JPH0827079A - アルファ−アミノアルカン酸及還元生成物 - Google Patents

アルファ−アミノアルカン酸及還元生成物

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JPH0827079A
JPH0827079A JP7092827A JP9282795A JPH0827079A JP H0827079 A JPH0827079 A JP H0827079A JP 7092827 A JP7092827 A JP 7092827A JP 9282795 A JP9282795 A JP 9282795A JP H0827079 A JPH0827079 A JP H0827079A
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JP
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alkyl
lower alkoxy
lower alkyl
hydroxy
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JP7092827A
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Richard Goeschke
グシュケ リヒャルト
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、抗高血圧剤として有用な医薬活性
成分の製造における中間体として使用可能な化合物又は
その塩を提供することを目的とする。 【構成】 本発明に係る化合物は、以下の式(I): 【化１】 ｛式中、R 1 が脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪
族、芳香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基、又はエ
ーテル化メルカプト基であり、R 2 が脂肪族、環式脂肪
族、環式脂肪族- 脂肪族、アリール脂肪族又は複素アリ
ール脂肪族の基であり、又はR 1 及びR 2 が一緒になっ
て2 価の脂肪族基を形成し、R 3 が遊離又はエステル化
カルボキシ、ホルミル又はヒドロキシメチルであり、R
4 が水素、脂肪族又はアリール脂肪族又はアミノ- 保護
基であり、そしてR 5 が水素又は脂肪族基である。｝に
より表される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、以下の式(I):
【化１８】 ｛式中、R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂
肪族、芳香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基であっ
て脂肪族により、アリール脂肪族により又は複素アリー
ル脂肪族によりエーテル化されたあるいはヒドロキシ-
保護基により保護されたヒドロキシ基、又は脂肪族によ
りエーテル化されたメルカプト基であり、そしてR
2 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、アリ
ール脂肪族又は複素アリール脂肪族の基であり、又はR
1 及びR 2 が、一緒になって2 価の脂肪族基を形成し、
R 3 が、遊離の又は脂肪族により、アリール脂肪族によ
り又は芳香族によりエステル化されたカルボキシ、ホル
ミル又はヒドロキシメチルであり、R 4 が、水素、脂肪
族又はアリール脂肪族基又はアミノ- 保護基であり、そ
してR 5 が、水素又は脂肪族基である。｝により表され
る化合物、又はその塩に、本発明に係る化合物の製造方
法に、そして医薬活性成分の製造における中間体として
のその使用に関する。
【０００２】脂肪族基は、例えば、低級アルキル基であ
り、そしてR 1 の場合においては、低級アルケニル基で
もある。環式脂肪族基は、例えば、環式アルキル基であ
る。環式脂肪族- 脂肪族基は、例えば、環式アルキル-
低級アルキル基である。アリール脂肪族基は、例えば、
非置換又は置換フェニル- 又はナフチル- 低級アルキル
基である。好適な基は、例えば、1 、2 若しくは3 、又
は特に1 若しくは2 置換基であって、例えば、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/又はトリフルオ
ロメチルから選ばれたものである。
【０００３】芳香族基は、例えば、非置換又は置換され
たフェニル又はナフチル基である。芳香族基R 1 の好適
な置換基は、例えば、1 、2 若しくは3 、又は特に2 若
しくは3 置換基であって、アミノ- 低級アルコキシ、ア
ミノ- 低級アルキル、アリール- 低級アルコキシ、カル
バモイル- 低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルキ
ル、カルボキシ- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低級ア
ルキル、シアノ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルキ
ル、環式アルコキシ、環式アルコキシ- 低級アルコキ
シ、環式アルコキシ- 低級アルキル、環式アルキル、ジ
- 低級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級
アルコキシ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルキル、
場合により部分的に水素化された複素アリール- 低級ア
ルコキシ、場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級
アルコキシ、場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低
級アルキル、ハロ-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ- 低級アルコキシ、ヒド
ロキシ- 低級アルキル、イミダゾールイルチオ- 低級ア
ルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アルキル、モル
フォリノ- 低級アルキル、モルフォリノ- 低級アルコキ
シ、N-モノ- 若しくはN,N'- ジ- 低級アルキルカルバモ
イル- 低級アルコキシ、N-モノ- 若しくはN,N'- ジ- 低
級アルキルカルバモイル- 低級アルキル、場合によりN-
酸化されたピリジル- 低級アルキル、N'- 低級アルキル
ピペラジノ- 若しくはN'- 低級アルカノイルピペラジノ
- 低級アルコキシ、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若し
くはN'-低級アルカノイルピペラジノ- 低級アルキル、
ナフチル、ナフチル- 低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ-
低級アルキル、
【０００４】低級アルカノイル- 低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ- 低級アルキル、低級アルカンスル
ホニル-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、低級アルカンス
ルホニルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホ
ニルアミノ- 低級アルキル、低級アルカンスルホニル-
低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級アルキ
ル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ- 低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシ- 低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル- 低級アルキル、低級ア
ルコキシイミノ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級
アルケニル、低級アルコキシ- 低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低
級アルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級ア
ルキル、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アル
キルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低
級アルキル、低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低級アル
コキシ、低級アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アル
キルチオ- 低級アルキル、オクソ- 低級アルコキシ、ピ
ペラジノ- 低級アルコキシ、ピペラジノ- 低級アルキ
ル、ピペリジノ- 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級ア
ルキル、ポリハロ-低級アルカンスルホニルアミノ- 低
級アルコキシ、ポリハロ- 低級アルカンスルホニルアミ
ノ- 低級アルキル、ポリハロ- 低級アルコキシ、ポリハ
ロ- 低級アルキル、ピリミジニルチオ- 低級アルコキ
シ、ピリミジニルチオ- 低級アルキル、ピロリジノ- 低
級アルコキシ、ピロリジノ- 低級アルキル、S,S-ジオク
ソチオモルフォリノ- 低級アルコキシ、S,S-ジオクソチ
オモルフォリノ- 低級アルキル、S-オクソチオモルフォ
リノ- 低級アルコキシ、S-オクソチオモルフォリノ- 低
級アルキル、チアゾールイルチオ- 低級アルコキシ、チ
アゾリニルチオ- 低級アルコキシ、チアゾールイルチオ
- 低級アルキル、チアゾリニルチオ- 低級アルキル及び
/ 又はチオモルフォリノ、及びベンゾ又はシクロヘキセ
ノ環上融合物から選ばれたものである。
【０００５】芳香族基R 1 は、例えば、以下の式(Ia):
【化１９】 ｛式中、R 6 が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
環式アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、カ
ルボキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル
- 低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又は
N-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル-
低級アルコキシであり、R 7 が、水素、低級アルキル、
環式アルキル、低級アルコキシ- 低級アルキル、低級ア
ルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルキル、環式アルコ
キシ- 低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ- 低級アルキル、ヒドロキシ- 低級アルコキシ、ハ
ロ-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、低級アルカンスルホ
ニル-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、アミノ- 低級アル
キル、低級アルキルアミノ- 低級アルキル、ジ- 低級ア
ルキルアミノ- 低級アルキル、低級アルカノイル- アミ
ノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低
級アルキル、低級アルコキシイミノ- 低級アルキル、ア
ミノ- 低級アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級アル
コキシ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低
級アルカノイルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルコキ
シカルボニルアミノ- 低級アルコキシ、オクソ- 低級ア
ルコキシ、低級アルコキシ、環式アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、
【０００６】環式アルコキシ- 低級アルコキシ、低級ア
ルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アル
ケニル、低級アルケニルオキシ- 低級アルコキシ、低級
アルコキシ- 低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオ
キシ- 低級アルキル、低級アルカノイル- 低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アルカン
スルホニル- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ-(ヒド
ロキシ)-低級アルコキシ、アリール- 低級アルコキシ、
チアゾールイルチオ- 低級アルコキシ又はシアゾリニル
チオ- 低級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級ア
ルコキシ、場合によりN-酸化ピリジルチオ- 低級アルコ
キシ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、シアノ- 低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級アルコ
キシ、カルバモイル- 低級アルコキシ、N-モノ- 若しく
はN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキ
シ、カルボキシ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル- 低級アルキル、カルバモイル- 低級アルキル又は
N-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル-
低級アルキルであり、
【０００７】R 8 が、低級アルキル、ポリハロ- 低級ア
ルキル、低級アルコキシ- 低級アルキル、環式アルコキ
シ- 低級アルキル、ヒドロキシ- 低級アルキル、低級ア
ルキルチオ- 低級アルキル、低級アルカンスルホニル-
低級アルキル、場合により部分的に水素化された又はN-
酸化されたピリジル- 低級アルキル、チアゾールイルチ
オ- 低級アルキル又はチアゾリニルチオ- 低級アルキ
ル、イミダゾールイルチオ- 低級アルキル、場合により
N-酸化されたピリジルチオ- 低級アルキル、ピリミジニ
ルチオ- 低級アルキル、アミノ- 低級アルキル、低級ア
ルキルアミノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキル- アミ
ノ- 低級アルキル、低級アルカノイルアミノ- 低級アル
キル、低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、
ポリハロ-低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキ
ル、ピロリジノ- 低級アルキル、ピペリジノ- 低級アル
キル、ピペラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若
しくはN'- 低級アルカノイルピペラジノ- 低級アルキ
ル、モルフォリノ- 低級アルキル、チオモルフォリノ-
、S-オクソチオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソ
チオモルフォリノ- 低級アルキル、シアノ- 低級アルキ
ル、カルボキシ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル- 低級アルキル、カルバモイル- 低級アルキル、N-
モノ若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級
アルキル、環式アルキル; フェニル又はナフチルであっ
て非置換又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、ハ
ロゲン及び/又はトリフルオロメチルによりモノ- 、ジ-
若しくはトリ- 置換されたもの;
【０００８】ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式アルコ
キシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、環式アルコキ
シ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級アルコキシ; フ
ェニル- 低級アルコキシ又はナフチル- 低級アルコキシ
であって非置換又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキルアミ
ノ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルによりモノ
- 、ジ- 若しくはトリ-置換されたもの; 低級アルコキ
シ、ポリハロ- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ- 低
級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級アルコキ
シ、場合により水素化された複素アリール- 低級アルコ
キシ、場合により部分的に又は全体的に水素化された複
素アリールチオ- 低級アルコキシ、例えば、チアゾール
イルチオ-低級アルコキシ又はチアゾリニルチオ- 低級
アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキシ、
場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級アルコキ
シ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、アミノ- 低級
アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、
【０００９】ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキ
シ、低級アルカノイル- アミノ- 低級アルコキシ、低級
アルカンスルホニルアミノ- 低級アルコキシ、ポリハロ
- 低級アルカンスルホニル- アミノ- 低級アルコキシ、
ピロリジノ- 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級アルコ
キシ、ピペラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ若し
くはN'- 低級アルカノイルピペラジノ- 低級アルコキ
シ、モルフォリノ- 低級アルコキシ、チオモルフォリノ
- 、S-オクソチオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソ
チオモルフォリノ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アル
コキシ、カルボキシ-低級アルコキシ、低級アルコキシ
カルボニル- 低級アルコキシ、カルバモイル-低級アル
コキシ又はN-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカル
バモイル- 低級アルコキシであり、あるいはR 9 と一緒
になって、低級アルキレンジオキシ又はベンゾ若しくは
シクロヘキセノ環上融合物であり、R 9 が、R 8 と一緒
になって、低級アルキレンジオキシ又はベンゾ若しくは
シクロヘキセノ環上融合物であり、あるいは水素、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は環式アルコ
キシである。｝により表されるものである。
【００１０】複素芳香族基は、例えば、非置換又は置換
5-又は6-員環単環式複素アリール基又は非置換又は置換
複素アリール基であって5-又は6-員環から成るもの、例
えば、フリール、チエニル、ピリジル、ピリジル、ピリ
ミジニル、インドールイル又はキノーリニルである。好
適な置換基は、例えば、1 、2 若しくは3 、特に1 若し
くは2 置換基であって、例えば、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルから
選ばれているものである。場合により水素化された複素
アリール- 低級アルコキシは、例えば、場合により部分
的に水素化され又はN-酸化されたピリジル- 低級アルコ
キシ、チアゾールイル- 低級アルコキシ又は特にモルフ
ォリノ- 低級アルコキシである。脂肪族によりエーテル
化されたヒドロキシ基は、例えば、低級アルコキシ又は
低級アルケニルオキシ基である。アリール脂肪族により
エーテル化されたヒドロキシ基は、例えば、フェニル-
低級アルコキシ基であって非置換又はそのフェニル部分
内で置換されたものである。好適な置換基は、例えば、
1 、2 若しくは3 、特に1 若しくは2 置換基であって、
例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び
/ 又はトリフルオロメチルから選ばれているものであ
る。
【００１１】複素アリール脂肪族によりエーテル化され
たヒドロキシ基は、例えば、ヒドロキシ基であって非置
換又は置換5-若しくは6-員環単環式複素アリール脂肪族
アルコールあるいは非置換又は置換複素アリール脂肪ア
ルコールであって5-若しくは6-員環から成るもの、例え
ば、非置換又は置換フリール- 低級アルコキシ、チエニ
ル- 低級アルコキシ、ピリジル- 低級アルコキシ又はキ
ノリニル- 低級アルコキシ基である。好適な置換基は、
例えば、1 、2 若しくは3 、特に1 若しくは2置換基で
あって、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン及び/ 又はトリフルオロメチルから選ばれているも
のである。ヒドロキシ- 保護基により保護されたヒドロ
キシ基は、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸又
は炭酸の脂肪族若しくはアリール脂肪族のセミ- エステ
ルから誘導されたアシル基により及び/ 又は脂肪族によ
り置換されたシリル基により保護される。挙げることが
できる例は、低級アルカノイルオキシ、トリ- ハロ- 低
級アルカノイルオキシ、例えば、トリフルオロアセチル
オキシ、非置換又は置換、例えば、低級アルキル- 、低
級アルコキシ- 、ハロ- 、トリフルオロメチル- 及び/
又はニトロ- 置換、ベンゾイルオキシ又はフェニル- 低
級アルコキシ- カルボニルオキシ基、トリ- 低級アルキ
シリルオキシ及びベンジル( ジ- 低級アルキル) シリル
オキシである。
【００１２】脂肪族によりエーテル化されたメルカプト
基は、例えば、低級アルキルチオ基である。アリール脂
肪族基は、例えば、フェニル- 低級アルキル又はナフチ
ル- 低級アルキル基である。好適な置換基は、例えば、
1 、2 若しくは3 、特に1 若しくは2 置換基であって、
例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び
/ 又はトリフルオロメチルから選ばれているものであ
る。複素アリール脂肪族基は、例えば、非置換又は置換
5-若しくは6-員環単環式複素アリール- 低級アルキル基
あるいは非置換又は置換複素アリール- 低級アルキル基
であって5-若しくは6-員環から成るもの、例えば、フリ
ール- 低級アルキル、チエニル- 低級アルキル、場合に
より部分的に水素化された又はN-酸化されたピリジル-
低級アルキル、ピリミジニル- 低級アルキル又はキノー
リニル- 低級アルキルである。好適な置換基は、例え
ば、1 、2 若しくは3 、特に1 若しくは2 置換基であっ
て、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
及び/ 又はトリフルオロメチルから選ばれているもので
ある。R 1 及びR 2 が一緒になって形成された2 価の脂
肪族基は、例えば、低級アルキレン基であり、その遊離
の価は、互いに隣接し又は互いに対して1,3-、1,4-若し
くは1,5-位にある炭素原子から生じている。
【００１３】遊離又は脂肪族により、アリール脂肪族に
より又は芳香族によりエステル化されたカルボキシル
は、例えば、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルケニルオキシカルボニル又は非置換若しく
は置換フェニル- 低級アルコキシカルボニル又はフェニ
ルオキシカルボニル基である。後2 者の好適な置換基
は、例えば、1 、2 若しくは3 、特に1 若しくは2 置換
基であって、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルから選ばれてい
るものである。アミノ- 保護基は、例えば、脂肪族又は
芳香族カルボン酸からあるいは脂肪族又はアリール脂肪
族の炭酸のセミ- エステルから誘導されたアシル基、又
は脂肪族により及び/ 又はアリール脂肪族により置換さ
れたシリル基である。挙げることができる例は、低級ア
ルカノイル、トリ- ハロ- 低級アルカノイル、例えば、
トリフルオロアセチル、非置換又は置換、例えば、低級
アルキル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 、トリフルオロ
メチル- 及び/ 又はニトロ- 置換、ベンゾイル又はフェ
ニル- 低級アルコキシカルボニル基、トリ- 低級アルキ
ルシリル及びベンジル( ジ- 低級アルキル) シリルであ
る。
【００１４】本明細書中、低級の基及び化合物は、例え
ば、7 以下の、好ましくは4 以下の炭素原子をもつもの
であると理解すべきである。アミノ- 低級アルキルは、
例えば、アミノ-C1 -C4 アルキル、例えば、2-アミノエ
チル、3-アミノプロピル又は4-アミノブチルである。ア
リール- 低級アルコキシは、例えば、フェニル-C1 -C4
アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、1-若しくは2-フ
ェニル- エトキシ、3-フェニルプロピルオキシ又は4-フ
ェニルブチルオキシである。ベンジル( ジ- 低級アルキ
ル) シリルは、例えば、ベンジル( ジ-C1 -C4 アルキ
ル) シリル、例えば、特にベンジル( ジメチル) シリル
である。カルバモイル- 低級アルコキシは、例えば、カ
ルバモイル-C1 -C4 アルコキシ、例えば、カルバモイル
- メトキシ、2-カルバモイルエトキシ、3-カルバモイル
プロピルオキシ又は4-カルバモイルブチルオキシ、特に
カルバモイルメトキシである。カルバモイル- 低級アル
キルは、例えば、カルバモイル-C1 -C4 アルキル、例え
ば、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエチル、3-カ
ルバモイルプロピル、2-(3- カルバモイル) プロピル、
2-カルバモイルプロピル、3-(1- カルバモイル) プロピ
ル、2-(2- カルバモイル) プロピル、2-( カルバモイル
-2- メチル) プロピル、4-カルバモイル- ブチル、1-カ
ルバモイルブチル、1-(1- カルバモイル-2- メチル) ブ
チル又は3-(4- カルバモイル-2- メチル) ブチルであ
る。
【００１５】カルボキシ- 低級アルコキシは、例えば、
カルボキシ-C1 -C4 アルコキシ、例えば、カルボキシメ
トキシ、2-カルボキシエトキシ、2-若しくは3-カルボキ
シプロピルオキシ又は4-カルボキシブチルオキシ、特に
カルボキシ- メトキシである。カルボキシ- 低級アルキ
ルは、例えば、カルボキシ-C1 -C4 アルキル、例えば、
カルボキシメチル、2-カルボキシエチル、2-若しくは3-
カルボキシプロピル、2-カルボキシ-2- メチル- プロピ
ル、2-カルボキシ-2- エチル- ブチル又は4-カルボキシ
ブチル、特にカルボキシメチルである。キノーリニル-
低級アルコキシは、例えば、キノーリニル-C 1 -C 4 ア
ルコキシ、例えば、キノーリニルメトキシ、2-キノーリ
ニルエトキシ、3-キノーリニルプロピルオキシ又は4-キ
ノーリニルブチルオキシ、特にキノーリニル- メトキシ
である。
【００１６】シアノ- 低級アルコキシは、例えば、シア
ノ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、シアノメトキシ、2-
シアノ- エトキシ、2-若しくは3-シアノプロピルオキシ
又は4-シアノブチルオキシ、特にシアノメトキシであ
る。シアノ- 低級アルキルは、例えば、シアノ-C 1 -C
4 アルキル、例えば、シアノメチル、2-シアノエチル、
2-若しくは3-シアノプロピル、2-シアノ-2- メチル- プ
ロピル、2-シアノ-2- エチル- ブチル又は4-シアノブチ
ル、特にシアノメチルである。シクロアルキルは、例え
ば、3-〜8-員環、特に3-〜6-員環、環式アルコキシ、例
えば、環式プロピルオキシ、環式ブチルオキシ、環式ペ
ンチルオキシ又は環式ヘキシルオキシである。
【００１７】環式アルコキシ- 低級アルコキシは、3-〜
8-員環、特に3-〜6-員環、環式アルコキシ-C2 -C4 アル
コキシ、例えば、2-環式プロピルオキシエトキシ、2-環
式ブチルオキシエトキシ、2-環式ペンチルオキシエトキ
シ又は2-環式ヘキシルオキシエトキシである。環式アル
コキシ- 低級アルキルは、例えば、3-〜8-員環、特に3-
〜6-員環、環式アルコキシ-C2 -C4 アルキル、例えば、
環式プロピルオキシメチル、環式ブチルオキシメチル、
環式ペンチルオキシメチル又は環式ヘキシルオキシメチ
ルである。3-〜8-員環環式アルキルは、例えば、3-〜8-
員環、特に3-〜6-員環、環式アルキル、例えば、環式プ
ロピル、環式ブチル、環式ペンチル又は環式ヘキシルで
ある。
【００１８】環式アルキル- 低級アルキルは、例えば、
3-〜8-員環、及びR 1 の場合においては特に5-若しくは
7-員環、環式アルキル-C 1 -C 4 アルキル、例えば、環
式ペンチルメチル、環式ヘキシルメチル又は環式ヘプチ
ルメチル、及びR 2 の場合においては特に3-〜5-員環環
式アルキル-C 1 -C 4 アルキル、例えば、環式プロピル
メチル、環式ブチルメチル又は環式ヘキシルメチルであ
る。ジ- 低級アルキルアミノは、例えば、ジ-C 1 -C 4
アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、N-メチル-N
- エチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N- プロピ
ルアミノ又はN-ブチル-N- メチルアミノである。ジ- 低
級アルキルアミノ- 低級アルコキシは、例えば、N,N-ジ
-C 1 -C 4 アルキルアミノ-C 1 -C 4 アルコキシ、例え
ば、2-ジメチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロ
ピルオキシ、4-ジメチルアミノブチルオキシ、2-ジエチ
ルアミノエトキシ、2-(N- メチル-N- エチル- アミノ)
エトキシ又は2-(N- ブチル-N- メチル- アミノ) エトキ
シである。ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルキルは、
例えば、N,N-ジ-C 1 -C 4 アルキルアミノ-C 1 -C 4 ア
ルキル、例えば、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチル
アミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、2-ジエチル
アミノエチル、2-(N- メチル-N- エチル- アミノ) エチ
ル又は2-(N- ブチル-N- メチル- アミノ) エチルであ
る。
【００１９】フリール- 低級アルコキシ- 低級アルコキ
シは、例えば、フリール-C 1 -C 4アルコキシ-C2 -C4
アルコキシ、例えば、2-( フリールメトキシ) エトキ
シ、2-(2- フリールエトキシ) エトキシ、3-( フリール
メトキシ) プロピルオキシ又は4-( フリール- メトキ
シ) ブトキシである。フリール- 低級アルキルは、例え
ば、フリール-C 1 -C 4 アルキル、例えば、フリールメ
チル、1-フリールエチル、2-フリール- エチル、3-フリ
ールプロピル又は4-フリールブチルである。場合により
部分的に水素化された又はN-酸化されたピリジル- 低級
アルキルは、例えば、場合により部分的に水素化された
ピリジル- 又はN-オキシドピリジル-C 1 -C 4 アルキ
ル、例えば、ピリジル- 又はN-オキシドピリジル- メチ
ル、2-ピリジルエチル、2-若しくは3-ピリジルプロピル
又は4-ピリジルブチル、特に3-若しくは4-ピリジルメチ
ルである。場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級
アルコキシは、例えば、ピリジルチオ-C 1 -C 4 アルコ
キシ又はN-オキシドピリジルチオ-C 1 -C 4 アルコキ
シ、例えば、ピリジルチオ- 又はN-オキシドピリジルチ
オ- メトキシ、2-ピリジルチオエトキシ、2-若しくは3-
ピリジルチオプロピルオキシ又は4-ピリジルチオブチル
オキシ、特に3-若しくは4-ピリジルチオメトキシであ
る。
【００２０】場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低
級アルキルは、例えば、ピリジルチオ-C 1 -C 4 アルキ
ル又はN-オキシドピリジルチオ-C 1 -C 4 アルキル、例
えば、ピリジルチオ又はN-オキシドピリジルチオ- メチ
ル、2-ピリジルチオ- エチル、2-若しくは3-ピリジルチ
オプロピル又は4-ピリジルチオブチル、特に3-若しくは
4-ピリジルチオメチルである。ハロゲンは、例えば、35
以下の原子数をもつハロゲン、例えば、塩素又は臭素ま
るいはフッ素である。ハロ-(ヒドロキシ)-低級アルキル
は、例えば、ハロ-C2 -C7 ( ヒドロキシ) アルコキシ、
特にハロ-C2 -C4 ( ヒドロキシ) アルコキシ、例えば、
3-ハロ- 、例えば、3-クロロ-2- ヒドロキシ- プロピル
オキシである。ヒドロキシ- 低級アルコキシは、例え
ば、ヒドロキシ-C2 -C7 アルコキシ、特にヒドロキシ-C
2 -C4 - アルコキシ、例えば、2-ヒドロキシブチルオキ
シ、3-ヒドロキシプロピルオキシ又は4-ヒドロキシブチ
ルオキシである。ヒドロキシ- 低級アルキルは、例え
ば、ヒドロキシ-C2 -C7 アルキル、特にヒドロキシ-C2
-C4 - アルキル、例えば、2-ヒドロキシエチル、3-ヒド
ロキシプロピル又は4-ヒドロキシブチルである。
【００２１】イミダゾールイル- 低級アルキルは、例え
ば、イミダゾールイル-C 1 -C 4 アルキル、例えば、イ
ミダゾール-4- イルメチル、2-( イミダゾール-4- イ
ル) エチル、3-( イミダゾール-4- イル) プロピル又は
4-( イミダゾール-4- イル) ブチルである。イミダゾー
ルイルチオ- 低級アルコキシは、例えば、イミダゾール
イルチオ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、イミダゾール
チオ-4- イルメトキシ、2-( イミダゾールチオ-4- イ
ル) エトキシ、3-( イミダゾールチオ-4- イル) プロピ
ルオキシ又は4-( イミダゾールチオ-4- イル) ブチルオ
キシである。イミダゾールイルチオ- 低級アルキルは、
例えば、イミダゾールイルチオ-C 1-C 4 アルキル、例
えば、イミダゾールチオ-4- イルメチル、2-( イミダゾ
ールチオ-4- イル) エチル、3-( イミダゾールチオ-4-
イル) プロピル又は4-( イミダゾールチオ-4- イル) ブ
チルである。モルフォリノ- 低級アルコキシは、N-酸化
であることができ、そして例えば、モルフォリノ-C 1 -
C 4 アルコキシ、例えば、1-モルフォリノエトキシ、3-
モルフォリノプロピルオキシ、又は1-( モルフォリノ-2
- メチル) プロピルオキシである。モルフォリノ- 低級
アルキルは、N-酸化であることができ、そして例えば、
モルフォリノ-C 1 -C 4 アルキル、例えば、1-モルフォ
リノエチル、2-モルフォリノエチル、3-モルフォリノプ
ロピル、又は1-若しくは2-(4- モルフォリノ) ブチルで
ある。
【００２２】N'- 低級アルカノイルピペラジノ- 低級ア
ルコキシは、例えば、N'- 低級アルカノイルピペラジノ
-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、4-アセチルピペラジノ
メトキシである。N'- 低級アルカノイルピペラジノ- 低
級アルキルは、例えば、N'- 低級アルカノイルピペラジ
ノ-C 1 -C 4 アルキル、例えば、4-アセチルピペラジノ
メチルである。N'- 低級アルキルピペラジノ- 低級アル
キルは、例えば、N'-C 1 -C 4 アルキルピペラジノ- C
1 -C 4アルキル、例えば、4-メチルピペラジノメチルで
ある。ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキシ
は、例えば、N,N-ジ-C 1 -C 4 アルキルカルバモイル-C
1 -C 4 アルコキシ、例えば、メチル- 若しくはジメチ
ル- カルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、N,N-
ジメチルカルバモイルメトキシ、2-(N,N- ジメチルカル
バモイル) エトキシ、3-(N,N- ジメチルカルバモイル)
プロピルオキシ又は4-(N,N- ジメチルカルバモイル) ブ
チルオキシ、特にN,N-ジメチルカルバモイルメトキシで
ある。ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキル、
例えば、N,N-ジ-C 1 -C 4 アルキルカルバモイル-C 1 -
C 4 アルキル、例えば、2-ジメチルカルバモイルエチ
ル、3-ジメチルカルバモイルプロピル、2-ジメチルカル
バモイルプロピル、2-(ジメチルカルバモイル-2- メチ
ル) プロピル又は2-(1- ジメチルカルバモイル-3- メチ
ル) ブチルである。
【００２３】ナフチル- 低級アルコキシは、例えば、ナ
フチル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、ナフチルメトキ
シ、2-ナフチルエトキシ、3-ナフチルプロピルオキシ又
は4-ナフチルブチルオキシである。ナフチル- 低級アル
キルは、例えば、ナフチル-C 1 -C 4 アルキル、例え
ば、ナフチルメチル、2-ナフチルエチル、3-ナフチルプ
ロピル又は4-ナフチルブチルである。低級アルコキシ
は、例えば、C 1 -C7 アルコキシ、好ましくはC 1 -C 4
アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチル
オキシ、sec-ブチルオキシ、tert- ブチルオキシ、ペン
チルオキシ又はヘキシルオキシ又はヘプチルオキシであ
る。低級アルカノイルアミノ- 低級アルコキシは、C 1
-C7 アルカノイルアミノ-C 2 -C4 アルコキシ、例えば、
2-ホルミルアミノエトキシ、2-アセチルアミノエトキ
シ、2-プロピオニルアミノエトキシ、2-ブチリルアミノ
- エトキシ、2-イソブチリルアミノエトキシ、2-ピバロ
イルアミノエトキシ、3-ホルミルアミノプロピルオキ
シ、3-アセチルアミノプロピルオキシ、3-プロピオニル
アミノプロピルオキシ、3-ブチリルアミノプロピルオキ
シ、3-イソブチリルアミノプロピルオキシ又は3-ピバロ
イルアミノプロピルオキシである。低級アルカノイルア
ミノ- 低級アルキルは、C 1 -C7 アルカノイルアミノ-C
2-C4 アルキル、例えば、2-ホルミルアミノエチル、2-
アセチルアミノエチル、2-プロピオニルアミノエチル、
2-ブチリルアミノエチル、2-イソブチリルアミノエチ
ル、2-ピバロイルアミノエチル、3-ホルミルアミノプロ
ピル、3-アセチルアミノプロピル、3-プロピオニルアミ
ノプロピル、3-ブチリルアミノプロピル、3-イソブチリ
ルアミノプロピル又は3-ピバロイルアミノプロピルであ
る。
【００２４】低級アルカノイル- 低級アルコキシ( オク
ソ- 低級アルコキシ) は、そのα-位よりも高い位にそ
の低級アルカノイル基を担持し、そして、例えば、C 1
-C7アルカノイルアミノ-C1 -C4 アルコキシ、例えば、4
-アセチルブトキシである。低級アルカノイルオキシ
は、C 1 -C7 アルカノイルオキシ、例えば、ホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシ又はピバロイルオキシであ
る。低級アルカノイルオキシ- 低級アルキルは、そのα
- 位よりも高い位にその低級アルカノイル基を担持し、
そして、例えば、C 1 -C7 アルカノイルアミノ-C1-C4
アルキル、例えば、4-アセチルブチルである。
【００２５】低級アルカンスルホニル-(ヒドロキシ)-低
級アルコキシは、例えば、C 1 -C7アルカンスルホニル-
C1 -C4 -(ヒドロキシ) アルコキシ、例えば、3-メタン
スルホニル-2- ヒドロキシ- プロピルオキシである。低
級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルコキシは、例え
ば、C 1 -C7 アルカンスルホニルアミノ-C2 -C4 アルコ
キシ、例えば、2-メタンスルホニルアミノエトキシ、3-
メタンスルホニルアミノプロピルオキシ又は4-メタンス
ルホニルアミノブチルオキシである。低級アルカンスル
ホニルアミノ- 低級アルキルは、例えば、C 1 -C7 アル
カンスルホニルアミノ-C1 -C4 アルキル、例えば、エタ
ンスルホニルアミノエトキシ、2-エタンスルホニルアミ
ノエチル、3-エタンスルホニルアミノプロピル又は3-
(1,1- ジメチルエタンスルホニルアミノ) プロピルであ
る。低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキルは、
例えば、C 1 -C7 アルカンスルホニルアミノ-C2 -C4 ア
ルキル、例えば、2-エタンスルホニルアミノエチル、3-
エタンスルホニルアミノプロピル又は4-メタンスルホニ
ルアミノブチルである。
【００２６】低級アルカンスルホニル- 低級アルコキシ
は、例えば、C 1 -C7 アルカンスルホニル-C1 -C4 アル
コキシ、例えば、メタンスルホニルメトキシ又は3-メタ
ンスルホニル-2- ヒドロキシ- プロピルオキシである。
低級アルカンスルホニル- 低級アルキルは、例えば、C
1 -C7 アルカンスルホニル-C1 -C4 アルキル、例えば、
エタンスルホニルメチル、2-エタンスルホニルエチル、
3-エタンスルホニルプロピル又は3-(1,1- ジメチル- エ
タンスルホニル) プロピルである。低級アルケニルは、
C 1 -C7 アルケニル、例えば、ビニル又はアリルであ
る。低級アルケニルオキシは、例えば、C 1 -C7 アルケ
ニルオキシ、例えば、アリルオキシである。低級アルケ
ニルオキシカルボニルは、例えば、C 1 -C7 アルケニル
オキシカルボニル、例えば、ビニルオキシカルボニル又
はアリルオキシカルボニルである。低級アルケニルオキ
シ- 低級アルコキシは、C 1 -C7 アルケニルオキシ-C1
-C 4 アルコキシ、例えば、アリルオキシメトキシであ
る。低級アルケニルオキシ- 低級アルキルは、C 1 -C7
アルケニルオキシ-C1 -C4アルキル、例えば、アリルオ
キシメチルである。低級アルコキシは、C 1 -C7 アルコ
キシ、好ましくはC 1 -C5 アルコキシ、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、
ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、
tert- ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキ
シ又はヘプチルオキシ基である。
【００２７】低級アルコキシカルボニルは、例えば、C
1 -C7 アルコキシカルボニル、好ましくはC 1 -C5 アル
コキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロ
ピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソ
ブチルオキシカルボニル、sec-ブチルオキシカルボニ
ル、tert- ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル又はヘキシルオキシカルボニル又はヘプチルオ
キシカルボニル基である。低級アルコキシカルボニルア
ミノ- 低級アルコキシは、例えば、C 1 -C7 アルコキシ
カルボニルアミノ-C2 -C7 - アルコキシ、好ましくはC
2 -C5 アルコキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルコキ
シ、例えば、メトキシカルボニルアミノ-C 2 -C7 - アル
コキシ、例えば、エトキシカルボニルアミノ-C2 -C7 -
アルコキシ、プロピルオキシカルボニルアミノ-C2 -C7
- アルコキシ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ-C
2 -C7 - アルコキシ、ブチルオキシカルボニルアミノ-C
2 -C 7 - アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミ
ノ-C2 -C7 - アルコキシ、sec-ブチルオキシカルボニル
アミノ-C2 -C7 - アルコキシ又はtert- ブチルオキシカ
ルボニルアミノ-C2 -C7 - アルコキシであって、C 2 -C
7 - アルコキシが例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキシル
オキシであるものである。低級アルコキシカルボニルア
ミノ- 低級アルキル、例えば、C 1 -C7 アルコキシカル
ボニルアミノ-C2 -C7 - アルキル、好ましくはC 2 -C5
アルコキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルキル、例え
ば、メトキシカルボニルアミノ-C2 -C7 -アルキル、エ
トキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルキル、プロピル
オキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルキル、イソプロ
ピルオキシカルボニルアミノ-C2 -C 7 - アルキル、ブチ
ルオキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルキル、イソブ
チルオキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルキル、sec-
ブチルオキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルキル又は
tert- ブチルオキシカルボニルアミノ-C2 -C7 - アルキ
ルであって、C 2 -C7 - アルキルが例えば、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである
ものである。
【００２８】低級アルコキシカルボニル- 低級アルコキ
シは、C 1 -C4 アルコキシカルボニル-C 1 -C 4 アルコ
キシ、例えば、メトキシカルボニル- 若しくはエトキシ
カルボニル- メトキシ、2-メトキシカルボニル- 若しく
は2-エトシカルボニル- エトキシ、2-若しくは3-メトキ
シカルボニル- 又は2 若しくは3-エトキシメルボニル-
プロピルオキシ又は4-メトキシカルボニル若しくは4-エ
トキシカルボニル- ブチルオキシ、特にメトキシカルボ
ニル- 若しくはエトキシカルボニル- メトキシ又は3-メ
トキシカルボニル- 若しくは3-エトキシカルボニル- プ
ロピルオキシである。低級アルコキシカルボニル- 低級
アルキルは、例えば、C 1 -C4 アルコキシカルボニル-C
1 -C 4 アルキル、例えば、メトキシカルボニル- 若し
くはエトキシカルボニル- メチル、2-メトキシカルボニ
ル- 若しくは2-エトシカルボニル- エチル、3-メトキシ
カルボニル- 若しくは3-エトキシメルボニル- プロピル
又は4-エトキシカルボニルブチルである。
【００２９】低級アルコキシイミノ- 低級アルキルは、
例えば、N-(C 1 -C 4 アルコキシ)イミノ-C2 -C4 アル
キル、例えば、3-メトキシエミノプロピルである。低級
アルコキシ- 低級アルケニルは、例えば、C 1 -C 4アル
コキシ-C2 -C4 アルケニル、例えば、4-メトキシ-but-2
- エンイルである。低級アルコキシ- 低級アルケニルオ
キシは、例えば、C 1 -C 4アルコキシ-C2-C4 アルケニ
ルオキシ、例えば、4-メトキシbut-2-エンイルである。
低級アルコキシ- 低級アルコキシは、例えば、C 1 -C 4
アルコキシ-C2 -C4 アルコキシ、例えば、2-メトキシ-
、2-エトキシ- 又は2-プロピルオキシ- エトキシ、3-
メトキシ若しくは3-エトキシ- プロピルオキシ又は4-メ
トキシブチルオキシ、特に3-メトキシプロピルオキシ又
は4-メトキシブチルオキシである。
【００３０】低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級ア
ルキルは、例えば、C 1 -C 4アルコキシ-C1 -C4 アルコ
キシ-C1 -C4 アルキル、例えば、2-メトキシ、2-エトキ
シ又は2-プロピルオキシ- エトキシメチル、2-(2- メト
キシ- 、2-エトキシ- 又は2-プロピルオキシ- エトキ
シ) エチル、3-(3- メトキシ- 若しくは3-エトキシ- プ
ロピルオキシ) プロピル又は4-(2- メトキシブチルオキ
シ) ブチル、特に、2-(3- メトキシプロピルオキシ）エ
チル又は2-(4- メトキシブチルオキシ) エチルである。
低級アルコキシ- 低級アルキルは、例えば、C 1 -C 4ア
ルコキシ-C1 -C4 アルキル、例えば、エトキシメチル、
プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、2-メトキ
シ- 、2-エトキシ- 若しくは2-プロピルオキシ- エチ
ル、3-メトキシ-若しくは3-エトキシ- プロピル又は4-
メトキシブチル、特に3-メトキシプロピル又は4-メトキ
シブチルである。低級アルキルは、直鎖又は分枝及び/
又は架橋であることができ、そして例えば、対応のC 1
-C7 アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ミソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、又はペンチル、ヘキシル又はヘプチル基であ
る。低級アルキルR 2 又はR 3 は、特にC 2 -C7 アルキ
ル、低級アルキルR 5 又はR 7 は、特に分枝C 3 -C7 ア
ルキルであり、低級アルキルR 8 又はR 3 は、例えば、
直鎖、分枝又は架橋C 3 -C7 アルキルである。
【００３１】低級アルキルアミノは、例えば、C 1 -C4
アルキルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチ
ルアミノ又はtert- ブチルアミノである。低級アルキル
アミノ- 低級アルコキシは、例えば、C 1 -C4 アルキル
アミノ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、プロピルアミノ
メトキシ、2-メチルアミノ- 、2-エチルアミノ- 、2-プ
ロピルアミノ- 若しくは2-ブチルアミノ- エトキシ、3-
エチルアミノ- 若しくは3-プロピルアミノ- プロピルオ
キシ又は4-メチルアミノブトキシである。低級アルキル
アミノ- 低級アルキルは、例えば、C 1 -C4 アルキルア
ミノ-C 1-C 4 アルキル、例えば、プロピルアミノメチ
ル、2-メチルアミノ- 、2-エチルアミノ- 、2-プロピル
アミノ- 若しくは2-ブチルアミノ- エチル、3-エチルア
ミノ- 若しくは3-プロピルアミノ- プロピル又は4-メチ
ルアミノブチルである。
【００３２】低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキ
シは、例えば、N-C 1 -C7 アルキルカルバモイル-C 1 -
C 4 アルコキシ、例えば、メチル- 若しくはジメチル-
カルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、メチルカ
ルバモイルメチル、2-メチルカルバモイルエチル又は3-
メチルカルバモイルプロピルである。低級アルキレンで
あって、その遊離の価が互いに隣接し又は互いに対して
1,3-、1,4-又は1,5-位にある炭素原子から生じているも
のは、例えば、1,3-プロピレン、1,2-エチレン又は1,3
-、2,3-又は1,4-ブチレン又は1,3-、2,3-、2,4-又は1,5
-ブチレンである。低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低
級アルコキシは、例えば、N-C 1 -C 4アルキルチオ-C 1
-C 4 ( ヒドロキシ)-アルコキシ、例えば、2-ヒドロキ
シ-3- メチルチオプロピルオキシである。低級アルキル
チオは、例えば、C 1 -C7 アルキルチオ、好ましくはC
1 -C 5アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert- ブチルチオ、ペ
ンチルチオ又はヘキシルチオ又はヘプチルチオ基であ
る。
【００３３】低級アルキルチオ- 低級アルコキシは、例
えば、N-C 1 -C 4アルキルチオ-C 1-C 4 アルコキシ、
例えば、メチルチオ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、メ
チルチオメトキシ、2-メチルチオエトキシ又は3-メチル
チオプロピルオキシである。低級アルキルチオ- 低級ア
ルキルは、例えば、N-C 1 -C 4アルキルチオ-C 1 -C 4
アルキル、例えば、メチルチオ-C 1 -C 4 アルキル、例
えば、メチルチオメチル、2-メチルチオエチル又は3-メ
チルチオプロピルである。オクソ- 低級アルコキシカル
ボニルは、例えば、オクソ-C 1 -C 4 アルコキシ、例え
ば、3,3-ジメチル-2- オクソ- ブチルオキシである。フ
ェニル- 低級アルコキシカルボニルは、例えば、フェニ
ル-C 1 -C 4 アルコキシカルボニル、例えば、ベンジル
オキシカルボニル、1-若しくは2-フェニルエトキシカル
ボニル、3-フェニルプロピルオキシカルボニル又は4-フ
ェニルブチルオキシカルボニルである。フェニル- 低級
アルコキシカルボニルオキシは、例えば、フェニル-C 1
-C 4アルコキシカルボニルオキシ、例えば、ベンジル
オキシカルボニルオキシ、1-若しくは2-フェニルエトキ
シカルボニルオキシ、3-フェニルプロピルオキシカルボ
ニルオキシ又は4-フェニルブチルオキシカルボニルオキ
シである。
【００３４】フェニル- 低級アルコキシ- 低級アルコキ
シは、例えば、フェニル-C 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C
4 アルコキシ、例えば、ベンジルオキシエトキシ、1-若
しくは2-フェニルエトキシエトキシ、3-ベンジルオキシ
プロピルオキシ、2-フェニルプロピルオキシ- エトキ
シ、3-フェニルプロピルオキシプロピルオキシ又は4-ベ
ンジルオキシブチルオキシである。フェニル- 低級アル
キルは、例えば、フェニル-C 1 -C 4 アルキル、例え
ば、ベンジル、1-若しくは2-フェニルエチル、3-フェニ
ルプロピル又は4-フェニルブチルである。ナフチル- 低
級アルキルは、例えば、ナフチル-C 1 -C 4 アルキル、
例えば、ベンジル、1-若しくは2-ナフチル- エチル、3-
ナフチルプロピル又は4-ナフチルブチルである。ピペリ
ジノ- 低級アルコキシは、例えば、ピペリジノ-C 1 -C
4 アルコキシ、例えば、ピペリジノメトキシ、2-ピペリ
ジノエトキシ又は3-ピペリジノプロピルオキシである。
ピペリジノ- 低級アルキルは、例えば、ピペリジノ-C 1
-C 4 アルキル、例えば、ピペリジノメチル、2-ピペリ
ジノエチル又は3-ピペリジノプロピルである。
【００３５】ポリハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ
- 低級アルコキシは、例えば、トリフルオロ-C1 -C7 ア
ルカン- スルホニル-C1 -C7 アルコキシ、例えば、トリ
フルオロメタンスルホニルアミノブチルオキシである。
ポリハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキ
ルは、例えば、トリフルオロ-C1 -C7 アルカン- スルホ
ニル-C1 -C7 アルキル、例えば、トリフルオロメタンス
ルホニルアミノブチルである。ポリハロ- 低級アルコキ
シは、例えば、トリ- ハロ-C 1 -C 4 アルコキシ、例え
ば、トリフルオロメトキシ又は2,2,2-トリクロロエトキ
シである。ポリハロ- 低級アルキルは、例えば、トリ-
ハロ-C 1 -C 4 アルキル、例えば、トリフルオロメチル
又は2,2,2-トリクロロエチルである。ピリジル- 低級ア
ルコキシ- 低級アルコキシは、例えば、ピリジル-C 1 -
C 4アルコキシ-C2 -C 4アルコキシ、例えば、2-ピリジ
ルメトキシエトキシ、1-若しくは2-ピリジルエトキシエ
トキシ、3-ピリジルメトキシプロピルオキシ、2-ピリジ
ルプロピルオキシエトキシ、3-ピリジルプロピルオキシ
プロピルオキシ又は4-ピリジルメトキシブチルオキシで
ある。ピリジル- 低級アルコキシであって部分的に水素
化され又はN-酸化されることもできるものは、例えば、
ピリジル-C 1 -C 4 アルコキシ、テトラヒドロピリジル
-C 1 -C 4 アルコキシ又はN-オキシドピリジル-C 1 -C
4 アルコキシ、例えば、ピリジルメトキシ、テトラヒド
ロピリジルメトキシ、N-オキシドピリジルメトキシ、1-
若しくは2-ピリジルエトキシ、3-ピリジルプロピルオキ
シ、2-ピリジルプロピルオキシ、3-ピリジルプロピルオ
キシ又は4-ピリジルブチルオキシである。
【００３６】ピリジル- 低級アルキルは、例えば、ピリ
ジル-C 1 -C 4 アルキル、例えば、ピリジルメチル、1-
若しくは2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル又は4-
ピリジルブチルである。ピリミジニル- 低級アルキル
は、例えば、ピリミジニル-C 1 -C 4 アルキル、例え
ば、ピリミジルメチル、1-若しくは2-ピリミジルエチ
ル、3-ピリミジルプロピル又は4-ピリミジルブチルであ
る。キノーリニル- 低級アルキルは、例えば、キノーリ
ニル-C 1 -C 4 アルキル、キノーリニルメチル、1-若し
くは2-キノーリニルエチル、3-キノーリニルプロピル又
は4-キノーリニルブチルである。ピリミジニルチオ- 低
級アルコキシは、ピリミジルチオ- C 1 -C 4 アルコキ
シ、例えば、ピリミジルチオメトキシ、1-若しくは2-ピ
リミジルチオエトキシ、3-ピリミジルチオプロポキシ又
は4-ピリミジルチオブチルオキシである。ピリミジニル
チオ- 低級アルキルは、ピリミジルチオ- C 1 -C 4 ア
ルキル、例えば、ピリミジルチオメチル、1-若しくは2-
ピリミジルチオエチル、3-ピリミジルチオプロピル又は
4-ピリミジルチオブチルである。
【００３７】ピロリジノ- 低級アルコキシは、例えば、
ピロリジノ-C2 -C4 アルコキシ、例えば、2-ピロリジノ
エトキシ又は3-ピロリジノプロピルオキシである。ピロ
リジノ- 低級アルキルは、例えば、ピロリジノ-C2 -C4
アルキル、例えば、ピロリジノメチル、2-ピロリジノエ
チル又は3-ピロリジノプロピルである。S,S-ジオクソチ
オモルフォリノ- 低級アルコキシは、例えば、S,S-ジオ
クソチオモルフォリノ- C 1 -C 4 アルコキシ、例え
ば、S,S-ジオクソチオモルフォリノメトキシ又は2-(S,S
- ジオクソ)-チオモルフォリノメトキシである。S,S-ジ
オクソチオモルフォリノ- 低級アルキルは、例えば、S,
S-ジオクソチオモルフォリノ- C 1 -C 4 アルキル、例
えば、S,S-ジオクソチオモルフォリノメチル又は2-(S,S
- ジオクソ)-チオモルフォリノメチルである。S-オクソ
チオモルフォリノ- 低級アルコキシは、例えば、S-オク
ソチオモルフォリノ- C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、
S-オクソチオモルフォリノメトキシ又は2-(S- オクソ)-
チオモルフォリノメトキシである。S-オクソチオモルフ
ォリノ- 低級アルキルは、例えば、S-オクソチオモルフ
ォリノ- C 1 -C 4 アルキル、例えば、S-オクソチオモ
ルフォリノメチル又は2-(S- オクソ)-チオモルフォリノ
エチルである。
【００３８】チアゾリニルチオ- 低級アルコキシは、チ
アゾリニルチオ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、チアゾ
リニルチオメトキシ、1-若しくは2-チアゾリニルチオエ
トキシ、3-チアゾリニルチオプロピルオキシ又は4-チア
ゾリニルチオブチルオキシである。チアゾリニルチオ-
低級アルキルは、チアゾリニルチオ-C 1 -C 4 アルキ
ル、例えば、チアゾリニルチオメチル、1-若しくは2-チ
アゾリニルチオエチル、3-チアゾリニルチオプロピル又
は4-チアゾリニルチオブチルである。チアゾールイル-
低級アルコキシは、例えば、チアゾールイル-C 1 -C 4
アルコキシ、例えば、チアゾールイルメトキシ、1-若し
くは2-チアゾールイルエトキシ、3-チアゾールイルプロ
ピルオキシ又は4-チアゾールイルブチルオキシである。
【００３９】チエニル- 低級アルコキシ- 低級アルコキ
シは、例えば、チエニル-C 1 -C 4アルコキシ-C2 -C4
アルコキシ、例えば、2-チエニルメトキシエトキシ、1-
若しくは2-チエニルエトキシエトキシ、3-チエニルメト
キシプロピルオキシ、2-チエニル- プロピルオキシエト
キシ、3-チエニルプロピルオキシプロピルオキシ又は4-
チエニルメトキシブチルオキシである。チエニル- 低級
アルキルは、例えば、チエニル-C 1 -C 4 アルキル、例
えば、チエニルメチル、1-若しくは2-チエニル- エチ
ル、3-チエニルプロピル又は4-チエニルブチルである。
トリ- ハロ- 低級アルカノイルオキシは、例えば、トリ
フルオロアセチルオキシである。トリ- 低級アルキルシ
リルオキシは、例えば、トリメチルシリルオキシ、ジメ
チル( ブチル) シリルオキシ又はトリブチルシリルオキ
シである。
【００４０】塩形成基をもつ化合物の塩は、特に酸添加
塩、例えば、塩基との塩であり又は、幾つかの塩形成基
は、混合塩又は内部塩であることもできる。このような
塩は、例えば、酸基、例えば、カルボキシ基をもつ式
(I) の化合物により形成され、そして例えば、好適な塩
基とのその塩、例えば、元素周期律表のIa、Ib、IIa 及
びIIb 族の金属から得られた非毒性金属塩、例えば、ア
ルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウム又はカリウム
塩、又はアルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム又
はカルシウム塩、また亜鉛塩又はアンモニウム塩、並び
に有機アミン、例えば、非置換又はヒドロキシ- 置換モ
ノ- 、ジ- 又はトリ- アルキルアミン、特にモノ- 、ジ
- 又はトリ- 低級アルキルアミンにより形成された塩、
又は第四アンモニウム塩基、例えば、メチル- 、エチル
- 、ジエチル- 若しくはトリエチル- アミン、モノ- 、
ビス- 又はトリス-(2-ヒドロキシ- 低級アルキル) アミ
ン、例えば、エタノール- 、ジエタノール- 若しくはト
リエタノール- アミン、トリス( ヒドロキシメチル) メ
チルアミン又は2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、N,N-
ジ- 低級アルキル-N-(ヒドロキシ- 低級アルキル)-アミ
ン、例えば、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-ア
ミン、又はN-メチル-D- グルコサミン、あるいは第四ア
ンモニウム・ヒドロキシド、例えば、テトラブチル-ア
ンモニウム・ヒドロキシドとの塩、である。
【００４１】塩基基、例えば、アミノ基をもつ式(I) の
化合物は、例えば、好適な無機酸、例えば、ハロゲン化
水素酸、例えば、塩化水素酸又は塩化臭素酸、又は1 又
は両方のプロトンの置換をもつ硫酸、1 又は両方のプロ
トンの置換をもつリン酸、例えば、オルトリン酸又はメ
タリン酸、又は1 又は両方のプロトンの置換をもつピロ
リン酸、又は有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸又
はホスホン酸又はN-置換スルファミン酸、例えば、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、琥珀酸、マレイン
酸、ヒドロマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカリン酸、グルク
ロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サ
リシル酸、4-アミノサリシル酸、2-フェノキシ安息香
酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又
はイソニコチン酸、並びにアミノ酸、例えば、先に挙げ
たα- アミノ酸、そしてメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2- スルホン
酸、2-若しくは3-ホスホグリセレート、グルコース-6-
ホスフェート、又はN-シクロヘキシルスルファミン酸(
シクラメート形成性) 、又は他の酸有機化合物、例え
ば、アルコルビン酸と、酸添加塩を、形成することがで
きる。酸おおよび塩基基をもつ式(I) の化合物は、分子
内塩を形成することもできる。
【００４２】単離及び精製目的のために、医薬として許
容されない塩を使用することもできる。式(I) の化合物
は、医薬活性成分、例えば、以下の式(II):
【化２０】 ｛式中、R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂
肪族、芳香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基であっ
て脂肪族により、アリール脂肪族により又は複素アリー
ル脂肪族によりエーテル化されたあるいはヒドロキシ-
保護基により保護されたヒドロキシ基、又は脂肪族によ
りエーテル化されたメルカプト基であり、そしてR
2 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、アリ
ール脂肪族又は複素アリール脂肪族の基であり、又はR
1 及びR 2 が、一緒になって2 価の脂肪族基を形成し、
R 4 が、水素、低級アルキル又は低級アルカノイルであ
り、R 5 が、水素又は、R 4 が低級アルキルの場合に、
低級アルキルであることができ、R 10が、脂肪族、環式
脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族又はアリール脂肪族基であ
り、そしてR 11が、脂肪族、環式脂肪族又は複素芳香族
- 脂肪族基である。｝により表される化合物、又はその
塩であって、例えば、抗高血圧剤として使用されること
ができるものの製造において、価値のある中間体であ
る。
【００４３】式(I) の化合物は、レニン(renin) 阻害剤
として有効であり、そしてそれ故に抗高血圧剤として使
用されることができる上記式(II)のδ- アミノ- γ- ヒ
ドロキシ- ω- アリール- アルカン酸アミドであって、
式中、R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪
族、芳香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基であって
脂肪族により、アリール脂肪族により又は複素アリール
脂肪族によりエーテル化されたあるいはヒドロキシ- 保
護基により保護されたヒドロキシ基、又は脂肪族により
エーテル化されたメルカプト基であり、そしてR 2 が、
脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、アリール脂
肪族又は複素アリール脂肪族の基であり、又はR 1 及び
R 2 が、一緒になって2 価の脂肪族基を形成し、R
4 が、水素、脂肪族又はアリール脂肪族基又はアミノ-
保護基であり、そしてR 5 が、水素又は脂肪族基であ
り、R 10が、低級アルキル、低級アルケニル、環式アル
キル又はアリール- 低級アルキルであり、そして
【００４４】R 11が、低級アルキル、環式アルキル、遊
離又は脂肪族によりエステル化又はエーテル化されたヒ
ドロキシ- 低級アルキル; アミノ- 低級アルキルであっ
て非置換、又は低級アルキレンにより、ヒドロキシ- 、
低級アルコキシ- 又は低級アルカノイルキシ- 低級アル
キレンにより、非置換又はN'- 低級アルカノイル化又は
N'- 低級アルキル化アザ- 低級アルキレンにより、オキ
サ- 低級アルキレンにより又は場合によりS-酸化された
チア- 低級アルキレンによりN-低級アルカノイル化、N-
モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキル化又はN,N-ジ置換
されたもの; 遊離又はエステル化又はアミド化されたカ
ルボキシ- 低級アルキル、遊離又はエステル化又はアミ
ド化されたジカルボキシ- 低級アルキル、遊離又はエス
テル化又はアミド化されたカルボキシ-(ヒドロキシ)-低
級アルキル、遊離又はエステル化又はアミド化されたカ
ルボキシ環式アルキル- 低級アルキル、シアノ- 低級ア
ルキル、低級アルカンスルホニル- 低級アルキル、非置
換又はN,N-ジ- 低級アルキル化スルファモイル- 低級ア
ルキル又は複素アリール基であって、炭素原子を介して
結合され、そして場合により水素化され、及び/ 又はオ
クソ- 置換され、又は炭素原子を介して結合され、そし
て場合により水素化され及び/ 又はオクソ-置換された
複素アリール基により低級アルキル置換されたもの、で
あるもの、及びそれらの塩、のための特に価値のある中
間体である。
【００４５】式(I) の化合物は、以下の式(IIa):
【化２１】 ｛式中、R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環の環
式アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低級ア
ルキル、又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル- 低級
アルキル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低級ア
ルキル、場合により部分的に水素化された又はN-酸化さ
れたピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級アル
キル又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非置換
又はそのフェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されたもの、であり、R 4
が、水素、低級アルキル又は低級アルカノイル、特に水
素であり、R 5 が、水素又は、R 4 が低級アルキルのと
き、水素又は低級アルキルであり、R 6 、R 7 、R 8 及
びR 9 が、式(Ia)の下で定義したものと同じであり、R
10が、低級アルキル、低級アルケニル、環式アルイル又
はアリール- 低級アルキルであり、R 11が、低級アルキ
ル、環式アルキル、遊離又は脂肪族によりエステル化又
はエーテル化されたヒドロキシ- 低級アルキル; アミノ
- 低級アルキルであって非置換、又は低級アルキレンに
より、ヒドロキシ- 、低級アルコキシ- 又は低級アルカ
ノイルキシ- 低級アルキレンにより、非置換又はN'- 低
級アルカノイル化又はN'- 低級アルキル化アザ- 低級ア
ルキレンにより、オキサ- 低級アルキレンにより又は場
合によりS-酸化されたチア- 低級アルキレンによりN-低
級アルカノイル化、N-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アル
キル化又はN,N-ジ置換されたもの; 遊離又はエステル化
又はアミド化されたカルボキシ- 低級アルキル、遊離又
はエステル化又はアミド化されたジカルボキシ- 低級ア
ルキル、遊離又はエステル化又はアミド化されたカルボ
キシ-(ヒドロキシ)-低級アルキル、遊離又はエステル化
又はアミド化されたカルボキシ環式アルキル- 低級アル
キル、シアノ- 低級アルキル、低級アルカンスルホニル
- 低級アルキル、非置換又はN,N-ジ- 低級アルキル化ス
ルファモイル- 低級アルキル又は複素アリール基であっ
て、炭素原子を介して結合され、そして場合により水素
化され、及び/ 又はオクソ- 置換され、又は炭素原子を
介して結合され、そして場合により水素化され及び/ 又
はオクソ-置換された複素アリール基により低級アルキ
ル置換されたもの、である。｝により表される化合物、
並びに、好ましくは、
【００４６】｛式中、R 2 が、分枝C 1 -C4 アルキル、
例えば、イソプロピル又は3-〜5-員環の環式アルキル-C
1 -C 4 アルキル、例えば、シクロプロピルメチルであ
り、R 4 が、水素、C 1 -C4 アルキル、例えば、メチ
ル、又はC 1 -C4 アルカノイル、例えば、アセチル、特
に水素であり、R 5 が、水素又は、R 4 がC 1 -C4 アル
キルの場合、水素又はC 1 -C 4アルキル、例えば、メチ
ルであり、R 6 が、水素であり、R 7 が、C 1 -C4 アル
キル、例えば、メチル又はtert- ブチル、C 1 -C4 アル
コキシ-C 1 -C 4 アルキル、例えば、3-メトキシ- プロ
ピル、C 1 -C4 アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ、例え
ば、3-メトキシプロピルオキシ、C 1 -C 4アルコキシ-C
1 -C 4 アルコキシ-C 1 -C 4 アルキル、例えば、3-メ
トキシブチル、フェニル-C 1 -C 4 アルコキシ、例え
ば、ベンジルオキシ、ピリジル-C 1 -C 4 アルコキシ、
例えば、ピリジルメトキシ、C 1 -C 4アルキルチオ-C 1
-C 4 アルコキシ、例えば、3-メチルチオプロピルオキ
シ、C 1 -C 4アルカンスルホニル-C 1-C 4 アルコキ
シ、例えば、3-メタンスルホニルプロピルオキシ、C 1
-C 4アルカノイル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、3-ア
セトキシプロピルオキシ、C 1 -C 4アルコキシカルボニ
ル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、メトキシ- 若しくは
エトキシ- カルボニルメトキシ、カルバモイル-C 1 -C
4 アルコキシ、例えば、カルバモイルメトキシ、又はジ
-C 1 -C 4 アルキルカルバモイル-C 1 -C 4 アルコキ
シ、例えば、ジメチルカルバモイルメトキシであり、
【００４７】R 8 が、水素、C 1 -C 4アルキル、例え
ば、メチル又はtert- ブチル、ヒドロキシ又はC 1 -C 4
アルコキシ、例えば、メトキシであり又はR 9 と一緒に
なってC 1 -C 4アルキレンジオキシ、例えば、メチレン
ジオキシ又はエチレンジオキシであり、R 9 が、水素で
あり又はR 8 と一緒になってC 1 -C 4アルキレンジオキ
シ、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシで
あり、R 10が、分枝C 1 -C 4アルキル、例えば、イソプ
ロピルであり、そして
【００４８】R 11が、カルバモイル-C 1 -C 4 アルキ
ル、例えば、2-若しくは3-カルバモイルプロピル、2-(3
- カルバモイル) プロピル又は1-(2- カルバモイル-2-
メチル) プロピル、N-C 1 -C 4アルキルカルバモイル-C
1 -C 4 アルキル、例えば、3-(N- メチル- カルバモイ
ル) プロピル、2-[1-(N-メチルカルバモイル)]プロピ
ル、1-[2-(N-メチルカルバモイル)]プロピル、特に1-[2
(R)-(N- メチルカルバモイル)]プロピル、N,N-ジ-C 1 -
C 4 アルキルカルバモイル-C 1 -C 4 アルキル、例え
ば、N,N-ジメチルカルバモイルメチル又は2-(N,N- ジメ
チルカルバモイル) エチル、3-(N,N- ジメチル- カルバ
モイル) プロピル、モルフォリノ-C 1 -C 4 アルキル、
例えば、2-モルフォリノエチル、3-モルフォリノプロピ
ル又は1-(2- モルフォリノ-2- メチル) プロピル、チオ
モルフォリノ-C 1 -C 4 アルキル、例えば、2-チオモル
フォリノエチル、4-(1-C 1 -C 4 アルカノイルピリジ
ル)-C 1 -C 4アルキル、例えば、2-[4-(1-アセチル) ピ
リジニル] エチル、2-オクソ- ピロリジニル-C 1 -C 4
アルキル、例えば、2-オクソピロリジン-5(S)-イルメチ
ル又は2-オクソピロリジン-5(R)-イルメチルである。｝
により表される化合物又はそれらの塩の製造に特に好適
である。
【００４９】式(I) の化合物は、式(IIa) 中、R 2 が、
分枝C 1 -C4 アルキル、例えば、イソプロピルであり、
R 4 、R 5 、R 6 及びR 9 が水素であり、R 7 が、C 1
-C4 アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、3-メト
キシプロピルオキシ、又はC 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C
4 アルキル、例えば、3-メトキシブチルであり、R
8 が、C 1 -C 4アルキル、例えば、イソプロピル又はte
rt- ブチル、又はC 1 -C 4アルコキシ、例えば、メトキ
シであり、R 10が、分枝C 1 -C 4アルキル、例えば、イ
ソプロピルであり、そしてR 11が、カルバモイル-C 1 -
C 4 アルキル、例えば、2-若しくは3-カルバモイルプロ
ピル、2-(3- カルバモイル) プロピル又は1-(2- カルバ
モイル-2- メチル) プロピル、N-C 1 -C 4アルキルカル
バモイル-C 1 -C 4 アルキル、例えば、3-(N- メチル-
カルバモイル) プロピル、2-[1-(N-メチルカルバモイ
ル)]プロピル、1-[2-(N-メチルカルバモイル)]プロピ
ル、特に1-[2(R)-(N- メチルカルバモイル)]プロピル、
N,N-ジ-C 1 -C 4 アルキルカルバモイル-C 1 -C 4 アル
キル、例えば、N,N-ジメチルカルバモイルメチル又は2-
(N,N- ジメチルカルバモイル) エチル、3-(N,N- ジメチ
ル- カルバモイル) プロピル、モルフォリノ-C 1 -C 4
アルキル、例えば、2-モルフォリノエチル、3-モルフォ
リノプロピル又は1-(2- モルフォリノ-2- メチル) プロ
ピル、チオモルフォリノ-C 1 -C 4 アルキル、例えば、
2-チオモルフォリノエチル、4-(1-C 1 -C 4 アルカノイ
ルピリジル)-C 1 -C 4アルキル、例えば、2-[4-(1-アセ
チル) ピリジニル] エチル、2-オクソ- ピロリジニル-C
1 -C 4 アルキル、例えば、2-オクソピロリジン-5(S)-
イルメチル又は2-オクソピロリジン-5(R)-イルメチルで
ある、化合物又はそれらの塩の製造にとりわけ好適であ
る。
【００５０】式(I) の中間体を、例えば以下のような常
法により式(II)のレニン阻害剤に変換する:式(I) の化
合物であって、式中、R 1 がホルミル、遊離又はエステ
ル化カルボキシ又はヒドロキシメチルであり、R 4 がア
ミノ- 保護基であり、そしてR 5 が水素であるものにお
いて、存在してもよい遊離又はエステル化されたカルボ
キシル基を常法により, 例えば、トルエン中ジブチルア
ルミニウム・ヒドリドにより、ホルミル基に還元し、又
は存在してもよいヒドロキシメチル基を常法により、例
えば、ジメチル・スルホキシド/ ジクロロメタン中ピリ
ジン/ 3 酸化硫黄により、ホルミル基に酸化し、式中R
3 がホルミル基である式(I) の対応アルデヒドを、エー
テル性溶液中で1,2-ジブロモブタンの存在中、マグネシ
ウム及び以下の式:
【化２２】 ｛式中、X 1 がハロゲン、例えば、臭素である。｝によ
り表される化合物と、反応させ、得られた以下の式(I
V):
【化２３】 により表される化合物を、例えば、酸条件下で、例え
ば、p-トルエンスルホン酸モノヒドレートの存在中、ア
セトン・ケタール、例えば、アセトン・ジ- 低級アルキ
ル・ケタール、例えば、2,2-ジメトキシプロパンと反応
させることにより、2 価の保護基X 2 、例えば、イソプ
ロピリデンによりそのアミノ及びヒドロキシ基において
一時的に保護し、得られたジアステレオ異性体混合物を
常法により、例えば、酢酸エチル/ ヘキサン(1:2) を溶
出液として使用するシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロ
マトグラフィーにより、その成分に分割し、そしてその
ベンジル基を、
【００５１】以下の式(V):
【化２４】 により表されるジアステレオ異性体から常法により、例
えば、炭素上パラジウムの存在中水添分解により、除去
し、常法により、例えば、N-メチルモルフォリン-N- オ
キシドの存在中、ペルルテネート、例えば、テトラプロ
ピルアンモニウム・ペルルテネートと反応させることに
より、その末端ヒドロキシメチル基を酸化してこれによ
りホルミル基に解放し、常法により、例えば、過マンガ
ン酸、例えば、過マンガン酸カリウムにより、そのホル
ミル基を酸化してカルボキシルに形成させ、常法によ
り、例えば、シアノホスホン酸エステル、例えば、シア
ノホスホン酸ジエチル・エステル、及び第三有機アミ
ン、例えば、トリエチルアミンの存在中、好ましくはN,
N-ジメチルホルムアミド中、得られた以下の式(VI):
【化２５】 により表される酸を、以下の式(VII):
【化２６】 により表されるアミンと縮合させ、そして常法により、
例えば、酸、例えば、環式エーテル、例えば、ジオキサ
ン中の塩酸による処理により、得られた式(VIII):
【化２７】 により表される化合物からその保護基を除去し、そして
所望により、本工程により獲得できる化合物を式(II)の
異なる化合物に変換し、獲得され得る異性体混合物を分
割し、そして/ 又は本工程により獲得され得る少なくと
も1 の塩- 形成基をもつ式(II)の化合物を塩に変換し又
は本工程により獲得され得る塩をその遊離の化合物又は
異なる塩に変換する。
【００５２】本発明は、特に、式中、R 1 が、低級アル
キル; 低級アルケニル;3- 〜8-員環環式アルキル;3- 〜
8-員環環式アルキル- 低級アルキル; フェニル又はナフ
チル基であって非置換又は、アミノ- 低級アルコキシ、
アミノ- 低級アルキル、アリール- 低級アルコキシ、カ
ルバモイル- 低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アル
キル、カルボキシ- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低級
アルキル、シアノ- 低級アルコキシ、シアノ-低級アル
キル、3-〜8-員環環式アルコキシ、3-〜8-員環環式アル
コキシ- 低級アルコキシ、3-〜8-員環環式アルコキシ-
低級アルキル、3-〜8-員環環式アルキル、ジ- 低級アル
キルアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキ
シ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルキル、ピリジル
- 低級アルコキシ、テトラヒドロピリジル- 低級アルコ
キシ、N-オキシドピリジル- 低級アルコキシ、チアゾー
ルイル- 低級アルコキシ、モルフォリノ- 低級アルコキ
シ、ピリジルチオ- 低級アルコキシ、N-オキシドピリジ
ルチオ- 低級アルコキシ、ピリジルチオ- 低級アルキ
ル、N-オキシドピリジルチオ- 低級アルキル、ハロ-(ヒ
ドロキシ)-低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級アルキ
ル、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキシ、イミダゾ
ールイルチオ- 低級アルキル、モルフォリノ- 低級アル
コキシ、モルフォリノ- 低級アルキル、N-モノ- 若しく
はN,N'- ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキ
シ、N-モノ-若しくはN,N'- ジ- 低級アルキルカルバモ
イル- 低級アルキル、場合によりN-酸化されたピリジル
- 低級アルキル、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若しく
はN'-低級アルカノイルピペラジノ- 低級アルコキシ、
N'- 低級アルキルピペラジノ-若しくはN'- 低級アルカ
ノイルピペラジノ- 低級アルキル、ナフチル、ナフチル
- 低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ- 低級アル
コキシ、低級アルカノイルアミノ- 低級アルキル、低級
アルカノイル- 低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ- 低級アルキル、低級アルカンスルホニル-(ヒドロキ
シ)-低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ-
低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ- 低級
アルキル、低級アルカンスルホニル- 低級アルコキシ、
低級アルカンスルホニル- 低級アルキル、低級アルケニ
ルオキシ、低級アルケニルオキシ-低級アルコキシ、
【００５３】低級アルケニルオキシ- 低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、
低級アルコキシカルボニル- 低級アルキル、低級アルコ
キシイミノ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アル
ケニル、低級アルコキシ- 低級アルケニルオキシ、低級
アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級ア
ルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アルキ
ル、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルキル
アミノ- 低級アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級ア
ルキル、低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アルキル
チオ- 低級アルキル、オクソ- 低級アルコキシ、ピペラ
ジノ- 低級アルコキシ、ピペラジノ- 低級アルキル、ピ
ペリジノ- 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級アルキ
ル、ポリハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ- 低級ア
ルコキシ、ポリハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ-
低級アルキル、ポリハロ- 低級アルコキシ、ポリハロ-
低級アルキル、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、ピ
リミジニルチオ- 低級アルキル、ピロリジノ- 低級アル
コキシ、ピロリジノ- 低級アルキル、S,S-ジオクソチオ
モルフォリノ- 低級アルコキシ、S,S-ジオクソチオモル
フォリノ- 低級アルキル、S-オクソチオモルフォリノ-
低級アルコキシ、S-オクソチオモルフォリノ- 低級アル
キル、チアゾールイルチオ- 低級アルコキシ、チアゾリ
ニルチオ-低級アルコキシ、チアゾールイルチオ- 低級
アルキル、チアゾリニルチオ- 低級アルキル及び/ 又は
チオモルフォリノにより、モノ- 、ジ- 若しくはトリ-
置換されたもの; 又はフェニル基であってベンゾ又はシ
クロヘキセノ環上融合物によりジ置換されたもの; 非置
換又は低級アルキル- 低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/
又はトリフルオロメチル- 置換フリール、チエニル、ピ
リジル、ピリミジニル、インドールイル又はキノールイ
ル基; 低級アルコキシ; 低級アルニルオキシ;フェニル-
低級アルコキシであって非置換又はそのフェニル部分
内で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又
はトリフルオロメチルにより置換されたもの;
【００５４】フリール- 低級アルコキシ、チエニル- 低
級アルコキシ、ピリジル- 低級アルコキシ又はキノーリ
ニル- 低級アルコキシ基であって非置換又はその環内で
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されたもの; 低級アルカノ
イルオキシ; トリ- ハロ- 低級アルカノイルオキシ; ベ
ンゾイルオキシ又はフェニル- 低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基であって非置換又は低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び/ 又はニト
ロにより置換されたもの; トリ- 低級アルキルシリルオ
キシ; ベンジル(ジ- 低級アルキル) シリルオキシ; 又
は低級アルキルチオであり、そしてR 2 が、低級アルキ
ル、3-若しくは8-員環の環式アルキル、3-若しくは8-員
環の環式アルキル- 低級アルキル; 又はフェニル- 低級
アルキル、ナフチル- 低級アルキル、フリール- 低級ア
ルキル、チエニル- 低級アルキル、場合により部分的に
水素化された又はN-酸化されたピリジル- 低級アルキ
ル、ピリミジニル- 低級アルキル又はキノーリニル- 低
級アルキル基であって非置換又はフェニル、ナフチル又
は複素アリール部分内で低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルにより置換
されたもの、であり、又はR 1 及びR 2 が、一緒になっ
て低級アルキレンであり、その遊離の価が、互いに隣接
した又は互いに対して1,3-、1,4-又は1,5-位にある炭素
原子から生じており、
【００５５】R 3 が、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、低級アルケニルオキシカルボニル又は非置換又
は低級アルキル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又
はトリフルオロメチル- 置換フェニル- 低級アルコキシ
カルボニル又はフェニルオキシカルボニル基であり、R
4 が、水素、低級アルキル、非置換又は低級アルキル-
、低級アルコキシ-、ハロ- 及び/ 又はトリフルオロメ
チル- 置換フェニル- 又はナフチル- 低級アルキル基、
低級アルカノイル、トリ- ハロ- 低級アルカノイル、非
置換又は低級アルキル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 、
トリフルオロメチル- 及び/ 又はニトロ- 置換ベンゾイ
ル又はフェニル- 低級アルコキシカルボニル基、トリ-
低級アルキルシリル又はベンジル-(ジ- 低級アルキル)
シリルであり、そしてR 5 が、水素又は低級アルキルで
ある、式(I) の化合物、又はその塩に関する。
【００５６】本発明は、とりわけ以下の式(Ib):
【化２８】 ｛式中、R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環の環
式アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低級ア
ルキル、又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル- 低級
アルキル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低級ア
ルキル、場合により部分的に水素化された又はN-酸化さ
れたピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級アル
キル又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非置換
又はそのフェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されたもの、であり、R 3
が、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
ケニルオキシカルボニル又は非置換又は低級アルキル-
、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオロ
メチル- 置換フェニル- 低級アルコキシカルボニル又は
フェニルオキシカルボニル基であり、
【００５７】R 4 が、水素、低級アルキル、非置換又は
低級アルキル- 、低級アルコキシ-ハロ- 及び/ 又はト
リフルオロメチル- 置換フェニル- 又はナフチル- 低級
アルキル基、低級アルカノイル、トリ- ハロ- 低級アル
カノイル、非置換又は低級アルキル- 、低級アルコキシ
- 、ハロ- 、トリフルオロメチル- 及び/ 又はニトロ-
置換ベンゾイル又はフェニル- 低級アルコキシカルボニ
ル基、トリ- 低級アルキルシリル又はベンジル-(ジ- 低
級アルキル) シリルであり、R 5 が、水素又は低級アル
キルであり、R 6 が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、環式アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキ
シ、カルボキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカル
ボニル- 低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキ
シ又はN-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモ
イル- 低級アルコキシであり、
【００５８】R 7 が、水素、低級アルキル、環式アルキ
ル、低級アルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ-
低級アルコキシ- 低級アルキル、環式アルコキシ- 低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ- 低級
アルキル、ヒドロキシ- 低級アルコキシ、ハロ-(ヒドロ
キシ)-低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル-(ヒド
ロキシ)-低級アルコキシ、アミノ- 低級アルキル、低級
アルキルアミノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキルアミ
ノ- 低級アルキル、低級アルカノイル- アミノ低級アル
キル、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級アルキ
ル、低級アルコキシイミノ- 低級アルキル、アミノ低級
アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級アルキキシ、ジ
- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルカノ
イルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ- 低級アルコキシ、オクソ- 低級アルコキシ、
低級アルコキシ、環式アルコキシ、低級アルケニルオキ
シ、環式アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ
- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルケニル、
低級アルケニルオキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキ
シ- 低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ- 低
級アルキル、低級アルカノイル- 低級アルコキシ、低級
アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニ
ル- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-
低級アルコキシ、アリール- 低級アルコキシ、チアゾー
ルイルチオ- 低級アルコキシ又はシアゾリニルチオ- 低
級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキ
シ、場合によりN-酸化ピリジルチオ- 低級アルコキシ、
ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アル
コキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、
カルバモイル- 低級アルコキシ、N-モノ- 若しくはN,N-
ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキシ、カル
ボキシ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボニル-低
級アルキル、カルバモイル- 低級アルキル又はN-モノ-
若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アル
キルであり、
【００５９】R 8 が、低級アルキル、ポリハロ- 低級ア
ルキル、低級アルコキシ- 低級アルキル、環式アルキル
- 低級アルキル、ヒドロキシ- 低級アルキル、低級アル
キルチオ- 低級アルキル、低級アルカンスルホニル- 低
級アルキル、場合により部分的に水素化された又はN-酸
化されたピリジル- 低級アルキル、チアゾールイルチオ
- 低級アルキス又はチアゾリニルチオ- 低級アルキル、
イミダゾールイルチオ- 低級アルキル、場合によりN-酸
化されたピリジルチオ- 低級アルキル、ピリミジニルチ
オ- 低級アルキル、アミノ- 低級アルキル、低級アルキ
ルアミノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキル- アミノ-
低級アルキル、低級アルカノイルアミノ- 低級アルキ
ル、低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ポ
リハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキ
ル、ピロリジノ- 低級アルキル、ピペリジノ- 低級アル
キル、ピペラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若
しくはN'- 低級アルカノイルピペラジノ- 低級アルキ
ル、モルフォリノ- 低級アルキル、チオモルフォリノ-
、S-オクソチオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソ
チオモルフォリノ- 低級アルキル、シアノ- 低級アルキ
ル、カルボキシ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル- 低級アルキル、カルバモイル- 低級アルキル、N-
モノ若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級
アルキル、環式アルキル;
【００６０】フェニル又はナフチルであって非置換又は
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アル
キルアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン及び/
又はトリフルオロメチルによりモノ- 、ジ- 若しくはト
リ- 置換されたもの; ヒドロキシ、低級アルコキシ、環
式アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、環式
アルコキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級アルコ
キシ; フェニル- 低級アルコキシ又はナフチル- 低級ア
ルコキシであって非置換又は低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ- 低級アル
キルアミノ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルに
よりモノ- 、ジ- 若しくはトリ- 置換されたもの; 低級
アルコキシ、ポリハロ- 低級アルコキシ、低級アルキル
チオ- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級
アルコキシ、場合により水素化された複素アリール- 低
級アルコキシ、場合により部分的に又は全体的に水素化
された複素アリールチオ- 低級アルコキシ、例えば、チ
アゾールイルチオ- 低級アルコキシ又はチアゾリニルチ
オ- 低級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アル
コキシ、場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級ア
ルコキシ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、アミノ
- 低級アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級アルコキ
シ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低級ア
ルカノイル- アミノ- 低級アルコキシ、低級アルカンス
ルホニルアミノ- 低級アルコキシ、ポリハロ- 低級アル
カンスルホニル- アミノ- 低級アルコキシ、ピロリジノ
- 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級アルコキシ、ピペ
ラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ若しくはN'- 低
級アルカノイルピペラジノ- 低級アルコキシ、モルフォ
リノ- 低級アルコキシ、チオモルフォリノ- 、S-オクソ
チオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォ
リノ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、カル
ボキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル-
低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-
モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低
級アルコキシであり、あるいはR 9 と一緒になって、低
級アルキレンジオキシ又はベンゾ若しくはシクロヘキセ
ノ環上融合物であり、
【００６１】R 9 が、R 8 と一緒になって、低級アルキ
レンジオキシ又はベンゾ若しくはシクロヘキセノ環上融
合物であり、あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ又は環式アルコキシである。｝によ
り表される化合物又はそれらの塩に関する。
【００６２】本発明は、特に、式(Ib)中、R 2 が、低級
アルキル、3-〜5-員環の環式アルキル- 低級アルキル又
は環式アルキルであり、R 3 が、カルボキシ、低級アル
コキシカルボニル、ホルミル又はヒドロキシメチルであ
り、R 4 が、低級アルコキシカルボニル又は非置換又は
低級アルキル- 、低級アルコキシ- 、ニトロ- 及び/ 又
はハロ- 置換α- フェニル- 低級アルコキシカルボニル
であり、R 5 及びR 6 が、水素であり、R 7 が、低級ア
ルキル、低級アルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキ
シ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ
- 低級アルキル、非置換又は低級アルキル- 、低級アル
コキシ- 、ヒドロキシ- 、ハロ- 、ニトロ- 及び/ 又は
アミノ- 置換フェニル- 低級アルコキシ、場合によりN-
酸化ピリジル- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ- 低
級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級アルコキ
シ、低級アルカノイル- 低級アルコキシ、場合によりN-
酸化ピリジル- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキ
シ、カルボキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカル
ボニル- 低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキ
シ、低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキシ又はジ
- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキシであり、
【００６３】R 8 が、水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ又はポリハロ- 低級アルコキシであ
り又はR 9 と一緒になって低級アルキレンジオキシであ
り、そしてR 9 が、水素であり又はR 8 と一緒になって
低級アルキレンジオキシである、化合物、及びそれらの
塩に関する。
【００６４】本発明は、好ましくは、式(Ib)中、R
2 が、分枝C 1 -C4 アルキル、例えば、イソプロピル、
又は3-〜5-員環の環式アルキル-C 1 -C 4 アルキル、例
えば、シクロプロピルメチルであり、R 3 が、カルボキ
シ、C 1 -C4 アルキルカルボニル、ホルミル又はヒドロ
キシメチルであり、R 4 が、C 1 -C4 アルコキシカルボ
ニル、例えば、tert- ブチルオキシカルボニル又はα-
フェニル-C 1 -C 4 アルコキシカルボニル、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニルであり、R 5 及びR 6 が、水素
であり、
【００６５】R 7 が、C 1 -C4 アルキル、例えば、メチ
ル又はtert- ブチル、C 1 -C4 アルコキシ-C 1 -C 4 ア
ルキル、例えば、3-メトキシプロピルオキシ、C 1 -C 4
アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ-C 1 -C 4 アルキル、
例えば、3-メトキシブチル、フェニル-C 1 -C 4 アルコ
キシ、例えば、ベンジルオキシ、ピリジル-C 1 -C 4ア
ルコキシ、例えば、ピリジルメトキシ、C 1 -C 4アルキ
ルチオ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、3-メチルチオプ
ロピルオキシ、C 1 -C 4アルカンスルホニル-C 1 -C 4
アルコキシ、例えば、3-メタンスルホニルプロピルオキ
シ、C 1 -C 4アルカノイル-C 1 -C 4 アルコキシ、例え
ば、アセトキシメトキシ、C 1 -C 4アルコキシカルボニ
ル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、メトキシ- 又はエト
キシ- カルボニルメトキシ、カルバモイル-C 1 -C 4 ア
ルコキシ、カルバモイルメトキシ、又はジ-C 1 -C 4 ア
ルキルカルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、ジ
メチルカルバモイルメトキシであり、R 8 が、水素、C
1 -C 4アルキル、メチル又はtert- ブチル、ヒドロキシ
又はC 1 -C 4アルコキシ、例えば、メトキシであり、又
はR 9 と一緒になってC 1 -C 4アルキレンジオキシであ
り、そしてR 9 が、水素であり又はR 8 と一緒になって
C 1 -C 4アルキレンジオキシである、化合物、及びそれ
らの塩に関する。
【００６６】本発明は、特に、式(Ib)中、R 2 が、分枝
C 1 -C4 アルキル、例えば、イソプロピルであり、R 3
が、カルボキシ、ホルミル又はヒドロキシメチルであ
り、R 4 が、C 1 -C4 アルコキシカルボニルであり、R
5 、R 6 及びR 9 が、水素であり、R 7 が、C 1 -C 4ア
ルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、3-メトキシプ
ロピルオキシ、又はC 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C 4 アル
キル、例えば、3-メトキシブチルであり、そしてR
8 が、水素、C 1 -C 4アルキル、例えば、イソプロピル
又はtert- ブチル、又はC 1 -C 4アルコキシ、例えば、
メトキシである、化合物、及びそれらの塩に関する。
【００６７】本発明は、特に、実施例中に述べる式(I)
の化合物及びそれらの塩に、特にそれらの塩に関する。
式(I) の化合物の製造方法は、以下の式(IX):
【化２９】 ｛式中、R 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の脂肪
族により、アリール脂肪族により又は芳香族によりエー
テル化されたヒドロキシ、特に低級アルコキシであり、
そしてR 1 及びR 2 が、式(I) 下で先に定義したものと
同じである。｝により表される化合物を、そのピラジン
環の開環により加水分解して、式中R 3 が脂肪族によ
り、アリール脂肪族により又は芳香族によりエーテル化
された式-C(=O)-R 13 により表されるカルボキシである
式(I) の対応化合物を形成せしめ、そして所望により、
その工程により得られた化合物を式(I) の異なる化合物
に変換し、獲得されることができる異性体のいずれかの
混合物を分割し、そして/ 又はその工程により獲得され
ることができる少なくとも1 の塩- 形成性基をもつ式
(I) の化合物を塩に変換し又はその工程により獲得され
ることができる塩をその遊離化合物又は異なる塩に変換
する、ことを含んで成る。
【００６８】式(IX)の出発材料は、以下の式(X):
【化３０】 により表される化合物を、以下の式(XI):
【化３１】 ｛式中、X が反応性のエステル化されたヒドロキシ、例
えば、ハロゲン、例えば、塩素である。｝により表され
る化合物、又は式-O-C=O-CH 2 - R 2 の基と、反応さ
せ、得られた以下の式(XII):
【化３２】 の化合物を、金属塩基、例えば、リチウム・ヘキサメチ
ルジシルアジドとの反応により環式エーテル、例えば、
テトラヒドロフラン中、好ましくは凡そ約-80 ℃〜-60
℃において、好ましくは約-70 ℃において冷却しなが
ら、金属化し、そして次にその生成物を、以下の式(XII
I):
【００６９】
【化３３】 ｛式中、X 1 が反応性のエステル化されたヒドロキシ、
特に、ハロゲン、例えば、臭素である。｝により表され
る化合物と縮合させ; 得られた以下の式(XIV):
【化３４】 の化合物において、カルボキシに選択的なその4-ベンジ
ル-2- オクソ- オキサゾリジン-1- イルカルボニル基
を、例えば、水酸化リチウム/ 過酸化水素により、加水
分解し、そのカルボキシ基をヒドロキシメチルに、例え
ば、ホウ素化水素ナトリウム/ ヨウ素によりテトラヒド
ロフラン中で還元し、そのヒドロキシメチル基を例え
ば、N-ブロモスクシンイミド/ トリフェニルホスフィン
によりジクロロメタン中でハロゲン化し、そして以下の
式(XV):
【化３５】 ｛式中、X 2 が反応性のエステル化されたヒドロキシ、
特に、ハロゲン、例えば、臭素である。｝により表され
る反応生成物を、その化合物から獲得できる以下の式(X
VI):
【化３６】 の化合物の金属塩と、金属塩基、例えば、ブチル- リチ
ウムとの処理により、ヘキサン中、好ましくは凡そ約-8
0 ℃〜-60 ℃において、好ましくは約-70 ℃において冷
却しながら、縮合させる、ことにより、製造されること
ができる。
【００７０】類似のやり方において、式中、R 1 及びR
2 が一緒になって2 価の脂肪族基、特に低級アルキレン
基を形成する式(I) の化合物は、式(X) の出発材料を式
(XI)の化合物ではなく、以下の式(XVII):
【化３７】 ｛式中、X が反応性のエステル化されたヒドロキシ、例
えば、ハロゲン、例えば、塩素である。｝により表され
る化合物、又は式O-(C=O)-CH 2 - R 2- R 1 -X1の基
と、縮合させ; 以下の式(XIII):
【化３８】 の反応生成物において、カルボキシに選択的なその4-ベ
ンジル-2- オクソ- オキサゾリジン-1- イルカルボニル
基を、加水分解し、そのカルボキシ基をヒドロキシメチ
ルに、還元し、そしてそのヒドロキシメチル基をハロゲ
ン化し、そして以下の式(XIX):
【化３９】 の反応生成物を式(XVI) の化合物の金属塩と反応させる
ことにより、獲得される。
【００７１】本発明に従って獲得できる式(I) の化合物
を、上記のように式(I) の異なる化合物に変換すること
ができる。例えば、式中R 3 がエステル化されたカルボ
キシである式(I) の化合物において、そのエステル化さ
れたカルボキシ基を常法により、例えば、塩基又は酸加
水分解によりカルボキシに変換することができる。反対
に、カルボキシR 3 を、常法により、例えば、酸剤の存
在中アルコールとの反応により、又はクロロカルボニル
への変換により、そしてさらに、塩基縮合剤の存在中ア
ルコールとの反応により、エステル化することができ
る。式中R 3 が遊離又はエステル化されたカルボキシで
ある式(I) の化合物を、常法により、例えば、ジブチル
アルミニウム・ヒドリドにより、トルエン中で、又は対
応の酸クロライドに変換することにより、例えば、塩化
オギザリルとの反応により、そしてその後の、例えば、
ナトリウム・トリ-tert-ブチルオキシアルミニウム・ヒ
ドリドとの、テトラヒドロフラン中での反応により、式
中R 1 がホルミルである対応のアルデヒドに、還元する
こともできる。
【００７２】さらに式中R 4 及びR 5 が水素である得ら
れた式(I) の化合物においては、アミノ- 保護基又は脂
肪族又はアリール脂肪族基R 4 及び、所望により脂肪族
基R 5 を常法により導入することができる。例えば、第
一アミンを、アルキル化剤、アリールアルキル化剤又は
アルカノイル化剤との塩基縮合剤の存在中での反応によ
りN-モノ- 又はN,N-ジ- 低級アルキル化、N-アリールア
ルキル化又はN-低級アルカノイル化することができる。
類似のやり方において、アミノ- 保護基を導入すること
も可能である; 例えば、tert- ブチルオキシカルボニル
を、トリ- 低級アルキルアミン、例えば、N,N-ジイソプ
ロピル-N- エチル- アミンの存在中、ジ-tert-ブチル・
ジカーボネートと反応させることにより導入することが
できる。
【００７３】式中R 1 が式(Ia)の基である式(I) の化合
物において、ヒドロキシR 6 、R 2、R 8 及び/ 又はR
9 を式(I) 又は(II)の下で述べたエステル化されたヒド
ロキシ基の中の1 により、式中R 6 、R 2 、R 8 及び/
又はR 9 がヒドロキシル基である式(I) 、(II)、(VI)、
(VIa) 又は(VII) の対応化を常法により、例えば、塩基
性縮合剤の存在中、式R 6 '-Y 、R 7 '-Y 、R 8 '-Y 及
び/ 又はR 9 '-Y の化合物であって、R 6 ' が、低級ア
ルキル又は遊離又はエステル化又はアミド化されたカル
ボキシ- 低級アルキルであり、R 7 ' が、低級アルキ
ル、低級アルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ-
低級アルコキシ- 低級アルキル、環式アルコキシ- 低級
アルキル、場合により低級アルカノイル化、ハロゲン化
又はスルホニル化されたヒドロキシ- 低級アルキル、オ
クソ- 低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、
環式アルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級
アルキル、
【００７４】低級アルコキシ- 低級アルケニル、低級ア
ルケニル- 低級アルキル、低級アルケニルオキシ- 低級
アルキル、低級アルカノイル- 低級アルキル、場合によ
りS-酸化された低級アルキルチオ- 低級アルキル、低級
アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低級アルキル、アリール-
低級アルキル、場合により水素化された複素アリール-
低級アルキル、場合により水素化された複素アリールチ
オ- 低級アルキル、シアノ- 低級アルキル又は遊離又は
エステル化又はアミド化カルボキシ- 低級アルキルであ
り、R 8 ' が、低級アルキル、低級アルコキシ- 低級ア
ルキル、ヒドロキシ- 低級アルキル、アリール- 低級ア
ルキル、ハロゲン化低級アルキル、シアノ- 低級アルキ
ル又は遊離又はエステル化又はアミド化カルボキシ- 低
級アルキルであり、そしてR 9 ' が、低級アルキルであ
り、そしてY が、反応性エステル化ヒドロキシ、特に鉱
酸により、硫酸により又は有機スルホン酸により、エス
テル化されたヒドロキシ基、例えば、式O-SO2 -O-R' A
のハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素II基、又
は低級アルカンスルホニルオキシ又は非置換又は置換ベ
ンゼンスルホニルオキシ、特にメタン- 、エタン- 、ベ
ンゼン- 、p-トルエン- 又はp-ブロモベンゼン- スルホ
ニルオキシであるもの、と反応させることによ置換する
こともできる。
【００７５】本法に従って獲得できる式(I) の化合物の
塩をそれ自体公知のやり方で、例えば、塩基、例えば、
水酸化アルカリ金属、炭酸金属又は炭酸水素金属、又は
アンモニア、又は最初に述べた塩形成塩基の他のもの、
又は酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、又は最初に述べ
た塩形成酸の他のものによる処理により、その遊離の化
合物に変換することもできる。得られた塩をそれ自体公
知のやり方で異なる塩に変換することができる: 例え
ば、その中で形成された無機塩が不溶でありそしてそれ
故その反応平行から除外されているような好適な溶媒中
の異なる酸の、好適な金属塩、例えば、ナトリウム、バ
リウム又は銀塩による処理による、酸添加塩、並びにそ
の遊離酸を解放させ、そして再び塩に変換することによ
る塩基塩。
【００７６】それらの塩を含む式(I) の化合物を、水和
物の形態で得ることができ又は結晶化のために使用され
た溶媒を含むことができる。遊離の形態における本新規
化合物とそれらの塩の形態における本新規化合物との間
の密な関係の結果として、本明細書の前後にわたり、遊
離の化合物とそれらの塩に対するいずれの言及も、それ
ぞれ、適宜且つ便宜に、その対応の塩と遊離の化合物を
も含むと理解すべきである。本発明は、いずれかの段階
において中間体として獲得できる化合物を出発材料とし
て使用し、そして残りの段階を行い、又はその方法をい
ずれかの段階において中断し、又は出発材料をその反応
条件下で形成させ又は反応性誘導体又は塩の形態におい
て使用し、又は本発明の方法に従って獲得できる化合物
をその反応条件下で形成させ、そしてさらにその場で加
工するような方法の形態にも関する。非常に好ましい又
は非常に特に好ましいものとして先に記載した化合物を
もたらす出発材料を使用することが好ましい。本発明
は、本発明係る化合物の製造のために特に開発された新
規の出発材料、特に好ましいものとして最初に記載した
式(I) の化合物をもたらす出発材料の基、中間体として
のそれらの製造方法及び使用方法にも関する。
【００７７】本発明は、特に、式(I) の化合物の製造に
おける中間体として好適なものとして述べるような式(I
X)の化合物に関する。
【００７８】本発明は、以下の式(IX):
【化４０】 ｛式中、R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂
肪族、芳香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基であっ
て脂肪族により、アリール脂肪族により又は複素アリー
ル脂肪族によりエーテル化されたあるいはヒドロキシ-
保護基により保護されたヒドロキシ基、又は脂肪族によ
りエーテル化されたメルカプト基であり、そしてR
2 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、アリ
ール脂肪族又は複素アリール脂肪族の基であり、又はR
1 及びR 2 が、一緒になって2 価の脂肪族基を形成し、
そしてR 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の脂肪族
により、アリール脂肪族により又は芳香族によりエーテ
ル化されたヒドロキシである。｝により表される化合
物、及びそれらの塩並びにそれらの製造方法に関する。
【００７９】本発明は、特に、式(IX)中、R 1 が、低級
アルキル; 低級アルケニル;3- 〜8-員環環式アルキル;3
- 〜8-員環環式アルキル- 低級アルキル; フェニル又は
ナフチル基であって非置換又は、アミノ- 低級アルコキ
シ、アミノ- 低級アルキル、アリール- 低級アルコキ
シ、カルバモイル- 低級アルコキシ、カルバモイル- 低
級アルキル、カルボキシ- 低級アルコキシ、カルボキシ
- 低級アルキル、シアノ- 低級アルコキシ、シアノ-低
級アルキル、3-〜8-員環環式アルコキシ、3-〜8-員環環
式アルコキシ- 低級アルコキシ、3-〜8-員環環式アルコ
キシ- 低級アルキル、3-〜8-員環環式アルキル、ジ- 低
級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アル
コキシ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルキル、ピリ
ジル- 低級アルコキシ、テトラヒドロピリジル- 低級ア
ルコキシ、N-オキシドピリジル- 低級アルコキシ、チア
ゾールイル- 低級アルコキシ、モルフォリノ- 低級アル
コキシ、ピリジルチオ- 低級アルコキシ、N-オキシドピ
リジルチオ- 低級アルコキシ、ピリジルチオ- 低級アル
キル、
【００８０】N-オキシドピリジルチオ- 低級アルキル、
ハロ-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ヒドロキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級
アルキル、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキシ、イ
ミダゾールイルチオ- 低級アルキル、モルフォリノ- 低
級アルキル、N-モノ- 若しくはN,N'- ジ- 低級アルキル
カルバモイル- 低級アルコキシ、N-モノ- 若しくはN,N'
- ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキル、場合
によりN-酸化されたピリジル- 低級アルキル、N'- 低級
アルキルピペラジノ- 若しくはN'- 低級アルカノイルピ
ペラジノ- 低級アルコキシ、N'- 低級アルキルピペラジ
ノ- 若しくはN'- 低級アルカノイルピペラジノ- 低級ア
ルキル、ナフチル、ナフチル- 低級アルコキシ、低級ア
ルカノイルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルカノイル
アミノ- 低級アルキル、低級アルカノイル- 低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ- 低級アルキル、低級ア
ルカンスルホニル-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、低級
アルカンスルホニルアミノ-低級アルコキシ、低級アル
カンスルホニルアミノ- 低級アルキル、低級アルカンス
ルホニル- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル-
低級アルキル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニル
オキシ- 低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ- 低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル
アミノ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルア
ミノ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級アルキ
ル、低級アルコキシイミノ- 低級アルキル、低級アルコ
キシ- 低級アルケニル、低級アルコキシ- 低級アルケニ
ルオキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アル
コキシ- 低級アルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキ
シ- 低級アルキル、低級アルキル、
【００８１】低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ
- 低級アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級アルキ
ル、低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、
低級アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ
- 低級アルキル、オクソ- 低級アルコキシ、ピペラジノ
- 低級アルコキシ、ピペラジノ- 低級アルキル、ピペリ
ジノ- 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級アルキル、ポ
リハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルコキ
シ、ポリハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ- 低級ア
ルキル、ポリハロ- 低級アルコキシ、ポリハロ- 低級ア
ルキル、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、ピリミジ
ニルチオ- 低級アルキル、ピロリジノ- 低級アルコキ
シ、ピロリジノ- 低級アルキル、S,S-ジオクソチオモル
フォリノ- 低級アルコキシ、S,S-ジオクソチオモルフォ
リノ- 低級アルキル、S-オクソチオモルフォリノ- 低級
アルコキシ、S-オクソチオモルフォリノ- 低級アルキ
ル、チアゾールイルチオ- 低級アルコキシ、チアゾリニ
ルチオ- 低級アルコキシ、チアゾールイルチオ- 低級ア
ルキル、チアゾリニルチオ- 低級アルキル及び/ 又はチ
オモルフォリノにより、モノ- 、ジ- 若しくはトリ- 置
換されたもの; 又はフェニル基であってベンゾ又はシク
ロヘキセノ環上融合物によりジ置換されたもの; 非置換
又は低級アルキル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/
又はトリフルオロメチル- 置換フリール、チエニル、ピ
リジル、ピリミジニル、インドールイル又はキノールイ
ル基;
【００８２】低級アルコキシ; 低級アルニルオキシ; フ
ェニル- 低級アルコキシであって非置換又はそのフェニ
ル部分内で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及
び/ 又はトリフルオロメチルにより置換されたもの; フ
リール- 低級アルコキシ、チエニル- 低級アルコキシ、
ピリジル- 低級アルコキシ又はキノーリニル- 低級アル
コキシ基であって非置換又はその環内で低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチ
ルにより置換されたもの; 低級アルカノイルオキシ; ト
リ- ハロ- 低級アルカノイルオキシ; 非置換又は低級ア
ルキル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 、トリフルオロメ
チル- 及び/ 又はニトロ- 置換されたベンゾイルオキシ
又はフェニル- 低級アルコキシカルボニルオキシ基; ト
リ- 低級アルキルシリルオキシ; ベンジル( ジ- 低級ア
ルキル) シリルオキシ; 又は低級アルキルチオであり、
【００８３】R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環
の環式アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低
級アルキル; 又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル-
低級アルキル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低
級アルキル、場合により部分的に水素化された又はN-酸
化されたピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級
アルキル又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非
置換又はフェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されたもの、であり、又は
R 1 及びR 2 が、一緒になって低級アルキレンであり、
その遊離の価が、互いに隣接した又は互いに対して1,3
-、1,4-又は1,5-位にある炭素原子から生じており、そ
してR 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の低級アル
コキシ、低級アルケニルオキシ、非置換又は低級アルキ
ル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオ
ロメチル- 置換フェニルオキシ、又はフェニル- 低級ア
ルコキシ又はナフチル- 低級アルコキシであって非置換
又はそのフェニル又はナフチル部分内で低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチ
ルにより置換されたもの、である、化合物、又はそれら
の塩に関する。
【００８４】本発明は、特に、以下の式(IXa):
【化４１】 ｛式中、R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環の環
式アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低級ア
ルキル、又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル- 低級
アルキル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低級ア
ルキル、場合により部分的に水素化された又はN-酸化さ
れたピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級アル
キル又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非置換
又はそのフェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はト
リフルオロメチルにより置換されたもの、であり、R 6
が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式アルコキ
シ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級アルコ
キシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-モノ- 若し
くはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキ
シであり、
【００８５】R 7 が、水素、低級アルキル、環式アルキ
ル、低級アルコキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ-
低級アルコキシ- 低級アルキル、環式アルコキシ- 低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ- 低級
アルキル、ヒドロキシ- 低級アルコキシ、ハロ-(ヒドロ
キシ)-低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル-(ヒド
ロキシ)-低級アルコキシ、アミノ- 低級アルキル、低級
アルキルアミノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキルアミ
ノ- 低級アルキル、低級アルカノイル- アミノ低級アル
キル、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級アルキ
ル、低級アルコキシイミノ- 低級アルキル、アミノ- 低
級アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、
ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ- 低級アルコキシ、オクソ- 低級アルコキ
シ、低級アルコキシ、環式アルコキシ、低級アルケニル
オキシ、
【００８６】環式アルコキシ- 低級アルコキシ、低級ア
ルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アル
ケニル、低級アルケニルオキシ- 低級アルコキシ、低級
アルコキシ- 低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオ
キシ- 低級アルキル、低級アルカノイル- 低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アルカン
スルホニル- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ-(ヒド
ロキシ)-低級アルコキシ、アリール- 低級アルコキシ、
チアゾールイルチオ- 低級アルコキシ又はチアゾリニル
チオ- 低級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級ア
ルコキシ、場合によりN-酸化ピリジルチオ- 低級アルコ
キシ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、シアノ- 低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級アルコ
キシ、カルバモイル- 低級アルコキシ、N-モノ- 若しく
はN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキ
シ、カルボキシ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル-低級アルキル、カルバモイル- 低級アルキル又はN
-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル-
低級アルキルであり、
【００８７】R 8 が、低級アルキル、ポリハロ- 低級ア
ルキル、低級アルコキシ- 低級アルキル、環式アルキル
- 低級アルキル、ヒドロキシ- 低級アルキル、低級アル
キルチオ- 低級アルキル、低級アルカンスルホニル- 低
級アルキル、場合により部分的に水素化された又はN-酸
化されたピリジル- 低級アルキル、チアゾールイルチオ
- 低級アルキル又はチアゾリニルチオ- 低級アルキル、
イミダゾールイルチオ- 低級アルキル、場合によりN-酸
化されたピリジルチオ- 低級アルキル、ピリミジニルチ
オ- 低級アルキル、アミノ- 低級アルキル、低級アルキ
ルアミノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキル- アミノ-
低級アルキル、低級アルカノイルアミノ- 低級アルキ
ル、低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ポ
リハロ- 低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキ
ル、ピロリジノ- 低級アルキル、ピペリジノ- 低級アル
キル、ピペラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若
しくはN'- 低級アルカノイルピペラジノ- 低級アルキ
ル、モルフォリノ- 低級アルキル、チオモルフォリノ-
、S-オクソチオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソ
チオモルフォリノ- 低級アルキル、シアノ- 低級アルキ
ル、カルボキシ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボ
ニル- 低級アルキル、カルバモイル- 低級アルキル、N-
モノ若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級
アルキル、環式アルキル;
【００８８】フェニル又はナフチルであって非置換又は
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アル
キルアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン及び/
又はトリフルオロメチルによりモノ- 、ジ- 若しくはト
リ- 置換されたもの; ヒドロキシ、低級アルコキシ、環
式アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、環式
アルコキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級アルコ
キシ; フェニル- 低級アルコキシ又はナフチル- 低級ア
ルコキシであって非置換又は低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ- 低級アル
キルアミノ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルに
よりモノ- 、ジ- 若しくはトリ- 置換されたもの; 低級
アルコキシ、ポリハロ- 低級アルコキシ、低級アルキル
チオ- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級
アルコキシ、場合により水素化された複素アリール- 低
級アルコキシ、場合により部分的に又は全体的に水素化
された複素アリールチオ- 低級アルコキシ、例えば、チ
アゾールイルチオ- 低級アルコキシ又はチアゾリニルチ
オ- 低級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アル
コキシ、場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級ア
ルコキシ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、アミノ
- 低級アルコキシ、低級アルキルアミノ- 低級アルコキ
シ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低級ア
ルカノイル-アミノ- 低級アルコキシ、低級アルカンス
ルホニルアミノ- 低級アルコキシ、ポリハロ- 低級アル
カンスルホニル- アミノ- 低級アルコキシ、ピロリジノ
- 低級アルコキシ、
【００８９】ピペリジノ- 低級アルコキシ、ピペラジノ
- 、N'- 低級アルキルピペラジノ若しくはN'- 低級アル
カノイルピペラジノ- 低級アルコキシ、モルフォリノ-
低級アルコキシ、チオモルフォリノ- 、S-オクソチオモ
ルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォリノ-
低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、カルボキシ
- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級ア
ルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-モノ-
若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アル
コキシであり、あるいはR 9 と一緒になって、低級アル
キレンジオキシ又はベンゾ若しくはシクロヘキセノ環上
融合物であり、R 9 が、R 8 と一緒になって、低級アル
キレンジオキシ又はベンゾ若しくはシクロヘキセノ環上
融合物であり、あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ又は環式アルコキシであり、R 12及
びR 13が、それぞれ独立して、他の低級アルコキシ、低
級アルケニルオキシ、非置換又は低級アルキル- 、低級
アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオロメチル-
置換フェニルオキシ、又はフェニル- 低級アルコキシ又
はナフチル- 低級アルコキシであって非置換又はそのフ
ェニル又はナフチル部分内で低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルにより置
換されたもの、である。｝により表される化合物、又は
それらの塩に関する。
【００９０】本発明は、特に、式(IXa) 中、R 2 が、低
級アルキル、3-〜5-員環の環式アルキル- 低級アルキル
又は環式アルキルであり、R 6 が、水素であり、R
7 が、低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アルキル、
低級アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低
級アルコキシ- 低級アルキル、非置換又は低級アルキル
- 、低級アルコキシ- 、ヒドロキシ- 、ハロ- 、ニトロ
- 及び/ 又はアミノ- 置換フェニル- 低級アルコキシ、
場合によりN-酸化ピリジル- 低級アルコキシ、低級アル
キルチオ- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル-
低級アルコキシ、低級アルカノイル- 低級アルコキシ、
場合によりN-酸化ピリジル- 低級アルコキシ、シアノ-
低級アルコキシ、カルボキシ- 低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、カルバモイル-
低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル- 低級アル
コキシ又はジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコ
キシであり、
【００９１】R 8 が、水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ又はポリハロ- 低級アルコキシであ
り又はR 9 と一緒になって低級アルキレンジオキシであ
り、R 9 が、低級アルキレンジオキシであり、R 9 が、
水素であり又はR 8 と一緒になって低級アルキレンジオ
キシであり、そしてR 12及びR 13が、それぞれ独立し
て、他の低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、非置
換又は低級アルキル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び
/ 又はトリフルオロメチル- 置換フェニルオキシ、又は
フェニル- 低級アルコキシであって非置換又はそのフェ
ニル部分内で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
及び/又はトリフルオロメチルにより置換されたもの、
である、化合物、又はそれらのの塩に関する。
【００９２】本発明は、とりわけ、式(IXa) 中、R
2 が、分枝C 1 -C4 アルキル、例えば、イソプロピル、
又は3-〜5-員環の環式アルキル-C 1 -C 4 アルキル、例
えば、シクロプロピルメチルであり、R 6 が、水素であ
り、R 7 が、C 1 -C4 アルキル、例えば、メチル又はte
rt- ブチル、C 1 -C4 アルコキシ-C 1 -C 4 アルキル、
例えば、3-メトキシ- プロピル、C 1 -C4 アルコキシ-C
1 -C 4 アルコキシ、例えば、3-メトキシプロピルオキ
シ、C 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ-C 1 -C
4 アルキル、例えば、3-メトキシブチル、フェニル-C 1
-C 4 アルコキシ、ベンジルオキシ、ピリジル-C 1 -C
4 アルコキシ、ピリジルメトキシ、C 1 -C 4アルキルチ
オ-C 1 -C 4 アルコキシ、3-メチルチオプロピルオキ
シ、C 1 -C 4アルカンスルホニル-C 1 -C 4 アルコキ
シ、例えば、3-メタンスルホニルプロピルオキシ、C 1
-C 4アルカノイル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、3-ア
セトキシプロピルオキシ、C 1 -C 4アルコキシカルボニ
ル-C 1 -C 4 アルコキシ、例えば、メトキシ- 若しくは
エトキシ- カルボニルメトキシ、カルバモイル-C 1 -C
4 アルコキシ、例えば、カルバモイルメトキシ又はジ-C
1 -C 4 アルキルカルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシ、
例えば、ジメチルカルバモイルメトキシであり、
【００９３】R 8 が、水素、C 1 -C 4アルキル、例え
ば、メチル又はtert- ブチル、ヒドロキシ又はC 1 -C 4
アルコキシ、例えば、メトキシであり又はR 9 と一緒に
なってC 1 -C 4アルキレンジオキシ、例えば、メチレン
ジオキシ又はエチレンジオキシであり、R 9 が、水素で
あり又はR 8 と一緒になってC 1 -C 4アルキレンジオキ
シ、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシで
あり、であり、そしてR 12及びR 13が、同一又は異なる
C 1 -C 4アルコキシ又はC 2 -C 4アルケニルオキシ基、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はアリ
ルオキシである、化合物、又はそれらの塩に関する。
【００９４】本発明は、特に実施例中に述べる式(IX)の
化合物及びそれらの塩に関する。式(IX)の化合物の製造
のための本発明に係る方法は、以下の式(XV):
【化４２】 ｛式中、X 2 が、反応性のエステル化されたヒドロキ
シ、特にハロゲン、例えば、臭素である。｝により表さ
れる化合物を、金属塩基による処理によりその化合物か
ら獲得できる以下の式(XVI):
【化４３】 により表される化合物の金属塩と、縮合させ、そして所
望により、本発明に係る式(IX)の化合物を本発明に係る
式(IX)の異なる化合物に変換し、又は獲得され得る異性
体のいずれかの混合物を分割し、そして/ 又は本方法に
より獲得できる式(IX)の化合物を塩に変換し又は本方法
により獲得できる塩をその遊離の化合物又は異なる塩に
変換する、ことを含んで成る。
【００９５】カルボキシへの4-ベンジル-2- オクソ- オ
キサゾリジン-1- イルカルボニル基の選択的加水分解
は、常法により、例えば、水素化リチウム/ 過酸化水素
により行われる。ヒドロキシメチル基の還元は、常法に
より、例えば、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素ナ
トリウム/ ヨウ素により、行われる。ヒドロキシメチル
基のハロゲン化は、常法により、例えば、ジクロロメタ
ン中のN-ブロモスクシンイミド/ トリフェニルホスフィ
ンにより、行われる。式(XVI) の化合物の金属塩は、常
法により、例えば、好ましくは約-80 ℃〜-60 ℃におい
て、好ましくは-70 ℃において冷却を伴って、ヘキサン
中のブチルリチウムによる、脂肪族炭化水素のアルカリ
金属化合物又はアルカリ土類金属化合物との反応によ
り、形成される。
【００９６】以下の実施例は、本発明を説明するのに役
立つ; 温度は、摂氏で、圧力はmbarで与えられる。質量
分析計による測定は、慣用のMSにより又は"Fast-Atom-B
ombardment"(FAB-MS) 法に従うかのいずれかにより得ら
れる。前者の場合においては、質量データは、非プロト
ン化分子イオン(M) + 又はプロトン化分子イオン(M+H)
+ に関する。使用する短縮名及び略号は、以下の意味を
もつ: C 18 -Nucleosil(登録商標) オクタデシル基を装填されたHPLCのための逆相カ ラム材料のためのブランド名(Nucleosil（登録商 標）5C 18 , Macherey & Nagel, FRG) FAB-MS Fast-Atom-Bombardment mass spectroscopy FC フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー HPLC 高速液体クロマトグラフィー( 使用カラム寸法: 250 x 4.6 mm; 静止相:Nucleosil（登録商標）5C 18; 移動相: A)水 + 0.1容量% トリフルオロ酢酸 B)アセトニトリル + 0.1容量% トリフルオロ酢酸 ; 特にことわらない限り、以下の溶出グラジエン トを使用する: 20分間における20-100%B + 8分間 の100%B 。溶出液グラジエント(l): 60 分間リニ ア30容量%B +70容量%A〜90容量%B + 10 容量%A。
【００９７】 Hyflo(登録商標) 濾過助剤のためのブランド名(Fluka, Buchs, Swi tzerland) IR 赤外分光分析 b.p. torrにおいて示す圧力 ml ミリリッター MS 質量分析 R f TLC における出発点から溶出液の距離に対する物 質移動の比 R t HPLCにおける物質の保持時間( 分) m.p. 融点( 温度)
【００９８】合成実施例1: 2(S)-アミノ-4(S)-[4- メト
キシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-5-メチル-
ヘキサン酸エチル・エステル 1N塩酸(3.6リッター、3.60モル) を、室温において攪拌
しながら、アセトニトリル(3.6リッター) 中の粗生成物
2(S)- ｛2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-
ベンジル]-3-メチル- ブチル｝-3,6- ジエトキシ-2,5-
ジヒドロ- ピラジン(472g)に添加する。30分後、反応混
合物を、氷冷飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中に注意
して注ぐ。この混合物をジクロロメタンにより抽出し(3
x 4リッター) 、そしてその併合有機相を水により繰り
返し洗浄し、そして濃縮する。真空中で乾燥させた後、
粗な表題化合物を油の形態で得る(351 g):R f ( ジクロ
ロメタン/ メタノール/ 濃アンモニア 850:50:1)=0.34
。
【００９９】出発材料を、例えば以下のように合成する
ことができる: a) 3,6- ジエトキシ-2,5- ジヒドロ- ピラジン ジクロロメタン(2.5リッター) 中のトリエチルオキソニ
ウム・テトラフルオロボレートの溶液(1.07kg, 5.36 モ
ル) を、室温において攪拌しながら、ジクロロメタン
(2.5リッター) 中の無水グリシンの溶液(256.7g, 2.25
モル) に添加する。この懸濁液を室温において64時間に
わたり攪拌し、次に0 ℃に冷却し、そしてリン酸水素2
カリウム(3.29kg, 4.19 モル) 及びリン酸2 水素カリウ
ム(0.945kg, 1.54モル) を水(11.2 リッター) 中に溶解
させることにより調製されたリン酸塩バッファー溶液pH
7.36 を調製する目的のために、5 分間にわたり添加す
る。この混合物をさらに30分間攪拌し、そして次にHyfl
o(登録商標) 上の濾過により清澄化する。この濾過残渣
を次にジクロロメタン(3リッター) により洗浄し、その
濾液を併合し、そしてその有機相を取り出し、そしてそ
の水相をジクロロメタン(2 x 2リッター) により抽出す
る。
【０１００】併合有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(1 x
2リッター) により洗浄し、綿毛上で濾過し、そしてそ
の溶媒を濃縮する。この残渣をジクロロメタン(400ml)
に溶解し; ヘキサン(4リッター) を攪拌しながら添加
し、そしてさらに10分間の攪拌の後に形成された沈殿を
吸引濾過し、そしてヘキサンにより洗浄する。この濾液
を減圧下結晶化が始まるまで40℃においてロータリー・
エバポレーター内で濃縮する。得られた懸濁液を攪拌し
てその反応を氷浴内で冷却しながら終了させ、そしてそ
の沈殿物を濾過し、そして少量の冷ヘキサンにより洗浄
する。30℃における高真空下での乾燥は、白色結晶性固
体の形態における純粋な表題の化合物(230g)を産生し
た。さらに61(76%全収率) の表題化合物を、ジクロロメ
タン/ ヘキサンからのさらなる再結晶化による母液から
得る。融点82-83 ℃、分析C 8 H 14N 2O 2 (170.19):
計算C,56.45;H,8.29;N,16.45; 実測C,56.42;H,8.47;N,1
6.50。
【０１０１】b) 2(S)-｛2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキ
シプロポキシ)-ベンジル] -3- メチルブチル｝-3,6- ジ
エトキシ-2,5- ジヒドロ- ピラジン ヘキサン中の16M n-ブチルリチウム(788ml, 1.26モル)
を20分間にわたり不活性雰囲気下-40 ℃においてテトラ
ヒドロフラン(3.0リッター) 中の3,6-ジエトキシ-2,5-
ジヒドロ- ピラジン(229.8g, 1.35 モル) の溶液に滴下
する。このバッチをさらに15分間-40 ℃において攪拌
し、そして次にテトラヒドロフラン(1.0リッター) 中の
2(R)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジ
ル]-3-メチル- ブチル・ブロマイドの溶液(323.4g, 0.9
0 モル) をそれに20分間にわたり滴下する。添加が終了
するとき、その混合物の温度を、-20 ℃に上昇させ、そ
して次にその混合物を室温において18時間にわたり攪拌
する。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸
エチル(1リッター) と水(1リッター) との間で分画す
る。
【０１０２】有機相を2 x 1 リッターの水により洗浄
し、そしてその水相を1 リッターの酢酸エチルによりそ
れぞれ戻し抽出し、そしてその併合有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液(1リッター) により洗浄し、そして硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。濃縮後、残渣を1 時間にわ
たり35℃において高真空下で乾燥させる。粗表題化合物
を、無色油の形態で、少量のエピマー2(R)- ｛2(S)-[4-
メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチ
ルブチル｝-3,6- ジエトキシ-2,5- ジヒドロ- ピラジン
( 約95:5ジアステレオマー混合物) 及び過剰の3,6-ジエ
トキシ-2,5- ジヒドロ- ピラジンとの混合物として得る
(472g): R f ( 酢酸エチル/ ヘキサン1:2)=0.20 。出発
材料として使用した2(R)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプ
ロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル・ブロマイド
を、例えば、以下に記載するように合成することができ
る:
【０１０３】a1) 2(R)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロ
ポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル・ブロマイド トリフェニルホスフィン(108.6g)及び、部分的に、N-ブ
ロモスクシンイミド(73.7g) を順番に0 ℃において攪拌
しながら、ジクロロメタン(2リッター) 中の2(R)-[4-メ
トキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチル
- ブタノール(102.2g)の溶液に添加する。このバッチを
さらに18時間室温において攪拌し、そして次に減圧下で
濃縮する。この残渣をシリカ・ゲル上のFC( 酢酸エチル
/ ヘキサン1:4)により精製する。表題化合物(102.2g)を
白色固体の形態で得る: 融点52-53 ℃( ジエチル・エー
テル/ ヘキサンからの再結晶) 。R f ( 酢酸エチル/ ヘ
キサン1:1)=0.56 。分析C 17H 27BrO 3 (359.30): 計算
C,56.83;H,7.57;Br,22.24;実測C,56.81;H,7.34;Br,22.0
6 。
【０１０４】b1) 2(R)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロ
ポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブタノール テトラヒドロフラン(500ml) 中の2(R)-[4-メトキシ-3-
(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル
酸(186g)の溶液を、室温においてゆっくりと、テトラヒ
ドロフラン(1.5リッター) 中のホウ素化水素ナトリウム
(27.2g) の懸濁液に添加する。この混合物を、ガスの発
生が止むまで( 約45分間) 攪拌し、そして次にテトラヒ
ドロフラン(1.0リッター) 中のヨウ素(76.2g) の溶液を
ゆっくりと添加し、そしてその反応混合物を室温におい
てさらに4 日間攪拌する。メタノール(1.0リッター) を
20分間にわたり注意して滴下し、そしてさらに30分間の
攪拌の後、その混合物を真空中で濃縮する。その残渣を
酢酸エチルにより抽出し(3 x2リッター) 、そして併合
有機相を順番にそれぞれ2 リッターの2N塩酸、水、飽和
チオ硫酸ナトリウム溶液、水、0.1N水酸化ナトリウム溶
液(1リッター) 及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。
この残渣をシリカ・ゲル上のFC( 酢酸エチル/ ヘキサン
1:1)により精製し、そして油の形態で表題の化合物を得
る(160g):R f (酢酸エチル/ ヘキサン1:1)=0.28 。分析
C 17H 28O 4 (296.41): 計算C,68.89;H,9.52; 実測C,6
8.34;H,9.70。
【０１０５】c1) 2(R)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロ
ポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル酸 氷冷しながら、30% 過酸化水素溶液(434ml) 及び水酸化
リチウム98%(31.2g)をテトラヒドロフラン/ 水3:1(4.8
リッター) 中の4(R)- ベンジル-3- ｛2(R)-[4-メトキシ
-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチ
リル｝- オキサゾリジン-2- オン(300g)の溶液に添加す
る。この添加が終了するとき、その反応混合物の温度を
3 時間の経過にわたり室温まで上昇させ; 次にそのバッ
チを再び0 ℃に冷却し、そして1.5M水性亜硫酸ナトリウ
ム溶液(2.55 リッター) 及び次に飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液(1リッター) を30分間にわたり滴下する。この混
合物を減圧下で濃縮し、そしてそのように得られた水溶
液をジクロロメタンにより洗浄する(3 x 3リッター) 。
この水相を2N塩酸の添加によりpH 3に調整し、ジクロロ
メタン(3 x 3リッター) により抽出し、そしてその併合
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮す
る。表題の化合物を油の形態で得て(186.8g)、これをヘ
キサン/ ジエチル・エーテル中で-20 ℃において結晶化
させることができる: 融点43.5-44 ℃。R f ( 酢酸エチ
ル/ ヘキサン2:1)=0.38 。分析C 17H 26O 5 (310.39):
計算C,65.78;H,8.44; 実測C,65.96;H,8.70。
【０１０６】d1) 4(R)- ベンジル-3- ｛2(R)-[4-メトキ
シ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブ
チリル｝- オキサゾリジン-2- オン -70 ℃において不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン(5
00ml) 中の4(R)- ベンジル-3- イソバレロイル- オキサ
ゾリジン-2- オン(156.6g)の溶液を、無水テトラヒドロ
フラン(600ml) により希釈されたテトラヒドロフラン中
の1Mリチウム・ヘキサメチルジシアラジド溶液(600ml,
0.60モル) に添加し、そしてそのバッチを-70 ℃におい
てさらに75分間攪拌する。テトラヒドロフラン(500ml)
中の4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル・
ブロマイド(145g)の溶液を次に添加する。反応温度を-7
0 ℃から0 ℃まで2 時間にわたり上昇させ、そしてその
混合物をさらに18時間にわたり0 ℃において攪拌する。
この反応を10% の水性塩化アンモニウム溶液(250ml) の
添加によりクエンチさせ、そしてその混合物を減圧下で
濃縮し、そしてその水相を酢酸エチルにより抽出する(3
x 1.2リッター) 。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液に
より洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃
縮する。シリカ・ゲル上のFC( ヘキサン/ 酢酸エチル1:
1)によるその残渣の精製は、白色固体の形態で表題化合
物を産生する(202g): 融点55-56 ℃(ジエチル・エーテ
ル/ ヘキサンからの再結晶) 。R f ( 酢酸エチル/ ヘキ
サン1:2)=0.30 。分析C 27H 35NO 6 (469.58):計算C,6
9.06;H,7.51;N,2.98;実測C,68.64;H,7.49;N,3.12 。
【０１０７】e1) 4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキ
シ)-ベンジル・ブロマイド トリメチルシリル・ブロマイド(97ml)をクロロホルム
(1.31 リッター) 中の4-メトキシ-3-(3-メトキシ- プロ
ポキシ)-ベンジル・アルコール(111.1g)の溶液に滴下
し、その反応温度を氷による冷却により10-25 ℃におい
て維持する。添加が終了したとき、その混合物をさらに
10分間室温において攪拌し、そして減圧下で濃縮する。
残渣をシリカ・ゲル上のFC( 酢酸エチル/ ヘキサン1:3)
により精製し、そしてヘキサンからの再結晶化後に、表
題化合物(144.5g)を白色固体の形態で得る: 融点50-51
℃。R f ( 酢酸エチル/ ヘキサン1:2)=0.34 。
【０１０８】f1) 4- メトキシ-3-(3-メトキシ- プロポ
キシ)-ベンジル・アルコール 水素化ホウ素ナトリウム(39.7g) を、部分的に、メタノ
ール(3.36 リッター)中の4-メトキシ-3-(3-メトキシ-
プロポキシ)-ベンズアルデヒド(336g)の溶液に添加し、
その反応温度を0-5 ℃において維持する。添加が終了す
るとき、そのバッチをさらに60分間室温において攪拌
し、そして減圧下で濃縮し、そして残渣を、氷冷2N塩酸
と酢酸エチルとの間で分画する(3 x 2リッター) 。併合
油相を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。
シリカ・ゲル上FCによる残渣の精製( ジクロロメタン/
メタノール96:4) は、油の形態で表題化合物を産生する
(326g):R f (酢酸エチル/ ヘキサン2:1)=0.31 。分析C
12H 18O 4 (226.27): 計算C,63.70;H,8.02; 実測C,63.7
0;H,8.24。
【０１０９】g1) 4- メトキシ-3-(3-メトキシプロポキ
シ)-ベンズアルデヒド メタノール中のナトリウム・メタノレートの30% 溶液
(0.86 リッター, 4.64モル) を61-64 ℃においてメタノ
ール(4.15 リッター) 中の4-メトキシ-3-(3-ブロモプロ
ポキシ)-ベンズアルデヒド(844g)の溶液に滴下する。こ
のバッチを還流下さらに1.5 時間攪拌し、次に室温まで
冷却に供し、そして水(150ml) を添加する。メタノール
をッロータリー・エバポレーター(30 ℃浴温度) 内で除
去し、そしてその残渣を次に、ジエチル・エーテル(3 x
3リッター) と氷冷4N塩酸との間で分画する。併合油相
を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。残渣を
シリカ・ゲル上FCにより精製し( 酢酸エチル/ ヘキサン
1:3)、そして油の形態で表題化合物を得る(498g):R
f(酢酸エチル/ ヘキサン1:2)=0.18 。
【０１１０】h1) 4-メトキシ-3-(3-ブロモプロポキシ)
-ベンズアルデヒド 炭酸カリウム(272.3g)及び1,3-ジブロモプロパン(1.34
リッター) をアセトニトリル中の3-ヒドロキシ-4- メト
キシ- ベンズアルデヒド(200g)の溶液に添加し、そして
その白色懸濁液を還流下19時間攪拌する。冷却後、混合
物を濾過し、溶媒及び過剰の1,3-ジブロモプロパンを減
圧下で除去し、そしてその残渣をシリカ・ゲル上FCによ
り精製する( 酢酸エチル/ ヘキサン1:3)。表題化合物を
白色固体の形態で得る(334g):R f (酢酸エチル/ ヘキサ
ン1:1)=0.50 。分析C 11H 13BrO 3 (273.13): 計算C,48.
37;H,4.80;Br,29.26;実測C,48.61;H,4.84;Br,29.19 。
【０１１１】合成実施例2: 2(S)-(tert-ブトキシカルボ
ニル) アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシ- プロ
ポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エス
テル 0 ℃において攪拌しながら、エチルジイソプロピルアミ
ン(200ml, 1.17モル)及びジクロロメタン(0.30 リッタ
ー) 中のジ-tert-ブチル・ジカーボネート(216g, 0.99
モル) の溶液を、ジクロロメタン(2.7リッター) 中の実
施例1)からの粗生成物(351g)の溶液に添加する。この混
合物を室温において18時間攪拌し、次に濃縮し、そして
その残渣をシリカ・ゲル上でクロマトグラフィーにかけ
る( 酢酸エチル/ ヘキサン1:4 から1:2 までの溶出液グ
ラジエント) 。そのようにして得られた粗生成物(428g;
約95:5比の表題化合物対そのエピマー 2(R)-(tert-ブト
キシカルボニル) アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メト
キシ- プロポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサン酸エ
チル・エステル) をヘキサンから再結晶化する。表題の
化合物を白色結晶性固体の形態で得る(353g,3 段階にわ
たる81% 収率):R f(1:1酢酸エチル/ ヘキサン)=0.47。
融点59-60 ℃。IR(CH 2 Cl2 )3435,2960,1710,1590,151
5 -1。[ α] 25D=+8.1±1.0(c1,CH 2 Cl2 ) 。1 H-NMR
(DMSO-d6 80℃) δ0.75-0.9(m,6H),1.18(t,J=7Hz,3H),
1.39(s,9H),1.5-1.7(m,4H),1.93(m,2H),2.45(d,J=6Hz,2
H),3.27(s,3H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),3.74(s,3H),4.00
(t,J=6.4Hz,2H),6.84(d,J=8Hz,1H)ppm。分析C 26H 43NO
7 (481.63):計算C,64.84;H,9.00;N,2.91;実測C,65.00;
H,9.16;N,3.04 。このジアステレオマー純度(>99%de)を
35分間にわたる20-100%Bの溶出液グラジエントによりNu
cleosil(登録商標)5C18 逆相カラム上の高圧クロマトグ
ラフィー(HPLC)により測定した(A= 水/0.1% トリフルオ
ロ酢酸;B= アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸) 。
【０１１２】合成実施例:3 合成実施例2)中に記載した
ものと類似のやり方において、以下の化合物を合成する
こともできる:2(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミ
ノ-4(S)-(p-tert-ブチルフェニル)-5-メチル- ヘキサン
酸エチル・エステル;2(S)-(tert- ブトキシカルボニル)
アミノ-4(R)-(p-tert-ブチルベンジル)-ヘキサン酸エ
チル・エステル;
【０１１３】2(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ
-4(S)-[4-tert-ブチル-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジ
ル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステル;2(S)-(ter
t- ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-[3- ベンジルオ
キシ-4,5- エチレンジオキシ- ベンジル]-5-メチル- ヘ
キサン酸エチル・エステル;2(S)-(tert- ブトキシカル
ボニル) アミノ-4(S)-[4- エチル-3-(3-メトキシプロポ
キシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステ
ル;2(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-[3-
ベンジルオキシ-4- メトキシ- ベンジル]-5-メチル-
ヘキサン酸エチル・エステル;2(S)-(tert- ブトキシカ
ルボニル) アミノ-4(S)-[4- ベンジルオキシ-3-(3-メト
キシプロポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサン酸エチ
ル・エステル。出発材料を、例えば、合成実施例5)中に
記載する中間体から出発して合成実施例1)及び1b) 中に
記載するのと類似のやり方で、合成することができる。
【０１１４】合成実施例4: 2(S)-(tert-ブトキシカルボ
ニル) アミノ-4(S)-ベンゾイルオキシメチル-5- メチル
- ヘキサン酸エチル・エステル 2(S)-[2(S)- ベンゾイルオキシメチル-3- メチルブチ
ル]-3,6-ジエトキシ-2,5- ジヒドロ- ピラジン(1.20g,
3.33m モル) 、アセトニトリル(12ml)及び1N塩酸(12ml)
の混合物を室温において20分間攪拌し、そして次に飽和
炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)中に注ぐ。この混合物を
ジクロロメタンにより抽出し(3 x 60ml)、そして併合有
機相を水により洗浄し(3 x 100ml) 、そして15mlの容量
に濃縮する。そのように得られた溶液を0 ℃に冷却し、
そしてエチルジイソプロピルアミン(0.73ml, 4.29mモ
ル) 及びジクロロメタン(2ml) 中のジ-tert-ブチル・ジ
カーボネート(0.79g, 3.63m モル) を添加する。このバ
ッチを室温において16時間攪拌し、そして溶媒を濃縮し
た後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精
製する(100g のシリカ・ゲル、1:6 酢酸エチル/ ヘキサ
ン) 。表題化合物を無色油の形態で、そのエピマー 2
(R)-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-ベンゾイ
ルオキシメチル-5- メチル- ヘキサン酸エチル・エステ
ルとの混合物として得る(1.23g, 94%;約2:1 ジアステレ
オマー比):R f ( 酢酸エチル/ ヘキサン1:4)=0.34 。1
H-NMR(CDCl3 ) δ0.85-0.9(m,6H),1.25-1.3(m,3H),1.42
(s,9H),1.55-1.9(m,4H),3.25-3.5(m,2H),4.1-4.35(m,3
H),4.45-4.55(m,2H),5.35(d,0.33H),5.43(d,0.67H),7.2
5-7.4(m,5H)ppm 。分析C 22H 35NO 5 (393.52):計算C,6
7.15;H,8.96;N,3.56;実測C,66.88;H,8.67;N,3.50 。
【０１１５】出発材料を、例えば、以下のように合成す
ることができる: a) 2(S)-[2(S)-ベンジルオキシメチル-3- メチルブチ
ル] -3,6- ジエトキシ-2,5- ジヒドロ- ピラジン ヘキサン中の16M n-ブチルリチウム(3.5ml, 5.6mモル)
を不活性雰囲気下-40℃においてテトラヒドロフラン中
の3,6-ジエトキシ-2,5- ジヒドロ- ピラジン(1.02g, 6.
0mモル) の溶液に滴下する。さらに15分間攪拌した後、
テトラヒドロフラン(5ml) 中の2(S)- ベンジルオキシメ
チル-3- メチル- ブチル・ブロマイド(1.09g, 4.0mモ
ル) の溶液を-40 ℃において滴下し、そして次にその反
応混合物を-18 ℃において16時間放置する。このバッチ
を濃縮し、そしてその残渣を、酢酸エチル(30ml)と水(3
0ml)との間で分画する。その水相を酢酸エチルにより抽
出し(2 x 30ml)、そして併合有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
そして濃縮する。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラ
フィーにより精製する(100g のシリカ・ゲル、1:6 酢酸
エチル/ ヘキサン) 。表題化合物(1.28g,89%) を、薄い
黄色の油の形態で、その2(R)-[2(S)- ベンジルオキシメ
チル-3- メチルブチル]-3,6-ジエトキシ-2,5- ジヒドロ
- ピラジンのジアステレオマーの混合物として得る( 1
H-NMR スペクトルに基づき約2:1 のジアステレオマー
比) と: R f ( 酢酸エチル/ ヘキサン1:4)=0.32 。1 H-
NMR(CDCl3) δ0.75-0.9(m,6H),1.2-1.35(m,6H),1.4-2.0
5(m,4H),3.35-3.55(m,2H),3.95-4.15(m,7H),4.47(s,0.3
4H),4.50(s,0.66H),7.25-7.4(m,5H)ppm。
【０１１６】合成実施例5: 1- ブロモ-2(R)-イソプロピ
ル-3-(p-tert- ブチル- フェニル)-プロパン トリフェニルホスフィン(3.15g) 及び次に、部分的にN-
ブロモスクシンイミド(2.14g) を0 ℃において攪拌しな
がら、ジクロロメタン(50ml)中の2(R)-(p-tert- ブチル
- ベンジル)-3-メチル- ブタノール(2.3g)の溶液に添加
する。この反応混合物を次に室温において16時間攪拌
し、そして濃縮する。表題化合物をFC精製(100g のシリ
カ・ゲル、溶出液ジクロロメタン/ ヘキサン1:1)により
その残渣から得る: R f ( ヘキサン)=0.49。
【０１１７】出発材料を、例えば、以下のように合成す
ることができる: a) 2(R)-(p-tert- ブチル- ベンジル)-3-メチル- ブタ
ノール テトラヒドロフラン(40ml)中の4(R)- ベンジル-3-[2(R)
-(p-tert- ブチル- ベンジル)-3-メチル- ブチリル]-オ
キサゾリジン-2- オン(8.63g) の溶液を、テトラヒドロ
フラン(160ml) 中の水素化リチウム・アルミニウム(2.4
1g) の懸濁液に添加する。この反応混合物を0 ℃におい
て4 時間攪拌し、そして次に、0 ℃において酢酸エチル
(5ml) 、30mlのテトラヒドロフラン/ 水の(1:1) 混合
液、及び2N硫酸(80ml)をそれに順番に添加する。この懸
濁液を酢酸エチルにより抽出し、そして粗生成物をFC(1
00g のシリカ・ゲル、溶出液ジクロロメタン) により精
製する。表題化合物を得る: R f ( ジクロロメタン)=0.
34; 融点49-51 ℃。
【０１１８】b) 4(R)-ベンジル-3-[2(R)-(p-tert- ブ
チル- ベンジル)-3-メチル- ブチリル]-オキサゾリジン
-2- オン テトラヒドロフラン(20ml)中の4(R)- ベンジル-3- イソ
バレロイル- オキサゾリジン-2- オン(13.2g) の溶液
を、不活性雰囲気下で攪拌しながら、-70 ℃において、
テトラヒドロフラン(30ml)により希釈されたテトラヒド
ロフラン(31ml)中の1M リチウム・ヘキサメチルジシラ
ジド溶液に添加し、そしてこの反応混合物を-70 ℃にお
いて1 時間攪拌する。テトラヒドロフラン(20ml)中のp-
tert- ブチル- ベンジル・ブロマイド(9.6g)の溶液を次
に滴下し、そしてその混合物をさらに-25 ℃において1
時間、そして0 ℃において4 時間攪拌する。6ml の飽和
塩化アンモニウム溶液をその反応混合物に添加し、これ
を、次に減圧下での濃縮によりテトラヒドロフランを解
放させ、そしてジエチル・エーテルにより抽出する。表
題化合物を、FC(700g のシリカ・ゲル、溶出液ジクロロ
メタン/ ヘキサン1:1)による精製によりその抽出残渣か
ら得る: R f ( ジクロロメタン/ ヘキサン1:1)=0.30;融
点123.5-124 ℃。
【０１１９】類似のやり方で、以下の式(XV)の化合物を
合成することもできる:1-ブロモ-2(S)-エチル-3-(p-ter
t- ブチルフェニル)-プロパン;1-ブロモ-2(R)-イソプロ
ピル-3-(p-tert- ブチルフェニル)-プロパン;1-ブロモ-
2(R)-イソプロピル-3-[3-ベンジルオキシ-4,5- エチレ
ンジオキシ-フェニル)-プロパン;1-ブロモ-2(R)-イソプ
ロピル-3-[4-ベンジルオキシ-3-(3-メトキシ- プロポキ
シ)-フェニル]-プロパン;1-ブロモ-2(R)-イソプロピル-
3-[4-tert- ブチル-3-(3-メトキシ- プロポキシ)-フェ
ニル]-プロパン;1-ブロモ-2(R)-イソプロピル-3-[4-エ
チル-3-(3-メトキシ- プロポキシ)-フェニル]-プロパ
ン;1-ブロモ-2(R)-イソプロピル-3-[4-メトキシ-3- ベ
ンジルオキシ- フェニル]-プロパン。
【０１２０】合成実施例6: 2(S)-(tert-ブトキシカルボ
ニル) アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシ- プロ
ポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサン-1- オール 水素化ホウ素リチウム(3.0g, 138m モル9 を一部におい
て室温において、テトラヒドロフラン(430ml) 中の合成
実施例2)からの生成物(28.9g, 60m モル) の溶液に添加
し、そしてそのバッチをさらに16時間攪拌する。次にメ
タノールを滴下し、そしてその混合物をロータリー・エ
バポレーター(40 ℃浴温度) 内で濃縮し、そして400ml
の混合物の1N塩酸及び氷をその残渣に添加する。この混
合物をジクロロメタンにより抽出し(3 x 400ml) 、そし
てその併合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そ
して濃縮する。ジエチル・エーテル/ ヘキサンからの粗
生成物の再結晶化合物は、白色結晶性固体の形態で表題
化合物を産生する(25.2g,95%):融点66-67 ℃。R f ( 酢
酸エチル/ ヘキサン1:1)=0.19 。IR(CH 2 Cl2 )3435,29
60,1710,1590,1515,1465cm-1。[ α] 25D=+1.8±1.0(c
1,CH 2 Cl2 ) 。1 H-NMR(DMDO-d6 80℃):δ0.65-0.8(m,
6H),1.25-1.4(m,2H),1.41(s,9H),1.6-1.65(m,2H),1.93
(m,2H),2.33(dd,J=9,14Hz,1H),2.60(dd,J=6,14Hz,1H),
3.26(s,3H),3.25-3.35(m,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),3.35
-3.55(m,1H),3.74(s,3H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),4.19(t,J
=6.Hz,1H),5.98(br d,1H),6.70(dd,J=2,8Hz,1H),6.80
(d,J=2Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H)ppm 。分析C 24H 41NO
6 (439.59):計算C,65.58;H,9.40;N,3.19;実測C,65.52;
H,9.19;N,3.21 。
【０１２１】合成実施例7: 2(S)-(tert-ブトキシカルボ
ニル) アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシ- プロ
ポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール 0 ℃において、最初にトリエチルアミン(175.6ml) 及び
次に硫酸ジメチル(0.84 リッター) 中のピリジン/3酸化
硫黄錯体(221g)の溶液を45分間にわたり攪拌しながら、
ジクロロメタン(1.34 リッター) 中の2(S)-(tert- ブト
キシカルボニル) アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メト
キシ- プロポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサノール
(184.8g)の溶液に添加する。添加が終了するとき、この
バッチを0 ℃においてさらに30分間攪拌し、そして次に
氷水(1.6リッター) を添加する。この混合液をジクロロ
メタンにより抽出し(3 x 1.6リッター) 、そして併合有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2 x 1.6リッター)
、水(1.6リッター) 及び飽和塩化ナトリウム溶液によ
り洗浄し、そして綿毛を通して濾過し、そして溶媒を真
空中で除去する。残渣を高真空下で乾燥させて、油の形
態で粗表題化合物を得る(190g):R f (酢酸エチル/ ヘキ
サン1:1)=0.44 。IR(CH 2 Cl2 )3430,2960,1710,1589,1
515cm -1。1 H-NMR(CDCl3 ):δ0.86(m,6H),1.44(s,9H),
1.55-1.8(m,4H),2.09(m,2H),2.4-2.7(m,2H),3.35(s,3
H),3.57(t,J=6.4Hz,2H),3.83(s,3H),4.10(t,J=6.4Hz,2
H),4.05-4.20(m,1H),4.89(d,br.,1H),6.7-6.8(m,3H),9.
50(s,1H) 。
【０１２２】合成実施例8: 2(S)-(tert-ブトキシカルボ
ニル) アミノ-4(S)-(p-tert-ブチル- ベンジル)-5-メチ
ル- ヘキサナール トルエン(4.2ml)-中の1.2Mジイソブチルアルミニウム・
ヒドリド溶液を、トルエン(20ml)中の2(S)-(tert- ブト
キシカルボニル) アミノ-4(S)-(p-tert-ブチル- ベンジ
ル)-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステル(1g)の溶液
に滴下する。この反応混合物を-70 ℃において30分間攪
拌し、次に10mlのメタノールを添加し、そしてこの混合
物を氷と1N塩酸(10ml)の混合物に注ぎ、そして酢酸エチ
ルにより抽出する。表題の化合物を得る: R f ( ジクロ
ロメタン)=0.35。
【０１２３】以下の化合物を上記同様のやり方で合成す
ることができる:2(S)-(tert- ブトキシカルボニル) ア
ミノ-4(R)-(p-tert-ブチル- ベンジル)-ヘキサナール;2
(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-[4-tert
-ブチル-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-5-メチ
ル- ヘキサナール;2(S)-(tert- ブトキシカルボニル)
アミノ-4(S)-[3- ベンジルオキシ-4,5- エチレンジオキ
シ- ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール;2(S)-(tert-
ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-[4- エチル-3-(3-メ
トキシプロポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサナー
ル;2(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-[4-
メトキシ-3- ベンジルオキシ- ベンジル]-5-メチル-
ヘキサナール;2(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミ
ノ-4(S)-[4- ベンジルオキシ-3-(3-メトキシ- プロポキ
シ)-- ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール。
【０１２４】利用実施例1: 5(S)-アミノ-4(S)-ヒドロキ
シ-2(S)-イソプロピル-7(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキ
シ- プロポキシ)-ベンジル]-8-メチル- ノナン酸(2- モ
ルフォリン-4- イル- エチル) アミド・ヒドロ- クロラ
イド 3.09g の 5(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-4
(S)-ヒドロキシ-2(S)-イソプロピル-7(S)-[4- メトキシ
-3-(3-メトキシ- プロポキシ)-ベンジル]-8-メチル- ノ
ナン酸(2- モルフォリン-4- イル- エチル) アミドを、
ジオキサン(40ml)中の4N塩酸中に0 ℃において溶解し、
そしてその温度において2 時間攪拌する。この反応混合
物を凍結乾燥させ、そして表題化合物を得る: R f ( ジ
クロロメタン/ メタノール8:2)=0.27;HPLC R t=9.52
分; FAB-MS(M+H) + =566。
【０１２５】出発材料を以下のように合成する: a) 5(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-ヒド
ロキシ-2(S)-イソプロピル-7(S)-[4- メトキシ-3-(3-メ
トキシ- プロポキシ)-ベンジル]-8-メチル- ノナン酸(2
- モルフォリン-4- イル- エチル) アミド メタノール(160ml) 中のN-(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ-2(S)-｛4(S)-[2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ
- プロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル]-2,2-ジメ
チル- オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-3- メチル-N
-(2-モルフォリン-4- イル- エチル)-ブチルアミド(4.1
8g) 及びp-トルエンスルホン酸モノヒドレート(1.30g)
の混合物を0 ℃において1 時間、そしてさらに18時間室
温において攪拌する。溶媒を除去した後、0.1N水酸化ナ
トリウム(200ml) をその残渣に添加し、そしてその混合
物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を濃縮した
後、粗生成物をFC(230g のシリカ・ゲル、ジクロロメタ
ン/ メタノール95:5) により精製する。表題化合物を得
る:R f (ジクロロメタン/ メタノール9:1)=0.55 。
【０１２６】b) N-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-
2(S)-｛4(S)-[2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ- プロ
ポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル]-2,2-ジメチル-
オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-3- メチル-N-(2-モ
ルフォリン-4- イル- エチル)-ブチルアミド トリエチルアミン(1.09ml)、4-(2- アミノエチル)-モル
フォリン(1.02ml)及びシアノホスホン酸ジエチル・エス
テル(1.19ml)を順番に0 ℃において攪拌しながら、N,N-
ジメチル- ホルムアミド(190ml) 中のN-(tert-ブトキシ
カルボニル) アミノ-2(S)-｛4(S)-[2(S)-[4-メトキシ-3
-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチ
ル]-2,2-ジメチル- オキサゾリジン-5(S)-イルメチル｝
-3- メチル- ブチル酸(3.88g) の溶液に添加する。この
バッチを18時間室温において攪拌し、次に減圧下で濃縮
し、そしてその残渣をジエチル・エーテルと飽和炭酸水
素ナトリウム溶液との間で分画する。その有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして蒸発により濃
縮する。この蒸発残渣をFC(230g のシリカ・ゲル、ジク
ロロメタン/ メタノール95:5) により精製し、そして表
題化合物を得る:R f (ジクロロメタン/ メタノール95:
5)=0.25。
【０１２７】c) N-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ
-2(S)-｛4(S)-[2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポ
キシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル]-2,2-ジメチル- オ
キサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-3- メチル- ブチル酸 水(470ml) 、過マンガン酸カリウム(79.1g) 及びテトラ
ブチルアンモニウム・ブロマイド(9.7g)を順番に0 ℃に
おいて攪拌しながら、トルエン(470ml) 中のN-(tert-ブ
トキシカルボニル) アミノ-2(S)-｛4(S)-[2(S)-[4-メト
キシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチル-
ブチル]-2,2-ジメチル- オキサゾリジン-5(S)-イルメチ
ル｝-3- メチル- ブチルアルデヒド(53.0g) の溶液に添
加する。この反応混合物を48時間0-5 ℃において攪拌
し、そして次に10℃において、10%亜硫酸ナトリウム溶
液(1.2リッター) 及び、さらに30分後、10% クエン酸溶
液(1.95 リッター) 及び水(1.2リッター) を添加する。
この混合物を酢酸エチル(3 x2.5リッター) により抽出
し、そしてその有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液
により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして
濃縮する。FC(2.3kgのシリカ・ゲル、酢酸エチル/ ヘキ
サン3:7)による粗生成物の精製は、油の形態で純粋な表
題化合物を産生する(31.7g):R f ( 酢酸エチル/ ヘキサ
ン1:2)=0.21;分析C 33H 55NO8 (593.80): 計算C,66.75;
H,9.34;N,2.36;実測C,66.69;H,9.39;N,2.39 。
【０１２８】d) N-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ
-2(S)-｛4(S)-[2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポ
キシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル]-2,2-ジメチル- オ
キサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-3- メチル- ブチルア
ルデヒド テトラプロピルアンモニウム・ペルルテネート(1.60g)
を室温において、ジクロロメタン(1.8リッター) 中のN-
(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-2(S)-｛4(S)-[2(S)
-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-3-
メチル- ブチル]-2,2-ジメチル- オキサゾリジン-5(S)-
イルメチル｝-3- メチル- ブタン-1- オール(53.0g) 、
N-メチル- モルフォリンN-オキサイド(16.6g) 及び100g
の分子篩(0.3nm) の混合物に添加し、そしてこのバッチ
を30分間攪拌する。この混合物を濾過し、ジクロロメタ
ンにより希釈し、そしてその濾液を順番に2M亜硫酸ナト
リウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び1M硫酸銅(II)
溶液により洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた
後、その有機相を濃縮し、そして表題の化合物を粗生成
物の形態で得る: R f ( 酢酸エチル/ ヘキサン1:2)=0.4
3 。
【０１２９】e) N-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ
-2(S)-｛4(S)-[2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポ
キシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル]-2,2-ジメチル- オ
キサゾリジン-5(S)-イルメチル｝-3- メチル- ブタン-1
- オール テトラヒドロフラン(50ml)中のN-(tert-ブトキシカルボ
ニル) アミノ-4(S)-｛2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ
プロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル｝-5(S)-[2
(S)-ベンジルオキシメチル-3- メチル- ブチル]-2,2-ジ
メチル- オキサゾリジン(3.7g)の溶液を室温において及
び正常圧力の下15分間5%Pd/C(1.0g)の存在封で水添す
る。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮す
る。残渣をFC(140g のシリカ・ゲル、酢酸エチル/ ヘキ
サン1:2)により精製し、そして表題化合物を得る:R f
(酢酸エチル/ ヘキサン1:2)=0.28 ; 分析C 33H 57NO
7 (579.82): 計算C,68.36;H,9.91;N,2.42;実測C,67.78;
H,9.82;N,2.30 。
【０１３０】f) N-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ
-4(S)-｛2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-
ベンジル]-3-メチル- ブチル｝-5(S)-[2(S)-ベンジルオ
キシメチル-3- メチル- ブチル]-2,2-ジメチル- オキサ
ゾリジン( ジアステレオマーA)及びN-(tert-ブトキシカ
ルボニル) アミノ-4(S)-｛2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メト
キシプロポキシ)-ベンジル]-3-メチル- ブチル｝-5(R)-
[2(S)-ベンジルオキシメチル-3- メチル- ブチル]-2,2-
ジメチル- オキサゾリジン( ジアステレオマーB) 2,2-ジメトキシプロパン(10.9ml)及びp-トルエンスルホ
ン酸モノヒドレート(10mg)を室温においてジクロロメタ
ン(1.86 リッター) 中の3(S)- ベンンジルオキシメチル
-6(S)-(tert-ブトキシ- カルボニル) アミノ-8(S)-[4-
メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-2,9-ジ
メチル- デカン-5(R,S)-オール(7.0g)の溶液に添加す
る。室温において24時間攪拌した後、このバッチを濃縮
し、そしてこの残渣をFC(1kgのシリカ・ゲル、ジクロロ
メタン/ ジエチル・エーテル96:4)により精製する。上
記2 の表題化合物を、それぞれ無色油の形態で得る。ジ
アステレオマーA(3.72g): R f ( ジクロロメタン/tert-
ブチル・メチル・エーテル95:5)=0.36。ジアステレオマ
ーB(2.68g): R f ( ジクロロメタン/tert-ブチル・メチ
ル・エーテル95:5)=0.44。
【０１３１】g) 3(S)- ベンンジルオキシメチル-6(S)-
(tert-ブトキシ- カルボニル) アミノ-8(S)-[4- メトキ
シ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-2,9-ジメチル
- デカン-5(R,S)-オール 51.1g のマグネシウム・チップを、55℃においてテトラ
ヒドロフラン(1.4リッター) 中に入れる。次に30分間に
わたり、テトラヒドロフラン(0.8リッター) 中の2(S)-
ブロモメチル-3- メチル- ブチル- ベンジル・エーテル
(380g)及び1,2-ジブロモエタン(30.2ml)の溶液を55℃に
おいて滴下する。この反応混合物を55℃においてさらに
20分間攪拌し、そして次に5 ℃に冷却する。テトラヒド
ロフラン(700ml) 中の2(S)-(tert- ブトキシカルボニ
ル) アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシプロポキ
シ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール(190g)の溶液を
次に滴下する。この反応混合物をさらに3 時間室温にお
いて攪拌し、次に5 ℃において飽和塩化アンモニウム溶
液を添加し、そしてその混合物をジエチル・エーテルに
より抽出する。この有機相を濃縮し、そしてFC(4kgのシ
リカ・ゲル、酢酸エチル/ ヘキサン1:3)により精製す
る。表題化合物を無色油の形態で得る: R f ( 酢酸エチ
ル/ ヘキサン1:2)=0.26; HPLC R t =22.7 及び22.8分
((4:6)- ジアステレオマー混合物) 。
【０１３２】利用実施例2: 5(S)-アミノ-7(S)-(p-tert-
ブチル- ベンジル)-4(S)- ヒドロキシ-2(R,S),8-ジメチ
ル- ノナン酸N-( ブチル) アミド・ヒドロクロリド 111mg の 5(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-7
(S)-(p-tert-ブチル- ベンジル)-4(S)- ヒドロキシ-2
(R,S),8-ジメチル- ノナン酸N-( ブチル) アミドを、ジ
オキサン(2ml) 中の4N塩酸中に溶解し、そして20℃にお
いて60分間攪拌する。この反応混合物を減圧下で蒸発に
より濃縮し、そしてその残渣をFC(50gのシリカ・ゲル、
ジクロロメタン/ メタノール9:1)により精製する。表題
化合物をジアステレオマー混合物の形態で得る: R f (
ジクロロメタン/ メタノール9:1)=0.20; R t(I) =36.6
及び37.5分;FAB-MS(M+H)+ =419。
【０１３３】出発材料を例えば、以下のように合成する
ことができる: a) 5(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-7(S)-(p-t
ert-ブチル- ベンジル)-4(S)- ヒドロキシ-2(R,S),8-ジ
メチル- ノナン酸N-( ブチル) アミド 150mg の 2-[3(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ
-5(S)-(p-tert-ブチル- ベンジル)-2(S)- ヒドロキシ-6
- メチル- ヘプチル]-N-ブチル- アクリルアミド( ジア
ステレオマー I, 利用実施例2b) を、室温において及び
正常圧力の下2時間にわたりテトラヒドロフラン(20ml)
中の150mg の10%Pd/C の存在中水添する。この反応混合
物を濾過し、そして蒸発により濃縮する。この残渣をFC
(50gのシリカ・ゲル、ジクロロメタン/ ジエチル・エー
テル8:2)により精製する。表題化合物をジアステレオマ
ー混合物の形態で得る: R f ( ジクロロメタン/ ジエチ
ル・エーテル8:2)=0.18 。
【０１３４】b) 2-[3(S)-(tert- ブトキシカルボニル)
アミノ-5(S)-(p-tert-ブチル- ベンジル)-2(S)- ヒドロ
キシ-6- メチル- ヘプチル]-N-ブチル- アクリルアミド 695mg のメタクリル酸ブチルアミドを、テトラヒドロフ
ラン(30ml)中に溶解し、そして-75 ℃においてヘキサン
(6.2ml) 中の1.6M n- ブチルリチウムを添加する。反応
混合物を0 ℃において30分間攪拌し、そして次に-75 ℃
においてヘキサン(9.8リッター) 中の1Mクロロチタニウ
ム・トリイソプロパノレート溶液を添加する。このバッ
チを-75 ℃においてさらに15分間攪拌し、そして次に同
一温度において、テトラヒドロフラン(10ml)中の2(S)-
(tert- ブトキシカルボニル) アミノ-4(S)-(p-tert-ブ
チル- ベンジル)-5-メチル- ヘキサナール(924mg) の溶
液を滴下する。この反応混合物を-75 ℃においてさらに
15分間、そして0 ℃において70分間攪拌し、そして次に
10% 水性クエン酸溶液(15ml)、水及びジエチル・エーテ
ルを順番にそれに添加する。この混合物を繰り返しジエ
チル・エーテルにより抽出し、そして次に粗ジアステレ
オマー混合物をFC(700g のシリカ・ゲル、ジクロロメタ
ン/ ジエチル・エーテル9:1)により精製する。表題化合
物( ジアステレオマーI): R f ( ジクロロメタン/ ジエ
チル・エーテル9:1)=0.21;及びそのC-2エピマー・ジア
ステレオマー II: R f (ジクロロメタン/ ジエチル・エ
ーテル9:1)=0.14 を得る。
【０１３５】利用実施例3: 5(S)-アミノ-7(S)-[4- メト
キシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベンジル]-4(S)- ヒド
ロキシ-2(R),8-ジメチル- ノナン酸N-( ブチル) アミド
・ヒドロクロリド 利用実施例2)中に記載したものと類似のやり方で、表題
の化合物を、27mgの 5(S)-(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ-7(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-
ベンジル]-4(S)- ヒドロキシ-2(R),8-ジメチル- ノナン
酸N-( ブチル)アミドから出発して合成し、そしてFC(2g
のシリカ・ゲル、ジクロロメタン/ メタノール95:5)
により精製する: R f ( ジクロロメタン/ メタノール9:
1)=0.15;R t(I) =21.9 分; 高分解能FAB-MS(M+H) + :
計算481.3641; 実測481.3636。
【０１３６】出発材料を、5(S)-(tert- ブトキシカルボ
ニル) アミノ-4(S)-ヒドロキシ-7(S)-(3- ヒドロキシ-4
- メトキシ- ベンジル)-2(R),8- ジメチル- ノナン酸N-
( ブチル) アミドから出発して、N,N-ジメチルホロムア
ミド中のナトリウム・ヒドリドとの最初の( 室温におい
て30分間) 反応により、その後、常法により( 室温にお
いて24時間攪拌しながら)3- メトキシ- プロピル・ヨー
ジドによるアルキル化により、合成する。出発材料とし
て使用する5(S)-(tert- ブトキシカルボニル) アミノ-4
(S)-ヒドロキシ-7(S)-(3- ヒドロキシ-4- メトキシ- ベ
ンジル)-2(R),8- ジメチル- ノナン酸N-( ブチル) アミ
ドを、例えば、以下のように合成することができる:
【０１３７】a) 5(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミ
ノ-4(S)-ヒドロキシ-7(S)-(3- ヒドロキシ-4- メトキシ
- ベンジル)-2(R),8- ジメチル- ノナン酸N-( ブチル)
アミド メタノール(60ml)中の5(S)-(tert- ブトキシカルボニ
ル) アミノ-4(S)-ヒドロキシ-7(S)-(3- ベンジルオキシ
-4- メトキシ- ベンジル)-2(R),8- ジメチル- ノナン酸
N-( ブチル) アミド(4.7g)の溶液を、室温において及び
正常圧力の下1 時間にわたり10%Pd/C の存在中水添す
る。濾過、濾液の濃縮及び高真空下の乾燥は、表題化合
物を産生する: R f ( ヘキサン/ 酢酸エチル1:1)=0.15;
FAB-MS(M+H) + =509。
【０１３８】b) 5(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミ
ノ-4(S)-ヒドロキシ-7(S)-(3- ベンジルオキシ-4- メト
キシ- ベンジル)-2(R),8- ジメチル- ノナン酸N-( ブチ
ル)アミド 無水メタノール(30ml)中の2-[3(S)-(tert-ブトキシカル
ボニル) アミノ-5(S)-(3- ベンゾイルオキシ-4- メトキ
シ- ベンジル)-2(S)- ヒドロキシ-6- メチル-ヘプチル]
-N-ブチル- アクリルアミド(3.5g)の溶液を、室温及び2
5 barにおいて5 時間にわたり20mgの[Ru 2 Cl4 ((S)-BI
NAP) 2 ] ・NEt 3 の存在中不活性雰囲気下で水添す
る。この反応混合物を濾過し、そしいぇその濾液を濃縮
した後、その残渣をFC(200g のシリカ・ゲル、ヘキサン
/ 酢酸エチル1:1)により精製する。表題化合物を得る:
R f ( ヘキサン/ 酢酸エチル1:1)=0.16;FAB-MS(M+H) +
=599。出発材料として使用する2-[3(S)-(tert-ブトキシ
カルボニル) アミノ-5(S)-(3- ベンゾイルオキシ-4- メ
トキシ- ベンジル)-2(S)- ヒドロキシ-6- メチル- ヘプ
チル]-N-ブチル- アクリルアミドを、2(S)-(tert- ブト
キシ- カルボニル) アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メ
トキシプロポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール
から出発して、利用実施例2b) 中に記載したものと類似
のやり方で合成する。

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式(I): 【化１】 ｛式中、 R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、芳
    香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基であって脂肪族
    により、アリール脂肪族により又は複素アリール脂肪族
    によりエーテル化されたあるいはヒドロキシ- 保護基に
    より保護されたヒドロキシ基、又は脂肪族によりエーテ
    ル化されたメルカプト基であり、そしてR 2 が、脂肪
    族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、アリール脂肪族
    又は複素アリール脂肪族の基であり、又はR 1 及びR 2
    が、一緒になって2 価の脂肪族基を形成し、 R 3 が、遊離の又は脂肪族により、アリール脂肪族によ
    り又は芳香族によりエステル化されたカルボキシ、ホル
    ミル又はヒドロキシメチルであり、 R 4 が、水素、脂肪族又はアリール脂肪族又はアミノ-
    保護基であり、そしてR 5 が、水素又は脂肪族基であ
    る。｝により表される化合物、又はその塩。
  2. 【請求項２】 以下の式(Ib): 【化２】 ｛式中、 R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキ
    ル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低級アルキル、
    又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル- 低級アルキ
    ル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低級アルキ
    ル、場合により部分的に水素化された又はN-酸化された
    ピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級アルキル
    又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非置換又は
    そのフェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されたもの、であり、 R 3 が、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級
    アルケニルオキシカルボニル又は非置換又は低級アルキ
    ル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオ
    ロメチル- 置換フェニル- 低級アルコキシカルボニル又
    はフェニルオキシカルボニル基であり、 R 4 が、水素、低級アルキル、非置換又は低級アルキル
    - 、低級アルコキシ-ハロ- 及び/ 又はトリフルオロメ
    チル- 置換フェニル- 又はナフチル- 低級アルキル基、
    低級アルカノイル、トリ- ハロ- 低級アルカノイル、非
    置換又は低級アルキル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 、
    トリフルオロメチル- 及び/ 又はニトロ- 置換ベンゾイ
    ル又はフェニル- 低級アルコキシカルボニル基、トリ-
    低級アルキルシリル又はベンジル-(ジ- 低級アルキル)
    シリルであり、 R 5 が、水素又は低級アルキルであり、 R 6 が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式アル
    コキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、カルボキシ
    - 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級ア
    ルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-モノ-
    若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アル
    コキシであり、 R 7 が、水素、低級アルキル、環式アルキル、低級アル
    コキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アルコキ
    シ- 低級アルキル、環式アルコキシ- 低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、低級アルカノイルオキシ- 低級アルキル、ヒ
    ドロキシ- 低級アルコキシ、ハロ-(ヒドロキシ)-低級ア
    ルコキシ、低級アルカンスルホニル-(ヒドロキシ)-低級
    アルコキシ、アミノ- 低級アルキル、低級アルキルアミ
    ノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アル
    キル、低級アルカノイル- アミノ低級アルキル、低級ア
    ルコキシカルボニルアミノ- 低級アルキル、低級アルコ
    キシイミノ- 低級アルキル、アミノ低級アルコキシ、低
    級アルキルアミノ- 低級アルキキシ、ジ- 低級アルキル
    アミノ- 低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ- 低
    級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級
    アルコキシ、オクソ- 低級アルコキシ、低級アルコキ
    シ、環式アルコキシ、低級アルケニルオキシ、環式アル
    コキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコ
    キシ、低級アルコキシ- 低級アルケニル、低級アルケニ
    ルオキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アル
    ケニルオキシ、低級アルケニルオキシ- 低級アルキル、
    低級アルカノイル- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ
    - 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低級アルコキ
    シ、アリール- 低級アルコキシ、チアゾールイルチオ-
    低級アルコキシ又はチアゾリニルチオ- 低級アルコキ
    シ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキシ、場合によ
    りN-酸化ピリジルチオ- 低級アルコキシ、ピリミジニル
    チオ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、低級
    アルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、カルバモイル
    - 低級アルコキシ、N-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アル
    キルカルバモイル- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低級
    アルキル、低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、
    カルバモイル- 低級アルキル又はN-モノ- 若しくはN,N-
    ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキルであり、 R 8 が、低級アルキル、ポリハロ- 低級アルキル、低級
    アルコキシ- 低級アルキル、環式アルキル- 低級アルキ
    ル、ヒドロキシ- 低級アルキル、低級アルキルチオ- 低
    級アルキル、低級アルカンスルホニル- 低級アルキル、
    場合により部分的に水素化された又はN-酸化されたピリ
    ジル- 低級アルキル、チアゾールイルチオ- 低級アルキ
    ス又はチアゾリニルチオ- 低級アルキル、イミダゾール
    イルチオ- 低級アルキル、場合によりN-酸化されたピリ
    ジルチオ- 低級アルキル、ピリミジニルチオ- 低級アル
    キル、アミノ- 低級アルキル、低級アルキルアミノ- 低
    級アルキル、ジ- 低級アルキル- アミノ- 低級アルキ
    ル、低級アルカノイルアミノ- 低級アルキル、低級アル
    カンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ポリハロ- 低級
    アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ピロリジノ
    - 低級アルキル、ピペリジノ- 低級アルキル、ピペラジ
    ノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若しくはN'- 低級
    アルカノイルピペラジノ- 低級アルキル、モルフォリノ
    - 低級アルキル、チオモルフォリノ- 、S-オクソチオモ
    ルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォリノ-
    低級アルキル、シアノ- 低級アルキル、カルボキシ- 低
    級アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級アルキ
    ル、カルバモイル- 低級アルキル、N-モノ若しくはN,N-
    ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキル、環式ア
    ルキル; フェニル又はナフチルであって非置換又は低級
    アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル
    アミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン及び/ 又は
    トリフルオロメチルによりモノ- 、ジ- 若しくはトリ-
    置換されたもの; ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式ア
    ルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、環式アル
    コキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級アルコキ
    シ; フェニル- 低級アルコキシ又はナフチル- 低級アル
    コキシであって非置換又は低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキ
    ルアミノ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルによ
    りモノ- 、ジ- 若しくはトリ- 置換されたもの; 低級ア
    ルコキシ、ポリハロ- 低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ-低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級ア
    ルコキシ、場合により水素化された複素アリール- 低級
    アルコキシ、場合により部分的に又は全体的に水素化さ
    れた複素アリールチオ- 低級アルコキシ、例えば、チア
    ゾールイルチオ- 低級アルコキシ又はチアゾリニルチオ
    - 低級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコ
    キシ、場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級アル
    コキシ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、アミノ-
    低級アルコキシ、低級アルキルアミノ-低級アルコキ
    シ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低級ア
    ルカノイル- アミノ- 低級アルコキシ、低級アルカンス
    ルホニルアミノ- 低級アルコキシ、ポリハロ- 低級アル
    カンスルホニル- アミノ- 低級アルコキシ、ピロリジノ
    - 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級アルコキシ、ピペ
    ラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ若しくはN'- 低
    級アルカノイルピペラジノ- 低級アルコキシ、モルフォ
    リノ- 低級アルコキシ、チオモルフォリノ- 、S-オクソ
    チオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォ
    リノ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、カル
    ボキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル-
    低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-
    モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低
    級アルコキシであり、あるいはR 9 と一緒になって、低
    級アルキレンジオキシ又はベンゾ若しくはシクロヘキセ
    ノ環上融合物であり、 R 9 が、R 8 と一緒になって、低級アルキレンジオキシ
    又はベンゾ若しくはシクロヘキセノ環上融合物であり、
    あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ又は環式アルコキシである。｝により表される請求
    項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 【請求項３】 式(Ib)中、 R 2 が、低級アルキル、3-〜5-員環の環式アルキル- 低
    級アルキル又は環式アルキルであり、 R 3 が、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ホル
    ミル又はヒドロキシメチルであり、 R 4 が、低級アルコキシカルボニル又は非置換又は低級
    アルキル- 、低級アルコキシ- 、ニトロ- 及び/ 又はハ
    ロ- 置換α- フェニル- 低級アルコキシカルボニルであ
    り、 R 5 及びR 6 が、水素であり、 R 7 が、低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アルキ
    ル、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ
    - 低級アルコキシ- 低級アルキル、非置換又は低級アル
    キル- 、低級アルコキシ- 、ヒドロキシ- 、ハロ- 、ニ
    トロ- 及び/ 又はアミノ- 置換フェニル- 低級アルコキ
    シ、場合によりN-酸化ピリジル- 低級アルコキシ、低級
    アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニ
    ル- 低級アルコキシ、低級アルカノイル- 低級アルコキ
    シ、場合によりN-酸化ピリジル- 低級アルコキシ、シア
    ノ- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低級アルコキシ、低
    級アルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、カルバモイ
    ル- 低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル- 低級
    アルコキシ又はジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級ア
    ルコキシであり、 R 8 が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ又はポリハロ- 低級アルコキシであり又はR 9 と一
    緒になって低級アルキレンジオキシであり、そしてR 9
    が、水素であり又はR 8 と一緒になって低級アルキレン
    ジオキシである、請求項２に記載の化合物、又はその
    塩。
  4. 【請求項４】 式(Ib)中、 R 2 が、分枝C 1 -C4 アルキル又は3-〜5-員環の環式ア
    ルキル-C 1 -C 4 アルキルであり、 R 3 が、カルボキシ、C 1 -C4 アルキルカルボニル、ホ
    ルミル又はヒドロキシメチルであり、 R 4 が、C 1 -C4 アルコキシカルボニル又はα- フェニ
    ル-C 1 -C 4 アルコキシカルボニルであり、 R 5 及びR 6 が、水素であり、 R 7 が、C 1 -C4 アルキル、C 1 -C4 アルコキシ-C 1 -
    C 4 アルキル、C 1 -C 4 アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキ
    シ、C 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ-C 1 -C
    4 アルキル、フェニル-C 1 -C 4 アルコキシ、ピリジル
    -C 1 -C 4 アルコキシ、C 1 -C 4アルキルチオ-C 1 -C
    4 アルコキシ、C 1 -C 4アルカンスルホニル-C 1 -C 4
    アルコキシ、C 1 -C 4アルカノイル-C 1 -C 4 アルコキ
    シ、C 1-C 4アルコキシカルボニル-C 1 -C 4 アルコキ
    シ、カルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシ又はジ-C 1 -C
    4 アルキルカルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシであり、 R 8 が、水素、C 1 -C 4アルキル、ヒドロキシ又はC 1
    -C 4アルコキシであり又はR 9 と一緒になってC 1 -C 4
    アルキレンジオキシであり、そしてR 9 が、水素であり
    又はR 8 と一緒になってC 1 -C 4アルキレンジオキシで
    ある、請求項２に記載の化合物、又はその塩。
  5. 【請求項５】 式(Ib)中、R 2 が、分枝C 1 -C4 アルキ
    ルであり、 R 3 が、カルボキシ、ホルミル又はヒドロキシメチルで
    あり、 R 4 が、C 1 -C4 アルコキシカルボニルであり、 R 5 、R 6 及びR 9 が、水素であり、 R 7 が、C 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ又は
    C 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C 4 アルキルであり、 R 8 が、水素、C 1 -C 4アルキル、又はC 1 -C 4アルコ
    キシである、請求項２に記載の化合物、又はその塩。
  6. 【請求項６】 2(S)- アミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-
    メトキシプロポキシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサン酸
    エチル・エステル又はその塩。
  7. 【請求項７】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) アミ
    ノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベン
    ジル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステル又はその
    塩。
  8. 【請求項８】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) アミ
    ノ-4(S)-(p-tert-ブチルフェニル)-5-メチル- ヘキサン
    酸エチル・エステル又はその塩。
  9. 【請求項９】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) アミ
    ノ-4(R)-(p-tert-ブチルベンジル)-ヘキサン酸エチル・
    エステル又はその塩。
  10. 【請求項１０】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4-tert-ブチル-3-(3-メトキシプロポキシ)-
    ベンジル]-5-エチル- ヘキサン酸エチル・エステル又は
    その塩。
  11. 【請求項１１】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[3- ベンジルオキシ-4,5- エチレンジオキシ
    - ベンジル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステル又
    はその塩。
  12. 【請求項１２】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4- エチル-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベン
    ジル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステル又はその
    塩。
  13. 【請求項１３】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[3- ベンジルオキシ-4- メトキシ- ベンジ
    ル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステル又はその
    塩。
  14. 【請求項１４】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4- ベンジルオキシ-3-(3-メトキシ- プロポ
    キシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサン酸エチル・エステ
    ル又はその塩。
  15. 【請求項１５】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-ベンジルオキシメチル-5- メチル- ヘキサン
    酸エチル・エステル又はその塩。
  16. 【請求項１６】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベ
    ンジル]-5-メチル- ヘキサン-1- オール又はその塩。
  17. 【請求項１７】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4- メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベ
    ンジル]-5-メチル- ヘキサナール又はその塩。
  18. 【請求項１８】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-(p-tert-ブチル- ベンジル)-5-メチル- ヘキ
    サナール又はその塩。
  19. 【請求項１９】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(R)-(p-tert-ブチル- ベンジル)-ヘキサナール又
    はその塩。
  20. 【請求項２０】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4-tert-ブチル-3-(3-メトキシプロポキシ)-
    ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール又はその塩。
  21. 【請求項２１】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[3- ベンジルオキシ-4,5- エチレンジオキシ
    - ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール又はその塩。
  22. 【請求項２２】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4- エチル-3-(3-メトキシプロポキシ)-ベン
    ジル]-5-メチル- ヘキサナール又はその塩。
  23. 【請求項２３】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4- メトキシ-3- ベンジルオキシ- ベンジ
    ル]-5-メチル- ヘキサナール又はその塩。
  24. 【請求項２４】 2(S)- (Tert-ブトキシカルボニル) ア
    ミノ-4(S)-[4- ベンジルオキシ-3-(3-メトキシ- プロポ
    キシ)-ベンジル]-5-メチル- ヘキサナール又はその塩。
  25. 【請求項２５】 以下の式(I): 【化３】 ｛式中、 R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、芳
    香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基であって脂肪族
    により、アリール脂肪族により又は複素アリール脂肪族
    によりエーテル化されたあるいはヒドロキシ- 保護基に
    より保護されたヒドロキシ基、又は脂肪族によりエーテ
    ル化されたメルカプト基であり、そしてR 2 が、脂肪
    族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、アリール脂肪族
    又は複素アリール脂肪族の基であり、又はR 1 及びR 2
    が、一緒になって2 価の脂肪族基を形成し、 R 3 が、遊離の又は脂肪族により、アリール脂肪族によ
    り又は芳香族によりエステル化されたカルボキシ、ホル
    ミル又はヒドロキシメチルであり、 R 4 が、水素、脂肪族又はアリール脂肪族又はアミノ-
    保護基であり、そしてR 5 が、水素又は脂肪族基であ
    る。｝により表される化合物、又はその塩の製造方法で
    あって、以下の式(IX): 【化４】 ｛式中、R 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の脂肪
    族により、アリール脂肪族により又は芳香族によりエー
    テル化されたヒドロキシ、特に低級アルコキシであり、
    そしてR 1 及びR 2 が、式(I) 下で先に定義したものと
    同じである。｝により表される化合物を、そのピラジン
    環の開環により加水分解して、式中R 3 が脂肪族によ
    り、アリール脂肪族により又は芳香族によりエーテル化
    された式-C(=O)-R 13 により表されるカルボキシである
    式(I) の対応化合物を形成せしめ、そして所望により、
    その工程により得られた化合物を式(I) の異なる化合物
    に変換し、獲得されることができる異性体のいずれかの
    混合物を分割し、そして/ 又はその工程により獲得され
    ることができる少なくとも1 の塩- 形成性基をもつ式
    (I) の化合物を塩に変換し又はその工程により獲得され
    ることができる塩をその遊離化合物又は異なる塩に変換
    する、ことを含んで成る方法。
  26. 【請求項２６】 以下の式(IX): 【化５】 ｛式中、 R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、芳
    香族又は複素芳香族の基、ヒドロキシ基であって脂肪族
    により、アリール脂肪族により又は複素アリール脂肪族
    によりエーテル化されたあるいはヒドロキシ- 保護基に
    より保護されたヒドロキシ基、又は脂肪族によりエーテ
    ル化されたメルカプト基であり、そしてR 2 が、脂肪
    族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、アリール脂肪族
    又は複素アリール脂肪族の基であり、又はR 1 及びR 2
    が、一緒になって2 価の脂肪族基を形成し、そしてR 12
    及びR 13が、それぞれ独立して、他の脂肪族により、ア
    リール脂肪族により又は芳香族によりエーテル化された
    ヒドロキシ、特に低級アルコキシである。｝により表さ
    れる化合物、又はその塩。
  27. 【請求項２７】 式(IX)中、 R 1 が、低級アルキル; 低級アルケニル;3- 〜8-員環環
    式アルキル;3- 〜8-員環環式アルキル- 低級アルキル;
    フェニル又はナフチル基であって非置換又は、アミノ-
    低級アルコキシ、アミノ- 低級アルキル、アリール- 低
    級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ、カルバ
    モイル- 低級アルキル、カルボキシ- 低級アルコキシ、
    カルボキシ- 低級アルキル、シアノ- 低級アルコキシ、
    シアノ-低級アルキル、3-〜8-員環環式アルコキシ、3-
    〜8-員環環式アルコキシ- 低級アルコキシ、3-〜8-員環
    環式アルコキシ- 低級アルキル、3-〜8-員環環式アルキ
    ル、ジ- 低級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ
    - 低級アルコキシ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アル
    キル、ピリジル- 低級アルコキシ、テトラヒドロピリジ
    ル- 低級アルコキシ、N-オキシドピリジル- 低級アルコ
    キシ、チアゾールイル- 低級アルコキシ、モルフォリノ
    - 低級アルコキシ、ピリジルチオ- 低級アルコキシ、N-
    オキシドピリジルチオ- 低級アルコキシ、ピリジルチオ
    - 低級アルキル、N-オキシドピリジルチオ- 低級アルキ
    ル、ハロ-(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、ヒドロキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ-
    低級アルキル、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキ
    シ、イミダゾールイルチオ- 低級アルキル、モルフォリ
    ノ- 低級アルキル、N-モノ- 若しくはN,N'- ジ- 低級ア
    ルキルカルバモイル- 低級アルコキシ、N-モノ- 若しく
    はN,N'- ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキ
    ル、場合によりN-酸化されたピリジル- 低級アルキル、
    N'- 低級アルキルピペラジノ- 若しくはN'- 低級アルカ
    ノイルピペラジノ- 低級アルコキシ、N'- 低級アルキル
    ピペラジノ- 若しくはN'- 低級アルカノイルピペラジノ
    - 低級アルキル、ナフチル、ナフチル- 低級アルコキ
    シ、低級アルカノイルアミノ- 低級アルコキシ、低級ア
    ルカノイルアミノ- 低級アルキル、低級アルカノイル-
    低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ- 低級アルキ
    ル、低級アルカンスルホニル-(ヒドロキシ)-低級アルコ
    キシ、低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルコキ
    シ、低級アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、低
    級アルカンスルホニル- 低級アルコキシ、低級アルカン
    スルホニル- 低級アルキル、低級アルケニルオキシ、低
    級アルケニルオキシ- 低級アルコキシ、低級アルケニル
    オキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキ
    シカルボニルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ
    カルボニルアミノ- 低級アルキル、低級アルコキシカル
    ボニル- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル-
    低級アルキル、低級アルコキシイミノ- 低級アルキル、
    低級アルコキシ- 低級アルケニル、低級アルコキシ- 低
    級アルケニルオキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキ
    シ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルキル、
    低級アルコキシ- 低級アルキル、低級アルキル、低級ア
    ルキルアミノ、低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、
    低級アルキルアミノ- 低級アルキル、低級アルキルチオ
    -(ヒドロキシ)-低級アルコキシ、低級アルキルチオ- 低
    級アルコキシ、低級アルキルチオ- 低級アルキル、オク
    ソ- 低級アルコキシ、ピペラジノ- 低級アルコキシ、ピ
    ペラジノ- 低級アルキル、ピペリジノ- 低級アルコキ
    シ、ピペリジノ- 低級アルキル、ポリハロ- 低級アルカ
    ンスルホニルアミノ- 低級アルコキシ、ポリハロ- 低級
    アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ポリハロ-
    低級アルコキシ、ポリハロ- 低級アルキル、ピリミジニ
    ルチオ- 低級アルコキシ、ピリミジニルチオ- 低級アル
    キル、ピロリジノ- 低級アルコキシ、ピロリジノ- 低級
    アルキル、S,S-ジオクソチオモルフォリノ- 低級アルコ
    キシ、S,S-ジオクソチオモルフォリノ- 低級アルキル、
    S-オクソチオモルフォリノ- 低級アルコキシ、S-オクソ
    チオモルフォリノ- 低級アルキル、チアゾールイルチオ
    - 低級アルコキシ、チアゾリニルチオ- 低級アルコキ
    シ、チアゾールイルチオ- 低級アルキル、チアゾリニル
    チオ- 低級アルキル及び/又はチオモルフォリノによ
    り、モノ- 、ジ- 若しくはトリ- 置換されたもの; 又は
    フェニル基であってベンゾ又はシクロヘキセノ環上融合
    物によりジ置換されたもの; 非置換又は低級アルキル-
    低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオロメチ
    ル- 置換フリール、チエニル、ピリジル、ピリミジニ
    ル、インドールイル又はキノールイル基; 低級アルコキ
    シ; 低級アルニルオキシ; フェニル- 低級アルコキシで
    あって非置換又はそのフェニル部分内で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチ
    ルにより置換されたもの; フリール- 低級アルコキシ、
    チエニル- 低級アルコキシ、ピリジル- 低級アルコキシ
    又はキノーリニル- 低級アルコキシ基であって非置換又
    はその環内で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    及び/ 又はトリフルオロメチルにより置換されたもの;
    低級アルカノイルオキシ; トリ- ハロ- 低級アルカノイ
    ルオキシ; ベンゾイルオキシ又はフェニル- 低級アルコ
    キシカルボニルオキシ基であって非置換又は低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及
    び/ 又はニトロにより置換されたもの; トリ- 低級アル
    キルシリルオキシ; ベンジル( ジ- 低級アルキル) シリ
    ルオキシ; 又は低級アルキルチオであり、 R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキ
    ル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低級アルキル;
    又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル- 低級アルキ
    ル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低級アルキ
    ル、場合により部分的に水素化された又はN-酸化された
    ピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級アルキル
    又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非置換又は
    フェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で低級アル
    キル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオ
    ロメチルにより置換されたもの、であり、 R 1 及びR 2 が、一緒になって低級アルキレンであり、
    その遊離の価が、互いに隣接した又は互いに対して1,3
    -、1,4-又は1,5-位にある炭素原子から生じており、そ
    してR 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の低級アル
    コキシ、低級アルケニルオキシ、非置換又は低級アルキ
    ル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオ
    ロメチル- 置換フェニルオキシ、又はフェニル- 低級ア
    ルコキシ又はナフチル- 低級アルコキシであって非置換
    又はそのフェニル又はナフチル部分内で低級アルキル、
    低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチ
    ルにより置換されたもの、である、請求項２６に記載の
    化合物、又はその塩。
  28. 【請求項２８】 以下の式(IXa): 【化６】 ｛式中、 R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキ
    ル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低級アルキル、
    又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル- 低級アルキ
    ル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低級アルキ
    ル、場合により部分的に水素化された又はN-酸化された
    ピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級アルキル
    又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非置換又は
    そのフェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されたもの、であり、 R 6 が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式アル
    コキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、カルボキシ
    - 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級ア
    ルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-モノ-
    若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アル
    コキシであり、 R 7 が、水素、低級アルキル、環式アルキル、低級アル
    コキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アルコキ
    シ- 低級アルキル、環式アルコキシ- 低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、低級アルカノイルオキシ- 低級アルキル、ヒ
    ドロキシ- 低級アルコキシ、ハロ-(ヒドロキシ)-低級ア
    ルコキシ、低級アルカンスルホニル-(ヒドロキシ)-低級
    アルコキシ、アミノ- 低級アルキル、低級アルキルアミ
    ノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アル
    キル、低級アルカノイル- アミノ低級アルキル、低級ア
    ルコキシカルボニルアミノ- 低級アルキル、低級アルコ
    キシイミノ- 低級アルキル、アミノ- 低級アルコキシ、
    低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、ジ- 低級アルキ
    ルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ-
    低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低
    級アルコキシ、オクソ- 低級アルコキシ、低級アルコキ
    シ、環式アルコキシ、低級アルケニルオキシ、環式アル
    コキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコ
    キシ、低級アルコキシ- 低級アルケニル、低級アルケニ
    ルオキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アル
    ケニルオキシ、低級アルケニルオキシ- 低級アルキル、
    低級アルカノイル- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ
    - 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低級アルコキ
    シ、アリール- 低級アルコキシ、チアゾールイルチオ-
    低級アルコキシ又はチアゾリニルチオ- 低級アルコキ
    シ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキシ、場合によ
    りN-酸化ピリジルチオ- 低級アルコキシ、ピリミジニル
    チオ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、低級
    アルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、カルバモイル
    - 低級アルコキシ、N-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アル
    キルカルバモイル- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低級
    アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級アルキル、
    カルバモイル- 低級アルキル又はN-モノ- 若しくはN,N-
    ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキルであり、 R 8 が、低級アルキル、ポリハロ- 低級アルキル、低級
    アルコキシ- 低級アルキル、環式アルキル- 低級アルキ
    ル、ヒドロキシ- 低級アルキル、低級アルキルチオ- 低
    級アルキル、低級アルカンスルホニル- 低級アルキル、
    場合により部分的に水素化された又はN-酸化されたピリ
    ジル- 低級アルキル、チアゾールイルチオ- 低級アルキ
    ス又はチアゾリニルチオ- 低級アルキル、イミダゾール
    イルチオ- 低級アルキル、場合によりN-酸化されたピリ
    ジルチオ- 低級アルキル、ピリミジニルチオ- 低級アル
    キル、アミノ- 低級アルキル、低級アルキルアミノ- 低
    級アルキル、ジ- 低級アルキル- アミノ- 低級アルキ
    ル、低級アルカノイルアミノ- 低級アルキル、低級アル
    カンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ポリハロ- 低級
    アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ピロリジノ
    - 低級アルキル、ピペリジノ- 低級アルキル、ピペラジ
    ノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若しくはN'- 低級
    アルカノイルピペラジノ- 低級アルキル、モルフォリノ
    - 低級アルキル、チオモルフォリノ- 、S-オクソチオモ
    ルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォリノ-
    低級アルキル、シアノ- 低級アルキル、カルボキシ- 低
    級アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級アルキ
    ル、カルバモイル- 低級アルキル、N-モノ若しくはN,N-
    ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキル、環式ア
    ルキル; フェニル又はナフチルであって非置換又は低級
    アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル
    アミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン及び/ 又は
    トリフルオロメチルによりモノ- 、ジ- 若しくはトリ-
    置換されたもの; ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式ア
    ルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、環式アル
    コキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級アルコキ
    シ; フェニル- 低級アルコキシ又はナフチル- 低級アル
    コキシであって非置換又は低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキ
    ルアミノ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルによ
    りモノ- 、ジ- 若しくはトリ- 置換されたもの; 低級ア
    ルコキシ、ポリハロ- 低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ-低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級ア
    ルコキシ、場合により水素化された複素アリール- 低級
    アルコキシ、場合により部分的に又は全体的に水素化さ
    れた複素アリールチオ- 低級アルコキシ、例えば、チア
    ゾールイルチオ- 低級アルコキシ又はチアゾリニルチオ
    - 低級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコ
    キシ、場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級アル
    コキシ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、アミノ-
    低級アルコキシ、低級アルキルアミノ-低級アルコキ
    シ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低級ア
    ルカノイル- アミノ- 低級アルコキシ、低級アルカンス
    ルホニルアミノ- 低級アルコキシ、ポリハロ- 低級アル
    カンスルホニル- アミノ- 低級アルコキシ、ピロリジノ
    - 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級アルコキシ、ピペ
    ラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ若しくはN'- 低
    級アルカノイルピペラジノ- 低級アルコキシ、モルフォ
    リノ- 低級アルコキシ、チオモルフォリノ- 、S-オクソ
    チオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォ
    リノ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、カル
    ボキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル-
    低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-
    モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低
    級アルコキシであり、あるいはR 9 と一緒になって、低
    級アルキレンジオキシ又はベンゾ若しくはシクロヘキセ
    ノ環上融合物であり、 R 9 が、R 8 と一緒になって、低級アルキレンジオキシ
    又はベンゾ若しくはシクロヘキセノ環上融合物であり、
    あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ又は環式アルコキシであり、 R 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の低級アルコキ
    シ、低級アルケニルオキシ、非置換又は低級アルキル-
    、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオロ
    メチル- 置換フェニルオキシ、又はフェニル- 低級アル
    コキシ又はナフチル- 低級アルコキシであって非置換又
    はそのフェニル又はナフチル部分内で低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチル
    により置換されたもの、である。｝により表される請求
    項２６に記載の化合物、又はその塩。
  29. 【請求項２９】 式(IXa) 中、 R 2 が、低級アルキル、3-〜5-員環の環式アルキル- 低
    級アルキル又は環式アルキルであり、 R 6 が、水素であり、 R 7 が、低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アルキ
    ル、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ
    - 低級アルコキシ- 低級アルキル、非置換又は低級アル
    キル- 、低級アルコキシ- 、ヒドロキシ- 、ハロ- 、ニ
    トロ- 及び/ 又はアミノ- 置換フェニル- 低級アルコキ
    シ、場合によりN-酸化ピリジル- 低級アルコキシ、低級
    アルキルチオ- 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニ
    ル- 低級アルコキシ、低級アルカノイル- 低級アルコキ
    シ、場合によりN-酸化ピリジル- 低級アルコキシ、シア
    ノ- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低級アルコキシ、低
    級アルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、カルバモイ
    ル- 低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル- 低級
    アルコキシ又はジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級ア
    ルコキシであり、 R 8 が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ又はポリハロ- 低級アルコキシであり又はR 9 と一
    緒になって低級アルキレンジオキシであり、 R 9 が、低級アルキレンジオキシであり、 R 9 が、水素であり又はR 8 と一緒になって低級アルキ
    レンジオキシであり、 そしてR 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の低級ア
    ルコキシ、低級アルケニルオキシ、非置換又は低級アル
    キル- 、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフル
    オロメチル- 置換フェニルオキシ、又はフェニル- 低級
    アルコキシであって非置換又はそのフェニル部分内で低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/又はトリ
    フルオロメチルにより置換されたもの、である、請求項
    ２８に記載の化合物、又はその塩。
  30. 【請求項３０】 式(IXa) 中、 R 2 が、分枝C 1 -C4 アルキル又は3-〜5-員環の環式ア
    ルキル-C 1 -C 4 アルキルであり、 R 6 が、水素であり、 R 7 が、C 1 -C4 アルキル、C 1 -C4 アルコキシ-C 1 -
    C 4 アルキル、C 1 -C 4 アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキ
    シ、C 1 -C 4アルコキシ-C 1 -C 4 アルコキシ-C 1 -C
    4 アルキル、フェニル-C 1 -C 4 アルコキシ、ピリジル
    -C 1 -C 4 アルコキシ、C 1 -C 4アルキルチオ-C 1 -C
    4 アルコキシ、C 1 -C 4アルカンスルホニル-C 1 -C 4
    アルコキシ、C 1 -C 4アルカノイル-C 1 -C 4 アルコキ
    シ、C 1-C 4アルコキシカルボニル-C 1 -C 4 アルコキ
    シ、カルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシ又はジ-C 1 -C
    4 アルキルカルバモイル-C 1 -C 4 アルコキシであり、 R 8 が、水素、C 1 -C 4アルキル、ヒドロキシ又はC 1
    -C 4アルコキシであり又はR 9 と一緒になってC 1 -C 4
    アルキレンジオキシであり、 R 9 が、水素であり又はR 8 と一緒になってC 1 -C 4ア
    ルキレンジオキシであり、そしてR 12及びR 13が、同一
    又は異なるC 1 -C 4アルコキシ又はC 2 -C 4アルケニル
    オキシ基である、請求項２８に記載の化合物、又はその
    塩。
  31. 【請求項３１】 2(S)-｛2(S)-[4-メトキシ-3-(3-メトキ
    シプロポキシ)-ベンジル]-3-メチルブチル｝-3,6- ジエ
    トキシ-2,5- ジヒドロピラジン又はその塩。
  32. 【請求項３２】 2(S)-[2(S)-ベンジルオキシメチル-3-
    メチルブチル] -3,6- ジエトキシ-2,5- ジヒドロピラジ
    ン又はその塩。
  33. 【請求項３３】 以下の式(IX): 【化７】 ｛式中、 R 1 が、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族- 脂肪族、芳
    香族又は複素芳香族基、ヒドロキシ基であって脂肪族に
    より、アリール脂肪族により又は複素アリール脂肪族に
    よりエーテル化された又はヒドロキシ- 保護基により保
    護されたもの、又は脂肪族によりエーテル化されたメル
    カプト基であり、そしてR 2 が、脂肪族、環式脂肪族、
    環式脂肪族- 脂肪族、アリール脂肪族又は複素アリール
    脂肪族基であり、又はR 1 及びR 2 が一緒になって2 価
    の脂肪族基を形成し、そしてR 12及びR 13がそれぞれ互
    いに独立して他の脂肪族により、アリール脂肪族により
    又は芳香族によりエーテル化されたヒドロキシ、特に低
    級アルコキシである。｝により表される化合物、又はそ
    の塩の製造方法であって、以下の式: 【化８】 ｛式中、X 2 が、反応性のエステル化されたヒドロキ
    シ、特にハロゲン、例えば、臭素である。｝により表さ
    れる化合物を、金属塩基により処理によりその化合物か
    ら獲得できる以下の式(XVI): 【化９】 により表される化合物の金属塩と、縮合させ、本発明に
    係る式(IX)の化合物を本発明に係る式(IX)の異なる化合
    物に変換し、又は獲得され得る異性体のいずれかの混合
    物を分割し、及び/ 又は本方法により獲得できる式(IX)
    の化合物を塩に変換し又は本方法により獲得できる塩を
    その遊離の化合物又は異なる塩に変換する、ことを含ん
    で成る方法。
  34. 【請求項３４】 以下の式(IIa): 【化１０】 ｛式中、 R 2 、R 6 、R 7 及びR 9 が、先に定義したものと同じ
    であり、 R 4 が、水素、低級アルキル又は低級アルカノイル、特
    に水素であり、 R 5 が、水素又は、R 4 が低級アルキルのとき、水素又
    は低級アルキルであり、R 10が、低級アルキル、低級ア
    ルケニル、環式アルイル又はアリール- 低級アルキルで
    あり、 R 11が、低級アルキル、環式アルキル、遊離又は脂肪族
    によりエステル化又はエーテル化されたヒドロキシ- 低
    級アルキル; アミノ- 低級アルキルであって非置換、又
    は低級アルキレンにより、ヒドロキシ- 、低級アルコキ
    シ- 又は低級アルカノイルキシ- 低級アルキレンによ
    り、非置換又はN'- 低級アルカノイル化又はN'- 低級ア
    ルキル化アザ- 低級アルキレンにより、オキサ- 低級ア
    ルキレンにより又は場合によりS-酸化されたチア- 低級
    アルキレンによりN-低級アルカノイル化、N-モノ- 若し
    くはN,N-ジ- 低級アルキル化又はN,N-ジ置換されたも
    の; 遊離又はエステル化又はアミド化されたカルボキシ
    - 低級アルキル、遊離又はエステル化又はアミド化され
    たジカルボキシ- 低級アルキル、遊離又はエステル化又
    はアミド化されたカルボキシ-(ヒドロキシ)-低級アルキ
    ル、遊離又はエステル化又はアミド化されたカルボキシ
    環式アルキル- 低級アルキル、シアノ- 低級アルキル、
    低級アルカンスルホニル- 低級アルキル、非置換又はN,
    N-ジ- 低級アルキル化スルファモイル- 低級アルキル又
    は複素アリール基であって、炭素原子を介して結合さ
    れ、そして場合により水素化され、及び/ 又はオクソ-
    置換され、又は炭素原子を介して結合され、そして場合
    により水素化され及び/ 又はオクソ-置換された複素ア
    リール基により低級アルキル置換されたもの、であ
    る。｝により表される化合物の製造のための、以下の式
    (IXa): 【化１１】 ｛式中、 R 2 が、低級アルキル、3-若しくは8-員環の環式アルキ
    ル、3-若しくは8-員環の環式アルキル- 低級アルキル、
    又はフェニル- 低級アルキル、ナフチル- 低級アルキ
    ル、フリール- 低級アルキル、チエニル- 低級アルキ
    ル、場合により部分的に水素化された又はN-酸化された
    ピリジル- 低級アルキル、ピリミジニル- 低級アルキル
    又はキノーリニル- 低級アルキル基であって非置換又は
    そのフェニル、ナフチル又は複素アリール部分内で低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフ
    ルオロメチルにより置換されたもの、であり、 R 6 が、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式アル
    コキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、カルボキシ
    - 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級ア
    ルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-モノ-
    若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アル
    コキシであり、 R 7 が、水素、低級アルキル、環式アルキル、低級アル
    コキシ- 低級アルキル、低級アルコキシ- 低級アルコキ
    シ- 低級アルキル、環式アルコキシ- 低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、低級アルカノイルオキシ- 低級アルキル、ヒ
    ドロキシ- 低級アルコキシ、ハロ-(ヒドロキシ)-低級ア
    ルコキシ、低級アルカンスルホニル-(ヒドロキシ)-低級
    アルコキシ、アミノ- 低級アルキル、低級アルキルアミ
    ノ- 低級アルキル、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アル
    キル、低級アルカノイル- アミノ低級アルキル、低級ア
    ルコキシカルボニルアミノ- 低級アルキル、低級アルコ
    キシイミノ- 低級アルキル、アミノ- 低級アルコキシ、
    低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、ジ- 低級アルキ
    ルアミノ- 低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ-
    低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ- 低
    級アルコキシ、オクソ- 低級アルコキシ、低級アルコキ
    シ、環式アルコキシ、低級アルケニルオキシ、環式アル
    コキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコ
    キシ、低級アルコキシ- 低級アルケニル、低級アルケニ
    ルオキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシ- 低級アル
    ケニルオキシ、低級アルケニルオキシ- 低級アルキル、
    低級アルカノイル- 低級アルコキシ、低級アルキルチオ
    - 低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ-(ヒドロキシ)-低級アルコキ
    シ、アリール- 低級アルコキシ、チアゾールイルチオ-
    低級アルコキシ又はチアゾリニルチオ- 低級アルコキ
    シ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコキシ、場合によ
    りN-酸化ピリジルチオ- 低級アルコキシ、ピリミジニル
    チオ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、低級
    アルコキシカルボニル- 低級アルコキシ、カルバモイル
    - 低級アルコキシ、N-モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アル
    キルカルバモイル- 低級アルコキシ、カルボキシ- 低級
    アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級アルキル、
    カルバモイル- 低級アルキル又はN-モノ- 若しくはN,N-
    ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキルであり、 R 8 が、低級アルキル、ポリハロ- 低級アルキル、低級
    アルコキシ- 低級アルキル、環式アルキル- 低級アルキ
    ル、ヒドロキシ- 低級アルキル、低級アルキルチオ- 低
    級アルキル、低級アルカンスルホニル- 低級アルキル、
    場合により部分的に水素化された又はN-酸化されたピリ
    ジル- 低級アルキル、チアゾールイルチオ- 低級アルキ
    ル又はチアゾリニルチオ- 低級アルキル、イミダゾール
    イルチオ- 低級アルキル、場合によりN-酸化されたピリ
    ジルチオ- 低級アルキル、ピリミジニルチオ- 低級アル
    キル、アミノ- 低級アルキル、低級アルキルアミノ- 低
    級アルキル、ジ- 低級アルキル- アミノ- 低級アルキ
    ル、低級アルカノイルアミノ- 低級アルキル、低級アル
    カンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ポリハロ- 低級
    アルカンスルホニルアミノ- 低級アルキル、ピロリジノ
    - 低級アルキル、ピペリジノ- 低級アルキル、ピペラジ
    ノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ- 若しくはN'- 低級
    アルカノイルピペラジノ- 低級アルキル、モルフォリノ
    - 低級アルキル、チオモルフォリノ- 、S-オクソチオモ
    ルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォリノ-
    低級アルキル、シアノ- 低級アルキル、カルボキシ- 低
    級アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級アルキ
    ル、カルバモイル- 低級アルキル、N-モノ若しくはN,N-
    ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルキル、環式ア
    ルキル; フェニル又はナフチルであって非置換又は低級
    アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル
    アミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン及び/ 又は
    トリフルオロメチルによりモノ- 、ジ- 若しくはトリ-
    置換されたもの; ヒドロキシ、低級アルコキシ、環式ア
    ルコキシ、低級アルコキシ- 低級アルコキシ、環式アル
    コキシ- 低級アルコキシ、ヒドロキシ- 低級アルコキ
    シ; フェニル- 低級アルコキシ又はナフチル- 低級アル
    コキシであって非置換又は低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ- 低級アルキ
    ルアミノ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチルによ
    りモノ- 、ジ- 若しくはトリ- 置換されたもの; 低級ア
    ルコキシ、ポリハロ- 低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ-低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル- 低級ア
    ルコキシ、場合により水素化された複素アリール- 低級
    アルコキシ、場合により部分的に又は全体的に水素化さ
    れた複素アリールチオ- 低級アルコキシ、例えば、チア
    ゾールイルチオ- 低級アルコキシ又はチアゾリニルチオ
    - 低級アルコキシ、イミダゾールイルチオ- 低級アルコ
    キシ、場合によりN-酸化されたピリジルチオ- 低級アル
    コキシ、ピリミジニルチオ- 低級アルコキシ、アミノ-
    低級アルコキシ、低級アルキルアミノ-低級アルコキ
    シ、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルコキシ、低級ア
    ルカノイル- アミノ- 低級アルコキシ、低級アルカンス
    ルホニルアミノ- 低級アルコキシ、ポリハロ- 低級アル
    カンスルホニル- アミノ- 低級アルコキシ、ピロリジノ
    - 低級アルコキシ、ピペリジノ- 低級アルコキシ、ピペ
    ラジノ- 、N'- 低級アルキルピペラジノ若しくはN'- 低
    級アルカノイルピペラジノ- 低級アルコキシ、モルフォ
    リノ- 低級アルコキシ、チオモルフォリノ- 、S-オクソ
    チオモルフォリノ- 若しくはS,S-ジオクソチオモルフォ
    リノ- 低級アルコキシ、シアノ- 低級アルコキシ、カル
    ボキシ- 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル-
    低級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ又はN-
    モノ- 若しくはN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低
    級アルコキシであり、あるいはR 9 と一緒になって、低
    級アルキレンジオキシ又はベンゾ若しくはシクロヘキセ
    ノ環上融合物であり、 R 9 が、R 8 と一緒になって、低級アルキレンジオキシ
    又はベンゾ若しくはシクロヘキセノ環上融合物であり、
    あるいは水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ又は環式アルコキシであり、 R 12及びR 13が、それぞれ独立して、他の低級アルコキ
    シ、低級アルケニルオキシ、非置換又は低級アルキル-
    、低級アルコキシ- 、ハロ- 及び/ 又はトリフルオロ
    メチル- 置換フェニルオキシ、又はフェニル- 低級アル
    コキシ又はナフチル- 低級アルコキシであって非置換又
    はそのフェニル又はナフチル部分内で低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン及び/ 又はトリフルオロメチル
    により置換されたもの、である。｝により表される化合
    物、又はその塩であって:その製造が、式(I) の化合物
    であって、式中、R 1 がホルミル、遊離又はエステル化
    カルボキシ又はヒドロキシメチルであり、R 4 がアミノ
    - 保護基であり、そしてR 5 が水素であるものにおい
    て、 存在してもよい遊離又はエステル化されたカルボキシル
    基を常法によりホルミル基に還元し、又は存在してもよ
    いヒドロキシメチル基を常法によりホルミル基に酸化
    し、式中R 3 がホルミル基である式(I) の対応アルデヒ
    ドを、エーテル性溶液中で1,2-ジブロモブタンの存在
    中、マグネシウム及び以下の式: 【化１２】 ｛式中、X 1 がハロゲンである。｝により表される化合
    物と、反応させ、得られた以下の式(IV): 【化１３】 により表される化合物を、2 価の保護基X 2 によりその
    アミノ及びヒドロキシ基において一時的に保護し、得ら
    れたジアステレオ異性体混合物を常法によりその成分に
    分割し、そして以下の式(V): 【化１４】 により表されるジアステレオ異性体から常法によりその
    ベンジル基を除去し、常法によりその末端ヒドロキシメ
    チル基を酸化してこれによりホルミル基に解放し、常法
    によりそのホルミル基を酸化してカルボキシルに形成さ
    せ、常法により得られた以下の式(VI): 【化１５】 により表される酸を、以下の式(VII): 【化１６】 により表されるアミンと縮合させ、そして常法により、
    得られた式(VIII): 【化１７】 により表される化合物からその保護基を除去し、そして
    所望により、本工程により獲得できる化合物を式(IIa)
    の異なる化合物に変換し、獲得され得る異性体のいずれ
    かの混合物を分割し、そして/ 又は本工程により獲得さ
    れ得る少なくとも1 の塩- 形成基をもつ式(IIa) の化合
    物を塩に変換し又は本工程により獲得され得る塩をその
    遊離の化合物又は異なる塩に変換する、ことを特徴とす
    るもの。
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