JPH0853434A - ３，５−ジ置換化テトラヒドロフラン−２−オン - Google Patents

３，５−ジ置換化テトラヒドロフラン−２−オン

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JPH0853434A
JPH0853434A JP7092526A JP9252695A JPH0853434A JP H0853434 A JPH0853434 A JP H0853434A JP 7092526 A JP7092526 A JP 7092526A JP 9252695 A JP9252695 A JP 9252695A JP H0853434 A JPH0853434 A JP H0853434A
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JP
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amino
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alkyl
compound
lower alkyl
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JP7092526A
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Richard Goeschke
グシュケ リヒャルト
Peter Dr Herold
ヘロルト ペーター
Pascal Rigollier
リゴリエール パスカル
Juergen Klaus Maibaum
クラウス マイバウム ユルゲン
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は抗高血圧症剤医薬の製造のための中
間体の提供を目的とする。 【構成】 式Ｉの化合物 【化１】 （式中、例えばＲ1 は遊離エステル化カルボキシ、Ｒ2
及びＲ4 は脂肪基、Ｒ3はアジドである）及びその塩
は、抗高血圧症剤として使用できうる次式IIの化合物 【化２】 （式中、例えばＲA は芳香族基、Ｒ2 及びＲ4 は前記の
通り、Ｒ3 はアミノとしてＲB は脂肪基置換アミノ基で
ある）及びその塩の調製における有用な中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は次式Ｉの化合物
【化１８】 （式中、Ｒ1 は遊離又はエステル化カルボキシ、ヒドロ
キシメチル又はホルミルであり、Ｒ2 およびＲ4 はそれ
ぞれ互いと独立して、脂肪基、脂環式−脂肪基、アリー
ル脂肪基又はヘテロアリール脂肪基であり、そしてＲ3
はアジドであるか、又はアミノであって脂肪基もしくは
アリール脂肪基で置換されている及び／もしくはアミノ
保護基により保護されているものである）、及びその
塩、その調製方法、並びに医薬活性成分の調製における
中間体としてのその利用に関する。
【０００２】遊離又はエステル化カルボキシは例えばカ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、又は未置換もし
くは置換化低級アルキル−、低級−アルコキシ、ハロ−
及び／もしくはトリフルオロメチル−置換化フェニル−
低級アルコキシ−カルボニルである。
【０００３】脂肪基は例えば低級アルキル基、低級アル
ケニル、低級アルコキシ又は低級アルキルチオ、好まし
くはメチル又は枝分れＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばイソ
プロピルである。
【０００４】脂環式−脂肪基は例えば３−〜７−員環、
特に３−〜５−員環のシクロアルキル−低級アルキル基
である。
【０００５】アリール脂肪基は例えばアリール−低級ア
ルキル、例えばフェニル−低級アルキル又はナフチル−
低級アルキルであって、未置換、又は低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−
低級アルキルアミノ、ハロゲン及び／もしくはトリフル
オロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換され
ているものである。
【０００６】ヘテロアリール脂肪基はヘテロアリール基
として例えば、任意的にベンゾ縮合型５−もしくは６−
員環モノ−もしくはジ−アザアリール基又は５−員環型
オキサ−もしくはチア−アリール基を含み、そして例え
ば、未置換又は低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒ
ドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／又はアミノ−置換
化ピリジル−低級アルキル、インドリル−低級アルキ
ル、キノリニル−低級アルキル、ピリミジニル−低級ア
ルキル、フリル−低級アルキル、ベンゾフラニル−低級
アルキル又はチエニル−低級アルキルである。
【０００７】未置換又は脂肪基もしくはアリール脂肪基
置換化アミノは例えば、未置換又は脂肪基でモノ−もし
くはジ−置換された、アリール脂肪基でモノ−置換され
た、又はアリール脂肪基及び脂肪基でジ−置換されたア
ミノ、例えば低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルア
ミノ、低級アルカノイルアミノもしくはＮ−低級アルカ
ノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ、又は未置換もしくは
低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒドロキシ−、ハ
ロ−、ニトロ−及び／もしくはアミノ−置換されたフェ
ニル−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フ
ェニル−低級アルキルアミノ又はＮ−低級アルカノイル
−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノである。
【０００８】アミノ保護基により保護された脂肪基又は
アリール脂肪基で置換されたアミノは例えば、炭酸の、
もしくは芳香族カルボン酸の半エステルに由来するアシ
ル基により、及び／又はシリル基により保護された、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又
は未置換もしくは低級アルキル−、低級アルコキシ−、
ヒドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／もしくはアミノ
−置換化フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アル
キル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ又はＮ−低級
アルカノイル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノであ
る。炭酸の半エステルに由来するアシル基は例えば低級
アルコキシカルボニル、又は未置換又は低級アルキル
−、低級アルコキシ−、ハロ−及び／もしくはトリフル
オロメチル−置換化フェニル−低級アルコキシカルボニ
ルであり、そしてシリルは特に低級アルキルシリル、例
えばトリメチルシリルである。
【０００９】炭酸の半エステルに由来するアシル基又は
シリル基により保護された未置換又は脂肪基でもしくは
アリール脂肪基で置換されたアミノは従って、例えば、
Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−低級アルキ
ル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級
アルカノイル−Ｎ−低級−アルコキシカルボニル−アミ
ノ、Ｎ−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−低
級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルコキシカル
ボニル−アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルカノイ
ル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニル−アミ
ノ、Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−フ
ェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ−トリ−低級アルキル
シリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−トリ−低級−ア
ルキルシリルアミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−トリ
−低級−アルキルシリルアミノ又はＮ−トリ−低級アル
キルシリル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノであ
る。
【００１０】本明細書では、低級基及び化合物は例えば
７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を有するもの
と理解される。
【００１１】ベンゾフラニル−低級アルキルは例えばベ
ンゾフラニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばベンゾフラ
ニルメチル、１−ベンゾフラニルエチル、２−ベンゾフ
ラニルエチル、３−ベンゾフラニルプロピル又は４−ベ
ンゾフラニルブチルである。
【００１２】キノリニル−低級アルキルは例えばキノリ
ニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばキノリニルメチル、
１−キノリニルエチル、２−キノリニルエチル、３−キ
ノリニルプロピル又は４−キノリニルブチルである。
【００１３】シクロアルキル−低級アルキルは例えばシ
クロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−も
しくはシクロヘキシル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えば、
シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−
もしくはシクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル
−、１−シクロブチル−、１−シクロペンチル−もしく
は１−シクロヘキシル−エチル、２−シクロプロピル
−、２−シクロブチル−、２−シクロペンチル−もしく
は２−シクロヘキシル−エチル、３−シクロプロピル
−、３−シクロブチル−、３−シクロペンチル−もしく
は３−シクロヘキシル−プロピル、又は４−シクロプロ
ピル−、４−シクロブチル−、４−シクロペンチル−も
しくは４−シクロヘキシル−ブチルである。
【００１４】ジ−低級アルキルアミノは例えばジ−Ｃ1
−Ｃ4 アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミ
ノである。
【００１５】フリル−低級アルキルは例えばフリル−Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル、例えばフリルメチル、１−フリルエ
チル、２−フリルエチル、３−フリルプロピル又は４−
フリルブチルである。
【００１６】ハロゲンは、例えば３５までの原子番号を
有するハロゲン、例えば塩素又は臭素、更にはフッ素で
ある。
【００１７】インドリル−低級アルキルは例えばインド
リル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばインドリルメチル、
１−インドリルエチル、２−インドリルエチル、３−イ
ンドリルプロピル又は４−インドリルブチルである。
【００１８】Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級ア
ルコキシカルボニル−アミノは、例えばＮ−Ｃ1 −Ｃ4
アルキル−Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルアミノ、例えばＮ−
メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ−イソプ
ロピル−、Ｎ−ブチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−アセチル−アミノ又はＮ−メチル−、Ｎ−エチル
−、Ｎ−プロピル−、Ｎ−イソプロピル−、Ｎ−ブチル
−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ピバロイル−ア
ミノである。
【００１９】Ｎ−低級−アルカノイル−Ｎ−低級アルコ
キシカルボニル−アミノは、例えばＮ−Ｃ1 −Ｃ7 アル
カノイル−Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキシカルボニル−アミ
ノ、例えばＮ−アセチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−アミノである。
【００２０】Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキル
−アミノは、例えばＮ−Ｃ1 −Ｃ7アルカノイル−Ｎ−
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−アミノ、例えばＮ−アセチル−Ｎ
−メチル−アミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−アミ
ノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピル−アミノ、Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−ブチル−アミノ、Ｎ−ピバロイル−Ｎ−メチル
−アミノ、Ｎ−ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ、Ｎ−
ピバロイル−Ｎ−プロピル−アミノ又はＮ−ピバロイル
−Ｎ−ブチル−アミノである。
【００２１】Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−フェニル−低
級アルコキシカルボニル−アミノは、例えばＮ−Ｃ1 −
Ｃ7 アルカノイル−Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 フェニルアルコキシ
カルボニル−アミノ、例えばＮ−アセチル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−アミノである。
【００２２】Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−フェニル−低
級アルキル−アミノは、例えばＮ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカノ
イル−Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 フェニリル−アミノ、例えばＮ−
アセチル−Ｎ−ベンジルアミノ又はＮ−アセチル−Ｎ−
（２−フェニルエチル）−アミノである。
【００２３】Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−トリ−低級ア
ルキルシリル−アミノは、例えばＮ−Ｃ1 −Ｃ7 アルカ
ノイル−Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 −トリ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルシ
リル−アミノ、例えばＮ−アセチル−Ｎ−トリメチルシ
リル−アミノである。
【００２４】Ｎ−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−フェ
ニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル−アミノ、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ−ベンジル−アミノである。
【００２５】低級アルコキシは例えばＣ1 −Ｃ7 アルコ
キシ、好ましくはＣ1 −Ｃ5 アルコキシ、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキ
シルオキシ又はヘプチルオキシ基である。
【００２６】低級アルコキシカルボニルアミノは、例え
ばＣ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルアミノ、好ましくは
Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキ
シカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロ
ピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカル
ボニルアミノ、ブチルオキシカルボニルアミノ、イソブ
チルオキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシアミノ、ペン
チルオキシカルボニルアミノ又はヘキシルオキシカルボ
ニルアミノ又はヘプチルオキシカルボニルアミノであ
る。
【００２７】Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカ
ルボニル−アミノは、例えばＮ−Ｃ 1 −Ｃ4 アルキル−
Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル−アミノ、例えば
Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ−イ
ソプロピル−、Ｎ−ブチル−又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノであ
る。
【００２８】Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級ア
ルキル−アミノは、例えばＮ−Ｃ1−Ｃ4 アルキル−Ｎ
−フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−アミノ、例えばＮ−
メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ−イソプ
ロピル−、Ｎ−ブチル−又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−ベンジルアミノである。
【００２９】Ｎ−低級アルキル−Ｎ−トリ−低級アルキ
ルシリル−アミノは、例えばＮ−Ｃ 1 −Ｃ4 アルキル−
Ｎ−トリ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルシリル−アミノ、例えば
Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ−イ
ソプロピル−、Ｎ−ブチル−又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−トリ−メチルシリル−アミノである。
【００３０】Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニル
−Ｎ−フェニル−低級−アルキルアミノは、例えばＮ−
フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 −アルコキシカルボニル−Ｎ−フ
ェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、例えばＮ−ベンジ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノである。
【００３１】Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニル
アミノは、例えばＮ−フェニル−Ｃ 1 −Ｃ4 アルコキシ
カルボニルアミノ、例えばＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノである。
【００３２】Ｎ−トリ−低級アルキルシリル−Ｎ−フェ
ニル−低級−アルキルアミノは、例えばＮ−トリ−Ｃ1
−Ｃ4 アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−
アミノ、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−トリメチルシリル−
アミノである。
【００３３】Ｎ−トリ−低級アルキルシリルアミノは、
例えばＮ−トリ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、例えばＮ
−トリメチルシリルアミノである。
【００３４】ナフチル−低級アルキル基は、例えばナフ
チル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、例えば１−又は２−ナフ
チルメチル、２−（１−もしくは２−ナフチル）エチ
ル、３−（１−もしくは２−ナフチル）プロピル又は４
−（１−もしくは２−ナフチル）−ブチルである。
【００３５】低級アルカノイルアミノは、例えばＮ−Ｃ
1 −Ｃ7 アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ又
はピバロイルアミノである。
【００３６】低級アルケニルは、例えばＣ1 −Ｃ7 アル
ケニル、例えばビニル又はアリルである。
【００３７】低級アルコキシは、例えばＣ1 −Ｃ7 アル
コキシ、好ましくはＣ1 −Ｃ5 アルコキシ、例えばメト
キシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキ
シ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチル
オキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ又は
ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基である。
【００３８】低級アルキルは直鎖又は枝分れした、及び
／又は架橋していてよく、そして例えば対応のＣ1 −Ｃ
7 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、又はペンチル、ヘキシル又はヘプチル基で
ある。低級アルキルのＲ2 又はＲ3 は特にＣ2 −Ｃ7ア
ルキルであり、低級アルキルのＲ5 又はＲ7 は特に枝分
れＣ3 −Ｃ7 アルキルであり、そして低級アルキルＲ8
又はＲ3 は例えば直鎖、枝分れ、又は架橋Ｃ3−Ｃ7 ア
ルキルである。
【００３９】低級アルキルアミノは、例えばＣ1 −Ｃ4
アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ
ｅｃ−ブチルアミノ又はｔｅｒｔ−ブチルアミノであ
る。
【００４０】低級アルキルチオは、例えばＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ又はｔｅｒｔ−ブチルチオである。
【００４１】フェニル−低級アルキルアミノは、例えば
フェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、例えばベンジル
アミノ、１−もしくは２−フェネチルアミノ、３−フェ
ニルプロピルアミノ又は４−フェニルブチルアミノであ
る。
【００４２】フェニル−低級アルキルは、例えばフェニ
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばベンジル、１−もしく
は２−フェネチル、３−フェニルプロピル又は４−フェ
ニルブチルである。
【００４３】ピリジル−低級アルキルは、例えばピリジ
ニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばピリジニルメチル
−、１−もしくは２−ピリジニルエチル、３−ピリジニ
ルプロピル又は４−ピリジニルブチルである。
【００４４】ピリミジニル−低級アルキルは、例えばピ
リミジニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばピリミジニル
メチル、１−もしくは２−ピリミジニルエチル、３−ピ
リミジニルプロピル又は４−ピリミジニルブチルであ
る。
【００４５】チエニル−低級アルキルは、例えばチエニ
ル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばチエニルメチル、１−
もしくは２−チエニルエチル、３−チエニルプロピル又
は４−チエニルブチルである。
【００４６】塩形成基を有する化合物の塩類は特に酸付
加塩、塩基を有する塩類、又は複数個の塩形成基が存在
しているなら、複合塩類又は内部塩類でもありうる。
【００４７】かかる塩類は、例えば、酸性基、例えばカ
ルボキシ基を有する式Ｉの化合物により形成され、そし
て例えば適当な塩基を有するその塩類、例えば元素周期
表のＩａ，Ｉｂ，IIａ及びIIｂ族の金属に由来する無毒
金属塩類、例えばアルカリ金属塩類、特にリチウム、ナ
トリウム又はカリウムの塩類、又はアルカリ土類金属塩
類、例えばマグネシウム又はカルシウムの塩類、更には
亜鉛塩類又はアンモニウム塩類であるか、同様に有機ア
ミン類、例えば未置換もしくはヒドロキシ−置換化モノ
−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン類、特にモノ
−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン類により、
又は四級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル
−、ジエチル−もしくはトリエチル−アミン類、モノ
−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級ア
ルキル）アミン類、例えばエタノール−、ジエタノール
−もしくはトリエタノール−アミン、トリス（ヒドロキ
シメチル）メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−
（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ
−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、
又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、又は四級アンモニウ
ム水酸化物、例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物
により形成された塩類である。
【００４８】塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの
化合物は、酸付加塩類を以下のものから形成することが
できる。例えば適当な無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸もしくは臭酸、又は片方もしくは両方の
プロトンの交換を伴う硫酸、１もしくは複数のプロトン
の交換を伴うリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタ
リン酸、又は１もしくは複数のプロトンの交換を伴うピ
ロリン酸、又は有機カルボン酸、スルホン酸、スルホも
しくはホスホン酸又はＮ−置換化スルファミン酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカリン
酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェ
ノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボニン
酸 (embonic acid) 、ニコチン酸又はイソニコチン酸、
並びにアミノ酸、例えば前記のアミノ酸、及びメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、ナフタレ
ン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリ
ン酸、グルコース−６−リン酸又はＮ−シクロヘキシル
スルファミン酸（シクラメートを形成する）又はその他
の酸性有機系化合物、例えばアスコルビン酸。酸性及び
塩基性基を有する式Ｉの化合物は内部塩も形成できる。
【００４９】単離及び精製の目的のため、薬理学的に許
容されていない塩類を利用することも可能である。
【００５０】式Ｉの化合物は医薬的に活性な成分、例え
ば次式IIａ及びIIｂの化合物を調製する有用な中間体で
ある。
【化１９】 （式中、ＲA は芳香基又はヘテロ芳香族基であり、Ｒ2
及びＲ4 はそれぞれ互いと独立して、脂肪基、脂環基、
脂環式−脂肪基、又はアリール脂肪基であり、Ｒ3 は未
置換又はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
化、又はＮ−低級アルカノイル化アミノであり、そして
ＲB は脂肪基、脂環基又はヘテロ芳香族−脂肪基で置換
されたアミノ基である）並びにその塩であって、抗高血
圧症剤として使用できる化合物。
【００５１】式Ｉの化合物は特に次式IIｃのδ−アミノ
−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカノン酸アミド
の調製の有用な中間体である。
【化２０】 （式中、Ｒ5 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シ
クロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ又は
遊離もしくはエステル化もしくはアミド化カルボキシ−
低級アルコキシであり、Ｒ6 は水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアル
キル−低級アルキル、ヒドロキシ、任意的に低級アルカ
ノイル化、ハロゲン化もしくはスルホニル化されたヒド
ロキシ−低級アルコキシ；アミノ−低級アルキルであっ
て、未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルカノ
イル及び／もしくは低級アルコキシカルボニルにより置
換されているもの；任意的水素化されたヘテロアリール
−低級アルキル、低級アルコキシイミノ−低級アルキ
ル；アミノ−低級アルコキシであって、低級アルキル、
低級アルカノイル及び／もしくは低級アルコキシカルボ
ニルにより置換されたもの；オキソ−低級アルコキシ、
低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルケニルオ
キシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコ
キシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニ
ル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アル
コキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ
−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、
任意的にＳ−酸化された低級アルキルチオ−低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ（ヒドロキシ）低級アルコキ
シ、アリール−低級アルコキシ、任意的に水素化された
ヘテロアリール−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコ
キシ、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化された
カルボキシ−低級アルコキシ又は遊離もしくはエステル
化もしくはアミド化されたカルボキシ−低級アルキルで
あり、Ｒ7 は任意的にハロゲン化された低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、任意的にＳ−
酸化された低級アルキルチオ−低級アルキル、任意的に
水素化されたヘテロアリールチオ−低級アルキル、任意
的に水素化されたヘテロアリール−低級アルキル；アミ
ノ−低級アルキルであって未置換であるか、又はＮ−モ
ノもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化、Ｎ−低級アル
カノイル化、Ｎ−低級アルカンスルホニル化された、又
は低級アルキレンにより、未置換もしくはＮ′−低級ア
ルキル化もしくはＮ′−低級アルカノイル化アザ−低級
アルキレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、も
しくは任意的にＳ酸化チア−低級アルキレンによりＮ，
Ｎ−ジ置換されたもの；シアノ−低級アルキル、遊離も
しくはエステル化もしくはアミド化カルボキシ−低級ア
ルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級
アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒド
ロキシ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、
任意的にハロゲン化された低級アルコキシ、任意的にＳ
−酸化された低級アルキルチオ−低級アルコキシ、任意
的に水素化されたヘテロアリール−低級アルコキシ、任
意的に水素化されたヘテロアリールチオ−低級アルコキ
シ；アミノ−低級アルコキシであって、未置換である
か、又はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
化、Ｎ−低級アルカノイル化、Ｎ−低級アルカンスルホ
ニル化された、又は低級アルキレンにより、未置換もし
くはＮ′−低級アルキル化もしくはＮ′−低級アルカノ
イル化アザ−低級アルキレンにより、オキサ−低級アル
キレンにより、もしくは任意的にＳ−酸化されたチア−
低級アルキレンにより置換されたもの；シアノ−低級ア
ルコキシもしくは遊離もしくはエステル化もしくはアミ
ド化カルボニル−低級アルコキシであるか、又はＲ8 と
一緒になって低級アルキレンジオキシとなっているか、
又はベンゾもしくはシクロヘキセノ環の上に縮合してお
り、Ｒ8 はＲ7 と一緒になって、低級アルキレンジオキ
シ又はベンゾもしくはシクロヘキセノ環上に縮合してい
るか、又は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシもしくはシクロアルコキシであり、Ｒ2 は低級ア
ルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ6 は未置換又はＮ
−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化もしくは
Ｎ−低級アルカノイル化アミノであり、Ｒ4 は低級アル
キル、低級アルケニル、シクロアルキル又はアリール−
低級アルキルであり、そしてＲ6 は低級アルキル、シク
ロアルキル、遊離もしくは脂肪式エステル化もしくはエ
ーテル化ヒドロキシ−低級アルキル；アミノ−低級アル
キルであって、未置換であるか、又はＮ−低級アルカノ
イル化、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
化された、又は低級アルキレンにより、ヒドロキシ−、
低級アルコキシ−もしくは低級アルカノイルオキシ−低
級アルキレンにより、未置換もしくはＮ′−低級アルカ
ノイル化もしくはＮ′−低級アルキル化アザ−低級アル
キレンにより、オキサ−低級アルキレンにより、又は任
意的にＳ−酸化されたチア−低級アルキレンによりＮ，
Ｎ−ジ置換されているもの；遊離もしくはエステル化も
しくはアミド化カルボキシ−低級アルキル、遊離もしく
はエステル化もしくはアミド化ジカルボキシ−低級アル
キル、遊離もしくはエステル化もしくはアミド化カルボ
キシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、遊離もしくはエ
ステル化もしくはアミド化カルボキシシクロアルキル−
低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルカンス
ルホニル−低級アルキル、未置換又はＮ−モノ−もしく
はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化チオカルバモイル−低級
アルキル、未置換もしくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ′
−ジ−低級アルキル化スルファモイル−低級アルキル、
又は炭酸原子を介して結合しており、そして任意的に水
素化及び／もしくはオキソ−置換化されたヘテロアリー
ル基、又は炭素原子を介して結合しており、そして任意
的に水素化及び／もしくはオキソ−置換されたヘテロア
リール基により置換された低級アルキルである）及びそ
の塩であって、レニンインヒビターとして有効であり、
それ故抗高血圧症剤として利用できる化合物。
【００５２】式Ｉの化合物は式IIａの化合物であって、
Ｒ5 及びＲ8 が水素であり、Ｒ6 がＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えば３−メトキシプロピ
ルオキシ、又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、例えば３−メトキシブチルであり、Ｒ7 がＣ1 −
Ｃ4 アルキル、例えばイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチ
ル、又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシであ
り、Ｒ3 がアミノであり、Ｒ2 及びＲ4 が枝分れＣ1 −
Ｃ4 アルキル、例えばイソプロピルであり、そしてＲ6
がカルバモイル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えば２−又は
３−カルバモイルプロピル、２−（３−カルバモイル）
プロピル又は１−（２−カルバモイル−２−メチル）プ
ロピル、Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル−Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル、例えば３−（Ｎ−メチルカルバモイル）
プロピル、２−〔１−（Ｎ−メチルカルバモイル）〕プ
ロピル、１−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）〕プロ
ピル、特に１−〔２（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）〕プロピル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルカル
バモイル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばＮ，Ｎ−ジ−メ
チルカルバモイルメチルもしくは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）プロピル、モルホリノ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、例えば２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロ
ピル又は１−（２−モルホリノ−２−メチル）プロピ
ル、チオモルホリノ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えば２−
チオモルホリノエチル、４−（１−Ｃ1 −Ｃ4 アルカノ
イルピペリジル）−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えば２−
〔４−（１−アセチル）ピペリジニル〕エチル、２−オ
キソ−ピロリジニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えば２−
オキソピロリジン−５（Ｓ）−イルメチル又は２−オキ
ソピロリジン−５（Ｒ）−イルメチル、である化合物及
びその塩の調製にとって極めて特に適当である。
【００５３】式Ｉの中間体、特にＲ3 がアジドであるも
のの式IIのレニンインヒビターへの変換は、慣用の方法
により、例えば、Ｒ1 が遊離又はエステル化カルボキシ
である式Ｉの対応の化合物を、慣用の方法で、例えばオ
キサリルクロリドと反応させ、その後例えばテトラヒド
ロフラン中のリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシア
ルミニウム水素化物を用いて還元して対応の酸クロリド
により変換せしめることによって行うか、又はＲ1 がヒ
ドロキシメチルである式Ｉの化合物を、例えばジメチル
スルホキシド／ジクロロメタン中のピリジン／三酸化硫
黄を用いて対応の式Ｉａのアルデヒドに変換せしめ
【化２１】 それを慣用の方法で、例えばテトラヒドロフランの中
で、例えば−７０℃〜−８０℃において冷却しながら、
式ＲA −Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｉｃ）のハロマグネシウム化合
物と縮合させ、得られる式Ｉｄの化合物
【化２２】 を、そのヒドロキシ基において、例えば無水酢酸又は無
水イソ酪酸との、特にジクロロメタン中のジメチルアミ
ノピリジンの存在下での反応により一時的に保護してお
き、得られる式Ｉｅの化合物
【化２３】 （式中、Ｒはヒドロキシ保護基、例えばアセチル又はイ
ソブチリルである）を、式Ｈ−ＲE （Ｉｆ）のアミンと
反応させ、次いで得られる式Ｉｇの化合物
【化２４】 を触媒的に、例えば炭素上のパラジウム、又は好ましく
は酸化白金の存在下で、室温及び常圧において水素化
し、基Ｒ−Ｏを任意的に水素に置き換え、そして存在し
うるアジド基Ｒ3 はアミノに還元しておき、そしてＲ3
が未置換のアミノである式IIａ，IIｂ又はIIｃの対応の
化合を得、次いでその化合物を所望するならばＮ−モノ
−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化もしくはＮ−低
級アルカノイル化することによって行うことができう
る。
【００５４】本発明は特に式Ｉの化合物であって、Ｒ1
がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、未置換又は
低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−及び／もし
くはトリフルオロメチル−置換化フェニル−低級アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシメチル又はホルミルであ
り、Ｒ2 及びＲ4 がそれぞれ互いと独立して低級アルキ
ル基、低級アルケニル、低級アルコキシ又は低級アルキ
ルチオ、３−〜７−員環シクロアルキル−低級アルキル
基、未置換又は低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒ
ドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／もしくはアミノ−
置換化フェニル−低級アルキル、又はナフチル−低級ア
ルキル基、又は未置換又は低級アルキル−、低級アルコ
キシ−、ヒドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／もしく
はアミノ置換化ピリジル−低級アルキル、インドリル−
低級アルキル、キノリニル−低級アルキル、ピリミジニ
ル−低級アルキル、フリル−低級アルキル、ベンゾフラ
ニル−低級アルキル又はチエニル−低級アルキルであ
り、そしてＲ3 がアジド、低級アルキルアミノ、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はＮ−低
級アルカノイル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、未置換又
は低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒドロキシ−、
ハロ−、ニトロ−及び／もしくはアミノ−置換化フェニ
ル−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェ
ニル−低級アルキル−アミノ又はＮ−低級アルカノイル
−Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミノ又はＮ−低級ア
ルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低
級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルカノイ
ル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級
アルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−低級アルキルア
ミノ、Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシ
カルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−フェ
ニル−低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−フェニ
ル−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−低級ア
ルキルアミノ、Ｎ−トリ−低級アルキルシリルアミノ、
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−トリ−低級−アルキルシリル−
アミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−トリ−低級アルキ
ルシリル−アミノ又はＮ−トリ−低級アルキルシリル−
Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノである化合物、及び
その塩に関する。
【００５５】本発明は特に、例えば式Ｉの化合物であっ
て、Ｒ1 がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシメチル又はホルミルであり、Ｒ2 が低級アルキ
ルであり、Ｒ3 がアジドであり、そしてＲ4 が低級アル
キル、又はフェニル−もしくはナフチル−低級アルキル
であって、未置換であるか、又は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級
アルキルアミノ、ハロゲン及び／もしくはトリフルオロ
メチルによってモノ−、ジ−もしくはトリ置換された化
合物、及びその塩に関する。
【００５６】本発明は特に、式Ｉの化合物であって、Ｒ
1 がカルボキシであり、Ｒ2 及びＲ4 がＣ1 −Ｃ4 アル
キル、好ましくはメチル又は枝分れＣ1 −Ｃ4アルキ
ル、例えばイソプロピル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル、例え
ばアリル又はメタリル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチ
ルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ又はペンチルオキ
シ、Ｃ1 −Ｃ5 アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−
ブチルチオ又はペンチルチオ、３−〜７員環シクロアル
キル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばシクロプロピル−、
シクロブチル−、シクロペンチル−又はシクロヘキシル
−メチル、又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであって
未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチ
ルにより、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシによ
り、ヒドロキシにより、３５まで原子番号を有するハロ
ゲン、例えば塩素又は臭素により、ニトロにより、及び
／もしくはアミノにより置換されたものであり、そして
Ｒ3 がアジド、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルアミノ
又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルアミノ
である、化合物及びその塩に関する。
【００５７】本発明はとりわけ、Ｒ1 がカルボキシであ
り、Ｒ2 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、好ましくメチル又は枝
分れＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばイソプロピルであり、
Ｒ3 がアジドであり、そしてＲ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル、好ましくはメチル又は枝分れＣ1 −Ｃ4 アルキル、
例えばイソプロピル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル、例えばア
リル又はメタリル、又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
であって未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、例
えばメチルにより、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメト
キシにより、ヒドロキシにより、３５までの原子番号を
有するハロゲン、例えば塩素又は臭素により、ニトロに
より、及び／もしくはアミノにより置換されたもの、で
ある式Ｉの化合物及びその塩に関する。
【００５８】本発明の特に実施例の中に挙げている式Ｉ
の化合物及びその塩に関する。
【００５９】式Ｉの化合物の調製のための本発明に係る
方法は、次式 IIIの化合物
【化２５】 （式中、Ｒ′は未置換又は置換化炭化水素基であり、そ
してＲ3 は例えばアジドであり、Ｒ2 及びＲ4 は前記の
通りである）において、４−Ｒ′−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−１−イルカルボニル基を選択的にカルボキシ
に加水分解し、開裂している場合があるラクトン環を酸
性触媒の利用により再閉環し、そして所望するなら、本
発明に係る式Ｉの化合物を本発明に係る式Ｉの別の化合
物に変換せしめ、獲得されうる異性体混合物を分ける及
び／又はこの方法により得られうる式Ｉの化合物を塩に
変換せしめるか、又はこの方法により得られうる塩を遊
離化合物もしくは別の塩に変換せしめることを含んで成
る。
【００６０】適当な炭化水素基は任意の所望の脂肪、脂
環、脂環−脂肪、アリール脂肪又は芳香炭化水素基、例
えば低級アルキル、低級アルケニル、３−〜５−員環シ
クロアルキル、３−〜５−員環シクロアルキル−低級ア
ルキル、フェニル−低級アルキル、例えば特にベンジ
ル、ナフチル−低級アルキル、フェニル又はナフチルで
ある。置換基、特にフェニル−低級アルキル、ナフチル
−低級アルキル、フェニル又はナフチルの置換基は、例
えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、アミノ又はモノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノである。
【００６１】４−Ｒ′−２−オキソ−オキサゾリジン−
１−イルカルボニル基は、例えばアルカリ金属水酸化物
による、塩基性加水分解剤の存在下での、特に過酸化水
素の存在下での水酸化リチウムによる処理により加水分
解してよい。過酸化水素は例えば約１０容量％、例えば
７．５〜１２．５重量％の過剰水性溶液で用いる。
【００６２】反応は、慣用の方法で、例えば約−２５℃
〜約１０℃、特に約−５℃〜約５℃の温度域で、好都合
には水混和性有機溶媒であって過酸化水素に対して不活
性なもの、例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラ
ン又はジオキサンの存在下で行う。例えば亜硫酸水素ナ
トリウムを用いる過剰過酸化水素の分解後、反応を慣用
の方法で行う。
【００６３】式IIの出発材料は、例えば１，４−ジハロ
ブテン、例えば１，４−ジブロモブテンを、まず式IVａ
の化合物と、次いで式IVｂの化合物と反応させることに
より、又はまず式IVｂの化合物と、次いで式IVａの化合
物と反応させ
【化２６】 又は一工程もしくは段階式に、Ｒ′，Ｒ2 及びＲ4 が上
記の通りである約２倍モル量の式IVａ又はIVｂの化合物
と反応させ、次いで得られる式Ｖの化合物
【化２７】 （式中、Ｒ″は基Ｒ2 又はＲ4 である）を、例えば慣用
のハロゲン化剤、例えば元素ハロゲン、特に臭素又はヨ
ウ素により、又は好ましくはＮ−ハロスクシニミド、特
にＮ−ブロモスクシニミドにより、１，２−ジメトキシ
エタンの中で処理することにより、対応のVIの化合物
【化２８】 （式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素である）に変換
せしめ、Ｒ″がＲ4 である所望の異性体を分け、その異
性体中のハロゲン原子を、例えばトルエン中のテトラベ
ンジルアンモニウムアジドによる処理により、反転によ
りアジドに置き換え、そして所望するなら、アジド基を
アミノに水素化し、次いでそのアミノを脂肪基又はアリ
ール脂肪基置換する及び／又はそのアミノをアミノ保護
基で保護することによって調製する。
【００６４】Ｒ3 がアジドである式Ｉの化合物の調製の
好適な態様において、Ｅ−１，４−ジブロモブト−２−
エンを少なくとも２倍モル量の式IVａの化合物と反応さ
せてＲ″が基Ｒ4 である式VIの対応の化合物を直接形成
する。この場合、Ｅ−１，４−ジブロモブト−２−エン
と式IVａの化合物との反応及び式Ｖの化合物との更なる
反応、並びにアジドによるハロゲンの交換は実質的に立
体特異的に進行する。
【００６５】この方法に従って得られる式Ｉの化合物
は、所望するならば、式Ｉの別の化合物に変換できう
る。
【００６６】例えば、Ｒ1 がエステル化カルボキシであ
る式Ｉの化合物において、そのエステル化カルボキシ基
は慣用の方法で、塩基性又は酸加水分解によりカルボキ
シに変換させることができる。逆に、カルボキシＲ1 は
慣用の方法で、例えば酸性試薬の存在下でのアルコール
との反応により、又はクロロカルボニルへの変換及び塩
基性縮合剤の存在下でのアルコールとの更なる反応によ
りエステル化できうる。所望するならば、式 IIIの中間
体はＲ1 がエステル化カルボキシである式Ｉの化合物へ
と、適当な触媒、例えばチタンテトライソプロパノレー
トの存在下での４−Ｒ′−２−オキソ−オキサゾリジン
基の除去により直接変換させることができうる。
【００６７】Ｒ1 がエステル化カルボキシである式Ｉの
化合物を、Ｒ1 がホルミルである対応のアルデヒドに、
慣用の方法で、例えばトルエン中でのジブチルアルミニ
ウム水素化物により、又はオキサリルクロリドとの反
応、それに続くテトラヒドロフラン中でのナトリウムト
リ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシアルミニウム水素化物によ
る還元によって還元することも可能である。Ｒ1 がカル
ボキシである式Ｉの化合物は同様にクロロギ酸エステル
との反応、それに続く形成された複合無水物の例えばナ
トリウムボラネートによる還元によって還元することが
できる。
【００６８】更に、Ｒ3 がアジドである得られる式Ｉの
化合物において、そのアジド基はアミノへと、触媒的
に、例えば炭素上のパラジウムの存在下で室温及び常圧
において還元させることができ、そしてそのアミノ基は
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化又はＮ
−低級アルカノイル化してよい。
【００６９】この方法に従って得られうる式Ｉの化合物
の塩を周知の方法、例えば塩基、例えばアルカリ金属水
素化物、金属カーボネートもしくは金属水素カーボネー
ト、又はアンモニア、又は最初に挙げた他の塩形成塩基
による、又は酸、例えば鉱酸、例えば塩酸による、又は
最初に挙げたその他の塩形成酸による処理により遊離化
合物に変換させることも可能である。
【００７０】得られる塩は周知の方法で別の塩、例え
ば、適当な溶媒の中で別の酸の適当な金属塩、例えばナ
トリウム、バリウム又は銀塩との処理により酸付加塩
（その溶媒の中では形成される無機塩は不溶性であり、
それ故反応系から排除される）へと、及び遊離酸の遊離
及び再度の塩への変換により塩基性塩へと変換させるこ
とができる。
【００７１】式Ｉの化合物及びその塩は水和物の形態で
得ることもでき、又は結晶化のために用いる溶媒を含み
うる。
【００７２】遊離形態における新規化合物とその塩の形
態におけるものとの密接な関係の結果、本明細書での遊
離化合物及びその塩の言及は、適宜、それぞれ塩及び遊
離化合物も含むものと理解されたい。
【００７３】本発明はまた、任意の段階で中間体として
得られる化合物を出発材料として用い、そして残りの工
程を実施する工程か、又は工程を任意の段階で中断する
か、又は出発材料を反応条件下で生成するか、又は反応
性誘導もしくは塩の形態で用いるか、又は本発明の方法
に従って得られる化合物をこの方法の条件下で生成さ
せ、そして更にその場で処理する方法にも関する。非常
に好適又は極めて特に好適とされる上記の化合物をもた
らしめる出発材料を使用することが好ましい。
【００７４】本発明はまた新規の出発材料であって本発
明に係る化合物の調製のために特別に開発したもの、特
に好適とされる最初に挙げた式Ｉの化合物をもたらす出
発材料群、その調製方法及び中間体としてのその利用に
関する。
【００７５】本発明は特に、式Ｉの化合物の調製におけ
る中間体として適当であると挙げた式 III，Ｖ及びVIの
化合物に関する。
【００７６】本発明は従って式 III，Ｖ及びVIの化合物
【化２９】
【化３０】
【化３１】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ″はそれぞれ互いと独立し
て、脂肪基、脂環−脂肪基、アリール脂肪基又はヘテロ
アリール脂肪基であり、Ｒ3 はアジド、又はアミノであ
って脂肪基もしくはアリール脂肪基で置換された及び／
もしくはアミノ保護基で保護されたものであり、Ｒ′は
脂肪、脂環又は脂環−脂肪式炭化水素基、又はアリール
脂肪もしくは芳香族炭化水素基であって未置換であるか
又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、アミノ及び／もしくはモノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノにより置換されたもので
あり、そしてＨａｌはハロゲンである）及びその塩、そ
の製造方法、並びに医薬活性成分の調製における中間体
としてのその利用に関する。
【００７７】本発明に従って調製した式 III，Ｖ及びVI
の化合物において、多様なＲ2 は好ましくは式Ｉのもと
で定義した通りであり、多様なＲ′は好ましくは式 III
のもとで定義した通りであり、多様なＲ″は好ましくは
式ＩのもとでＲ2 又はＲ4 について定義した通りであ
り、そしてＨａｌは好ましくは３５までの原子番号を有
するハロゲンである。
【００７８】本発明はとりわけ式 III，Ｖ及びVIの化合
物であって、Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ″がそれぞれ互いと独立
して、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ
又は低級アルキルチオ、３−〜７−員環シクロアルキル
−低級アルキル基、未置換又は低級アルキル−、低級ア
ルコキシ−、ヒドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／も
しくはアミノ−置換化フェニル−低級アルキルもしくは
ナフチル−低級アルキル基、又は未置換もしくは低級ア
ルキル−、低級アルコキシ−、ヒドロキシ−、ハロ−、
ニトロ−及び／もしくはアミノ−置換化ピリジル−低級
アルキル、インドリル−低級アルキル、キノリニル−低
級アルキル、ピリミジニル−低級アルキル、フリル−低
級アルキル、ベンゾフラニル−低級アルキルもしくはチ
エニル−低級アルキルであり、Ｒ3 がアジド、低級アル
キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノもしくはＮ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アル
キルアミノ、未置換もしくは低級アルキル−、低級アル
コキシ−、ヒドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／もし
くはアミノ−置換化フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ
−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミノ
もしくはＮ−低級アルカノイル−Ｎ−フェニル−低級ア
ルキル−アミノもしくはＮ−低級アルコキシカルボニル
アミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボ
ニル−アミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルコ
キシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルコキシカルボニ
ル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル
−低級アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−低級アルキル
−Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニル−アミノ、
Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシ
カルボニル−アミノ、Ｎ−フェニル−低級アルコキシカ
ルボニル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ−ト
リ−低級アルキルシリルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ
−トリ−低級アルキルシリル−アミノ、Ｎ−低級アルカ
ノイル−Ｎ−トリ−低級アルキルシリル−アミノもしく
はＮ−トリ−低級アルキルシリル−Ｎ−フェニル−低級
アルキルアミノであり、そしてＲ″が低級アルキル、低
級アルケニル、３−〜５−員環シクロアルキル、３−〜
５−員環シクロアルキル−低級アルキル、フェニル−低
級アルキルであって未置換であるか又はフェニル成分に
おいて低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ及び／もしくはモノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノにより置換されたも
の、ナフチル−低級アルキルであって未置換であるか又
はナフチル成分において低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及
び／もしくはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノに
より置換されたもの、又はフェニルもしくはナフチルで
あって未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及
び／もしくはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノに
よって置換されたものである、化合物及びその塩に関す
る。
【００７９】本発明は特に、式 III，Ｖ及びVIの化合物
であって、Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ″がＣ1 −Ｃ4 アルキル、
好ましくはメチル又は枝分れＣ1−Ｃ4 アルキル、例え
ばイソプロピル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル、例えばアリル
又はメタリル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシもしくはペンチルオキシ、
Ｃ1 −Ｃ5 アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチル
チオ又はペンチルチオ、３−〜７−員環シクロアルキル
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、例えばシクロプロピル−、シク
ロブチル−、シクロペンチル−もしくはシクロヘキシル
−メチル、又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであって
未置換であるか又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチル
により、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシによ
り、ヒドロキシにより、３５まで原子番号を有するハロ
ゲン、例えば塩素もしくは臭素により、ニトロにより及
び／もしくはアミノにより置換されたものであり、Ｒ′
がフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであって未置換である
か又はＣ1 −Ｃ4アルキル、例えばメチルにより、Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシにより、ヒドロキシ
により、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば
塩素もしくは臭素により、ニトロにより、及び／もしく
はアミノにより置換されたものであり、Ｈａｌが３５ま
での原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素で
あり、そしてＲ3 がアジドである、化合物及びその塩に
関する。
【００８０】本発明はとりわけ、式 III，Ｖ又はVIの化
合物であって、Ｒ2 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、好ましくは
メチル又は枝分れＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばイソプロ
ピルであり、Ｒ4 及びＲ″がＣ1 −Ｃ4 アルキル、好ま
しくはメチル又は枝分れＣ1 −Ｃ4アルキル、例えばイ
ソプロピル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル、例えばアリル又は
メタリル、又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであって
未置換であるか、又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチ
ル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメトキシにより、ヒ
ドロキシにより、３５までの原子番号を有するハロゲ
ン、例えば塩素もしくは臭素により、ニトロにより及び
／もしくはアミノにより置換されているものであり、
Ｒ′がベンジルであり、Ｈａｌが３５までの原子番号を
有するハロゲン、例えば塩素又は臭素であり、そしてＲ
3 がアジドである、化合物及びその塩に関する。
【００８１】式 III，Ｖ及びVIの化合物の調製のための
本発明に係る方法は、 ａ）式Ｖの化合物の調製のため、１−４−ジハロブテ
ン、例えば１，４−ジブロモブテンを、まず式IVａの化
合物と、次いで式IVｂの化合物と反応させるか、又は式
IVｂの化合物と、次いで式IVａの化合物と反応させる
か、
【化３２】 又は一工程において、もしくは段階式にＲ′，Ｒ2 及び
Ｒ4 が前記の通りである約２倍モル量の式IVａ又はIVｂ
の化合物と反応させること；又は ｂ）式VIの化合物の調製のため、式Ｖの化合物
【化３３】 （式中、Ｒ″は基Ｒ2 又はＲ4 である）を、慣用のハロ
ゲン化剤、例えば元素ハロゲン、特に臭素又はヨウ素、
又は好ましくは１，２−ジメトキシエタン中のＮ−ハロ
スクシニミド、特にＮ−ブロモスクシニミドで処理し、
次いでＲ″がＲ4である所望の異性体を分離すること、
及び／又は ｃ）式 IIIの化合物の調製のため、式VIの化合物
【化３４】 （式中、Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素である）におい
て、そのハロゲン原子を、例えばトルエン中のテトラベ
ンジルアンモニウムアジドによる処理により、反転によ
りアジドを置き換え、そして所望するなら、そのアジド
基をアミノ基に水素化し、次いでそのアミノを脂肪基又
はアリール脂肪基で置換し、及び／又はそのアミノをア
ミノ保護基で保護すること、そして、所望するならば、
本発明に係る式 III，Ｖ又はVIの化合物を、本発明に係
る別の式 III，Ｖ又はVIの化合物に変換させる、獲得し
得る異性体の混合物を分ける、及び／又はこの方法によ
り獲得し得る式 III，Ｖ又はVIの化合物を塩に変換させ
る、又はこの方法により獲得し得る塩を遊離化合物もし
くは別の塩に変換させること、を含んで成る。
【００８２】下記の実施例は本発明を例証するために提
供する。温度はセッ氏で示し、圧力はmbarで示す。
【００８３】略語「Ｒｆ（Ａ）」は例えば、Ｒｆ値を溶
媒系Ａの中で決定したことを意味する。溶媒同志の量比
は容量部で常に示している。この略語はフラッシュクロ
マトグラフィー及び中圧クロマトグラフィーのための溶
離系を指標するために用いている。
【００８４】質量スペクトル測定は慣用のＭＳ又は「フ
ァスト−アトム−ボンバードメント」（ＦＡＢ−ＭＳ）
法に従って獲得した。前者においては、質量データーは
非プロトン化分子イオン（Ｍ）+ 又はプロトン化分子イ
オン（Ｍ＋Ｈ）+ に相関する。
【００８５】短縮名及び略語は下記の意味を有する： Ｃ18−Nucleosil(商標）：オクタデシル基の負荷された
ＨＰＬＣ用逆相カラム材料についての商標名（Nucleosi
l(商標）５Ｃ18, Macherey & Nagel, FRG) ＨＰＬＣ−カラム寸法 ：２５０×４．６mm ＨＰＬＣ−カラムパッキング：Nucleosil(商標）５Ｃ18 ＨＰＬＣ−溶離液：Ａ）水＋０．１容量％のトリフルオ
ロ酢酸 Ｂ）アセトニトリル＋０．１容量％のトリフルオロ酢酸 ＨＰＬＣ−勾配Ｏ：２０〜１００容量％のＢ（２０分）
＋１００容量％のＢ（８分） ＨＰＬＣ−勾配ｌ：６０分間直線上 ３０容量％のＢ＋７０容量％のＡから ９０容量％のＢ＋１０容量％のＡまで ｐＦＡＢ−ＭＳ ：ファスト−アトム−ボンバードメン
ト質量スペクトル ＦＣ ：フラッシュクロマトグラフィー ＨＰＬＣ ：高性能液体クロマトグラフィー Ｈｙｆｌｏ（商標）：フィルター助剤についての商標名
（Fluka, Buchs, Switzerland) ＩＲ ：赤外線スペクトル ｂ．ｐ． ：torrで示す圧力での沸点 ml ：ミリリットル ＭＳ ：質量スペクトル Ｒｆ ：ＴＬＣにおける物質の、出発点から
の溶離液の距離に対する移動の比 Ｒｔ ：ＨＰＬＣにおける物質の保留時間
（分） ｍ．ｐ． ：融点（温度）
【００８６】
【実施例】実施例１： ２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド−２（Ｓ）
−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３−メチル酪
酸 ５００mlのテトラヒドロフラン中の３−｛２（Ｓ）−
〔２（Ｓ）−アジド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロ
ピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イ
ル）−エチル〕−３−メチル−ブチリル｝−４（Ｓ）−
ベンジル−オキサゾリジン−２−オン５５．３ｇの−５
℃で撹拌した溶液に、１７５mlの水、７４mlの３０％の
過酸化水素溶液及び５．５ｇの水酸化リチウムを順にゆ
っくり加えた。この反応混合物を更に１ｈ５℃で及び１
５０分室温で撹拌し、次いで３℃で７５０mlの１Ｍの水
性亜硫化ナトリウムを３０分かけて加え、そしてその反
応混合物を更に室温で３０分撹拌する。この反応混合物
からテトラヒドロフランを濃縮により除去し、次いでそ
の水性溶液を１２００mlの酢酸エチルで３回洗い、有機
相を１００mlづつの０．１Ｎの水酸化ナトリウムで３回
逆抽出する。合わせた水性相を約２００mlの４Ｎの塩酸
でpH１〜２に調整し、次いで１２００mlの酢酸エチルで
３回抽出する。その有機相を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾かし、次いでエバポレーションにより濃縮して粗生
成物を獲得し、開環ラクトンを閉環するためにそれを約
１ｇのモレキュラシーブ及び約１ｇのｐ−トルエンスル
ホン酸と一緒に５００mlのトルエンの中に溶かし、５０
℃で２ｈ撹拌する。濾過、エバポレーションよる濃縮及
びＦＣによる残渣の精製（ヘキサン／酢酸エチル／氷酢
酸＝３０：６０：１）は自発的に結晶化する表題の化合
物をもたらす：m.p.５６−５８℃；Ｒｆ（ヘキサン／酢
酸エチル／氷酢酸＝３０：６０：１）＝０．６２。
【００８７】出発材料として用いる３−｛２（Ｓ）−
〔２（Ｓ）−アジド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロ
ピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イ
ル）−エチル〕−３−メチルブチリル｝−４（Ｓ）−ベ
ンジル−オキサゾリジン−２−オンは例えば下記の通り
に調製される：
【００８８】ａ）トランス−１，８−ビス〔４（Ｓ）−
ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−
２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−オクト−４−エ
ン−１，８−ジオン −７５℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン中のリチ
ウムヘキサメチルジシラジドの１．０Ｍの溶液４８mlを
１時間かけて３２mlのテトラヒドロフラン中の１１．５
ｇの４（Ｓ）−ベンジル−３−イソバレロイル−オキサ
ゾリジン−２−オンの溶液に滴下する。その反応混合物
を更に−７５℃で２ｈ、そして−２０℃で２０分撹拌
し、次いで１０mlの１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰ
Ｕ）と、４５分かけながら１０mlのテトラヒドロフラン
中の４．２８ｇの１，４−ジブロモ−２−ブテンの溶液
とをそれに加える。その反応混合物を−２０℃で１５時
間撹拌し、次いで１時間かけて０℃にする。−２０℃
で、それに１０mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、
そして１５分後、その反応混合物を室温にする。その反
応混合物をジクロロメタン及び飽和塩化ナトリウム／水
（１：１）とで分配する。その有機相を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾かし、そしてエバポレーションにより濃縮
し、次いでその残渣をＦＣにより精製して（ヘキサン／
酢酸エチル＝４：１）、表題の化合物が得られる：Ｒｆ
（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）＝０．３０；ｍ．
ｐ．＝１１０〜１１１℃（酢酸エチル／ヘキサンより結
晶化）。
【００８９】ｂ）４（Ｓ）−ベンジル−３−｛２（Ｓ）
−〔２（Ｒ）−ブロモ−２（Ｒ）−（４（Ｓ）−イソプ
ロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−
イル）エチル〕−３−メチル−ブチリル｝−オキサゾリ
ジン−２−オン ３６０mlのテトラヒドロフラン及び１２０mlの水中の３
０ｇのトランス−１，８−ビス−〔４（Ｓ）−ベンジル
−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−２
（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−オクト−４−エン
−１，８−ジオンの溶液に、撹拌しながら１０．５ｇの
Ｎ−ブロモスクシニミドを加え、その温度は氷浴を使用
して室温に保っておく。その反応混合物を更に２時間室
温で撹拌し、次いでテトラヒドロフランをロータリーエ
バポレーターを用いて蒸発させる。その水性残渣をジエ
チルエーテル（２００mlで２回）、水（５０mlで２回）
及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０mlで１回）で分配す
る。その有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、
そしてエバポレーションにより濃縮し、次いでその残渣
をＦＣにより精製し（９０ｇのシリカゲル；ヘキサン／
酢酸エチル＝３：１）、粗生成物状の表題の化合物が得
られる。ジイソプロピルエーテルからの結晶化は純粋な
表題の化合物をもたらす：ｍ．ｐ．＝９１／９２℃；Ｒ
ｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝８．２）＝０．２８。
【００９０】ｃ）３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド
−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−
テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３
−メチルブチリル｝−４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリ
ジン−２−オン １３．６ｇの乾燥したばかりのテトラブチルアンモニウ
ムを、１８０mlのトルエン中の１７．８ｇの４（Ｓ）−
ベンジル−３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｒ）−ブロモ−２
（Ｒ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３−メ
チル−ブチリル｝−オキサゾリジン−２−オンの溶液に
加え、そして室温で撹拌しながら１６０時間かけて更に
１０ｇのアジドをそれに加える。次にその反応混合物を
酢酸エチルと水（２回）及び飽和塩化ナトリウム溶液
（１回）とで分配する。その有機相を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾かし、そして濃縮する。表題の化合物はその
残渣より、ＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）及び
ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化より得られ
る。ｍ．ｐ．＝１０２〜１０３℃；Ｒｆ（ヘキサン／酢
酸エチル＝８．２）＝０．２。
【００９１】実施例２： ２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジ
ド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ
−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−
３−メチル酪酸の別の調製法 スルホン化用フラスコの中で、５３．８ｇ（０．１１８
mol ）の３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−ア
ジド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキ
ソテトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−
３−メチル−ブチリル｝−４（Ｓ）−ベンジル−オキサ
ゾリジン−２−オンをテトラヒドロフラン（２１５ml）
と水（２１５ml）との混合物に溶かし、そして０〜５℃
に冷やす。撹拌しながら、まず３０％の過酸化水素溶液
（７３．０ml）を１０分かけて滴下し、次いで水酸化リ
チウム（５．６０ｇ）を一度に加える。白色懸濁物の温
度を室温にまで上昇させ、次いでその懸濁物を２時間撹
拌する。その反応混合物を０〜５℃に冷やし、そして１
Ｍの亜硫酸ナトリウム溶液（６００ml）を３０分かけて
滴下する。３０分間撹拌後、過酸化物についての試験
（Merckoquant(商標）過酸化物試験）はネガティブのま
まである。その反応混合物をロータリーエバポレーター
で濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、そしてアルカ
リ水性相（約９００ml）を酢酸エチル（３×２００ml）
で抽出する。合わせた有機相を０．１Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液（１×３０ml）で逆抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液（１×６０ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾か
し、濾過し、そして濃縮する。粗４−（Ｓ）−ベンジル
−１，３−オキサゾリジン−２−オンが白色ベージュ色
の固体状で得られる（２３．０ｇの粗生物、＞１００
％）。第一部の工程で得られるアルカリ水性相を合わ
せ、４Ｎの塩酸の添加によりpHを１〜２に調整し、そし
て酢酸エチルで抽出（４×２５０ml）、そしてその有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液（１×６０ml）で洗い、硫
酸マグネシウムで乾かし、濾過し、そして濃縮する。こ
のようにして得られる淡黄油（４８．３ｇ）をトルエン
（５００ml）に溶かし、それに触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物（１１０mg）を加え、そしてその生成
物を４０℃で２０分かけて撹拌する。透明溶液をロータ
リーエバポレーターにより濃縮し、そしてその残渣を高
真空のもとで一夜乾かす。粗表題化合物は淡黄油状で得
られ（３４．０ｇ、９７％）、それは室温でゆっくり結
晶化する。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル／氷酢酸＝５
０：５０：１）＝０．４４。
【００９２】実施例１に係る改良方法において、出発材
料として用いる３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド−
２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テ
トラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３−
メチル−ブチリル｝−４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリ
ジン−２−オンは以下の通りにして調製もできる：
【００９３】ａ）トランス−１，８−ビス〔４（Ｓ）−
ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル〕−
２（Ｓ），７（Ｓ）−ジイソプロピル−オクト−４−エ
ン−１，８−ジオン １時間かけて、テトラヒドロフラン中の１Ｍのリチウム
ヘキサメチルジシラザン溶液（３９．２ml）を０℃にて
アルゴン下でテトラヒドロフラン（２６ml）中の４
（Ｓ）−Ｎ−イソバレロイル−４−ベンジルオキサゾリ
ジン−２−オン（１０．０ｇ）の溶液に滴下し、その反
応温度は３℃未満に保っておく。添加が完了したら、そ
の混合物を０℃で２時間撹拌する。次に、１，３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピ
リミジノン（９．４ml）及びテトラヒドロフラン（１
５．４ml）中のトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテ
ンの溶液を加え、そしてその溶液を０℃で１８時間撹拌
する。最後に、その反応を飽和水性塩化アンモニウム溶
液（３０ml）のゆっくりとした添加により停止させる。
その反応混合物をジエチルエーテル（５００ml）で希釈
し、その有機相を水（２×１００ml）で洗い、その水性
相をジエチルエーテル（２×１００ml）で逆抽出し、そ
して合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２×１
００ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして真空
で濃縮する。その粗生成物（１４．９ｇ）をメタノール
から再結晶化させ、そして表題の化合物（８．４１ｇ）
が白色粉末状で得られる。ｍ．ｐ．＝１０８〜１０９℃
（ジエチルエーテル／ヘキサンからはｍ．ｐ．１１０〜
１１１℃）。〔α〕25 D ＝＋75.5±1.0 (c1, CH2Cl2)。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6)：δ0.84 (d, J＝6.8Hz, 6H),
0.87 (d, J＝6.8Hz, 6H), 1.87 (m, 2H), 2.23 (m, 2
H), 2.34 (m, 2H), 2.84(dd, J＝8.2, 13.5Hz, 2H), 3.
01(dd, J＝3, 13.5Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.13(dd, J
＝2.7, 8.8Hz, 2H), 4.30(t, J＝8.5Hz, 2H), 4.67 (m,
2H), 5.46 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 10H)ppm 。分析式：
C34H42N2O6(574.72)：理論値：Ｃ＝ 71.06％, Ｈ＝7.37
％，Ｎ＝4.87％；実験値：Ｃ＝ 71.20％, Ｈ＝7.40％，
Ｎ＝4.90％。
【００９４】ｂ）４（Ｓ）−ベンジル−３−｛２（Ｓ）
−〔２（Ｒ）−ブロモ−２（Ｒ）−（４（Ｓ）−イソプ
ロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−
イル）エチル〕−３−メチル−ブチリル｝−オキサゾリ
ジン−２−オン ａ）に記載の方法で得られる生成物（５０．０ｇ）をジ
クロロメタン（１ｌ）の中に溶かす。水（２５０ml）の
添加後、二相混合物を室温で３０分撹拌する。次にＮ−
ブロモスクシニミド（１７ｇ）を一度に加え、そしてそ
のバッチを１５分撹拌する。次にそのバッチを３５℃に
熱し、そして室温で２４時間よく撹拌する。室温に冷却
後、その二相を分け、水性相をジクロロメタン（２００
ml）で抽出し、そして合わせた有機相を０．１Ｎのチオ
硫酸ナトリウム（２５０ml）及び水（２５０ml）で洗
う。その水性相をそれぞれ酢酸エチルで１回逆抽出す
る。溶媒の濃縮及び高真空下での乾燥後、粗生成物が若
干黄色味を帯びた粘性油の状態で得られる（６２ｇ）。
イソプロパノール／水の４：１の混合物（２００ml）か
らの再結晶化は白色結晶固体状の表題の化合物をもたら
す（３３ｇ、７７％）。m.p. 91-93℃。〔α〕25 D ＝＋
38.6±1.0 (c1, CH2Cl2)。1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)：
δ0.85 (d, J＝6.8Hz, 3H), 0.86 (d, J＝6.9Hz, 3H),
0.93 (d, J＝6.9Hz, 3H), 0.95 (d, J＝6.9Hz, 3H), 1.
93 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.1-2.3 (m,4H), 2.72 (m,
1H), 2.83 (dd, J＝8.8, 13.4Hz, 1H), 3.14(dd, J＝
3, 13.4Hz,1H), 3.89 (m, 1H), 4.15(dd, J＝2.4, 8.8H
z, 1H), 4.31(t, J＝8.6Hz, 1H),4.40 (m, 1H), 4.6-4.
7 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 5H)ppm 。分析式：C24H32BrNO
5(494.43)：理論値：Ｃ＝ 58.30％, Ｈ＝6.52％，Ｎ＝
2.83％, Br＝ 16.16％；実験値：Ｃ＝ 58.09％, Ｈ＝6.
61％，Ｎ＝2.72％, Br＝ 16.21％。
【００９５】得られる母液を５０℃で真空において、残
留水の共沸点除去を伴いながら濃縮する。室温で撹拌し
ながら、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２５ml）
を得られる油状残渣（２５ｇ）に加え、それにより結晶
化が開始する。３０分後、ヘキサン（２００ml）を加
え、そしてその反応混合物を更に３０分室温で撹拌す
る。沈渣を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／
ヘキサンの１：２の混合物（１５ml）で洗い、そして乾
かす。４（Ｓ）−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−
２−オンを白色結晶固体状で得られる（１３．６ｇ、８
８％）、ｍ．ｐ．８６−８８℃。
【００９６】ｃ１）３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジ
ド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ
−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−
３−メチルブチリル｝−４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾ
リジン−２−オン ｂ）に記載の方法により得られる生成物（６６．０ｇ）
及びトリカプリリルメチルアンモニウムクロリド（２．
６７ｇ）をトルエン（１ｌ）に溶かし、そして撹拌しな
がら、水（１００ml）中のアジ化ナトリウム（３４．７
ｇ）の溶液をそれに加える。そのエマルションを７６℃
（油浴１００℃）で４８時間撹拌し、次いで室温に冷や
す。その二相を分け、水性相をトルエン（１００ml）で
抽出し、そして合わせた有機相を水（２×１００ml）で
洗う。溶媒の濃縮及び高真空下での乾燥は黄色味を帯び
た油状の粗生成物（７０．１ｇ）をもたらす。メチルｔ
ｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサンの１：１の混合物
（５６０ml）からの結晶化後、その沈渣を濾過し、メチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン（２×１５ml）
の１：１の氷冷混合物で洗い、そして高真空で５０℃で
乾かす。表題の化合物は白色結晶固体状で得られる（４
６ｇ、７５％）。m.p. 104-105℃。IR (KBr) 2980, 210
0, 1775(広い二重バンド) , 1695, 1385, 1345, 1190cm
-1。1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ0.82 (d, J＝6.9Hz,
3H), 0.87 (d, J＝6.8Hz, 3H), 0.92 (d, J＝6.8Hz, 3
H), 0.95 (d, J＝6.8Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.94 (m,
1H), 1.95-2.1 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.66 (m, 1
H), 2.90(dd, J＝8.3, 13.4Hz, 1H), 3.10(dd, J＝3.4,
13.4Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.17(dd,
J＝2.4, 8.8Hz, 1H), 4.34(t, J＝8.6Hz, 1H), 4.34
(m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.71(m, 1H), 7.2-7.3 (m, 5
H)ppm。〔α〕25 D ＝＋35.2±1.0 (c1, CH2Cl2)。分析
式：C24H32N4O5(456.54)：理論値：Ｃ＝ 63.14％, Ｈ＝
7.06％，Ｎ＝ 12.27％；実験値：Ｃ＝ 62.94％, Ｈ＝7.
12％，Ｎ＝ 12.08％。
【００９７】ｃ２）３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジ
ド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ
−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−
３−メチル−ブチリル｝−４（Ｓ）−ベンジル−オキサ
ゾリジン−２−オンの別の調製法 テトラブチルアンモニウムアジド（０．６９ｇ： M.De
Giorgiら、Synth.Commun.(1987), 17, 521-533に記載の
方法により調製）を室温でトルエン（１５ml）中のｂ）
の生成物（１．０ｇ）の溶液に加え、そしてそのバッチ
を５０℃で１２ｈ撹拌する。その反応混合物を冷却し、
そして酢酸エチルで希釈し、次いでその有機相を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして濃縮する。ジイソ
プロピルエーテルからの残渣の再結晶化は表題の化合物
を結晶固体状でもたらす（０．５１ｇ、５６％）。
【００９８】実施例３： ２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジ
ド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ
テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３
−メチル−酪酸の別の調製法 ０〜５℃で撹拌しながら、３０％の過酸化水素溶液（６
０ml）を１５分かけてテトラヒドロフラン（２５０ml）
及び水（１２５ml）中の実施例２ｃ）（５０．０ｇ）由
来の生成物の溶液に滴下し、次いでそれに水酸化リチウ
ム（７．８５ｇ）を一度に加える。その反応混合物の温
度を室温にまで上昇させ、そして撹拌を更に３時間続け
る。その反応混合物を５〜１０℃に冷やし、そして２Ｍ
の亜硫酸ナトリウム溶液を過酸化物のための試験（Merc
koquant(商標）過酸化物試験）がネガティブとなり続け
るまで滴下する（１９０mlの２Ｍの亜硫酸ナトリウム溶
液）。その反応バッチを酢酸エチル（３×１００ml）で
洗い、そして合わせた有機相を０．１Ｍの水酸化ナトリ
ウム溶液で逆抽出する。合わせたアルカリ水性相を４Ｎ
の塩酸でpH４〜５に調整し、そして酢酸エチル（３×１
００ml）で抽出する。トルエン（１００ml）を合わせた
有機相に加え、それをロータリーエバポレーターを用い
てゆっくりと濃縮する。粗表題化合物が無色油状で得ら
れる（３１．６ｇ、９７％）。ヘキサン／ジエチルエー
テルからの再結晶化は分析的に純粋な生成物をもたら
す。m.p. 58-60℃。IR (CH2Cl2) 3500 (w), 2965, 211
0, 1775,1745 (w), 1705, 1180cm-1。〔α〕25 D ＝／2
3.4±1.0 (c1, CH2Cl2)。1H-NMR (300MHz, CD3OD)：δ
0.92 (d, J＝6.9Hz, 3H), 0.95 (d, J＝6.8Hz, 6H), 1.
04 (d, J＝6.9Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H),
1.95 (m, 1H), 2.05-2.3 (m,3H), 2.42 (ddd, J＝3, 6.
5, 11.6Hz, 1H), 2.70(ddd, J＝5.2, 6.8, 10.2Hz,1H),
3.36(ddd, J＝2.6, 5.6, 11.1Hz, 1H), 4.48(ddd, J＝
5.6, 5.6, 8.2Hz, 1H)ppm 。C14H23N3O4(297.36)：理論
値：Ｃ＝ 56.54％, Ｈ＝7.79％，Ｎ＝ 14.13％, ；実験
値：Ｃ＝ 56.76％, Ｈ＝7.71％，Ｎ＝ 13.81％。
【００９９】実施例４： ２−｛２（Ｓ）−アジド−２
〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メチ
ル−ブチルアルデヒド ０℃で撹拌しながら、１．４５mlのオキサリルクロリド
を１０分かけて２０mlのトルエン中の１．７ｇの２
（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−
イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２
（Ｓ）−イル）−エチル〕−３−メチル−酪酸の溶液に
添加する。次に０．０３mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを加え、そてその温度を３０分かけて３７℃にまで
上昇させる。その反応混合物を３７℃で２時間撹拌し、
次いで濾過により清澄にし、次いで減圧下及び３０℃の
浴槽温で、慎重に濃縮する（エバポレーションによる完
全な濃縮を避ける！）。その残渣を更に２回１０mlのト
ルエンに溶かし、そして再び同じようにして濃縮する。
このようにして得られる粗酸クロリドを５mlのテトラヒ
ドロフランの中に溶かし、そして−７５℃において、ジ
グリム中の１６mlの０．３４ＭのＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔｅ
ｒｔ−Ｂｕ)3の溶液をそれに３０分かけて加える。その
反応混合物を更に−７５℃で７０分撹拌し、次いでその
温度で１mlのテトラヒドロフラン中の０．３８５mlの氷
酢酸の溶液をそれに滴下し、次いで２．１mlの飽和塩化
アンモニウム溶液及び２０mlのジエチルエーテルを滴下
する。そのバッチを室温にし、そしてジエチルエーテル
と水／飽和塩化ナトリウム溶液とで分配する。その有機
相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、次いでエバポ
レーションにより濃縮し、そしてその残渣をＦＣ（ヘキ
サン／酢酸エチル＝９５：５）で精製して、表題の化合
物が得られる：Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
＝０．５５；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．４分。
【０１００】実施例５： ２−｛２（Ｓ）−アジド−２
〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メチ
ル−ブタノール 無水テトラヒドロフラン（１８０ml）中の８．０ｇの２
（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−
イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２
（Ｓ）−イル）−エチル〕−３−メチル酪酸（実施例２
又は３由来の粗生成物）の溶液に、−１０℃で順にトリ
エチルアミン（５．６２ml）及びクロロギ酸メチルエス
テル（２．５９ml）を滴下する。次にその白色懸濁物を
まず−１０℃で１ｈ、次いで０℃で２時間撹拌する。そ
のバッチを酢酸エチル（１００ml）で希釈し、そしてそ
の有機相を順に氷冷０．５Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム及び水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そして
濃縮する。淡黄油をテトラヒドロフラン（１６０ml）の
中に取り込ませ、次いで−２０℃で撹拌しながら、硼水
素ナトリウム（１．１２ｇ）を何回かに分けてそれに加
える。次に１０分かけてメタノール（１．５ml）をそれ
に滴下する（若干の発熱反応）。若干濁った混合物の温
度を０〜５℃にゆっくり上昇させ、そしてその混合物を
その温度で一夜撹拌し、次いで１Ｎの塩酸（３９ml）を
それに滴下し、そして水性相を酢酸エチル（１００ml）
で抽出する。有機相を氷冷の１Ｎの炭酸ナトリウム溶液
（７０ml）で中性に洗い、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、そして濃縮す
る。高真空での乾燥は淡黄油状の表題の化合物をもたら
す（７．１８ｇ、９４％）。分析的に純粋な生成物（淡
黄油）がシリカゲル（５：１から３：１に至る溶離液勾
配ヘキサン／酢酸エチル）上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーを経て得られる：Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル
＝１：１）＝０．５。〔α〕25 D ＝＋4.6 ±1.0 (c1.0,
CH2Cl2)。IR (CH2Cl2) 3620, 2960, 2110, 1770, 1180
cm-1。1H-NMR (300MHz, CDCl3)：δ0.92 (d, J＝6.9Hz,
3H), 0.95 (d,J＝6.8Hz, 6H), 1.04 (d, J＝6.9Hz, 3
H), 1.35-1.8 (m, 5H), 2.1-2.25 (m, 3H), 2.69 (m, 1
H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.44
(m, 1H)ppm 。13C-NMR (75MHz, CDCl3)：δ19.4, 20.
2, 21.1, 21.3, 28.0, 30.2, 30.3, 31.1, 43.8, 46.3,
64.9, 65.1, 81.8, 179.4ppm. C14H25N3O3 (283.4)：
理論値：Ｃ＝ 59.34％, Ｈ＝8.89％，Ｎ＝ 14.83％, ；
実験値：Ｃ＝ 59.35％, Ｈ＝8.85％，Ｎ＝ 14.41％。
【０１０１】実施例６： ２−｛２（Ｓ）−アジド−２
−〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メ
チル−ブタノールの別の調製法 ０〜５℃で、クロロギ酸エチルエステル（１．３８ml）
を１０分かけてトルエン（８０ml）中の４．０ｇの２
（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−
イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２
（Ｓ）−イル）−エチル〕−３−メチル−酪酸（実施例
２又は３由来の粗生成物）の溶液に滴下し、次いでその
バッチをその温度で２０分撹拌する。その白色懸濁物を
ガラスフリットで濾過し、その沈殿物をトルエン（３０
ml）で洗い、そしてその濾液をロータリーエバポレータ
ー（浴槽温度３５℃）を用いて４０mlの容量に濃縮す
る。その透明溶液をテトラヒドロフラン（８０ml）で希
釈し、そして０〜５℃に冷やし、次いで強力に撹拌しな
がら、硼水素ナトリウム（０．６８ｇ）及び水（１．５
ml）を順にそれに加える。３時間後、硼水素ナトリウム
（０．１０ｇ）を再び加え、そしてそのバッチを０〜５
℃で更に１時間撹拌する。氷冷しながら、１Ｎの塩酸
（３０ml）を加え、その水性相を酢酸エチル（１×１０
０ml）で抽出し、次いで有機相を順に１Ｎの炭酸ナトリ
ウム溶液（２×２０ml）及び飽和塩化ナトリウム溶液
（３×２０ml）で洗う。その水性相をそれぞれ冷酢酸エ
チルで逆抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で乾かし、そして濃縮する。高真空での乾燥は淡黄油状
の表題の化合物をもたらす（３．４７ｇ、９２％）。
【０１０２】実施例７： ２−｛２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−〔４（Ｓ）−イソプロ
ピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イ
ル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メチル−ブタノール 酢酸エチル（２５０ml）中の２４．８ｇの２−｛２
（Ｓ）−アジド−２−〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−
オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル〕−エチ
ル｝−３（Ｓ）−メチル−ブタノール（実施例５又は６
由来の生成物）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（８．６８
ｇ）の存在下で、室温及び大気圧下で２４時間かけて水
素化する。その反応混合物をＨｙｆｌｏ（商標）で濾過
し、酢酸エチルで繰り返し洗い、そして濃縮する。この
ようにして得られる粗５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−アミノ−
３（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−メチルペンチル〕−
３（Ｓ）−イソプロピル−ジヒドロフラン−２−オン
（２３．０ｇ；無色油であり、ゆっくり結晶化してワッ
クス様の白色固体とする）を酢酸エチル（５００ml）の
中に溶かし、そし０〜５℃で撹拌し、まずエチルジイソ
プロピルアミン（２３．７ml）を、次いで酢酸エチル
（１００ml）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
の溶液をその溶液に滴下する。その反応混合物を室温に
まで温め、次いで更に一夜撹拌する。その反応混合物を
濃縮し、そして油状残渣を２５０ｇのシリカゲル（溶離
液として２：１のヘキサン／酢酸エチル）上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。表題の化合物
は白色固体状で得られる（２４．９ｇ，８０％）。ｍ．
ｐ．１２６−１２８℃ (ジエチルエーテルから再結晶
化）。1H-NMR(300MHz, CDCl3)：δ0.86 (d, J＝6.8Hz,
3H), 0.90 (d, J＝6.9Hz, 3H), 0.94(d, J＝6.8Hz, 3
H), 1.01 (d, J＝6.8Hz, 3H), 1.35-1.7 (m, 3H), 1.44
(s, 9H), 1.74 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.05-2.25
(m, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.69 (m, 1H),
3.99 (m, 1H), 4.4-4.55 (m, 2H)ppm。〔α〕25 D ＝／
14.9 (c1.01, CH2Cl2)。C19H35NO5 (357.49)：理論値：
Ｃ＝ 63.84％, Ｈ＝9.87％，Ｎ＝3.92％；実験値：Ｃ＝
63.62％, Ｈ＝9.66％，Ｎ＝4.05％。
【０１０３】実施例８： ２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジ
ド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ
−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−
３−メチル酪酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩 ジシクロヘキシルアミン（１８２mg）を室温においてメ
タノール（５ml）中の２９７mgの２（Ｓ）−〔２（Ｓ）
−アジド−２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−
オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチ
ル〕−３−メチル酪酸（実施例２又は３由来の生成物）
の溶液に加える。その混合物をロータリーエバポレータ
ーの中で濃縮し、そして白色残渣を高真空のもとで乾か
す。次にその粗塩を酢酸エチル（８ml）の中に高温で溶
かし、そして濾過により清澄にし、次いで撹拌しながら
ヘキサン（８ml）をそれに加える。その反応混合物を室
温にまで冷やし、そして沈殿した結晶を濾過により取り
出し、そして３：１のヘキサン／酢酸エチルで洗い、そ
して５０℃で高真空下で乾かす。表題の化合物は白色結
晶固体状で得られる（３６０mg、７５％）。m.p. 139-1
40℃。1H-NMR (10：1 C6D6／DMSO-d6)：δ0.73 (d, J＝
7Hz, 3H), 0.78 (d, J＝7Hz, 3H), 0.85 (d,J＝7Hz, 3
H), 0.92 (d, J＝7Hz, 3H), 0.9-1.2 (m, 11H), 1.43
(m, 2H), 1.5-1.6 (m, 5H), 1.65-1.9 (m, 7H), 1.94
(m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.4-2.55 (m,3H), 3.41 (m, 1
H), 3.2-4.1 (br s, 2H), 4.17 (m, 1H)ppm。C26H46N4O
4・0.16H2O(481.6)：理論値：Ｃ＝ 64.85％, Ｈ＝9.70
％，Ｎ＝ 11.63％；実験値：Ｃ＝65.14％, Ｈ＝9.76
％，Ｎ＝ 11.47％。
【０１０４】実施例９： ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−
〔４−メトキシ−３−（２−メトキシメトキシエチル）
−ベンジル〕−８−メチル−ノナン酸（Ｎ−ブチル）ア
ミドを形成するための２−｛２（Ｓ）−アジド−２−
〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ
フラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メチ
ル−ブチルアルデヒドの更なる反応 １）５（Ｓ）−｛｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−
｛（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−〔４−メトキシ−３−（２
−メトキシメトキシエチル）フェニルメチル｝−４−メ
チル−ペンチル｝｝−３（Ｓ）−イソプロピル−テトラ
ヒドロフラン−２−オン 数片のヨウ素結晶を０．５mlのテトラヒドロフラン中の
７６３mgのマグネシウムチップの懸濁物に加え、そして
その懸濁物を超音波槽の中で３０分活性化させる。次に
４滴の１，２−ジブロモエタン、そして３０mlのテトラ
ヒドロフラン中の８．６４ｇの４−ブロモ−２−（２−
メトキシ−メトキシエチル）−アニソールの溶液を、そ
の反応混合物が還流のもとで沸騰するような状況で滴下
する。添加が完了したら、その反応混合物を還流のもと
で更に１時間保つ。その反応混合物を室温にまで冷や
し、次いで撹拌しながら、４５分かけて、２０mlのテト
ラヒドロフラン中の２．８５ｇの２−｛２（Ｓ）−アジ
ド−２−〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テト
ラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３
（Ｓ）−メチル−ブチルアルデヒドの−７５℃に冷やし
た溶液に滴下する。その反応混合物を更に−７５℃で１
５０分撹拌し、次いでその温度で１mlのテトラヒドロフ
ラン中の１．４mlの氷酢酸溶液、そして２５mlの飽和塩
化アンモニウム溶液をそれに加える。そのバッチを室温
にし、６０mlの水に注ぎ、そして１００mlの酢酸エチル
で３回抽出する。その有機相を５０mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、合せ、硫酸マグネシウムで乾かし、そ
してエバポレーションにより濃縮する。ＦＣによる残渣
の精製（４００ｇのシリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル
＝８：２）は表題の化合物をもたらす：Ｒｆ（ヘキサン
／酢酸エチル＝７：３）＝０．２５。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝
４８．１及び５０．３分；（ジアステレオマー混合
物）。
【０１０５】２）｛２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−アジド−２
−〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３−メチル−
１（Ｒ，Ｓ）−〔４−メトキシ−３−（２−メトキシメ
トキシエチル）−フェニル〕−ブチル｝−イソブチレー
ト ０．２５mlのピリジン、０．３１mlの無水イソ酪酸及び
１５mgのジメチルアミノピリジンを３．５mlのジクロロ
メタン中の３００mgの５（Ｓ）−｛｛１（Ｓ）−アジド
−３（Ｓ）−｛（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−〔４−メトキ
シ−３−（２−メトキシメトキシエチル）フェニル−メ
チル｝−４−メチル−ペンチル｝｝−３（Ｓ）−イソプ
ロピル−テトラヒドロフラン−２−オンの溶液に加え、
そしてその反応混合物を室温で更に８０時間撹拌する。
次にその反応混合物をジクロロメタン（３回）、水（１
回）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２回）で分ける。合
わせたその有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、そして
エバポレーションにより濃縮し、そしてその残渣をＦＣ
により精製し（３０ｇのシリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル＝８：２）、表題の化合物が得られる：Ｒｆ（ヘキ
サン／酢酸エチル＝８：２）＝０．２６；ＨＰＬＣ Ｒ
ｔ＝２１．４分及び２１．８分（ジアステレオマー混合
物）。
【０１０６】３）｛４（Ｓ）−アジド−７（Ｓ）−ブチ
ルカルバモイル−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ
ソプロピル−８−メチル−１−（Ｒ，Ｓ）−〔４−メト
キシ−３−（２−メトキシメトキシエチル）−フェニ
ル〕−ノニル｝−イソブチレート １．４mlのブチルアミン中の１７０mgの｛２（Ｓ）−
｛２（Ｓ）−アジド−２−〔４（Ｓ）−イソプロピル−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル〕−
エチル｝−３−メチル−１（Ｒ，Ｓ）−〔４−メトキシ
−３−（２−メトキシメトキシエチル）−フェニル〕−
ブチル｝−イソブチレートの溶液を室温で１６時間撹拌
し、次いでエバポレーションにより濃縮する。その残渣
のＦＣによる精製（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）は
表題の化合物をもたらす。Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル
＝７：３）＝０．２５。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２０．３８及
び２０．８分（ジアステレオマー混合物）。
【０１０７】４）５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−〔４−メト
キシ−３−（２−メトキシメトキシエチル）−ベンジ
ル〕−８−メチル−ノナン酸（Ｎ−ブチル）アミド ５０mgの｛４（Ｓ）−アジド−７（Ｓ）−ブチルカルバ
モイル−５（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピ
ル−８−メチル−１（Ｒ，Ｓ）−〔４−メトキシ−３−
（２−メトキシメトキシエチル）−フェニル〕−ノニ
ル｝−イソブチレートを１０mlのメタノール中で５０mg
の１０％のＰｄ／Ｃの存在下で室温及び常圧下で水素化
する。その残渣をＦＣにより精製する（２ｇのシリカゲ
ル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）。表題の化
合物が得られる。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール＝
９：１）＝０．１９；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．４２分；
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝５０９。
【０１０８】出発材料として用いる４−ブロモ−２−
（２−メトキシメトキシエチル）−アニソールは下記の
ようにして調製する：
【０１０９】ａ）２−（２−ヒドロキシエチル）−アニ
ソール ３５．３ｇの炭酸セシウム、次に４０mlのアセトン中の
６．５mlのヨウ化メチルの溶液を２００mlのアセトン中
の１０ｇの２−（２−ヒドロキシフェニル）−エタノー
ルの溶液に加える。その反応混合物を室温で５０分撹拌
し、濾過し、そしてエバポレーションにより濃縮する。
その残渣をジエチルエーテルと水とで分配させる。その
有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そしてエ
バポレーションにより濃縮し、次いでその残渣をＦＣに
より精製（ジクロロメタン／ジエチルエーテル＝９７：
３）、表題の化合物が得られる。Ｒｆ（ジクロロメタン
／ジエチルエーテル＝９７：３）＝０．３４；ＨＰＬＣ
Ｒｔ＝９．３１分。
【０１１０】ｂ）４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−アニソール ３５．７２ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを何
回かに分けて１９５mlのジクロロメタン及び１３０mlの
メタノール中の１０．７ｇの２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アニソールの溶液に加える。その反応混合物を室
温で１５０分撹拌し、次いでロータリーエバポレーター
を用いて濃縮する。その残渣をジエチルエーテルと水と
で分配させる。その有機相を合わせ、硫酸マグネシウム
で乾かし、そしてエバポレーションにより濃縮し、次い
でその残渣をＦＣ（ジクロロメタン）により精製して表
題の化合物が得られる：Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０．
２６；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３０分。
【０１１１】ｃ）４−ブロモ−２−（２−メトキシメト
キシ−エチル）−アニソール １．４８ｇのＮ−エチル−ジイソプロピルアミン及び
０．４９ｇのクロロジメチルエーテルを室温で３０mlの
ジクロロメタン中の９４８mgの４−ブロモ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−アニソールの溶液に加える。その
反応混合物を室温で２００分更に撹拌し、次いで１mlの
水及び１mlの２５％の水酸化アンモニウム溶液をそれに
加える。二相混合物をまず１５分間強く撹拌し、次いで
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾かし、そしてエバ
ポレーションにより濃縮する。残渣のＦＣによる精製
（ヘキサン／ジクロロメタン＝１：１）は表題の化合物
をもたらす：Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０．６；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｔ＝１７．３３分。
【０１１２】実施例１０： ５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７
（Ｓ）−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−
（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル〕−８−メチル
−ノナン酸Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）
アミド塩酸塩を形成するための２−｛２（Ｓ）−アジド
−２−〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラ
ヒドロフラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）
−メチル−ブチルアルデヒドの更なる反応 １）５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−
｛（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−〔４−（３−ベンジルオキ
シプロピル）−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェ
ニル−メチル｝−４−メチル−ペンチル｝−３（Ｓ）−
イソプロピル−テトラヒドロフラン−２−オン ヘキサン中の０．９Ｍのブチルリウム溶液１．３mlを、
−７５℃で撹拌した、２mlのテトラヒドロフラン中の５
００mgの４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−３−
（３−メトキシプロポキシ）−ブロモベンゼンの溶液に
ゆっくりと滴下する。その反応混合物を更に−７５℃で
２０分撹拌し、次いで４４．５mgのマグネシウム粉末か
ら室温で調製したばかりの臭化マグネシウムと３mlのテ
トラヒドロフラン中の１，２−ジブロモエタン０．１５
８mlの懸濁物をそれに滴下する。その反応混合物を更に
−７５℃で３０分撹拌し、次いで２mlのテトラヒドロフ
ラン中の１７２mgの２−｛２（Ｓ）−アジド−２−〔４
（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン
−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メチル−ブ
チルアルデヒドの溶液をそれに滴下する。その反応混合
物を再び−７５℃で３０分撹拌し、次いでその温度で
１．２mlの飽和塩化アンモニウム溶液をそれに滴下す
る。その反応混合物を室温にし、そして抽出を酢酸エチ
ルで３回行う。有機相を水（２回）及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液（１回）で洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、
合わせ、そしてエバポレーションにより濃縮し、そして
その残渣をＦＣにより精製（３０ｇのシリカゲルで２
回；ヘキサン／酢酸エチル＝６：２）して、表題の化合
物が得られる：Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
＝０．２３；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２０．３及び２１．１分
（ジアステレオマー混合物）；ＦＡＢ−ＭＳＭ+ ＝６１
１。
【０１１３】２）｛２（Ｓ）−｛２（Ｓ）−アジド−２
−〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒド
ロフラン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３−メチル−
１（Ｒ，Ｓ）−〔４−（３−ベンジルオキシプロポキ
シ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル〕−
ブチル｝−アセテート １．８mlの無水酢酸及び０．０５７mlのピリジン中の１
４４mgの５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アジド−３（Ｓ）−
｛（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−〔４−（３−ベンジルプロ
ポキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル
−メチル｝−４−メチル−ペンチル｝−３（Ｓ）−イソ
プロピル−テトラヒドロフラン−２−オンの溶液を室温
で３０時間撹拌し、次いで減圧下でのエバポレーション
により乾くまで乾燥する。その残渣をジクロロメタン
（３回）及び水／飽和塩化ナトリウム溶液（３回）で分
配する。その有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾か
し、そしてエバポレーションにより濃縮し、次いでその
残渣をＦＣにより精製（ヘキサン／酢酸エチル４：１）
して表題の化合物を得る：Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル
２：１）＝０．３８及び０．３３；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２
１．８及び２１．８分（ジアステレオマー混合物）；Ｆ
ＡＢ−ＭＳＭ+ ＝６５３、（Ｍ＋Ｎａ）+ ＝６７６。
【０１１４】３）５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アミノ−３
（Ｓ）−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−
（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル〕−４−メチル
ペンチル｝−３（Ｓ）−イソプロピル−テトラヒドロフ
ラン−２−オン １０mlのエタノール中の１５１mgの｛２（Ｓ）−｛２
（Ｓ）−アジド−２−〔４（Ｓ）−イソプロピル−５−
オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル〕エチ
ル｝−３−メチル−１（Ｒ，Ｓ）−〔４−（３−ベンジ
ルオキシプロポキシ）−３−（３−メトキシプロポキ
シ）−フェニル〕−ブチル｝アセテートの溶液を７０mg
のＰｄＯの存在下で常圧及び室温で１７０時間水素化さ
せる。その反応混合物を濾過し、そしてエバポレーショ
ンにより濃縮し、そしてその残渣を１０mlのエタノール
の中に溶かし、そして再び１４０mgのＰＤＯの存在下で
常圧及び室温で２４時間水素化させる。濾過及びエバポ
レーションによる濃縮は粗生成物状の表題の化合物をも
たらす：Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール）＝０．３
２；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．７分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+ ＝４８０。この化合物を精製することなく次の工
程に用いる。
【０１１５】４）５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−３（Ｓ）−〔４−（３−
ヒドロキシプロポキシ）−３−（３−メトキシプロポキ
シ）ベンジル〕−４−メチル−ペンチル｝−３（Ｓ）−
イソプロピル−テトラヒドロフラン−２−オン ０．１mlのジクロロメタン中の０．０７mlのＮ−エチル
ジイソプロピルアミンの溶液、次いで０．４mlのジクロ
ロメタン中の７７mgのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネ
ートの溶液を、０℃で撹拌した、４．５mlのジクロロメ
タン中の１０６mgの５−（Ｓ）−｛１（Ｓ）−アミノ−
３（Ｓ）−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−
（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル〕−４−メチル
−ペンチル｝−３（Ｓ）−イソプロピル−テトラヒドロ
フラン−２−オンの溶液に滴下する。その反応混合物を
室温にし、室温で２０時間撹拌し、次いでエバポレーシ
ョンにより乾くまで濃縮する。その残渣をＦＣにより精
製（５０ｇのシリカゲル；ジクロロメタン／メタノール
９８：２）して、表題の化合物が得られる：Ｒｆ（ジク
ロロメタン／メタノール９５：５）＝０．３４；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｔ＝１９．１分；ＦＡＢ−ＭＳＭ+ ＝５７９、
（Ｍ＋Ｎａ）+ ＝６０２。
【０１１６】５）５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ
ソプロピル−７（Ｓ）−〔４−（３−ヒドロキシプロポ
キシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル〕
−８−メチル−ノナン酸Ｎ−（２−モルホリン−４−イ
ル−エチル）アミド ８４mgの５（Ｓ）−｛１（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−３（Ｓ）−〔４−（３−ヒドロキ
シプロポキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−ベ
ンジル〕−４−メチル−ペンチル｝−３（Ｓ）−イソプ
ロピル−テトラヒドロフラン−２−オン、０．６mlの４
−（２−アミノエチル）−モルホリン及び０．０２５ml
の氷酢酸の混合物を室温で１６ｈそして４５℃で６ｈ撹
拌し、次いでジエチルエーテル（２回）、飽和炭酸水素
ナトリウム（１回）及び水（２回）で分配させる。その
有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そしてエ
バポレーションにより濃縮し、そしてその残渣をＦＣに
より精製して（５ｇのシリカゲル；ジクロロメタン／メ
タノール９８：２）表題の化合物が得られる：Ｒｆ（ジ
クロロメタン／メタノール９５：５）＝０．１６；ＨＰ
ＬＣ Ｒｔ＝１４．５分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝
７１０。
【０１１７】６）５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７（Ｓ）−〔４−（３
−ヒドロキシプロポキシ）−３−（３−メトキシプロポ
キシ）−ベンジル〕−８−メチル−ノナン酸Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）アミド塩酸塩 ３０mgの５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピ
ル−７（Ｓ）−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−
３−（３−メトキシプロポキシ）−ベンジル〕−８−メ
チル−ノナン酸Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチ
ル）アミドをジオキサン中の０℃に冷やした４Ｎの塩酸
溶液１．５mlに溶かし、そしてその溶液を更に０℃で１
０分撹拌する。その反応混合物を室温、減圧下でのエバ
ポレーションにより乾くまで濃縮する。その残渣をＦＣ
により精製して（５ｇのシリカゲル、ジクロロメタン／
メタノール９８：２）表題の化合物を得た：Ｒｆ（ジク
ロロメタン／メタノール８：２）＝０．２０；Ｒｔ＝１
０．４３分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６１０。
【０１１８】出発材料として用いる４−（３−ベンジル
オキシプロポキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）
−ブロモベンゼンは下記のようにして調製する： ａ）２−（３−メトキシプロポキシ）−フェノール ８０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２２ｇのピ
ロカテコールの溶液を室温で３０分かけて３００mlのジ
メチルホルムアミド中の８．４ｇの水素化ナトリウム
（鉱物油中の６０％の分散体）の懸濁物に加え、そして
その反応混合物を室温で１ｈ撹拌する。次に８０mlのジ
メチルホルムアミド中の４９．３ｇの３−ブロモプロピ
ルメチルエーテルの溶液をそれに滴下する。その反応混
合物を室温で更に８０時間撹拌し、次いで３０℃の湯浴
温、減圧下でのエバポレーションにより濃縮する。その
残渣をジエチルエーテル及び水で分配する。その有機相
を合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そしてエバポレ
ーションにより濃縮し、そしてその残渣をＦＣにより精
製（１００ｇのシリカゲル、ヘキサン／ジクロロメタン
５：９５）して表題の化合物を得る：Ｒｆ（ジクロロメ
タン／ジエチルエーテル９６：４）＝０．３５；ＨＰＬ
Ｃ Ｒｔ＝１１．２分。
【０１１９】ｂ）４−ブロモ−２−（３−メトキシプロ
ポキシ）−フェノール ６．９ｇのテトラブチルアンモニウムトリブロミドを何
回かに分けて室温で６０mlのジクロロメタン及び４０ml
のメタノール中の２．６ｇの２−（３−メトキシプロポ
キシ）−フェノールの溶液に加える。その反応混合物を
エバポレーションにより濃縮し、そしてその残渣をジエ
チルエーテル及び水で分配させる。その有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾かし、そしてエバポレーショ
ンにより濃縮し、そしてその残渣をＦＣにより精製（７
００ｇのシリカゲル、ジクロロメタン／ジエチルエーテ
ル９８：２）して表題の化合物を得た：Ｒｆ（ジクロロ
メタン／ジエチルエーテル９７：３）＝０．５０；ＨＰ
ＬＣ Ｒｔ＝１４．３分；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ＝
２６２。
【０１２０】ｃ）４−（３−ベンゼンオキシプロポキ
シ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−ブロモベンゼ
ン ４ｇの４−ブロモ−２−（３−メトキシプロポキシ）−
フェノール、２．３ｇの炭酸カリウム、３．８ｇのベン
ジル−（３−ブロモプロピル）エーテル、スパチュラの
先ほどのヨウ化ナトリウム及び１５mlのアセトニトリル
の混合物を還流下で３０時間撹拌する。その反応混合物
を濾過し、そしてその濾液をエバポレーションにより濃
縮する。その残渣を酢酸エチル及び水で分配する。有機
相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾かし、そしてエバポ
レーションにより濃縮し、そしてその残渣をＦＣにより
精製（ヘキサン／酢酸エチル９５：５）して表題の化合
物が得られる：Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）
＝０．１５；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２０７分。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263:26） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ペーター ヘロルト スイス国，4144 アーレスヘイム，マット ベク 19 (72)発明者 パスカル リゴリエール フランス国，68510 シエレンツ，リュ ドゥ ケム 28 (72)発明者 ユルゲン クラウス マイバウム ドイツ連邦共和国，79576 バイル−ハル ティンゲン，リューテマンスベク 14／１

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉの化合物 【化１】 （式中、 Ｒ1 は遊離又はエステル化カルボキシ、ヒドロキシメチ
    ル又はホルミルであり、 Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれ互いと独立して、脂肪基、脂
    環−脂肪基、アリール脂肪基又はヘテロアリール脂肪基
    であり、そしてＲ3 はアジドであるか、又はアミノであ
    って脂肪基もしくはアリール脂肪基で置換されている及
    び／もしくはアミノ保護基により保護されているもので
    ある）、又はその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物であってＲ
    1 がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、未置換又
    は低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−及び／も
    しくはトリフルオロメチル−置換化フェニル−低級アル
    コキシカルボニル、ヒドロキシメチル又はホルミルであ
    り、 Ｒ2 及びＲ4 がそれぞれ互いと独立して低級アルキル
    基、低級アルケニル、低級アルコキシ又は低級アルキル
    チオ、３−〜７−員環シクロアルキル−低級アルキル
    基、未置換又は低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒ
    ドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／もしくはアミノ−
    置換化フェニル−低級アルキル、又はナフチル−低級ア
    ルキル基、又は未置換又は低級アルキル−、低級アルコ
    キシ−、ヒドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／もしく
    はアミノ置換化ピリジル−低級アルキル、インドリル−
    低級アルキル、キノリニル−低級アルキル、ピリミジニ
    ル−低級アルキル、フリル−低級アルキル、ベンゾフラ
    ニル−低級アルキル又はチエニル−低級アルキルであ
    り、そしてＲ3 がアジド、低級アルキルアミノ、ジ−低
    級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はＮ−低
    級アルカノイル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、未置換又
    は低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒドロキシ−、
    ハロ−、ニトロ−及び／もしくはアミノ−置換化フェニ
    ル−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェ
    ニル−低級アルキル−アミノ又はＮ−低級アルカノイル
    −Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミノ又はＮ−低級ア
    ルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低
    級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルカノイ
    ル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級
    アルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−低級アルキルア
    ミノ、Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニルアミ
    ノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシ
    カルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−フェ
    ニル−低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−フェニ
    ル−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−低級ア
    ルキルアミノ、Ｎ−トリ−低級アルキルシリルアミノ、
    Ｎ−低級アルキル−Ｎ−トリ−低級−アルキルシリル−
    アミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−トリ−低級アルキ
    ルシリル−アミノ又はＮ−トリ−低級アルキルシリル−
    Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノである化合物、又は
    その塩。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の式Ｉの化合物であって、 Ｒ1 がカルボキシであり、 Ｒ2 がＣ1 −Ｃ4 であり、 Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニル、又
    はフェニル−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキルであって未置換である
    か又はＣ1 −Ｃ4 アルキルにより、Ｃ1 −Ｃ4アルコキ
    シにより、ヒドロキシにより、３５までの原子番号を有
    するハロゲンにより、ニトロにより、及び／もしくはア
    ミノにより置換されているものであり、そしてＲ3 がア
    ジド、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルアミノ又はフェ
    ニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルアミノである化
    合物又はその塩。
  4. 【請求項４】 ２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド−２
    （Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テト
    ラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３−メ
    チル酪酸又はその塩。
  5. 【請求項５】 ２−｛２（Ｓ）−アジド−２−〔４
    （Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラ
    ン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メチル−
    ブチルアルデヒド又はその塩。
  6. 【請求項６】 ２−｛２（Ｓ）−アジド−２−〔４
    （Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラ
    ン−２（Ｓ）−イル〕−エチル｝−３（Ｓ）−メチル−
    ブタノール又はその塩。
  7. 【請求項７】 ３（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
    （１（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
    ノ）−３（Ｓ）−イソプロピル−４−ヒドロキシ−ブチ
    ル）−テトラヒドロフラン−２−オン又はその塩。
  8. 【請求項８】 次式Ｉの化合物又はその塩 【化２】 （式中、 Ｒ1 は遊離又はエステル化カルボキシ、ヒドロキシメチ
    ルもしくはホルミルであり、 Ｒ2 およびＲ4 は互いに独立して、脂肪基、脂環−脂肪
    基、アリール脂肪基又はヘテロアリール脂肪基であり、
    そしてＲ3 はアジド、又は脂肪基もしくはアリール脂肪
    基で置換された及び／もしくはアミノ保護基により保護
    されたアミノである）の製造のための方法であって、 次式 IIIの化合物 【化３】 （式中、 Ｒ′は未置換又は置換化炭化水素基であり、そしてＲ3
    はアジドであり、 Ｒ2 及びＲ4 は前記の通りである）において、４−Ｒ′
    −２−オキソ−オキサゾリジン−１−イルカルボニル基
    を選択的にカルボキシに加水分解し、開裂している場合
    があるラクトン環を酸性触媒の利用により再閉環し、そ
    して所望するなら、本発明に係る式Ｉの化合物を本発明
    に係る式Ｉの別の化合物に変換せしめ、獲得される異性
    体混合物を分ける及び／又はこの方法により得られる式
    Ｉの化合物を塩に変換せしめるか、又はこの方法により
    得られうる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換せしめ
    ることを含んで成る方法。
  9. 【請求項９】 式 III，Ｖ及びVIの化合物 【化４】 【化５】 【化６】 （式中、 Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ″はそれぞれ互いと独立して、脂肪
    基、脂環−脂肪基、アリール脂肪基又はヘテロアリール
    脂肪基であり、 Ｒ3 はアジド、又はアミノであって脂肪基もしくはアリ
    ール脂肪基で置換された及び／もしくはアミノ保護基で
    保護されたものであり、 Ｒ′は脂肪、脂環又は脂環−脂肪式炭化水素基、又はア
    リール脂肪もしくは芳香族炭化水素基であって未置換で
    あるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及び／もしくはモ
    ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノにより置換された
    ものであり、そしてＨａｌはハロゲンである）又はその
    塩。
  10. 【請求項１０】 請求項９記載の式 III，Ｖ及びVIの化
    合物であって、 Ｒ2 ，Ｒ4 及びＲ″がそれぞれ互いと独立して、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ又は低級アル
    キルチオ、３−〜７−員環シクロアルキル−低級アルキ
    ル基、未置換又は低級アルキル−、低級アルコキシ−、
    ヒドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び／もしくはアミノ
    −置換化フェニル−低級アルキルもしくはナフチル−低
    級アルキル基、又は未置換もしくは低級アルキル−、低
    級アルコキシ−、ヒドロキシ−、ハロ−、ニトロ−及び
    ／もしくはアミノ−置換化ピリジル−低級アルキル、イ
    ンドリル−低級アルキル、キノリニル−低級アルキル、
    ピリミジニル−低級アルキル、フリル−低級アルキル、
    ベンゾフラニル−低級アルキルもしくはチエニル−低級
    アルキルであり、 Ｒ3 がアジド、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
    アミノ、低級アルカノイルアミノもしくはＮ−低級アル
    カノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ、未置換もしくは低
    級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒドロキシ−、ハロ
    −、ニトロ−及び／もしくはアミノ−置換化フェニル−
    低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル
    −低級アルキル−アミノもしくはＮ−低級アルカノイル
    −Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミノもしくはＮ−低
    級アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ
    −低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルカ
    ノイル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−
    低級アルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−低級アルキ
    ルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルコキシカルボニルア
    ミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルコキ
    シカルボニル−アミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−フ
    ェニル−低級アルコキシカルボニル−アミノ、Ｎ−フェ
    ニル−低級アルコキシカルボニル−Ｎ−フェニル−低級
    アルキルアミノ、Ｎ−トリ−低級アルキルシリルアミ
    ノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−トリ−低級アルキルシリル
    −アミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−トリ−低級アル
    キルシリル−アミノもしくはＮ−トリ−低級アルキルシ
    リル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノであり、そし
    てＲ″が低級アルキル、低級アルケニル、３−〜５−員
    環シクロアルキル、３−〜５−員環シクロアルキル−低
    級アルキル、フェニル−低級アルキルであって未置換で
    あるか又はフェニル成分において低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
    ミノ及び／もしくはモノ−もしくはジ−低級アルキルア
    ミノにより置換されたもの、ナフチル−低級アルキルで
    あって未置換であるか又はナフチル成分において低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、アミノ及び／もしくはモノ−もしくはジ−
    低級アルキルアミノにより置換されたもの、又はフェニ
    ルもしくはナフチルであって未置換であるか又は低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、アミノ及び／もしくはモノ−もしくはジ−
    低級アルキルアミノによって置換されたものである、化
    合物又はその塩。
  11. 【請求項１１】 請求項９記載の式 III，Ｖ又はVIの化
    合物であって、 Ｒ2 及びＲ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケ
    ニル、例えばアリル又はメタリル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキ
    シ、Ｃ1 −Ｃ5 アルキルチオ、３−〜７−員環シクロア
    ルキル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ
    4 アルキルであって未置換であるか又はＣ1 −Ｃ4 アル
    キルにより、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシにより、ヒドロキシ
    により、３５まで原子番号を有するハロゲンにより、ニ
    トロにより及び／もしくはアミノにより置換されたもの
    であり、 Ｒ′がフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであって未置換で
    あるか又はＣ1 −Ｃ4アルキルにより、Ｃ1 −Ｃ4 アル
    コキシにより、ヒドロキシにより、３５までの原子番号
    を有するハロゲンにより、ニトロにより及び／もしくは
    アミノにより置換されたものであり、 Ｈａｌが３５までの原子番号を有するハロゲンであり、
    そしてＲ3 がアジドである、化合物又はその塩。
  12. 【請求項１２】 請求項９記載の式 III，Ｖ又はVIの化
    合物であって、 Ｒ2 がＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、 Ｒ4 及びＲ″がＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケ
    ニル、又はフェニル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであって未置
    換であるか又はＣ1 −Ｃ4 アルキルにより、Ｃ 1 −Ｃ4
    アルコキシにより、ヒドロキシにより、３５までの原子
    番号を有するハロゲンにより、ニトロにより及び／もし
    くはアミノにより置換されたものであり、 Ｒ′がベンジルであり、 Ｈａｌが３５までの原子番号を有するハロゲンであり、
    そしてＲ3 がアジドである、化合物又はその塩。
  13. 【請求項１３】 ３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド
    −２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−
    テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３
    −メチルブチリル｝−４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリ
    ジン−２−オン又はその塩。
  14. 【請求項１４】 ４（Ｓ）−ベンジル−３−｛２（Ｓ）
    −〔２（Ｒ）−ブロモ−（４（Ｓ）−イソプロピル−５
    −オキソ−テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エ
    チル〕−３−メチル−ブチリル｝−オキサゾリジン−２
    −オン又はその塩。
  15. 【請求項１５】 ３−｛２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−アジド
    −２（Ｓ）−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−
    テトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）−エチル〕−３
    −メチル−ブチリル｝−４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾ
    リジン−２−オン又はその塩。
  16. 【請求項１６】 次式 III，Ｖ又はVIの化合物 【化７】 【化８】 【化９】 （式中、 Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ″はそれぞれ互いと独立して脂肪基、
    脂環−脂肪基、アリール脂肪基又はヘテロアリール脂肪
    基であり、 Ｒ3 はアジド、又はアミノであって脂肪基もしくはアリ
    ール脂肪基で置換された及び／もしくはアミノ保護基に
    より保護されたものであり、 Ｒ′は脂肪、脂環又は脂環−脂肪炭化水素基、又はアリ
    ール脂肪基又は芳香族炭化水素基であって未置換である
    か又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、アミノ及び／もしくはモノ−
    もしくはジ−低級アルキルアミノにより置換されたもの
    であり、そしてＨａｌがハロゲンである）又はその塩の
    製造のための方法であって、 ａ）式Ｖの化合物の調製のため、１−４−ジハロブテ
    ン、例えば１，４−ジブロモブテンを、まず式IVａの化
    合物と、次いで式IVｂの化合物と反応させるか、又は式
    IVｂの化合物と、次いで式IVａの化合物と反応させる
    か、 【化１０】 又は一工程において、もしくは段階式に、Ｒ′，Ｒ2 及
    びＲ4 が前記の通りである約２倍モル量の式IVａ又はIV
    ｂの化合物と反応させること；又は ｂ）式VIの化合物の調製のため、式Ｖの化合物 【化１１】 （式中、Ｒ″は基Ｒ2 又はＲ4 である）を、慣用のハロ
    ゲン化剤、で処理し、次いでＲ″がＲ4 である所望の異
    性体を分離すること、及び／又は ｃ）式 IIIの化合物の調製のため、式VIの化合物 【化１２】 （式中、Ｈａｌはハロゲンである）において、そのハロ
    ゲン原子を反転によりアジドに置き換え、そして所望す
    るなら、そのアジド基をアミノ基に水素化し、次いでそ
    のアミノを脂肪基又はアリール脂肪基で置換し、及び／
    又はそのアミノをアミノ保護基で保護すること、 そして、所望するならば、本発明に係る式 III，Ｖ又は
    VIの化合物を、本発明に係る別の式 III，Ｖ又はVIの化
    合物に変換させる、獲得できる異性体の混合物を分け
    る、及び／又はこの方法により獲得できる式 III，Ｖ又
    はVIの化合物を塩に変換させる、又はこの方法により獲
    得できる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換させるこ
    と、 を含んで成る方法。
  17. 【請求項１７】 次式IIａ又はIIｂの化合物又はその塩 【化１３】 （式中、 ＲA は芳香族基又はヘテロ芳香族基であり、 Ｒ2 及びＲ4 はそれぞれ互いと独立して脂肪基、脂環
    基、脂環−脂肪基又はアリール脂肪基であり、 Ｒ3 は未置換であるか又はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
    ジ−低級アルキル化もしくはＮ−低級アルカノイル化ア
    ミノであり、そしてＲB は脂肪基、脂環基又はヘテロ芳
    香族基で置換されたアミノである）の製造のための方法
    であって、 Ｒ1 が遊離又はエステル化カルボキシである式Ｉの化合
    物を還元により、又はＲ1 がヒドロキシメチルである式
    Ｉの化合物を脱水素により次式Ｉａの関連の化合物に変
    換させ 【化１４】 それを式ＲA −Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｉｃ）のハロマグネシウ
    ム化合物と縮合させ、得られる式Ｉｄの化合物 【化１５】 をヒドロキシ基において保護し、得られる式Ｉｅの化合
    物 【化１６】 （式中、Ｒはヒドロキシ保護基である）を式Ｈ−Ｒ
    E （Ｉｆ）のアミンと反応させ、そして得られる化合物
    Ｉｇ 【化１７】 を触媒的に水素化し、その基Ｒ−Ｏ−を水素に置き換
    え、そして存在しうるアジド基Ｒ3 をアミノに還元し、
    そしてＲ3 が未置換であるか又はＮ−モノ−もしくは
    Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル化もしくはＮ−低級アルカノ
    イル化されたアミノである式IIの対応の化合物を得るこ
    と、 を含んで成る方法。
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