * | 1994-04-18 | 1996-02-27 | Ciba Geigy Ag | 3,5−ジ置換化テトラヒドロフラン−2−オン |
JPH0881430A (ja) * | 1994-04-18 | 1996-03-26 | Ciba Geigy Ag | 新規δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカン酸アミド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1303478E (pt) | 2004-10-29 |
DK1303478T3 (da) | 2004-08-30 |
CA2412452C (en) | 2008-12-30 |
CY2007029I1 (el) | 2009-11-04 |
JP2004504373A (ja) | 2004-02-12 |
TR200401871T4 (tr) | 2004-08-23 |
DE122007000077I1 (de) | 2008-02-14 |
ES2220776T3 (es) | 2004-12-16 |
EP1303478A1 (en) | 2003-04-23 |
WO2002008172A1 (en) | 2002-01-31 |
DE60103545T2 (de) | 2005-08-25 |
ATE267800T1 (de) | 2004-06-15 |
US20030181765A1 (en) | 2003-09-25 |
AU2001273764A1 (en) | 2002-02-05 |
CA2412452A1 (en) | 2002-01-31 |
TWI222434B (en) | 2004-10-21 |
AR029870A1 (es) | 2003-07-16 |
EP1303478B1 (en) | 2004-05-26 |
FR07C0070I2 (ja) | 2009-01-15 |
DE122007000077I2 (de) | 2008-08-21 |
NL300305I1 (nl) | 2008-01-02 |
US6800769B2 (en) | 2004-10-05 |
NL300305I2 (nl) | 2008-02-01 |
FR07C0070I1 (ja) | 2008-01-02 |
DE60103545D1 (de) | 2004-07-01 |
CY2007029I2 (el) | 2009-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4853888B2 (ja) | 置換オクタノイルアミドの調製方法 | |
JP4922521B2 (ja) | N−置換2,7−ジアルキル−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−アリール−オクタノイルアミドの製造 | |
JP4900755B2 (ja) | 置換オクタノイルアミドの調製方法 | |
AU2001273763A1 (en) | Process for the preparation of substituted octanoyl amides | |
US6670507B2 (en) | Process for the preparation of aryloctanoyl amides | |
US6403804B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative | |
JPS60237070A (ja) | 光学活性イソカルボスチリル誘導体の製法 | |
JP4398636B2 (ja) | N−[3−(アシルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4h−クロメン−7−イル]アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩の製造法並びに中間体 | |
JP2002308840A (ja) | 3−アリール−3−イミノプロピオン酸エステルの立体選択的還元方法 | |
JPH07316121A (ja) | カルボキサミドの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110322 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110608 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110615 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110713 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110721 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110817 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20110908 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20111004 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111018 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111019 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141104 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |