HUT72110A - 3,5-disubstituted tetrahydrofuran-2-one - Google Patents

3,5-disubstituted tetrahydrofuran-2-one Download PDF

Info

Publication number
HUT72110A
HUT72110A HU9501077A HU9501077A HUT72110A HU T72110 A HUT72110 A HU T72110A HU 9501077 A HU9501077 A HU 9501077A HU 9501077 A HU9501077 A HU 9501077A HU T72110 A HUT72110 A HU T72110A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
amino
alkoxy
group
Prior art date
Application number
HU9501077A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501077D0 (en
Inventor
Peter Herold
Richard Goeschke
Pascal Rigollier
Juergen Klaus Maibaum
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU9501077D0 publication Critical patent/HU9501077D0/hu
Publication of HUT72110A publication Critical patent/HUT72110A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgyát (I) általános képletü vegyületek ahol
R]_ adott esetben észterezett karboxicsoport, hidroximetilcsoport vagy formilcsoport,
R2 és R4 egymástól függetlenül egy alifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoportot jelent,
R3 azidocsoport vagy egy alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált és/vagy egy amino-védőcsoporttal védett aminocsoport és sóik képezik. A találmány tárgya továbbá eljárás ezen vegyületek előállítására és közbenső termékekként történő alkalmazásuk gyógyszer-hatóanyagok előállításánál.
Az adott esetben észterezett karboxicsoport például a karboxicsoport, továbbá egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy egy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport.
Az alifás csoportok például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoportok, melyek közül a metilcsoport vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, például az izopropilcsoport előnyös.
A cikloalifás-alifás csoportok például 3-7, főként 3-5 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilesöpörtök.
Az aralifás csoportok például szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/alkil-aminocsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált aril-/rövidszénláncú/3 • · · alkil-, például fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok.
A heteroaril-alifás csoportok heteroarilcsoportként például egy, adott esetben benzkondenzált 5- vagy 6-tagú, monovagy diaza-arilcsoportot vagy egy 5-tagú oxa- vagy tiaarilcsoportot tartalmaznak, és például egy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált piridil-/rövidszénláncú/-alkil-, indolil-/rövidszénláncú/- alkil-, kinolinil-/rövidszénláncú/-alkil-, pirimidinil/rövidszénláncú/-alkil-, furil-/rövidszénláncú/-alkil-, benzofuranil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy tienil-/rövidszénláncú/alkilcsoportot jelentenek.
A szubsztituálatlan vagy egy alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált aminocsoport például egy, adott esetben alifás csoporttal mono- vagy diszubsztituált, egy aralifás csoporttal monoszubsztituált vagy egy aralifás és egy alifás csoporttal diszubsztituált aminocsoport, például egy rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport, egy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-Nfenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport.
Az amino-védőcsoporttal védett, alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált aminocsoport például a szénsav egy félészteréből vagy egy aromás karbonsavból levezethető acilcsoporttal és/vagy egy szililcsoporttal védett aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport vagy egy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitroés/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/alkil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/alkil-amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport. A szénsav valamely félészteréből levezethető acilcsoportként ebben az esetben például egy rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy egy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, és szililcsoportként például egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-, például a trimetilszililcsoport említhető.
A szénsav valamely félészteréből levezethető acilcsoporttal vagy egy szililcsoporttal védett, adott esetben alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált aminocsoport ennek megfelelően például egy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilamino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-alkoxikarbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, Nfenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport, egy N-tri-/rövidszénláncú/-alkilszilil-aminocsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-tri-/rövidszén láncú/-alkil-szilil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-tri/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino- vagy egy N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport .
Az előzőekben és az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt olyanok értendők, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
A benzofuranil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy benzofuranil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például benzofuranilmetil-, 1-benzofuranil-etil-, 2-benzofuranil-etil-, 3-benzofuranil-propil- vagy 4-benzofuranil-butilcsoport.
A kinolinil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy kinolinil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például kinolinil-metil-, 1kinolinil-etil-, 2-kinolinil-etil-, 3-kinolinil-propil- vagy 4kinolinil-butilcsoport.
A ciklo-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metilcsoport, 1-ciklopropil-, 1-ciklobutil-, 1-ciklopentil- vagy 1-ciklohexil-etilcsoport, 2-ciklopropil-, 2ciklobutil-, 2-ciklopentil- vagy 2-ciklohexil-etilcsoport, 3ciklopropil-, 3-ciklobutil-, 3-ciklopentil- vagy 3-ciklohexilpropilcsoport vagy 4-ciklopropil-, 4-ciklobutil-, 4-ciklopentilvagy 4-ciklohexil-butilcsoport.
A di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport például egy di-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például dimetil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, dietil-amino-, N-metil-N-propil-aminovagy N-butil-N-metil-aminocsoport.
A furil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy furil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például furil-metil-, 1-furiletil-, 2-furil-etil-, 3-furil-propil- vagy 4-furil-butilcsoport.
A halogénatom például egy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például klór- vagy brómatom, továbbá fluoratom.
Az indolil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy indolil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például indolil-metil-, 1-indolil-etil-, 2-indolil-etil-, 3-indolil-propil- vagy 4indolil-butilcsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/alkoxi-karbonil-aminocsoport például egy N-(1-4 szénatomos)alkil-(1-7 szénatomos)-alkanoil-amino-, például N-metil-, N-etil-, Ν-propil-, N-izopropil-, N-butil- vagy N-terc-butil-Nacetil-amino- vagy Ν-metil-, N-etil-, Ν-propil-, N-izopropil-, N-butil- vagy N-terc-butil-N-pivaloil-aminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/alkoxi-karbonil-aminocsoport például egy N-(1-7 szénatomos)alkanoil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-, például Nacet i1-N-1erc-bút iloxi-karbonil-aminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport például egy N-(1-7 szénatomos)-alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-acetil-N-metil-amino-, Nacetil-N-etil-amino-, N-acetil-N-propil-amino-, N-acetil-N-butilamino-, N-pivaloil-N-metil-amino-, N-pivaloil-N-etil-amino-, Npivaloil-N-propil-amino- vagy N-pivaloil-N-butil-aminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoport például egy N-(1-7 szénatomos) alkanoil-N-(1-4 szénatomos)-fenil-alkoxi-karbonil-amino-, például N-acetil-N-benziloxi-karbonil-aminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszéniáncú/-alkil-aminocsoport például egy N-(l-7 szénatomos)-alkanoil-Nfenil-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-acetil-N-benzilaminocsoport vagy N-acetil-N-(2-fenil-etil)-aminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-tri-/rövidszénláncú/alkil-szilil-aminocsoport például egy N-(1-7 szénatomos)-alkanoil-N-tri-(1-4 szénatomos)-alkil-szilil-amino-, például N-acetil-N-trímetil-szilil-aminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport például egy N-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-N-fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-tere-butoxi-karbonil-N-benz il-aminocsoport.
A rövidszénláncú alkoxicsoport például egy 1-7, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi-, butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxi-, terc-butiloxi-, pentiloxi- vagy egy hexiloxi- vagy heptiloxicsoport.
A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-aminocsoport például egy 1-7, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, például metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, propiloxi-karbonil-amino-, izopropiloxi-karbonil-amino-, bútiloxi-karbonilamino-, izobutiloxi-karbonil-amino-, szek-butiloxi-karbonilamino-, terc-butiloxi-karbonil-amino-, pentiloxi-karbonil-aminovagy egy hexiloxi-karbonil-amino- vagy heptiloxi-karbonil-aminocsöpört.
• ·
Az N-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkoxikarbonil -aminocsoport például egy N-(1-4 szénatomos)-alkil-N-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-, például Ν-metil-, N-etil-, Ν-propil-, N-izopropil-, N-butil- vagy N-terc-butil-N-terc-butoxi-karbonil-aminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport például egy N-(1-7 szénatomos)-alkil-Nfenil-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például Ν-metil-, N-etil-, Ν-propil-, Ν-izopropil-, N-butil- vagy N-terc-butil-N-benzilaminocsoport.
Az N-/rövidszénláncú/-alkil-N-tri-/rövidszénláncú/alkil-szilil-aminocsoport például egy N-(1-7 szénatomos)-alkilN-tri-(1-4 szénatomos)-alkil-szilil-amino-, például Ν-metil-, Netil-, N-propil-, Ν-izopropil-, N-butil- vagy N-terc-butil-Ntrimetil-szilil-aminocsoport.
Az N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport például egy N-fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-N-fenil-(1-4 szénatomos)-alkilamino-, például N-benzil-N-benziloxi-karbonil-aminocsoport.
Az N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoport például egy N-fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilamino-, például N-benziloxi-karbonil-aminocsoport.
Az N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport például egy N-tri-(1-4 szénatomos) -alkil-N-fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például Nbenzil-N-trimetil-szilil-aminocsoport.
• · · · · · • ··· * ··· *♦· ’···♦ · 4 · * ·* * «* ·♦
Az N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-aminocsoport például egy N-tri-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például Ntrimetil-szilil-aminocsoport.
A naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy naftil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például 1- vagy 2-naftilmetil-, 2-(1- vagy 2-naftil)-etil-, 3-(l- vagy 2-naftil)-propilvagy 4-(1- vagy 2-naftil)-butilcsoport.
A rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport például egy N-(1-7 szénatomos)-alkanoil-amino-, például acetil-amino- vagy pivaloil-aminocsoport.
A rövidszénláncú alkenilcsoport például egy 1-7 szénatomos alkenil-, például vinil- vagy allilcsoport.
A rövidszénláncú alkoxicsoport például egy 1-7, előnyösen 1-5 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi-, butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxi-, terc-butiloxi-, pentiloxi- vagy egy hexil- vagy heptiloxicsoport.
A rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú és/vagy áthidalt lehet, és például egy megfelelő 1-7 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy egy pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. Az R2 illetve Rg rövidszénláncú alkilcsoport főként egy 2-7 szénatomos alkilcsoport; az R5 illetve R7 rövidszénláncú alkilcsoport főként egy elágazó láncú 3-7 szénatomos alkilcsoport és az Rg illetve Rg rövidszénláncú alkilcsoport például egy egyenes vagy elágazó láncú, vagy áthidalt 3-7 szénatomos alkilcsoport.
A rövidszénláncú alkil-aminocsoport például egy 1-4 szénatomos alkil-amino-, például metil-amino-, etil-amino-, • * · ♦ · ♦ * ·· · · ··♦ ··· ·»** · * * · · propil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-aminovagy terc-butil-aminocsoport.
A rövidszénláncú alkiltiocsoport például egy 1-4 szénatomos alkiltio-, például metiltio-, etiltio-, propiltio-, butiltio-, izobutiltio-, szek-butiltio- vagy terc-butiltiocsoport.
A fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport például egy fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például benzil-amino-, 1vagy 2-fenetil-amino-, 3-fenil-propil-amino- vagy 4-fenil-butilaminocsoport.
A piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy piridinil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például piridinil-metil-, 1vagy 2-piridinil-etil-, 3-piridinil-propil- vagy 4-piridinilbutilcsoport.
A pirimidin-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy pirimidinil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például pirimidinil-metil-,
1- vagy 2-pirimidinil-etil-, 3-pirimidinil-propil- vagy 4-pirimidinil-butilcsoport.
A tienil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy tienil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például tienil-metil-, 1- vagy
2- tienil-etil-, 3-tienil-propil- vagy 4-1ienil-butilcsoport.
A sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóiként főként a savaddiciós sók, bázisokkal alkotott sók, vagy több sóképző csoport előfordulása esetén a vegyes sók vagy a belső sók is említésre méltóak.
Ilyen sókat az (I) általános képletű, savas csoportot, például karboxicsoportot tartalmazó vegyületek képeznek, és ezek a sók, például az ilyen (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő bázisokkal alkotott sói, például a nem-toxikus, az elemek • · * · · · • ··* · ♦♦· ·«· ·*··« ·· · ** *· · «* ·« periódusos rendszere la, Ib, Ha és Ilb csoportjának féméiből levezethető fémsók, például alkálifém-, főként lítium-, nátriumvagy káliumsók, alkáli-földfém-, például magnézium- vagy kalciumsók, továbbá cinksók vagy ammóniumsók, vagy olyan sók, melyeket a (I) általános képletú vegyületek szerves aminokkal, például adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált mono-, divagy tri-alkil-aminokkal, főként mono-, di- vagy tri-/rövidszénláncú/-alkil-aminokkal, vagy kvaterner ammónium-bázisokkal, például metil-, etil-, dietil- vagy trietilaminnal, mono-, biszvagy trisz-(2-hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-aminokkal, például etanol-, dietanol- vagy trietanolaminnal, trisz-(hidroxi-metil)metilaminnal vagy 2-hidroxi-terc-butilaminnal, vagy N,N-di/rövidszénláncú/-alkil-N-(hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-aminokkal, például N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy N-metil-D-glükaminnal, vagy kvaterner ammóniumhidroxidokkal, például tetrabutil-ammóniumhidroxiddal képeznek.
Az olyan (I) általános képletú vegyületek, melyek egy bázisos csoportot, például aminocsoportot tartalmaznak savaddíciós sókat képezhetnek. Ezek a sók például a megfelelő szervetlen savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, például sósavval, brómhidrogénnel, kénsavval egy vagy két proton, foszforsavval egy vagy több proton, például ortofoszforsavval, metafoszforsavval vagy pirofoszforsavval egy vagy több proton helyettesítése közben alkotott sók, vagy a szerves karbon-, szulfon-, szulfovagy foszfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavval, például ecetsavval, propion-, glikol-, borostyánkő-, malein-, hidroxi-malein-, metil-malein-, fumár-, alma-, borkő-, glükon-, glükár-, glükuron-, citrom-, benzoe-, fehéj-, mandula-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, 2-fenoxi-benzoe-, 2-acetoxi-benzoe-, embon-, nikotin-, izonikotinsavval, továbbá az aminosavakkal, például az előzőekben említett α-aminosavakkal, továbbá a metánszulfon-, etánszulfon-, benzolszulfon-, 2-hidroxi-etánszulfon-, etán-1,2-diszulfon-, benzolszulfon-, 4-metil-benzolszulfon-, naftalin-2-szulfonsavval, 2- vagy 3-foszfotrigliceráttal, glükóz-6-foszfáttal, N-ciklohexil-szulfaminsavval (ciklamát képződése közben) vagy egyéb savas jellegű szerves vegyülettel, például az aszkorbinsavval alkotott sók. A savas és bázisos csoportot egyaránt tartalmazó (I) általános képletú vegyületek belső sókat is képezhetnek.
A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek elkülönítésénél és tisztításánál a gyógyászatilag nem megfelelő sók is használhatók.
Az (I) általános képletú vegyületek értékes közbenső termékek gyógyszer-hatóanyagok, például olyan (Ha) és (Ilb) általános képletú vegyületek és sóik előállításánál, ahol rA e9Y aromás vagy heteroaromás csoport, R2 és R4 egymástól függetlenül egy alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aralifás csoport, R2 szubsztituálatlan vagy N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/alkilezett vagy N-/rövidszénláncú/-alkanoilezett aminocsoport, és rB egy alifás, cikloalifás vagy heteroaromás-alifás csoporttal szubsztituált aminocsoport. Ezek a vegyületek például magas vérnyomás elleni szerekként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletú vegyületek főként olyan (IIc) általános képletú δ-amino-T-hidroxi-omega-aril-alkánsavamidok és sóik előállításánál értékes, közbenső termékek, ahol « · ««
- 13 R5 hidrogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy adott esetben észterezett vagy amidált karboxi-/rövidszénláncú/ alkoxicsoport,
Rg hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi /rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkoxi /rövidszénláncú/-alkilcsoport, hidroxicsoport, adott esetben rövidszénláncú alkanoilezett, halogénezett vagy szulfonilezett hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkanoil- és/vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben hidrogénezett heteroaril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-imino/rövidszénláncú/-alkilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkanoil- és/vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, oxo-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxi-, cikloalkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkenil-, rövidszénláncú alkeniloxi-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, rövidszénláncú alkeniloxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkanoil-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, adott esetben S-oxidált rövidszénláncú alkiltio-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltio-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-, aril-/rövidszénláncú/alkoxicsoport, adott esetben hidrogénezett heteroaril-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, ciano-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-/rövidszénláncú/alkoxicsoport vagy adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
R7 adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben S-oxidált rövidszénláncú alkiltio-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben hidrogénezett heteroariltio-/rövidszénláncú/-alkilcsoport , adott esetben hidrogénezett heteroaril/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben N-mono- vagy
N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezett, N-/rövidszénláncú/-alkanoilezett, N-/rövidszénláncú/-alkánszulfonilezett vagy rövidszénláncú alkiléncsoporttal, adott esetben Ν'-/rövidszénláncú/-alkilezett vagy Ν'-/rövidszénláncú/-alkanoilezett aza-/rövidszénláncú/-alkilén-, oxa-/rövidszénláncú/-alkilén- vagy adott esetben
S-oxidált tia-/rövidszénláncú/-alkiléncsoporttal N,Ndiszubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ciano/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, cikloalkil-, aril-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, cikloalkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-, cikloalkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-, aril-/rövidszénláncú/- alkoxicsoport, adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkoxicsoport, adott esetben S-oxidált rövidszénláncú alkiltio-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, adott esetben hidrogénezett heteroaril-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, adott esetben hidrogénezett heteroariltio-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, adott esetben N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezett, N15 /rövidszénláncú/-alkanoilezett, N-/rövidszénláncú/-alkánszulfonilezett vagy rövidszénláncú alkiléncsoporttal, adott esetben Ν'-/rövidszénláncú/-alkilezett vagy Ν'-/rövidszénláncú/alkanoilezett aza-/rövidszénláncú/-alkilén-, oxa-/rövidszénláncú/-alkilén- vagy adott esetben S-oxidált tia-/rövidszénláncú/alkiléncsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, ciano-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, adott esetben észterezett vagy amidált karboxi-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport vagy az Rg csoporttal együtt rövidszénláncú alkiléndioxicsoportot vagy egy kondenzált benzo-, vagy ciklohexenogyűrűt alkot, Rg az R7 csoporttal együtt rövidszénláncú alkiléndioxicsoportot vagy egy benzo- vagy ciklohexenogyűrűt képez vagy hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi- vagy cikloalkoxicsoportot jelent,
R2 rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkilcsoport,
Rg adott esetben N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezett vagy N-/rövidszénláncú/-alkanoilezett aminocsoport,
R4 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, cikloalkilvagy aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport és
Rg rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, adott esetben alifás csoporttal észterezett vagy éterezett hidroxi-/rövidszénláncú/alkilcsoport, adott esetben N-/rövidszénláncú/-alkanoilezett, Nmono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezett vagy rövidszénláncú alkilén-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/-alkiléncsoporttal, adott esetben N'-/rövidszénláncú/-alkanoilezett illetve Ν'-/rövidszénláncú/alkilezett aza-/rövidszénláncú/-alkilén-, oxa-/rövidszénláncú/alkiléncsoporttal vagy adott esetben S-oxidált tia-/rövidszén ·♦· • · · láncú/-alkiléncsoporttal N,N-diszubsztituált amino-/rövidszénláncú/ -alkilcsoport , adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit dikarboxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben észterezett vagy amidéit karboxi-cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ciano-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkánszulfonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezett tiokarbamoil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, adott esetben N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezett szulfamoil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport vagy egy szénatomon keresztül kapcsolódó és adott esetben hidrogénezett és/vagy oxoszubsztituált heteroarilcsoport, vagy egy, szénatomon keresztül kapcsolódó és adott esetben hidrogénezett és/vagy oxo-szubsztituált heteroarilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport .
A fenti (IIc) általános képletnek megfelelő vegyületek és sóik renin-gátló hatásúak és ennek következtében magas vérnyomás elleni szerekként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletú vegyületek elsősorban olyan (Ha) általános képletú vegyületek és sóik előállítására alkalmasak, ahol
R5 és Rg hidrogénatom,
Rg 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkoxi-, például 3metoxi-propiloxicsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 3-metoxi-butilcsoport, R7 1-4 szénatomos alkil-, például izopropil- vagy tere • · · bútilesöpört, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxiesoport, R3 aminocsoport,
R2 és R4 elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például izopropilcsoport, és
Rg karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 2- vagy 3-karbamoil-propil-, 2-(3-karbamoil)-propil- vagy 1-(2-karbamoil-2metil)-propilcsoport, N-(1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 3-(N-metil-karbamoil)-propil-, 2-[1(N-metil-karbamoil)]-propil-, 1-[2-(N-metil-karbamoil)]-propil-, mindenekelőtt 1-[2(R)-(N-metil-karbamoil)]-propilcsoport, N,N-di-(1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például N,N-dimetil-karbamoil-metil- vagy 2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etilcsoport, 3-(N,N-dimetil-karbamoil)-propilcsoport, morfolino-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 2-morfolino-etil-, 3morfolino-propil- vagy 1-(2-morfolino-2-metil)-propilcsoport, tiomorfolino-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 2-tiomorfolinoetilcsoport, 4-(1-/1-4 szénatomos/-alkanoil-piperidil)-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 2-[4-(1-acetil)-piperidinil]-etilcsoport, 2-oxo-pirrolidinil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 2oxo-pirrolidin-5(S)-il-metil- vagy 2-oxo-pirrolidin-5(R)-ilmetilcsoport.
Az (I) általános képletú közbenső termékek - főként melyekben R3 azidocsoportot jelent - (II) általános képletú renin-gátlókká történő átalakítását a szokásos módon, például úgy végezzük, hogy egy megfelelő (I) általános képletú vegyületet ahol R4 adott esetben észterezett karboxiesoport, a szokásos módon, előnyösen a megfelelő savkloriddá alakítunk - például oxalilkloriddal reagáltatva - majd a reakcióterméket, például • · · · · · I ·· *· · ·4 lítium-tere-bútiloxi-alumíniumhidriddel tetrahidrofurános közegben, redukáljuk; vagy egy olyan (I) általános képletú vegyületet, ahol R]_ hidroxi-metilcsoportot jelent, piridin/kéntrioxid rendszer segítségével dimetilszulfoxid/diklórmetán elegyben a megfelelő (la) általános képletű aldehiddé oxidálunk; ezt a szokásos módon, például tetrahidrofuránban, hűtés közben, például -70°C és -80°C közti hőmérsékleten egy RA-Mg-Hal (Ic) általános képletű halogén-magnézium-vegyülettel kondenzáljuk; a keletkezett (Id) általános képletú vegyületet például ecetsavanhidriddel vagy izovajsavanhidriddel, főként dimetil-aminopiridin jelenlétében, diklórmetánban, a hidroxicsoportnál átmenetileg védjük; az így nyert (le) általános képletú vegyületet, ahol R egy hidroxi-védőcsoport, például acetil- vagy izobutirilcsoport, egy H-RE (If) általános képletú aminnal reagáltatjuk, és a keletkezett (lg) általános képletű vegyületet katalitikus módon, például palládium vagy előnyösen platinaoxid/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük, miközben adott esetben az R-O-csoportot hidrogénatommal helyettesítjük, valamint egy adott esetben előforduló R3 azidocsoportot aminocsoporttá redukálunk, így a megfelelő (Ha), (Ilb) illetve (IIc) általános képletű vegyületeket, ahol R3 szbsztituálatlan aminocsoport, nyerjük melyeket kívánt esetben N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezhetünk vagy N-/rövidszénláncú/alkanoilezhetünk.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletú vegyületek és sóik képezik, ahol
R-L karboxiesoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi • · · csoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, hidroximetil- vagy formilcsoport,
R2 és R4 egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, 3-7 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált piridil-/rövidszénláncú/-alkil-, indolil-/rövidszénláncú/-alkil-, kinolin-/rövidszénláncú/-alkil-, pirimidin-/rövidszénláncú/alkil-, furil-/rövidszénláncú/-alkil-, benzofuranil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy tienil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, és R3 azidocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminovagy N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilamino-, N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil-/rövidszénláncú/ -alkil -amino- , N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil20 ♦ 4 ·· ·
-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoilΝ'- fenil -/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -amino- , N-fenil-/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -N- fenil - / rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino-, N-/rövidszénláncú/alkil-N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino-, N-/rövidszénláncú/ -alkanoil -N-tri- /rövidszénláncú/ -alkil -szilil- amino- vagy N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-N-fenil-/rövidszénláncú/alkil-aminocsoport.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletú vegyületek és sóik képezik, ahol
R-L karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, hidroximetilvagy formilcsoport,
R2 rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 azidocsoport, és
R4 rövidszénláncú alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal mono-, divagy triszubsztituált fenil- vagy naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport.
A találmány tárgyát mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol
R-j_ karboxicsoport,
R2 és R4 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például izopropilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-, például allil- vagy metallilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopro···; .· ·.·· ,, .,
- 21 - . ·. :-. .·’ ;*·. ··· ·· ‘· · .. ,.· piloxi-, butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxi-, terc-butiloxivagy pentiloxicsoport, 1-5 szénatomos alkiltio-, például metiltio-, etiltio-, propiltio-, izopropiltio-, butiltio-, izobutiltio-, szek-butiltio-, terc-butiltio- vagy pentiltiocsoport, 3-7 tagú cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metilcsoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, és
R3 azido-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminocsoport.
A találmány tárgyát legelsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol
R-]_ karboxicsoport,
R2 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például izopropilcsoport,
R3 azidocsoport, és
R4 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például izopropilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-, például allil- vagy metallilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport.
···
A találmány tárgyát nevezetesen a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületben - ahol R'egy adott esetben szubsztituált szénhidrogén csoport, és R2 például azidocsoport, R2 és R4 pedig az előzőekben megadott jelentésű a 4-R'-2-oxo-oxazolidin-1-il-karbonilcsoportot szelektív módon karboxicsoporttá hidrolizáljuk, az eközben, adott esetben felnyílt laktongyűrűt savas katalizátor alkalmazásával ismét zárjuk és kívánt esetben egy találmány szerint nyert (I) általános képletű vegyületet más, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy adott esetben keletkezett izomerelegyet elválasztunk, és/vagy a találmány szerinti eljárás során nyert valamely (I) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy a találmány szerint nyert sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk.
Szénhidrogén csoportokként tetszőleges alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy aromás szénhidrogén csoportok, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 3-5 tagú cikloalkil-, 3-5 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok - például főként a benzilcsoport - naftil-/rövidszénláncú/-alkil-, fenilvagy naftilcsoportok jönnek számításba. A szubsztituensek, főként a fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, naftil-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil- vagy a naftilcsoportok szubsztituensei például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoportok, halogénatomok, ···· ·* *><«·· '· • · · · « ·
-3 *··«♦»«· trifluormetilcsoport, nitro-, amino- vagy mono- vagy di-/rövidszénláncú/ -alkil-aminocsoportok.
A 4-R'-2-oxo-oxazolidin-l-il-karbonilcsoport hidrolízisét például egy alkálifém-hidroxiddal, például lítiumhidroxiddal egy bázisos hidrolizálőszer, például hidrogénperoxid jelenlétében kezelve végezzük. A hidrogénperoxidot körülbelül 10 térfogat %, például 7,5-12,5 térfogat % feleslegben, vízzel készített oldat alakjában alkalmazzuk.
A reakciót a szokásos módon, például körülbelül -25°C és +10°C, főként -5°C és +5°C közti hőmérsékleten, előnyösen a hidrogénperoxiddal szemben inért, vízzel elegyedő oldószerben, például egy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük. A felesleges hidrogénperoxidot például nátriumhidrogénszulfittál kezelve bontjuk el. A reakcióelegy feldolgozását a szokásos módon végezzük.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy egy 1,4-dihalogén-butént, például 1,4dibróm-butént először egy (IVa), majd egy (IVb) általános képletű vegyülettel illetve először egy (IVb), majd egy (IVa) általános képletű vegyülettel, vagy egy lépésben vagy lépésenként körülbelül két mólnyi mennyiségű (IVa) illetve (IVb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletekben R', R2 és R4 az előzőekben megadott jelentésű. A keletkezett (V) általános képletű vegyületet, ahol R'' egy R2 vagy R^ csoportot jelent például egy szokásos halogénezőszerrel, például elemi halogénnel, például brómmal vagy jóddal, vagy előnyösen egy N-halogén-szukcinimiddel, főként N-bróm-szukcinimiddel 1,2-dimetoxi-etánban kezelve a megfelelő (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol Hal, ···♦ ·· ·**· ·· • · · · » !·♦ · ··· ***** · Λ A ·· ·. . <. . · halogénatomot, például brómatomot jelent. Ezután a kívánt izomert, melyben R'1 egy R4 csoportot jelent, elválasztjuk, ebben a halogénatomot, például tetrabenzil-ammóniumaziddal toluolban kezelve, inverzió közben azidocsoporttal helyettesítjük és kívánt esetben az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, és végül az aminocsoportot alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituáljuk és/vagy egy amino-védócsoporttal védjük.
Az R3 csoportként azidocsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállításának egy előnyös kiviteli módja szerint E-,1,4-dibróm-but-2-ént legalább két mólnyi menynyiségű (IV) általános képletú vegyülettel reagáltatva közvetlen alakítunk olyan (VI) általános képletú vegyületté, ahol R'1 egy R4 csoportot jelent. Eközben lejátszódik az E-l,4-dibróm-but-2-én (IVa) általános képletú vegülettel történő reakciója, valamint az (V) általános képletú vegyület további reakciója és a halogénatom, messzemenően sztereoszelektív, azidocsoportra történő kicserélése.
A találmány szerinti eljárás során nyert (I) általános képletú vegyületeket kívánt esetben más, (I) általános képletú vegyületekké alakíthatjuk.
így az olyan (I) általános képletú vegyületekben, ahol R-l észterezett karboxicsoport, ezt a szokásos módon, például bázisos vagy savas hidrolízissel alakíthatjuk szabad karboxicsoporttá. Fordítva az R-j_ karboxicsoportot a szokásos módon, például egy alkohollal savas szer jelenlétében reagáltatva, vagy a karboxicsoportot klórkarbonilcsoporttá alakítva és alkohollal egy bázisos kondenzálószer jelenlétében reagáltatva észterezhetjük. Kívánt esetben egy (III) általános képletú közbenső termé··· ···: .·· ···· .·· .··
- 25 - .· ;·:
két a 4-R1 -2-oxo-oxazolidincsoport megfelelő katalizátorok, például titán-tetraizopropanolát, jelenlétében végzett hasítása közben, közvetlen alakíthatjuk olyan (I) általános képletú vegyületté, ahol R^_ észterezett karboxicsoportot jelent.
Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, melyekben
R-L észterezett karboxicsoportot jelent, az (I) általános képletnek megfelelő aldehidekké is átalakíthatjuk. Ebben az esetben R^ formilcsoport. Az átalakítást a szokásos módon, például dibutil-alumíniumhidriddel toluolban kezelve, vagy oxalilkloriddal reagáltatva, majd például nátrium-terc-butiloxi-alumíniumhidriddel, tetrahidrofurános közegben redukálva végezzük. Az R-]_ csoportként karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyü-letek is átalakíthatok aldehidekké, úgy hogy először egy klórhangyasav-észterrel reagáltatjuk őket, majd a keletkezett vegyes anhidridet például nátriumboranáttal redukáljuk.
Továbbá egy keletkezett (I) általános képletú vegyületben, ahol R8 azidocsoport, ezt katalitikusán, például palládium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és normál nyomáson aminocsoporttá redukálhatjuk, és az amincsoportot N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkilezhetjük illetve N/rövidszénláncú/-alkanoilezhetjük.
Továbbá az (I) általános képletú vegyületek találmány szerinti eljárás során nyert sóit az önmagában ismert módon alakíhatjuk a szabad vegyületekké. Ez például egy bázissal, például alkálifémhidroxiddal, fémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, vagy ammóniával, vagy egy, a bevezetőben említett egyéb sóképző bázissal, illetve egy savval, például ásványi savval, például sósavval vagy egy, a bevezetőben említett egyéb sóképző ··· ·* ···· ·· ···· Μ • · ν ·
·.> :::· f ársávval végzett kezeléssel történhet.
A keletkezett sókat az önmagában ismert módon alakíthatjuk más sókká. így például a savaddiciós sókat úgy, hogy egy másik sav megfelelő fémsójával, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával egy megfelelő oldószerben - melyben a képződő szervetlen só oldhatatlan, ezért a reakcióelegyből kiválik - kezeljük. A bázisos sókat úgy alakítjuk más sókká, hogy belőlük a savat felszabadítjuk és ismét sót képzünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ideértve sóikat is, hidrátjaik alakjában vagy a kristályosításuknál alkalmazott oldószert magukba zárt alakban is nyerhetjük.
Az új (I) általános képletű vegyületek szabad alakja és só alakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt észés célszerűen a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők .
A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárást egy tetszőleges lépésében megszakítjuk, vagy egy kiindulási anyagot a reakció körülményei közt képzünk vagy valamely származéka vagy sója alakjában alkalmazunk, vagy egy a találmány szerinti eljárás szerint nyert vegyületet az eljárási körülmények között képzünk és in situ reagáltatjuk tovább. Az imént említett eljárások során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különnösen előnyösnek említett vegyületekhez vezetnek.
Az új kiindulási anyagok, melyeket speciálisan a • ·
találmány szerinti vegyületek előállítására fejlesztettünk ki, főként a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) általános képletű vegyületekhez vezető kiindulási anyagok, előállításuk és közbenső termékként történő alkalmazásuk szintén a találmány tárgyát képezi.
Ebben az esetben főként olyan (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületekről van szó, melyek, mint említettük, alkalmasak (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik továbbá az olyan (III) , (V) és (VI) általános képletű vegyületek és sóik, melyekben
R2, R4 és R1' egymástól függetlenül alifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoport,
R3 azidocsoport vagy alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált és/vagy egy amino-védőcsoporttal védett aminocsoport,
R' egy alifás, cikloalifás vagy cikloalifás-alifás szénhidrogén csoport vagy egy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal trifluormetilcsoporttal, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy di-/rövidszénláncú/alkil-aminocsoporttal szubsztituált aralifás vagy aromás szénhidrogén csoport, és Hal halogénatom. A találmány tárgya továbbá eljárás ezen vegyületek előállítására és közbenső termékekként történő felhasználásuk gyógyszer-hatóanyagok előállításánál.
A találmány szerint nyert (III), (V) és (VI) általános képletú vegyületekben R2 előnyösen az (I) általános képletnél megadott jelentésű, R' előnyösen a (III) általános képletnél megadott jelentésű, R1' valamely az (I) általános képletnél • · a · a · · ·
megadott R2 vagy R4 csoport és Hal előnyösen legfeljebb 35 atomszámú halogénatom.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol
R2, R4 és R''egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, 3-7 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitroés/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/alkil- vagy naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált piridil-/rövidszénláncú/-alkil-, indolil-/rövidszénláncú/-alkil-, kinolin-/rövidszénláncú/-alkil-, pirimidin/rövidszénláncú/-alkil-, furil-/rövidszénláncú/-alkil-, benzofuranil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy tienil-/rövidszénláncú/alkilcsoport,
R2 azidocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino- vagy N/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminovagy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil- amino-, N-/rövidszénláncú/ -alkil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-al- koxi-karbonil-amino-, N29 /rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxikarbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-Nfenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-fenil-/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -N-f enil -/rövidszénláncú/ -alkil -amino- , N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino - , N-/rövidszénláncú/alkil-N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino-, N-/rövidszénláncú/ -alkanoil -N-tri -/rövids zénláncú/ -alkil -szilil -amino- vagy N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport, és
R1 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenilcsoport, 3-5 tagú cikloalkil-, 3-5 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy a fenil-részben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal szubsztiutált fenil-/rövidszénláncú/alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy a naftil-részben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy di/rövidszénláncű/-alkil-aminocsoporttal szubsztituált naftil/rövidszénláncú/-alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetil-, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy di/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport.
A találmány tárgyát mindenekelőtt olyan (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek és sóik képezik, ahol • · 4
- 30 - *..· ··-’ ··
R-2, R4 és R,,l-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például izopropilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-, például allil- vagy metallilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi-, butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiloxi-, terc-butiloxivagy pentiloxicsoport, 1-5 szénatomos alkiltio-, például metiltio-, etiltio-, propiltio-, izopropiltio-, butiltio-, izobutiltio-, szek-butiltio-, terc-butitio- vagy pentiltiocsoport, 3-7 tagú cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metilcsoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal,legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport,
R' szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport,
Hal legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például klór- vagy brómatom, és
R3 azidocsoport.
A találmány tárgyát legelsősorban olyan (III), (V) és (VI) általános képletú vegyületek és sóik alkotják, ahol
R2 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például izopropilcsoport,
R4 és R'' 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, például izopropilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-, például allil- vagy metallilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport,
R' benzilcsoport,
Hal legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például klór- vagy brómatom, és
R3 azidocsoport.
A (III), (V) és (VI) általános képletú vegyületek előállítására szolgáló eljárás azzal jellemezhető, hogy
a) egy (V) általános képletű 1,4-dihalogén-butén, például 1,4dibróm-butén előállításához először egy (IVa), majd egy (IVb) általános képletú vegyülettel, illetve először egy (IVb) majd egy (IVa) általános képletű vegyülettel, vagy egy lépésben vagy lépésenként két mólnyi mennyiségű (IVa) vagy (IVb) általános képletú vegyülettel reagáltatunk, mely (IVa) és(IVb) általános képletú vegyületekben R', R2 és R4 az előzőekben megadott jelentésű, vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyület előállítására, egy olyan (V) általános képletú vegyületet, ahol R'' egy R2 vagy R4 csoportot jelent, egy szokásos halogénezőszerrel, például elemi halogénnel, főként brómmal vagy jóddal vagy előnyösen egy Nhalogén-szukcinimiddel, főként N-bróm-szukcinimiddel 1,2-dime- .· :.. ·
- 32 - ’·♦* : ’** toxi-metánban reagáltatunk, és a kívánt izomert, ahol R'' R4 csoportot jelent elválasztjuk, és/vagy
c) (III) általános képletű vegyületek előállításához egy (VI) általános képletű vegyületben, ahol Hal halogénatomot, például brómatomot jelent, a halogénatomot, például tetrabenzil-ammóniumaziddal toluolban kezelve, inverzió közben azidocsoporttal helyettesítjük és kívánt esetben az azidocsoportot aminocsoporttá hidrogénezzük, végül alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituáljuk és/vagy egy amino-védőcsoporttal védjük, és kívánt esetben egy a találmány szerinti eljárás során nyert (III), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet más találmány szerinti (III), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, egy találmány szerint nyert izomerelegyet elválasztunk és/vagy a találmány szerint nyert (III) (V) vagy (VI) általános képletű vegyületekből sót képzünk, vagy egy találmány szerinti eljárás során nyert sót szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt a hőmérsékleti értékeket °C, a nyomáés értékeket mbas egységekben adtuk meg.
Az Rf(A) rövidítés például azt jelenti, hogy az Rf értéket az A jelű oldószer-rendszerben vizsgáltuk. Az oldószerek egymáshoz vísszonyított mennyiségeit térfogat-részekben adtuk meg.
Flash-kromatografálásnál és közép-nyomáson végzett kromatografálásnál a futtatószer-rendszerek jelölésénél azonos rövidítéseket alkalmaztunk.
• ··
A tömeg-spektroszkópiás vizsgálatok eredményeit vagy a szokásos MS vagy a Fást-Atom-Bombardment-módszert alkalmazva nyertük. A mérési adatok elsősorban a nem protonált molekulaionra (M)+ vagy a protonált molekulaionra (M+H)+ vonatkoznak.
Az alkalmazott rövid jelölések és rövidítések a következő jelentésúek:
C18-NucleosilR: a HPLC-vizsgálatoknál alkalmazott, oktadeciléncsoportokkal borított reverz-fázis-oszloptöltet kereskedelemben használatos elnevezése (NucleosilR 5C]_g, Macherey & Nagel, Németország);
HPLC-oszlopméretek: 250 x 4,6 mm; HPLC-oszloptöltet: NucleosilR 5C18 :
HPLC-eluálószerek: A) víz+0,1 térfogat % trifluorecetsav
B) acetonitril+0,1 térfogat % trifluorecetsav HPLC-gradiens 0: 20-100% B 20 percben + 8 percben 100% B; HPLC-gradiens I: 30 térfogat % B + 70 térfogat % A-tól térfogat % B + 10 térfogat % A-ig;
pFAB-MS: Fást-Atom-Bombardment-tömeg-spektroszkópia;
FC: Flash-kromatográfia;
HPLC: nagy teljesítményű folyadék-kromatográfia;
HyfloR: szűrési segédanyag kereskedelmi elnevezése (Fluka, Buchs, Svájc);
IR: infravörös-spektroszkópia;
Rf: vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál a vizsgált anyag által a kiindulási ponttól megtett szakasz és a futattószer által a kiindulási ponttól megtett szakasz aránya;
Rt: valamely anyag HPLC vizsgálat során mért retenciós ideje (perc).
1. példa: 2(S)- (2(S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-ill-etil}-3-metil-vaj sav
55,3 g 3-(2 (S)-[2(S)-azido-2(S)-/4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-4(S)-benziloxazolidin-2-on 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -5°C-on keverés közben, egymást követően, lassan 175 ml vizet, 74 ml 30 %-os hidrogénperoxidoldatot és 5,9 g lítiumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet egy óránát 5°C-on, majd 150 percen át szobahőmérsékleten keverjük tovább. Ezután 3°C-on, 30 perc alatt 750 ml, vízzel készűtett 1 mólos nátriumszulfioldatot adunk hozzá és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyből a tetrahidrofurán bepárlással eltávolítjuk, az így nyert vizes oldatot háromszor 1200-1200 ml etilacetáttal mossuk, majd a szerves fázisokat háromszor 100-100 ml 0,1 n nátriumhidroxidoldattal visszaextraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját körülbelül 200 ml 4 n sósav hozzáadásával 1-2 értékre állítjuk, majd hármzsor extraháljuk 1200-1200 ml etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket a felnyúlt laktongyűrú ismételt zárása céljából 500 ml toluolban oldjuk és körülbelül 1 g molekulaszűrő és körülbelül 1 g p-toluol-szulfonsav jelenlétében két órán át keverjük 50°C-on. A reakcióelegyet ezután szűrjük, bepároljuk, majd a maradékot FC-val (hexán/etilacetát/jégecet • ·
30:60:1) nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely spontán kristályosodik. A termék 56-58°C-on olvad; Rf(hexán/etilacetát/jégecet 30:60:1)=0,62.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-{2(S)-[2(S)-azido2(S)-/4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S) -il/-etil]-3-metil-butiril}-4(S)-benzil-oxazolidin-2-ont például a következőképpen állítjuk elő:
a) transz-1,8-bisz - [4 (S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-ill-2(S),7(S)diiozpropil-okt-4-én-1,8-dión
11,5 g 4(S)-benzil-3-izovaleroil-oxazolidin-2-on 32 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -75°C-on, keverés közben egy óra alatt 48 ml, tetrahidrofuránnal készített 1,0 mólos lítium-hexametil-diszilaziloldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet két órán át keverjük tovább -75°C-on, majd 20 percen át -20°C-on. Ezután először 10 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidont (DMPU) adunk hozzá, majd 4,28 g 1,4-dibróm-2-butén 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük tovább -20°C-on, majd egy óra alatt 0°C-ra melegútjük, végül -20°C-on 10 ml telített ammóniumkloridoldatot adunk hozzá és 15 perc alatt szobahőmérsékletűre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet diklórmetán és telített nátriumkloridoldat/víz (1:1) elegy között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egysítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (hexán/etilacetát 4:1) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely etilecetát/hexán elegyből
végzett kristályosítás után 110-lll°C-on olvad. Rf(hexán/etilacetát 4:1)=0,30.
b) 4(S)-benzil-3-{2(S)-Γ2(R)-bróm-2(R)-/4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-oxazolidin-2-on g transz-l,8-bisz-[4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3il]-2(S),7(S)-diiozpropil-okt-4-én-l,8-dion 360 ml tetrahidrofurán és 120 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben
10.5 g N-bróm-szukcinimidet adunk, miközben a hőméréskletet jégfürdő segítségével szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet két órán keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd a tetrahidrofuránt forgó-bepárlót alkalmazva eltávolűtjuk. A vizes maradékot dietiléter (2x200 ml), víz (2x50ml) és telített nátriumkloridoldat (1x50 ml) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val ( 90 g szilikagél, hexán/etilacetát 3:1) tisztítva a nyers cím szerinti vegyületet nyerjük. A termék 91-92°C-on olvad; Rf(hexán/etilacetát 8:2)=0,28.
c) 3-{2(S)-[2(S)-azido-28S)-/4(S)-izopropil-S-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-4(S)-benzil-oxazolidin-2-on
17,8 g 4(S)-benzil-3-{2(S)-[2(R)-bróm-2(R)-/4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}oxazolidin-2-on 180 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához
13.6 g frissen szárított tetrabutil-ammóniumazidot adunk és 160 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd továbi 10 g azidot • · • · • · · ·· ···· • * ·· · ··· ·« adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet etilacetát és víz (kétszer), majd telített nátriumkloridoldat (egyszer) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (hexán(etilacetát 8:2) tisztítjuk és dietiléter hexán elegyből kristályosítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 102-103°C-on olvad; Rf(hexán/etilacetát 8:2)=0,2.
2. példa: Változat a 2 (S)-(2 (S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-vajsav előállítására
53,8 g (0,118 mól) 3-{2(S)-azido-2(S)-/4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-bútiril}-4(S)-benzil-oxazolidin-2-ont egy szulfuráló lombikban 215 ml tetrahidrofurán és 215 ml víz elegyében oldjuk és az oldatot 0-5°C-ra hűtjük le. Ezután keverés közben először 73,0 ml 30 %-os hidrogénperoxido-oldatot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt majd részletenként, összesen 5,60 g lítiumhidroxidot adunk hozzá. A keletkezett fehér szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni és további két órán át keverjük. Ezután 0-5°C-ra hútjük le és 600 ml 1 mólos nátriumszulfitolfatot csepegtetünk hozzá 30 perc alatt.
percen át tartó keverés után peroxid már nem mutatható ki (MerckoquantR, peroxid-teszt. A reakcióelegyből forgó bepárlóban a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és az alkálikus, vizes oldatot (körülbelül 900 ml) háromszor extraháljuk 200-200 ml etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat 0,1 n nátriumhidroxidoldattal (1x30 ml) visszaextraháljuk, telített nátriumkloridoldattal mossuk (1x60 ml), magnéziumszulfát felett szárítj- 38 uk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers 4(S)-benzil-1,3-oxazolidin-2-ont nyerjük fehér-beige színű, szilárd anyag alakjában (23,0 g, nyers >100 %) . A feldolgozás első részében nyert alkálikus, vizes fázisokat egyesítjük, a pH-t 4 n sósav hozzáadásával 1-2 értékre állűtjuk, ezután etilacetáttal extrahálunk (4x250 ml), majd a szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk (1x60 ml), magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert halványsárga színű olajos anyagot 500 ml toluolban oldjuk, katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavmonohidrátot (110 mg) adunk hozzá és 20 percen át keverjük 40°Con. A tiszta oldatot forgó bepárlóban pároljuk be és a maradékot egy éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük halványsárga színű, olajos anyag alakjában. A termék szobahőmérsékleten lassan kristályosodik. Rf(hexán/etilacetát/jégecet 50:50:1)=0,44.
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-{2(S)-azido-2(S)/4(S) -izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-4(S)-benzil-oxazolidin-2-ont az 1. példában leírt eljárás egy változata szerint a következőképpen is előállíthatjuk:
a)transz-1,8-bisz- [4 (S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il1 -2(S) , 7 (S) diiozpropil-okt-4-én-1,8-dion
10,0 g 4(S)-N-izovaleroil-4-benzil-oxazolidin-2-on 26 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on argon atmoszférában 32,9 ml, tetrahidrofuránnal készített 1 mólos lítium-hexametil-diszilazán-oldatot csepegtetünk egy óra alatt, miközben a ««· ·
- 39 - ·· ·· · *· reakció-hőmérsékletet 3°C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük 0°C-on. Ezután 9,4 ml
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinont és tetrahidrofuránnal (15,4 ml) készített transz-1,4-dibróm-2-butén (4,0 g) oldatot adunk hozzá, majd 18 órán át keverjük 0°C-on és végül a reakciót vízzel készített, telített ammóniumkloridoldat (30 ml) lassú hozzáadásával fejezzük be. A reakcióelegyet 500 ml dietiléterrel hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk (2x100 ml) a vizes fázisokat dietiléterrel (2x100 ml) visszaextraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal (2x100 ml) mossuk, nátriumszulfát felett szárútjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (14,9 g) metanolból átkristályosítjuk, így fehér poralakú anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 108-109°C-on olvad, (dietiléter/hexán elegyből történő kristályosítás után az olvadáspont 110-lll°C).
[Of] 25 d= + 75±1,0 (c = l, CH2C12) .
bH-NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 0,84 (d, J=6,8Hz, 6H), 0,87 (d,
J=6,8Hz, 6H) , 1,87 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,84 (dd,
J=8,2, 13,5Hz, 2H), 3,01 (dd, J=3, 13,5Hz, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,13 (dd, J=2,7, 8,8Hz, 2H), 4,30 (t, J=8,5Hz, 2H), 4,67 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 10H) ppm.
Elemanalízis a C34H42N2Og (574,72) összegképlet alapján: számított: C=71,06%, H=7,37%, N=4,87%; mért: C=71,20%, H=7,40%, N=4,90%.
*·· •··« *·
b) 4 (S)-benzil-3-{2(S)-[2(R)-bróm-2(R)-/4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-oxazolidin-2-on g-ját oldjuk 1 liter diklórmetánban. 250 ml víz hozzáadása után a kétfázisú keveréket 30 percen át keverjük. Ezután 17 g N-brómszukcinimidet adunk hozzá részlenetként és 15 percen át keverjük.
A reakcióelegyet ezután 35-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten alaposan keverjük tovább 24 órán át. Szobahőmérsékletűre történő lehűtés után a két fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór0,1 n nátriumtioszulfátoldattal (250 ml) és vízzel (250 ml) mossuk. A vizes fázisokat egyaránt egyszer extraháljuk vissza etilacetáttal. Az oldószer lepárlása után a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, így nyers állapotban, enyhén sárga színű, súrúnfolyó, olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet (62 g). Ezt 200 ml izoropanol/víz (4:1) elegyből átkristályosítva fehér kristályos anyagot nyerünk (33 g, 77%), mely 9193°C-on olvad.
[a]25 D=+38,6±1,0 1H-NMR (500 MHz, (c=l, ch2ci2).
DMSO-dg): δ 0,85 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,86 (d,
J=6,9Hz, 3H),
0,93 (d,
J=6,9Hz,
3H) , 0,95 (d,
J=6,9Hz,
3H), 1,93 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,1-2,3 (m,
4H), 2,72 (m,
1H) ,
2,83 (dd,
J=8,8, 13,4Hz,
1H) , 3,14 (dd, J=3,
13,4Hz, 1H),
4,15 (dd,
8,8Hz, 1H) , 4,31 (t, J=8,6Hz, 1H) ,
4,40 (m, 1H),
4,6-4,7 (m, 2H),
7,2-7,3 (m, 5H) ppm.
··*« ·· • · · · • · ·· ·♦· « · · · • · · · ·
Elemanalízis a C24H32BrNO5 (494,43) összegképlet alapján: számított: C=58,30%, H=6,52%, N=2,83%, Br=16,16%; mért: C=58,09%, H=6,61%, N=2,72%, Br=16,21%.
A visszamaradó anyalugot vákuumban, 50°C-on a maradék víz azeotróp eltávolítása közben bepároljuk. A keletkezett olajos maradékhoz (25 g) keverés közben, szobahőmérsékleten 125 ml metil-terc-butilétert adunk, aközben kristályosodás lép fel. 30 perc elteltével 200 ml hexánt adunk hozzá, majd további 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrjük, 15 mlmetil-terc-butiléter/hexán (1:2) eleggyel mossuk és szárítjuk, így a 4(S)-benzil-1,3-oxazolidin-2-ont nyerjük fehér, kristályos anyag alakjában (13,6 g, 88%). Olvadáspont:86-88°C.
cl)3-{2(S)-[2(S)-azido-28S)-/4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril)-4(S)-benzil-oxazolidin-2-on
66,0 g, ab) pontban leírtak szerint előállított terméket és 2,67 g trikaprilil-metil-ammóniumkloridot oldunk 1 liter toluolban és az oldathoz keverés közben 34,7 g nátriumazid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az emulziót 76°C-on (olajfürdő, 100°C) 48 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletűre hűtjük. A két fázis elválasztása után a vizes fázist toluollal (100 ml) etxraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 2x100 ml vízzel mossuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, így nyers állapotban, sárgás színű olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet (70,1 g). Ezt 560 ml metil• · • » • 4
·· * · • 44 kot szűrjük, 2x15 ml jéghideg metil-terc-butiléter/hexán (1:1) eleggyel mossuk és 50°C-on nagyvákuumban szárítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület fehér, kristályos anyag (46 g, olvadáspontja 104-105°C.
IR(KBr) 2980, 2100, 1770 (széles, kettős sáv),
1695,
1385,
1345,
1190 cm l
NMR (500 MHz, DMSO-dg): δ 0,82 (d, J=6,9Hz,
3H) ,
0,87 (d,
J=6,8Hz, 3H),
0,92 (d,
J=6,8Hz, 3H), 0,95 (d,
J=6,8Hz,
3H), 1,52 (m, 1H), 1,94 (m, 1H),
1,95-2,1 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,66 (m,
1H), 2,90 (dd,
J=8,3,
13,4Hz, 1H) , 3,10 (dd,
13,4Hz, 1H),
3,38 (m, 1H) ,
3,86 (m,
1H), 4,17 (dd,
J=2,4,
8,8Hz,
1H), 4,34 (t,
J=8,6Hz, 1H),
4,34 (m,
1H), 4,48 (m, 1H), 4,71 (m,
1H), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.
[a]25 D=+35,2±1,0 (c = l,
CH2C12).
Elemanalízis a C24H32N4O5 (456,54) összegképlet alapján:
N=12,08%.
c2)Változat a 3-{2(S)-[2(S)-azido-28S)-/4(S)-izopropil-5-oxo tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-4(S)-benzil oxazolidin-2-on előállítására
A b) pontban leírtak szerint előállított termék 1,0 gját oldjuk 15 ml toluolban és szobahőmérsékleten 0,69 tetrabutil-ammóniumazidot [előállítása a Synth.Commun. (1987), 17, 521533 helyen, M. De. Giorgi és munkatársai által közölt eljárás szerint történik] adunk és 12 órán át keverjük 50°C-on. A reakci···· ♦· *« ·· » · ·· • ’ 1 * · ····♦ · · _ * _ 43 - .. «♦ · ·♦ ·· óelegyet lehűtés után etilacetáttal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk át, így kristályos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet (0,51 g, 56%) .
3. példa: Változat a 2(S)-{2(S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2 (S) -ill -etil) -3-metil-va~isav előállítására
A 2c) példában leírtak szerint előállított termék 50,0 g-ját oldjuk 250 ml tetrahidrofurán és 250 ml víz elegyében és 0-5°C-on keverés közben 67 ml 30%-os hidrogénperoxidoldatot csepegtetünk hozzá 15 perc alatt, majd részletenként összesen
7,85 g lítiumhidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd 3 órán át keverjük. Ezután 5-10°C-ra hútjük le, és addig csepegtetünk hozzá 2 mólos nátriumtioszulfitoldatot (190 ml), míg peroxid már nem mutatható ki (MerckoquantR, peroxid-teszt). Ezt követően a reakcióelegyet etilacetáttal 3x100 ml) mossuk és az egyesített szerves fázisokat 0,1 n nátriumhidroxidoldattal visszaextraháljuk. Az egyesútett alkálikus, vizes fázisok pH-ját 4 n sósav hozzáadásával 4-5 értékre állítjuk, majd 3x100 ml etilacetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokhoz 100 ml toluolt adunk, majd forgó bepárlóben lassan bepároljuk. így nyers állapotban, színtelen olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet (31,6 g, 97%). Hexán/dietiléter elegyből történő átkristályosítás után analitikai tisztaságú terméket nyerünk, mely 58-60°C-on olvad.
IR (CH2C12) 3500 (széles), 2965, 2110 , 1775, 1745 (széles), 1705,
1180 cm1.
[a]25 d=+23,4±1,0 (c=i, ch2 Cl2) .
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0,92 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,95 (d,
J=6,8Hz, 3H), 1, 04 (d, J=6 ,9Hz, 3H), 1,64 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) ,
1,95 (m, 1H), 2, 05-2,3 (m, 3H), 2,42 (ddd, J=2,6, 5,6, 11,1Hz,
1H), 2,70 (ddd, J=5,2, 6, 8, 10,2Hz, 1H), 3,36 (ddd, J=2,6, 5,6,
11,1Hz, 1H), 4,48 (ddd, J=5,6, 5,6, 8,2Hz, 1H) ppm. Elemanalízis a C14H23N3O4 (297,36) összegképlet alapján:
számított: C=56,54%, H=7,79%, N=14,13%; mért: C=56,76%, H=7,71%, N=13,81%.
4. példa: 2-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran2(S)-ill -etil}-3(S)-metil-bútiraldehid
1,7 g 2(S)-(2(S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-vaj sav 20 ml toluollal készített oldatáhpz 0°C-on keverés közben 1,45 ml oxalilkloridot csepegtetünk 10 perc alatt. Ezután még 0,03 ml N,N-dimetilformamidot adunk hozzá, és a hőmérsékletet 30 perc alatt 37 °C-ra emeljük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 37 °C-on, majd szűrjük és csökkentett nyomáson, 30°C fürdő-hőmérsékleten óvatosan, erősen bepároljuk (a teljes bepárlás elkerülendő!). A maradékot kétszer oldjuk 10-10 ml toluolban és hasonló módon ismét bepároljuk. Az így kapott nyers savkloridot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és -75°C-on 30 perc alatt 16 ml, diglimmel készített, 0,34 mólos NaAlH(O-terc-Bu)3-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 percen át keverjük -75°C-on, majd szintén «9 a r- ·«···♦
- ~ ·· 4· ·
-75°C-on 0,385 ml jégecet 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, ezt pedig 2,1 ml telített ammóniumkloridoldat és 20 ml dietiléter hozzácsepegtetése követi. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük és víz és víz/telítettnátriumkloridoldat-elegy közt megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val (hexán/etilacetát=95:5) tisztítjuk. Az így nyert cí szerinti vegyület 0,55 Rg értéket mutat (hexán/etilacetát=2:1); HPLC Rt=16,4 perc.
5. példa: 2-{2(S)-azidő-2-Γ4 (S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran2(S)-ill-etil)-3(S)-metil-butanol
8,0 g 2-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3(S)-metil-vajsav (a 2. vagy 3. példában leírtak szerint előállított nyerstermék) 180 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -10°C-on egymást követően 5,62 ml trietilamint és 2,59 ml klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk. A fehér szuszpenziót először -10°C-on egy órán át, majd 0°C-on 2 órán át keverjük. Ezután 100 ml etilacetáttal hígítjuk és a szerves fázist egymást követően jéghideg 0,5 n sósavval, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga színű, olajos maradékot 160 ml tetrahidrofuránban felveszszük, és keverés közben -20°C-on részletenként, összesen 1,12 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Ezután 10 perc alatt 1,5 ml metanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez (enyhén exoterm reakció). A zavaros keveréket ezután hagyjuk, lassan 0-5°C-ra melegedni, «· «·.« ·· »» « · * · -* ··« V ······ • ν · *· W__~ - — *LA « ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük tovább, végül 39 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá és a vizes fázist 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat ezután jéghideg 1 n nátriumkarbonátoldattal (70 ml), majd telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Nagyvákuumban történő szárítás után a cím szerinti vegyületet halványsárga, olajos anyag alakjában nyerjük (7,18 g, 94%). Analitikai tisztaságú terméket (halványsárga, olajos anyag) FC (szilikagél; futtatószer gradiens hexán/etilacetát 5:1->3:1) után nyerünk. Rf(hexán/etilacetát 1:1)=0,50.
[a]25 D=+4,6±1,0 (c=l,0, ch2ci2).
IR(CH2C12) 3620, 2960, 2110, 1770, 1180 cm-1.
^H-NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 0,92 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,95 (d,
J=6,8Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,9Hz, 3H), 1,35-1,8 (m, 5H), 2,1-2,25
(m, 3H), 2,69 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,72 (m, 1H),
4,44 (m, 1H) ppm.
13C-NMR(75 MHz, CDC13): δ 19,4, 20,2, 21,1, 21,3, 18,0, 30,2,
3,3, 31,1, 43,8, 46,3, 64,9, 65,1, 81,8, 179,4 ppm.
Elemanalízis a C14H25N3O3 (283,4) összegképlet alapján: számított: C=59,34%, H=8,89%, N=14,83%; mért: C=59,35%, H=8,85%, N=14,41%.
6. példa: Változat a 2-(2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-ill-etil}-3(S)-metil-butanol előállítására
4,0 g 2-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3(S)-metil-vajsav (a 2. vagy 3. példában leírtak szerint előállított nyerstermék) 80 ml toluollal készí47 • 4 · • · · · · · • · · • · · 4 tett oldatához 0-5°C-on 10 perc alatt 1,38 ml klórhangyasavetilésztert csepegtetünk és 20 percen át keverjük 0-5°C-on. A szuszpenziót egy üvegszúrőn át szűrjük, a csapadékot 30 ml toluollal utánsamossuk és a szűrletet forgó bepárlóban (35°C fürdő-hőmérséklet) 40 ml térfogatúra pároljuk be. A tiszta oldatot ezután 80 ml toluollal hígítjuk, 0-5°C-ra hűtjük le, majd egymást követően erős keverés közben 0,68 nátriumbórhidridet és
1,5 ml vizet adunk hozzá. 3 óra múlva ismét 0,10 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, és további egy órán át keverjük -5°C-on.
Ezután jéggel történő hűtés közben 1 n sósavat (30 ml) adunk a reakcióelegyhez, a vizes fázist etilacetáttal (1x100 ml) extra háljuk és a szerves fázist egymást követően 1 n nátriumkarbonátoldattal (2x20 ml) és telített nátriumkloridoldattal (3x20 ml) mossuk. A vizes fázisok mindegyikét jéghideg etilacetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Nagyvákuumban történő szárítás után a cím szerinti vegyületet halványsárga színű, olajos anyag alakjában nyerjük (3,47 g, 92%).
7. példa: 2-(2(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-2-Γ4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofurán-2(S)-il]-etil}-3(S)-metil-bútanol
24,8 g 2-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3(S)-metil-butanol (az 5- vagy 6. példában leírtak szerint előállított termék) 250 ml etilacetáttal készítettt oldatát 8,68 g, 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, szobahőméréskleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet HyfloR-n keresztül szűrjük, etilacetáttal többször utá48 • · · namossuk és bepároljuk. Az így kapott nyers 5(S)-[1(S)-amino-3(S)-hidroxi-metil-4-metil-pentil]-3(S)-izopropil-dihidrofurán-2-ont (23,0 g, színtelen, olajos anyag, mely lassan egy viaszos jellegű, szilárd anyaggá kristályosodik) 500 ml etilacetátban oldjuk és 0-5°C-on, keverés közben először 23,7 ml etildiizopropilaminnal elegyítjük, majd 21,0 g di-terc-butildikarbonát 100 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd egy éjszakán át keverjük tovább. Ezután bepároljuk, a maradékot FC-val (250 g szilikagél, eluálószer hexán/etilacetát 2:1) tisztítjuk. Az így, fehér, szilárd anyag alakjában nyert cím szerinti vegyület (24,9 g, 80%) dietiléterből történő átkristályosítás után 126-128°C-on olvad.
[a]25D=+14/9 (c=izoi, CH2C12).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,86 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,90 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,35-1,7 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,74 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,4-4,55 (m, 2H) ppm.
Elemanalízis a CigH35NO5 (357,49) összegképlet alapján: számított: 0=63,84%, H=9,87%, N=3,92%; mért: C=63,62%, H=9,66%, N=4,05%.
8. példa: A 2(S)-{2(S)-azidő-2(S)-Γ4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrof urán- 2 (S)-i11-etil)-3-metil-vaj sav diciklohexil-ammóniumsója
297 mg 2(S)-{2(S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-vajsav (a 2. vagy 3.
• · • · • · · példában leírtak szerint előállított termék) 5 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 182 mg dicikohexilamint adunk. A reakcióelegyet forgó bepárlóban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. Ezután a nyers sót 8 ml etilacetátban melegen oldjuk, szűrjük, és keverés közben 8 ml hexánt adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük, a kiváló kristályos anyagot szűrjük és hexán/etilacetát (3:1) eleggyel utánsamossuk, mjad nagyvákuumban 50°C-on szárítjuk. így fehér kristályos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet (360 mg, 75%), mely 139-140°C-on olvad.
1H-NMR (10:1 CgDg/DMSO-dg): δ 0,73 (d, J=7Hz, 3H) , 0,78 (d, J=7Hz, 3H), 0,85 (d, J=7Hz, 3H), 0,92 (d, J=7Hz, 3H), 0,9-1,2 (m,
11H) , 1,43 (m, 2H) , 1,5-1,6 (m, 5H) , 1,65-1,9 (m, 7H) , 1,94 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,2-3,41 (széles, s, 2H), 4,17 (m, 1H) ppm.
Elemanalízis a C2gH4gN4O4 (481,6) összegképlet alapján: számított: C=64,85%, H=9,7%, N=ll,63%; mért: C=65,14%, H=9,76%, N=ll,74%
9. példa: A 2-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2 (S)-ill -etil}-3 (S) -metil-bútiraldehid tovább reacráltatása 5(S) -amino-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-7(S)-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)-benzil]-8-metil-nonánsav-N-butil-amiddá
1) 5(S)-{{1(S)-azido-3(S)-{(R,S)-hidroxi-[4-metoxi-3-(2-metoximetoxi-etil)1-fenil-metil·}-4-metil-pentil}}-3(S)-izopropil tetrahidrofuran-2-on
763 mg magnéziumforgács 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához néhány szem jódkristályt adunk és 30 percen át aktiváljuk ultrahangfürdőben. Ezután néhány csepp 1,2dibrómetánt adunk hozzá, majd 8,64 g 4-bróm-2-(2-metoxi-metoxietil)-anizol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát úgy csepegtetjük hozzá, hogy a reakciókeverék visszafolyás közben forrjon. Ezután szobahőmérsékletúre hútjük, majd 45 perc alatt
2,85 g 2-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3(S)-metil-butiraldehid 20 ml tetrahidrofuránnal készített, -75°C-ra hútött oldatához csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet még 150 percen át keverjük -75°C-on, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1,4 ml jégecet 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, majd 25 ml telített ammóniumkloridoldattal elegyítjük. Ezután szobahőmérsékletűre melegítjük, 60 ml víre öntjük és háromszor extraháljuk 100 ml etilacetáttal. A szerves fázisokat 50 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FC-val (400 g szilikagél, hexán/etilacetát 8:2) tisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,25 Rf értéket mutat (hexán/etilacetát 7:3); HPLC Rt= 48,1 és 50,3 perc (diasztereomer-elegy).
2) {2(S) - (2(S)-azido-2- [4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il] -etil)-3-metil-1(R,S)-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)-fenil] -butil)-izobutirát
300 mg 5(S)-{{1(S)-azido-3(S)-{(R,S)-hidroxi-[4-metoxi3-(2-metoxi-metoxi-etil)]-fenil-metil}-4-metil-pentil}}-3(S)-izo51 ·«·· · · *«·· · · • · · · • ··· · · · · • · ♦ » < · propil-tetrahidrofuran-2-on 3,5 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,25 ml piridint, 0,31 ml izovajsav-anhidridet és 15 mg dimetilamino-piridint adunk és 80 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet diklórmetán (háromszor), víz (egyszer) és telített nátriumkloridoldat (kétszer) között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val (30 g szilikagél, hexán/etilacetát 8:2) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,26 Rf értéket mutat (hexán/etilacetát 8:2); HPLC Rt= 21,4 perc és 21,8 perc (diasztereomer-elegy).
3) {4(S)-azido-7(S)-butil-karbamoil-5(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-8-metil-l(R,S)-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)-fenil]-nonil}-izobutirát
170 mg {2(S)-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-l(R,S)-[4-metoxi-3-(2-metoximetoxi-etil)-fenil]-butil}-izobutirát 1,4 ml butilaminnal készített oldatát 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot FC-val tisztítjuk (hexán/etilacetát 7:3). Az így nyert cím szerinti vegyület 0,25 Rf értéket mutat (hexán/etilacetát 7:3); HPLC Rt= 20,38 perc és 20,8 perc (diasztereomer-elegy) .
4) 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-7(S)-[4-metoxi-3-(2metoxi-metoxi-etil)-benzil]-8-metil-nonánsav-N-butil-amid mg {4(S)-azido-7(S)-butil-karbamoil-5(S)-hidroxi52 • · « ·
2(S)-izopropil-8-metil-1(R,S)-[4-metoxi-3-(2-metoxi-metoxi-etil)fenil]-nonil}-izobutirátot 10 ml metanolban 50 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normál nyomáson. A maradékot FC-val tisztítjuk (2 g szilikagél, diklórmetán/metanol 9:1). Az így nyert cím szerinti vegyület 0,19 Rf értéket mutat (diklórmetán/metanol 9:1); HPLC Rt= 13,42 perc; FAB-MS(M+H)+=509.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-bróm-2-(2-metoximetoxi-etil)-anizolt a következőképpen állítjuk elő:
a) 2-(2-hidroxi-etil)-anizol g 2-(2-hidroxi-fenil)-etanol 200 ml acetonnal készített oldatához 35,3 g céziumkarbonátot adunk, majd 6,5 ml, metiljodid 40 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 50 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot FC-val (diklórmetán/dietiléter 97:3) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,34 Rf értéket mutat (diklórmetán/dietiléter 97:3); HPLC Rt=9,31 perc.
b) 4-brőm-2-(2-hidroxi-etil)-anizol
10,7 g 2-(2-hidroxi-etil)-anizol 195 ml diklórmetán és
130 ml metanol elegyével készített oldatához részletenként 35,72 g tetrabutilammóniumbromidot adunk. A reakcióelegyet 150 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot FC-val (diklórmetán) tisztítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyület 0,26 Rf értéket mutat (diklórmetán); HPLC Rt=13,0 perc.
c)4-bróm-2-(2-metoxi-metoxi-etil)-anizol
948 mg 4-bróm-2-(2-hidroxi-etil)-anizol 30 ml diklórmetánnal készített oldatához szobahőmérsékletwn 1,48 g N-etildiizopropilamint és 0,49 g klór-dimetilétert adunk. A reakcióelegyet 200 percen át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd 1 ml vizet és 1 ml 25%-os ammóniumhidroxidoldatot adunk hozzá. A kétfázisú keveréket 15 percen át erőteljesen keverjük tovább, majd a szerves fázist elválasztjuk. A maradékból FC-val (hexán/diklórmetán 1:1) végzett tisztítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,6 Rf értéket mutat; HPLC Rt=17,33 perc.
10. példa: A 2-(2(S)-azido-2-Γ4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3(S)-metil-butiraldehid tovább reagáltatása 5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-7(S)-[4-(3-hidroxi-propoxi) -3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-8-metil-nonánsav-N-(2-morfolin-4-il-etil)-amid-hidrokloriddá
1) 5(S)-{1(S)-azido-3(S)- {(R),(S)-hidroxi-[4-(3-benziloxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil-metil)-4-metil-pentil}-3(S)-izopropil -tét rahidrof urán- 2 -on
500 mg 4-(3-benziloxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)brómbenzol 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -75°C-on, keverés közben, lassan 1,3 ml, hexánnal készített 0,9 mólos butllítiumoldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük -75°C-on, majd 44,5 mg magnéziumporból és 0,158 ml 1,2-dibrómetánból 3 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten frissen előállított magnéziumbromid-szuszpenziót csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át keverjük tovább -75°C-on és ugyanezen a hőmérsékleten 1,2 ml telített ammóniumkloridoldatot csepegtetünk hozzá. Ezután szobahőmérsékletűre melegítjük és háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat vízzel (kétszer) és telített nátriumkloridoldattal (egyszer) mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, egyesítjük és bepároljuk. A maradékot FC-val (kétszer 30-30 g szilikagél, hexán/etilacetát 6:2) tisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,23 Rf értéket mutat (hexán/etilacetát 2:1); HPLC Rt=20,3 perc és 21,1 perc (diasztereomer-elegy); FAB-MS M+=611.
2) {2 (S) - {2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil)-3-metil-1(R,S)-Γ4-(3-benziloxi-propoi)-3 -(3-metoxi-propoxi)-fenil]-butil}-acetát
144 mg 5(S)-{1(S)-azido-3(S)-{(R) , (S)-hidroxi-[4-(3benziloxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil-metil}-4-metil55 pentil}-3(S)-izopropil-tetrahidrofuran-2-on 1,8 ml jégecet és 0,057 ml piridin elegyével készített oldatát 30 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetán (háromszor) és víz/telített nátriumkloridoldat elegy (háromszor) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val (hexán/etilacetát 4:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 0,38 és 0,33 Rf értéket mutat (hexán/etilacetát 2:1); HPLC Rt=21,8 perc és 21,8 perc (diasztereomer-elegy); FAB-MS M+=653, (M+Na)+=676.
3)5(S)-{1(S)-amino-3(S)-[4 -(3-hidroxi-propoxi)-3 -(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentil}-3(S)-izopropil-tetrahidrofurán-2-on
151 mg (2(S)-{2(S)-azido-2-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-l(R,S)-[4-(3-benziloxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-butil}-acetát 10 ml etanollal készített oldatát 70 mg palládiumoid katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 170 órán át. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, majd a maradékot 10 ml etanolban oldjuk és még 24 órán át hidrogénezzük 140 mg palládiumoxid katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és normál nyomáson. Szűrés és bepárlás után nyers állapotban kapjuk a cím szerinti vegyületet, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább a következő reakciólépésben. Rf(diklórmetán/metanol)=0,32; HPLC Rt=ll,7 perc; FAB-MS (M+H)+=480.
4) 5(S)-{1(S)-(tere-bútoxi-karbonil)-amino-3(S)-Γ4-(3-hidroxipropoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentil}-3(S)izopropil-tétrahidrofurán-2-on
106 mg 5(S)-{1(S)-amino-3(S)-[4 -(3-hidroxi-propoxi)-3 (3-metoxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentil)-3(S)-izopropil-tetrahidrofurán-2-on 4,5 ml diklórmetánnal készített oldatához keverés közben 0°C-on 0,07 ml N-etil-diizopropilamin 0,1 ml diklórmetánnal, majd 77 mg di-terc-butil-dikarbonát 0,4 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük, majd szobahőmérsékleten keverjük tovább 20 órán át, végül szárazra pároljuk. A maradékot FC-val (50 g szilikagél, diklórmetán/metanol 98:2) tisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf (diklórmetán/metanol 95:5)=0,34,- HPLC Rt=19,l perc; FAB-MS M+=579,(M+Na)+=602.
5) 5(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil7(S) -Γ4-(3-hidroxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil]-8-metil-nonánsav-N-(2-morfolin-4-il-etil)-amid mg 5(S)-{1 (S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3(S)- [4(3-hidroxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-benzil] -4-metil-pentil}-3(S)-izopropil-tetrahidrofurán-2-ont, 0,6 ml 4-(2-amino-etil)morfolint és 0,025 ml jégecetet keverünk 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 6 órán át 45°C-on. Ezután a rekcióelegyet dietiléter (kétszer), telített nátriumhidrogénkarbonátoldat (egyszer) és víz (kétszer) között megoszlatjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A mara • 9 dékot FC-val (5 g szilikagél, diklórmetán/metanol 98:2) tisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,16 Rf értéket mutat (diklórmetán/metanol 95:5). HPLC Rt=14,5 perc; FAB-MS (M+H)+=710.
6)5(S)-amino-4(S)-hidroxi-2(S)-izopropil-7(S)-[4-(3-hidroxipropoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-benzill -8-metil-nonánsav-N-(2morfolin-4-il-etil)-amid-hidroklorid mg 5(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4(S)-hidroxi2(S)-izopropil-7(S)- [4-(3-hidroxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)benzil]-8-metil-nonánsav-N-(2-morfolin-4-il-etil)-amidot oldunk
1,5 ml 0°C-ra hűtött, dioxánnal készített 4 n sósavoldatban és 10 percen át keverjük 0°C-on. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot FC-val (5 g szilikagél, diklórmetán/metanol 98:2) tisztítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 0,20 Rf értéket mutat (diklórmetán/metanol 8:2). Rt=10,43 perc; FAB-MS (M+H)+=610.
A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(3-benziloxipropoxi)-3 -(3-metoxi-propoxi)-brómbenzolt a következőképpen állítjuk elő:
a)2-(3-metoxi-propoxi)-fenol
8,4 g nátriumhidrid (60%-os, ásványi olajjal készített diszperzió) 300 ml dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 22 g brenzkatehin 80 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatával elegyítjük és egy órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. A « · • · · · · · · * · · · • ·· ·· rekacióelegyhez ezután 19,3 g 3-brómpropil-metiléter 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 80 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 30°C fürdő hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot dietiléter és víz között oszlatjuk meg. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val (100 g szilikagél, hexán/diklórmetán 5:95) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 0,35 Rf értéket mutat (diklórmetán/dietiléter 96:4); HPLC Rt=ll,2 perc.
b) 4-bróm-2-(3-metoxi-propoxi)-fenol
2,6 g 2-(3-metoxi-propoxi)-fenol 60 ml diklórmetán és ml metanol elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, részletenként 6,9 g tetrabutil-ammóniumbromidot adunk és 30 percen át keverjük tovább. A reakcióelegyet bepároljuk ésa maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val (700 g szilikagél, diklórmetán/dietiléter 98:2) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 0,50 Rf értéket mutat (diklórmetán/dietiléter 97:3); HPLC Rt=14,3 perc; FAB-MS (M+H)+=262.
c) 4-(3-benziloxi-propoxi)-3-(3-metoxi-propoxi)-brómbenzol g 4-bróm-2-(3-metoxi-propoxi)-fenolt, 2,3 gkáliumkarbonátot, 3,8 g benzil-(3-brómpropil)-étert, egy spatulahegynyi nátriumjodidot és 15 ml acetonitrilt 30 órán át keve- rünk forralás és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot FC-val (hexán/etilacetát 95:5) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 0,15 Rf értéket mutat (hexán/etilacetát 9:1); HPLC Rt=20,7

Claims (15)

1. (I) általános képletú vegyületek - ahol
R^ adott esetben észterezett karboxicsoport, hidroximetilcsoport vagy formilcsoport,
R2 és R4 egymástól függetlenül egy alifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoportot jelent,
R3 azidocsoport vagy egy alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált és/vagy egy amino-védőcsoporttal védett aminocsoport és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletú vegyületek és sóik, ahol
R4 karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, hidroximetil- vagy formilcsoport,
R2 és R4 egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, 3-7 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal nitro és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált ···♦ ·· ♦··· ·· ·· . ·. ··. .· :.. ·..: ·· ··· : ·..· ..· piridi1-/rövidszénláncú/-alkil-, indolil-/rövidszénláncú/-alkil-, kinolin-/rövidszénláncú/-alkil-, pirimidin-/rövidszénláncú/-alkil- , furil-/rövidszénláncú/-alkil-, benzofuranil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy tienil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, és
R3 azidocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/alkil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -N-f enil -/rövidszénláncú/ -alkil -amino- , N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/ -alkil -N-f enil -/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -amino- , N/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxikarbonil-amino-, N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-tri-/rövidszénláncú/-alkilszilil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-tri-/rövidszénláncú/ -alkil -szilil- amino- vagy N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol
R-L karboxicsoport, • ·
R2 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, és
R3 azido-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy fenil-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminocsoport.
4. A 2(S)-(2(S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahid- rofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-vajsav vagy valamely sója.
5. A 2-{2(S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-butiraldehid vagy valamely sója.
6. A 2-{2(S)-azido-2(S)-[4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-etil}-3-metil-butanol vagy valamely sója.
7. A 3(S)-izopropil-5(S)-[1(S)-(terc-butoxi-karbonil) amino-3(S)-izopropil-4-hidroxi-butil]-tetrahidrofurán-2-on vagy valamely sója.
8. Eljárás (I) általános képletú vegyületek - ahol
Rg adott esetben észterezett karboxicsoport, hidroximetilcsoport vagy formilcsoport,
R2 és R4 egymástól függetlenül egy alifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoportot jelent,
R3 azidocsoport vagy egy alifás vagy aralifás csoporttal szub63 ···· ·· .... ..
• ' · · • . 2·· » ··· * · · » · · ·· ·· . «.
sztituált és/vagy egy amino-védőcsoporttal védett aminocsoport
-és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületben - ahol
R'egy adott esetben szubsztituált szénhidrogén csoport, és
R3 például azidocsoport,
R2 és R4 pedig az előzőekben megadott jelentésű a 4-R'-2-oxo-oxazolidin-l-il-karbonilcsoportot szelektív módon karboxicsoporttá hidrolizáljuk, az eközben, adott esetben felnyílt laktongyűrűt savas katalizátor alkalmazásával ismét zárjuk és kívánt esetben egy találmány szerint nyert (I) általános képletű vegyületet más, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy adott esetben keletkezett izomerelegyet elválasztunk, és/vagy a találmány szerinti eljárás során nyert valamely (I) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy a találmány szerint nyert sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk.
9. (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek - ahol
R2, R4 és R'' egymástól függetlenül alifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoport,
R3 azidocsoport alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált és/vagy egy amino-védőcsoporttal védett aminocsoport,
R' egy alifás, cikloalifás vagy cikloalifás-alifás szénhidrogéncsoport vagy egy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal trifluormetilcsoporttal, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy di-/rövidszénláncú/64 • · » .
• · ί**. .♦ :··. ··· ·· ·· · .. ..· alkil-aminocsoporttal szubsztituált aralifás vagy aromás szénhidrogén csoport, és
Hal halogénatom és sóik.
10. A 9. igénypont szerinti olyan (III), (V) és (VI) ált- alános képletű vegyületek és sóik, ahol
R2, R4 és R' 'egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, 3-7 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált piridil-/rövidszénláncú/-alkil-, indolil-/rövidszénláncú/-alkil-, kinolin-/rövidszénláncú/-alkil-, pirimidin-/rövidszénláncú/-alkil- , furil-/rövidszénláncú/-alkil-, benzofuranil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy tienil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
R2 azidocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-aminovagy N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil amino- vagy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N/rövidszénláncú/-alkanoil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilamino-, N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-fenil-/rövidszénláncú/ -alkil -amino- , N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilamino- , N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkanoil-N-fenil-/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -amino- , N-fenil-/rövidszénláncú/alkoxi-karbonil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, N-tri/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino-, N-/rövidszénláncú/-alkilN-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino-, N-/rövidszénláncú/alkanoil-N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-amino- vagy N-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-N-fenil-/rövidszénláncú/alkil-aminocsoport, és
R' rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenilcsoport, 3-5 tagú cikloalkil-, 3-5 tagú cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy a fenil-részben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal szubsztiutált fenil-/rövidszénláncú/~ -alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy a naftil-részben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetalcsoporttal, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy di/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal szubsztituált naftil/rövidszénláncú/-alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetil-, nitro-, amino- és/vagy mono- vagy ···· ·* • . *··· ··
- · ··· * · ♦ · ·· ♦· di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport.
11. A 9. igénypont szerinti olyan (III), (V) és (VI) általános képletú vegyületek és sóik, ahol
R2, R4 és R'' 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkiltio-, 3-7 tagú cikloalkil- (1-4 szénatomos)-alkil-, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, R' szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, nitroés/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)alkilcsoport,
Hal legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, R3 azidocsoport.
12. A 9. igénypont szerinti olyan (III), (V) és (VI) általános képletú vegyületek és sóik, ahol R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 és R'' 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, nitro- és/vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, R' benzilcsoport, •« .
• ··· • ♦ 4 · • ·· · •r ··« «
Hal legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, és
R3 azidocsoport.
13. A 3-{2(S)-[2(S)-azido-2(S)-/4(S)-izopropil-5-oxo- tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-bútiril}-4(S)-benziloxazolidin-2-on vagy valamely sója.
14. A 4(S)-benzil-3-{2(S)-[2(R)-bróm-2(R)-/4(S)-izopropil-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-oxazolidin-2-on vagy valamely sója.
15. A 3-{2(S)-[2(S)-azido-2(S)-/4(S)-izopropil-5-oxotetrahidrofuran-2(S)-il/-etil]-3-metil-butiril}-4(S)-benziloxazolidin-2-on vagy valamely sója.
HU9501077A 1994-04-18 1995-04-14 3,5-disubstituted tetrahydrofuran-2-one HUT72110A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH116994 1994-04-18
CH24695 1995-01-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501077D0 HU9501077D0 (en) 1995-06-28
HUT72110A true HUT72110A (en) 1996-03-28

Family

ID=25684014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501077A HUT72110A (en) 1994-04-18 1995-04-14 3,5-disubstituted tetrahydrofuran-2-one

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5606078A (hu)
EP (1) EP0678514A1 (hu)
JP (1) JPH0853434A (hu)
KR (1) KR950032161A (hu)
AU (1) AU1642095A (hu)
CA (1) CA2147052A1 (hu)
FI (1) FI951772A (hu)
HU (1) HUT72110A (hu)
IL (1) IL113402A0 (hu)
NO (1) NO951442L (hu)
NZ (1) NZ270939A (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6833460B2 (en) * 1999-06-18 2004-12-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
US6423850B1 (en) 1999-06-18 2002-07-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation and use of gamma-butyrolactones as cross-linking agents
ES2322547T3 (es) 2000-07-05 2009-06-23 Novartis Ag Procedimiento para la preparacion de octanoil amidas sustituidas.
ES2220776T3 (es) 2000-07-25 2004-12-16 Speedel Pharma Ag Proceso para la obtencion de octanoil-amidas sustituidas.
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
CA2507484A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
RU2413716C2 (ru) 2003-11-26 2011-03-10 Новартис Аг АМИДЫ δ-АМИНО-γ-ГИДРОКСИ-ω-АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
CN1934082A (zh) * 2004-03-19 2007-03-21 斯皮德尔实验股份公司 有机化合物
EP1712548A3 (en) * 2004-03-19 2006-11-02 Speedel Experimenta AG 5-amino-4-hydroxy-7-(pyridinylmethyl)-alkanamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
GB2431644A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431654A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431651A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431643A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431650A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431647A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431652A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
DE102005052195A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
US20080306311A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-11 Basf Se Method for Producing an Alpha-Chiral Chloromethyl Compound in a Pure Form
GB0605688D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
MX2008012729A (es) * 2006-04-03 2008-10-14 Novartis Ag Inhibidores de renina para el tratamiento de hipertension.
RU2009140306A (ru) * 2007-04-03 2011-05-10 Новартис АГ (CH) Новые способы
EP2062874B1 (en) * 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
JP2011520984A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アリスキレンモノフマル酸塩及びその製造方法
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
WO2012034065A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren
CN102351734B (zh) * 2011-09-05 2014-02-26 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克仑的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
JPS6363673A (ja) * 1986-09-04 1988-03-22 Suntory Ltd α−アミノ−γ−ラクトン誘導体の製造法
DE3706877A1 (de) * 1987-03-04 1988-09-15 Bayer Ag Cyclohexencarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPH03505577A (ja) * 1988-06-30 1991-12-05 ジ・アップジョン・カンパニー ジペプチドヒドロキシエチレン等配電子体の合成
AU629867B2 (en) * 1988-11-17 1992-10-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives
GB8912659D0 (en) * 1989-06-02 1989-07-19 Ici Plc Process

Also Published As

Publication number Publication date
NO951442D0 (no) 1995-04-12
NO951442L (no) 1995-10-19
NZ270939A (en) 1996-12-20
US5606078A (en) 1997-02-25
FI951772A0 (fi) 1995-04-12
AU1642095A (en) 1995-10-26
CA2147052A1 (en) 1995-10-19
KR950032161A (ko) 1995-12-20
EP0678514A1 (de) 1995-10-25
IL113402A0 (en) 1995-07-31
FI951772A (fi) 1995-10-19
HU9501077D0 (en) 1995-06-28
JPH0853434A (ja) 1996-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72110A (en) 3,5-disubstituted tetrahydrofuran-2-one
US5770615A (en) Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
JP4310271B2 (ja) Ｇａｂａ類似体のアシルオキシアルキル誘導体の合成法
US7829597B2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
AU2009226151B2 (en) Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2609075B1 (en) Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors
AU2014290411A1 (en) Sulfonamides as modulators of sodium channels
CA2723207A1 (en) Aminodihydrothiazine derivatives as bace inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
EP1697308A2 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
JP2009522225A (ja) Ｂａｃｅ阻害剤として有用な大環状化合物
AU2004287586A1 (en) Phosphinic acids derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JP2019520369A (ja) 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
HUT67374A (en) Process for producing hexahydropyridazine carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20050104352A (ko) 아릴 알킬 카르바메이트 유도체, 이들의 제법 및치료법에서의 이들의 용도
TW200825056A (en) New compounds
WO2014121633A1 (zh) 一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途
DD279674A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen
DE69418110T2 (de) N-Heteroaryl substituierte Propanamid-Derivate brauchbar zur Behandlung cardiovascularer Krankheiten
WO2018082567A1 (zh) 一种含有氮杂环螺旋结构的高效ido/tdo双抑制剂
AU2005210496A1 (en) Methods for making 4-Tetrazolyl-4-Phenylpiperidine compounds
JP3573364B2 (ja) 新規なｎ−（２−シンナミルアミノエチル）ナフタレンスルフォンアミド誘導体
HAYASHI et al. Studies on angiotensin converting enzyme inhibitors. III. 2-Carboxyethylcarbamoyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US4918187A (en) [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines
OA20261A (en) Amino acid compounds and methods of use.
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS A.G., CH

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee