JPH07316121A

JPH07316121A - カルボキサミドの製造方法

Info

Publication number: JPH07316121A
Application number: JP536195A
Authority: JP
Inventors: Milan Soukup; ミラン・ズクップ; Beat Wirz; ビート・ヴィルツ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1994-01-21
Filing date: 1995-01-18
Publication date: 1995-12-05
Also published as: CN1117487A

Abstract

(57)【要約】【目的】貴重な薬理特性を有し、疾病の治療や予防に
用いることのできる下記式（Ｉ）のカルボキサアミドの
新規な製造方法を見出すこと。【構成】式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹ は、Ｈ、保護されたア
ミノ、またはアリール、カルボキシ、モルホリノなどに
より置換されていてもよい低級アルキルなど、Ｒ² は、
保護されたカルボキシにより置換されていてもよい低級
アルキルなど〕のカルボキサミドを製造する方法であっ
て、式（II）（式中、Ｒ³ は、低級アルキル、アリール
低級アルキルなど）の化合物を、式：Ｈ₂ ＮＯＭ（ここ
で、Ｍは、アルカリ金属）の化合物と反応させることを
特徴とする方法。【化２５】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式（Ｉ）

【０００２】

【化８】

【０００３】（式中、Ｒ¹ は、Ｈ、保護されたアミノも
しくはアシルアミノ、または場合により、アリール、保
護されたヒドロキシ、保護されたアミノ、アシルアミ
ノ、スクシンイミド、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−１Ｈ−ベンズ〔ｄ，ｅ〕イソキノール−２−イ
ル、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルボキシ
−低級アルカノイルアミノ、ピロリジノもしくはモルホ
リノによって置換されていてもよい低級アルキルであ
り、Ｒ² は、場合により、保護されたカルボキシもしく
はカルバモイル、モノもしくはジ（低級アルキル）カル
バモイル、またはモルホリノによって置換されていても
よい低級アルキルである）で示されるカルボキサミドの
新規な製造方法であって、式（II）：

【０００４】

【化９】

【０００５】（式中、Ｒ² は、上記のとおりであり、そ
してＲ³ は、低級アルキルまたはアリール−低級アルキ
ルであるが、但しtert−ブチルまたはネオペンチルタイ
プでない）で示される化合物を、式：Ｈ₂ ＮＯ−Ｍ（式
中、Ｍは、アルカリ金属である）で示される化合物と反
応させることを含む方法に関する。

【０００６】式（Ｉ）の化合物は、例えばヨーロッパ特
許公開明細書第４９７１９２号から公知である。この化
合物は、貴重な薬理特性を有し、疾病の治療や予防に使
用することができる。

【０００７】本明細書において単独であるいは組み合わ
せて使用する「低級アルキル」とは、最多で６個の炭素
原子を含有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどをいう。同様に「低級ア
ルコキシ」とは、最多で６個の炭素原子を含有する直鎖
状または分岐鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、tert−ブトキシなどをいう。「アリール」とは、例
えばハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低
級アルコキシ、フェニルなどから選択される置換基によ
って置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基
をいう。アシルアミノ基のアシル部分は、最多で６個の
炭素原子を含有するアルカン酸から誘導されるもの、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルな
ど、置換されていてもよい安息香酸もしくはナフトエ酸
から誘導されるもの、例えばベンゾイル、４−クロロベ
ンゾイル、２−カルボキシベンゾイル、１−もしくは２
−ナフトイルなど、または最多で６個の炭素原子を含有
するアリール置換アルカン酸から誘導されるもの、例え
ばフェニルアセチルなどである。カルボキシ−低級アル
カノイル−アミノ基の低級アルカノイル部分は、最多で
６個の炭素原子を含有するアルカン酸から誘導されるも
の、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルなどであ
る。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素をいう。

【０００８】「保護されたアミノ」、「保護されたヒド
ロキシ」および「保護されたカルボキシ」とは、それぞ
れ、例えばペプチド化学において知られているような、
それ自体公知の方法で保護されたアミノ基、ヒドロキシ
ル基およびカルボキシル基をいう。例えば、アミノ基
は、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、アセチルなどの基によって保護されることもでき
るし、フタルイミドなどの基の形態で保護されることも
できる。ヒドロキシル基は、例えば、開裂しやすいエー
テル、例えばtert−ブチルもしくはベンジルエーテルの
形態または開裂しやすいエステル、例えば酢酸エステル
の形態で保護されることができる。同様に、例えばカル
ボキシル基は、開裂しやすいエステル、例えばメチル、
エチル、ベンジルなどのエステルの形態で保護されるこ
とができる。

【０００９】式：Ｈ₂ ＮＯ−Ｍのアルカリ金属塩と反応
することができる式（II）のエステルの例は、Ｒ³ がプ
ロピル、ｎ−ブチル、ベンジルおよび好ましくはエチル
であるエステルである。アルカリ金属Ｍの例は、Ｌｉ、
Ｎａおよび好ましくはＫである。

【００１０】好ましくは、ヒドロキシルアミン塩Ｈ₂ Ｎ
Ｏ−Ｍは、Ｍ−ＯＨ２当量を水または他のプロトン性溶
剤、例えばアルカノール、例えばエタノール、エーテ
ル、例えばＴＨＦ、ジオキサンもしくはジグライムまた
はＤＭＳＯ、ＤＭＦなどに加えた溶液を、ヒドロキシル
アミンの塩、好ましくは塩酸塩と反応させることによ
り、その場で調製される。そして、得られたＨ₂ ＮＯ−
Ｍの溶液を、好ましくは水中または水と混和しうる溶
剤、例えばＴＨＦ中、−２０℃〜５０℃、好ましくは約
０℃で、式（II）のエステルと反応させる。

【００１１】式（II）のエステルは、それ自体公知の方
法で、相当する酸をアルコール：Ｒ³ −ＯＨでエステル
化することによって調製することができる。そのような
酸は、ヨーロッパ特許公開明細書第４９７１９２号に記
載されている。

【００１２】本発明は、式（Ｉ−Ａ）：

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｒ² は、上記のとおりである）で
示される化合物の製造方法であって、式（II−Ａ）：

【００１５】

【化１１】

【００１６】（式中、Ｒ² およびＲ³ は、上記のとおり
である）で示される化合物を、式：Ｈ₂ ＮＯ−Ｍ（式
中、Ｍは、アルカリ金属である）で示される化合物と反
応させることを含む方法にも関する。

【００１７】本発明のさらなる態様においては、式（II
−Ａ）：

【００１８】

【化１２】

【００１９】のエステルは、また、式（VI）：

【００２０】

【化１３】

【００２１】（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシま
たは低級アルコキシカルボニルオキシである）で示され
る酸ハロゲン化物または混合酸無水物を、式（VII)：

【００２２】

【化１４】

【００２３】（式中、Ｒ² は、上記のとおりである）で
示されるアミンと反応させることによって調製すること
もできる。

【００２４】この反応は、非プロトン性溶剤、例えばヘ
キサン、トルエン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテ
ル、tert−ブチル−メチルエーテルまたはアセトニトリ
ルの中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン
またはＮａもしくはＫの炭酸塩もしくは炭酸水素塩の存
在において、０℃〜５０℃、好ましくは約１５℃で実施
することができる。

【００２５】式（VI）の酸ハロゲン化物は、式（III)：

【００２６】

【化１５】

【００２７】の相当する酸から、ハロゲン化剤との反応
によって得ることができる。好ましい酸ハロゲン化物
は、酸塩化物である。これらは、例えば、酸を、塩化ス
ルフリル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ₃ 、ＰＣｌ₅ また
は好ましくは塩化チオニルと反応させることにより、調
製することができる。塩素化は、非極性溶剤、例えばヘ
キサン、トルエン、アセトニトリルまたは好ましくは酢
酸エチルの中で実施することが好都合である。Ｘがアシ
ルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシを意味する
混合酸無水物（VI）は、相当する酸を、塩化アシル、例
えば塩化ピバロイルまたは塩化アルコキシカルボニル、
例えばメチルクロロホルメートと反応させることによ
り、調製することができる。

【００２８】式（VII)のアミドは、相当するα−アミノ
酸から出発して、それ自体公知の方法で調製することが
できる公知の化合物または公知の化合物の類似体であ
る。

【００２９】本発明のさらなる態様においては、上記式
（III)の酸は、式（IV）

【００３０】

【化１６】

【００３１】のラセミ体のジエステルのレジオ選択的お
よびエナンチオ選択的な酵素的加水分解によって調製さ
れる。

【００３２】この酵素的加水分解は、７．５〜１１．０
のpHで、好ましくはpH８〜１０で、ジエステル（IV）の
水性乳濁液中で実施することが好ましい。酵素として
は、ズブチリシンカルスベルグ（subtilisin Carlsber
g) の調製、すなわちBacillus licheniformisから産生
するセリンタイプのプロテアーゼを利用することができ
る。このような酵素の例は、Optimase M440 、Protease
L660 、Alcalase 2,0T 、Alcalase 2,5L およびSubtil
isin Aである。ラセミ体のジエステル（VI）の、キラル
な酸（III)への酵素的加水分解においては、また、式
（VIII）：

【００３３】

【化１７】

【００３４】（式中、Ｒ³ は上記のとおりである）で示
されるエナンチオマーのジエステルが得られる。（VII
I）からの（III)の分離は、塩基／酸抽出によって実施
することができる。本発明の好ましい形態においては、
エナンチオマーのジエステル（VIII）は、例えば、触媒
量のナトリウムエチラートまたは他の類似塩基の存在で
の蒸留により、容易にラセミ化してラセミ先駆物質（I
V）に戻すことができる。

【００３５】本発明のさらなる態様においては、式（I
V）のジエステルは、ａ）無水マレイン酸を、イソブチ
レンと反応させ、ｂ）得られた式（５）：

【００３６】

【化１８】

【００３７】の化合物中のオレフィン結合を水素化し、
ｃ）得られた無水イソブチルコハク酸を、式：Ｒ³ −Ｏ
Ｈのアルコールと反応させることにより、調製すること
ができる。

【００３８】無水マレイン酸とイソブチレンとの反応
は、ヒドロキノンの存在下に、１５０〜２５０℃、好ま
しくは約１９０〜２００℃で実施することができる。溶
剤、例えばトルエンのような非極性溶剤の使用が、決定
的ではないものの、好ましい。化合物（５）の水素化
は、非極性溶剤、例えばヘキサン、トルエンまたは酢酸
エチル中、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔまたはラネーニッケル
を用いての触媒反応によって実施することが好都合であ
る。無水イソブチルコハク酸とアルコール：Ｒ³ −ＯＨ
との反応は、そのようなエステル化において普通に使用
される酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはルイス
酸の存在下に、あるいは塩化チオニルの存在下に、実施
することができる。温度および溶剤の使用は決定的では
ない。しかし、エステル化は、約５０〜１００℃で実施
することが好都合である。

【００３９】本発明の好ましい実施態様においては、式
（Ｉ−Ａ）の化合物は、ａ）式（III)：

【００４０】

【化１９】

【００４１】の酸を、酸ハロゲン化物に転換するか、式
（VI）：

【００４２】

【化２０】

【００４３】の混合酸無水物に転換し、ｂ）式（VI）の
化合物を、式（VII)：

【００４４】

【化２１】

【００４５】のアミンと反応させ、ｃ）得られた式（II
−Ａ）：

【００４６】

【化２２】

【００４７】の化合物を、式：Ｈ₂ ＮＯ−Ｍ（式中、Ｍ
は、アルカリ金属である）で示される塩と反応させるこ
とによって調製される。

【００４８】さらなる好ましい実施態様においては、式
（III)の酸は、ａ）無水マレイン酸をイソブチレンと反
応させ、ｂ）得られた式（５）

【００４９】

【化２３】

【００５０】の化合物中のオレフィン結合を水素化し、
ｃ）得られたイソブチルコハク酸無水物を式：Ｒ³ −Ｏ
Ｈのアルコールと反応させ、ｄ）得られた式（IV）

【００５１】

【化２４】

【００５２】のジエステルを酵素的に加水分解すること
によって調製される。

【００５３】式（II）（特に（II−Ａ））、（VI）およ
び（VIII）の化合物は、新規であり、そのようなものと
して、本発明のさらなる態様を表す。そのような化合物
の例は、Ｎ−２−〔２（Ｒ）−（エトキシカルボニルメ
チル）−４−メチルバレリル〕−Ｎ−１，３−ジメチル
−Ｌ−バリンアミド、２（Ｒ）−４−メチル−２−（エ
トキシカルボニルメチル）バレリアン酸クロリドおよび
（Ｓ）−ジエチル−イソブチルスクシネートである。

【００５４】

【実施例】

実施例１２０リットルのオートクレーブに、無水マレイン酸１k
g、トルエン１．５リットルおよびヒドロキノン１３g
を加えた。オートクレーブを閉じ、イソブチレン１．７
kgを導入し、反応混合物を１９０〜２００℃で１６時間
加熱した。オートクレーブを５０℃に冷却したのち、イ
ソブチレンの過剰分を除き、反応混合物をトルエン１．
５リットルとともに６リットルのフラスコに移した。溶
剤を減圧下に蒸発させて、赤色の油状物を得た。この残
渣を酢酸エチル３００mlに溶解し、攪拌した溶液を、２
時間にわたり室温でヘキサン６リットルで処理した。一
夜攪拌したのち、沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、
減圧下に３５℃で乾燥させて、２−イソブテニルコハク
酸無水物の無色の結晶１，３０８．８g （８３％）を得
た。ｍ．ｐ．４２〜４３℃ ＧＣ純度９３％この物質をそのまま次の工程に使用した。

【００５５】母液から溶剤を減圧下に蒸発させ、黄色の
油状物１３２g を得た。これをヘキサン５００mlと共に
粉末化し、スラリーを室温で一夜攪拌した。結晶質の生
成物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥して、
２−イソブテニルコハク酸無水物のわずかに黄色を帯び
た結晶１１０．１g （７％）を得た。ＧＣ純度７２％

【００５６】１００g のスケールで、この生成物を、９
３％の収率および９５％の純度において単離した。

【００５７】実施例２Ａ）２０リットルのフラスコ中、２−イソブテニルコハ
ク酸無水物１，４１８gを酢酸エチル１４リットルに溶
解し、５％Ｐｄ担持木炭１４０g を加え、ガス抜きし、
１．１バールの水素内圧としたのち、反応混合物を室温
で５時間攪拌した。不活性雰囲気でフラッシュしたの
ち、液体をろ過し、２５リットルのフラスコに移し、容
器を酢酸エチルですすいだ。溶剤を減圧下に蒸発させ、
油状の残渣を高減圧下に４０℃で乾燥して、粗無水イソ
ブチルコハク酸１，５３４．９g をわずかに黄色を帯び
た油状物として得た。これをそのまま次の工程に使用し
た。ＧＣ純度９８％（内部標準なし）

【００５８】Ｂ）６リットルのフラスコ中で、Ａ）の生
成物７６７g を、エタノール２．５リットルとトルエン
１．２５リットルとの混合物に溶解した。ｐ−トルエン
スルホン酸７０g を加えたのち、溶液を８０℃で共沸蒸
留に付した。残渣をＮａＨＣＯ₃ 飽和溶液で洗浄し、水
相をトルエンで逆抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し
た。ろ液を減圧下に蒸留して、ｒａｃ−ジエチル−イソ
ブチルスクシネート８３７．７g （７９％）を無色の液
体として得た。ＧＣ純度９６％（内部標準なし）ｂ．ｐ．１４０℃／２０トルまたは６８℃／０．１トルこの物質をそのまま次の工程に使用した。

【００５９】同様な実験において、３kgのスケールで８
３％の収率を達成した。純度は９６〜９８．５ＧＣ％の
範囲であった。

【００６０】実施例３Ａ）実施例２Ｂ）の生成物３，２５３g を、炭酸水素ナ
トリウム３．２８g を水１３．１リットルに加えた溶液
中で、攪拌しながら乳化し、２．０N のＮａＯＨを使用
して乳濁液のpHを８．０に調節した。Solvay Protease
L 660 の１６０mlを添加したのち、２．０N のＮａＯＨ
溶液を添加してpHを８．０に維持しながら、反応混合物
を室温で攪拌した。

【００６１】５日後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−ジエチル−イ
ソブチルスクシネート１，６１５g を油状物として得
た。２５％塩酸で水相をpH２．０に酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。塩化ナトリウムを加えたのち、水相を酢
酸エチルで再度抽出し、有機相を乾燥し、ろ過した。ろ
液を減圧下に濃縮し、残渣を高減圧下に乾燥して、（２
Ｒ）−４−メチル−２−（エトキシカルボニルメチル）
バレリアン酸１，３５２g （４７．３％）をわずかに褐
色を帯びた油状物として得た。これをそのまま次の工程
に使用した。ＧＣ純度９６％〔α〕_D ²⁵ ＝＋１９．１°（ｃ＝１％、エタノール）

【００６２】Ｂ）ナトリウム８．６g をエタノール２５
０mlに溶解し、この溶液を室温で（Ｓ）−ジエチル−イ
ソブチルスクシネート１，７２０．４g に加えた。溶液
から溶剤を減圧下に蒸留して、ｒａｃ−ジエチル−イソ
ブチルスクシネート１，５４２g （８９．７％）を無色
の液体として得た。ＧＣ純度９４％（内部標準なし）〔α〕_D ²⁵ ＝０°（ｃ＝１％、エタノール）

【００６３】実施例４Ａ）（２Ｒ）−４−メチル−２−（エトキシカルボニル
メチル）バレリアン酸１７１．９g を酢酸エチル２００
mlに溶解した。ＤＭＦ０．１５mlを加えたのち、溶液を
室温で塩化チオニル１２４mlで処理した。反応混合物を
室温で３．５時間攪拌し、次いで減圧下に溶剤を蒸発さ
せて、２（Ｒ）−４−メチル−２−（エトキシカルボニ
ルメチル）バレリアン酸クロリド２１５g をわずかに黄
色を帯びた油状物として得た。これをそのまま次の工程
に使用した。ＧＣ純度７６％（内部標準なし）〔α〕_D ²⁵ ＝＋１７．５°（ｃ＝１％、メタノール）

【００６４】Ｂ）上記Ａ）の生成物１９４g をＴＨＦ８
００mlに溶解した。この溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル
グリシンメチルアミド１０３．１g を１０〜２０分間で
加え、その間、反応温度を３０℃に維持した。この溶液
を１５℃に冷却し、トリエチルアミン１０３．１g を加
え、反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。

【００６５】混合物を水７００ml中で反応を中断したの
ち、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を０．５N の
ＨＣｌで洗浄し、次いでＮａＨＣＯ₃ 半飽和溶液で洗浄
した。ろ液を乾燥し、ろ過し、溶剤を減圧下に蒸発させ
た。残渣を高減圧下に４０℃で乾燥して、Ｎ−２−〔２
（Ｒ）−（エトキシカルボニル−メチル）−４−メチル
バレリル〕−Ｎ−１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
２０７．５g （９１．６％）をわずかに黄色を帯びた結
晶として得た。ＨＰＬＣ純度８６．２％（内部標準あり）この物質をそのまま次の工程に使用した。〔α〕_D ²⁵ ＝−６．３°（ｃ＝１、メタノール）ｍ．ｐ．１０２〜１０３℃（ペンタンから）

【００６６】実施例５ＫＯＨ８９．８g を室温で水３００mlに溶解し、この溶
液を、塩酸ヒドロキシルアミン５５．６g を水１００ml
に加えた溶液に加え、１０分間攪拌した。この溶液を、
Ｎ−２−〔２（Ｒ）−（エトキシカルボニルメチル）−
４−メチルバレリル〕−Ｎ−１，３−ジメチル−Ｌ−バ
リンアミド７３．２g をＴＨＦ１５０mlに加えて攪拌
し、０〜２℃に冷却した溶液に加え、反応乳濁液を０℃
で３．７５時間攪拌した。反応溶液を０℃で２N のＨＣ
ｌによってpH７に酸性化し、さらに２時間０℃で攪拌す
ると、生成物が沈殿し始め、これをろ過した。結晶を水
洗し、高減圧下に乾燥して、Ｎ−２−〔２（Ｒ）−（ヒ
ドロキシカルバモイルメチル）−４−メチルバレリル〕
−Ｎ−１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド５９．９５
g （収率９９％）を無色の結晶として得た。ｍ．ｐ．２０６〜２０７℃ ＨＰＬＣ純度９３．１％（内部標準あり）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者ビート・ヴィルツスイス国、ツェーハー−4153 ライナッハ、ヴィーデンヴェーク４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹ は、Ｈ、保護されたアミノもしくはアシル
アミノ、または場合により、アリール、保護されたヒド
ロキシ、保護されたアミノ、アシルアミノ、スクシンイ
ミド、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベ
ンズ〔ｄ，ｅ〕イソキノール−２−イル、保護されたカ
ルボキシ、カルバモイル、カルボキシ−低級アルカノイ
ルアミノ、ピロリジノもしくはモルホリノによって置換
されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ² は、場合により、保護されたカルボキシもしくはカ
ルバモイル、モノもしくはジ（低級アルキル）カルバモ
イル、またはモルホリノによって置換されていてもよい
低級アルキルである）で示されるカルボキサミドを製造
する方法であって、式（II）：【化２】（式中、Ｒ² は、上記のとおりであり、そしてＲ³ は、
低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるが、
但しtert−ブチルまたはネオペンチルタイプではない）
で示される化合物を、式：Ｈ₂ ＮＯ−Ｍ（ここで、Ｍ
は、アルカリ金属である）で示される化合物と反応させ
ることを特徴とする方法。
【請求項２】式（III)：【化３】（式中、Ｒ³ は、低級アルキルまたはアリール−低級ア
ルキルであるが、但しtert−ブチルまたはネオペンチル
タイプでない）で示される酸を製造する方法であって、式（IV）：【化４】（式中、Ｒ³ は、上記のとおりである）で示されるジエ
ステルを酵素的に加水分解することを特徴とする方法。
【請求項３】式（IV）：【化５】（式中、Ｒ³ は、低級アルキルまたはアリール−低級ア
ルキルであるが、但しtert−ブチルまたはネオペンチル
タイプでない）で示されるジエステルを製造する方法で
あって、ａ）無水マレイン酸をイソブチレンと反応させ、ｂ）得られた式（５）：【化６】の化合物中のオレフィン結合を水素化し、ｃ）得られたイソブチルコハク酸無水物を式：Ｒ³ −Ｏ
Ｈのアルコールと反応させることを特徴とする方法。
【請求項４】請求項１記載の式（II）、および式（VI
II）【化７】（式中、Ｒ³ は請求項１のとおりである）で示される化
合物、特にＮ−２−〔２（Ｒ）−（エトキシカルボニル
メチル）−４−メチルバレリル〕−Ｎ−１，３−ジメチ
ル−Ｌ−バリンアミド、（Ｓ）−ジエチル−イソブチルスクシネートである化合
物。