KR20070103744A - 치환된 나프틸인돌 유도체를 제조하기 위한 방법 및 화합물 - Google Patents

치환된 나프틸인돌 유도체를 제조하기 위한 방법 및 화합물 Download PDF

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KR20070103744A
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진 루이즈 헬롬
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Abstract

본 발명은 플라스미노젠 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 억제제로서 유용할 수 있는 화학식 I의 치환된 나프틸 인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 특정한 양태에서, 당해 방법은 하나 이상의 오펜나우어(Oppenauer) 산화, 피셔(Fischer) 인돌 합성, 메틸 에테르 분해, 또는 치환된 메틸 테트라졸의 치환된 나프톨과의 커플링을 포함하는 반응에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007055080100-PCT00054
상기 화학식 1에서,
치환체들은 본원에 정의된 바와 같다.
플라스미노젠 활성화제 억제제-1의 억제제, 치환된 나프틸 인돌 유도체, 오펜나우어 산화, 피셔 인돌 합성, 메틸 에테르 분해, 치환된 메틸 테트라졸의 치환된 나프톨과의 커플링

Description

치환된 나프틸인돌 유도체를 제조하기 위한 방법 및 화합물{PROCESSES AND COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED NAPHTHYLINDOLE DERIVATIVES}
본 발명은 예를 들면, 심층정맥 혈전증, 관상동맥질환(coronary heart disease), 폐섬유증, 및 섬유소용해 장애로 야기된 다른 상태를 치료하기 위한 플라스미노젠 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 억제제로서 사용될 수 있는 치환된 나프틸인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
플라스미노젠 활성화제 억제제-1(PAI-1)은 플라스미노젠-플라스민 시스템의 주요한 조절 성분이다. PAI-1는 조직 형태 플라스미노젠 활성화제(tPA) 및 우로키나아제 형태 플라스미노젠 활성화제(uPA) 둘 다의 주요한 생리적 억제제이다. PAI-1의 상승된 혈장 수준은 동물 실험[참조: Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)] 및 임상 연구[참조: Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)]에서 나타난 혈전 이벤트와 연관되어 있다. PAI-1의 상승된 수준은 또한, 예를 들면, 다낭난소 증후군[참조: Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)] 및 에스트로겐 결핍으로 유도된 골손실[참조: Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)]과 같은 질환을 포함한다. PAI-1 활성의 항체 중립화는 내인성 혈전용해 및 재관류의 촉진을 야기하는 것으로 밝혀졌다[참조: Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)]. 따라서, PAI-1을 억제하는 제제는, 예를 들면, 섬유소용해 장애로 발병되는 상태, 예를 들면, 심층정맥 혈전증, 관상동맥질환, 폐색전증, 및 다낭난소 증후군을 치료하는데 유용할 수 있다. PAI-1 억제제의 효과적인 제조방법이 당해 기술분야에서 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 플라스미노젠 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 억제제로서 사용되는 치환된 나프틸인돌 유도체의 제조방법 뿐만 아니라 당해 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물을 무기 또는 유기 염기의 존재하에 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007055080100-PCT00001
Figure 112007055080100-PCT00002
Figure 112007055080100-PCT00003
상기 화학식 1 내지 3에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
R5는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 2 내지 7의 알카노일, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 7 내지 15의 아로일이고;
R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 8 내지 20의 알킬아릴, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 벤질 , 탄소원자수 2 내지 7의 알카노일, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 7 내지 15의 아로일이고,
X는 이탈 그룹이고;
R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 7 내지 20의 알킬아릴, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴이고;
R8은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할 로겐, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 6의 화합물을 알킬마그네슘 할라이드 또는 화학식 R9MgBr의 아릴마그네슘 할라이드 및 추가로 하이드라이드 수용체와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007055080100-PCT00004
Figure 112007055080100-PCT00005
상기 화학식 5 및 6에서,
R9는 -CH2-R5이고;
R3, R4 및 R5는 본원에 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 6의 화합물을 헥실마그네슘 브로마이드(HxMgBr) 및 추가로 1-메틸-4-피페리돈(MPP)과 반응시켰다. 대안적으로, 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물을 연속적으로 화학식 R9Li의 알킬리튬, 마그네슘 염 및 하이드라이드 수용체와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 양태는 화학식 6의 화합물을 연속적으로 헥실리튬, 황산마그네슘 및 1-메틸-4-피페리돈(MPP)과 반응시킴을 포함한다.
화학식 5의 화합물을 또한 화학식
Figure 112007055080100-PCT00006
의 치환된 하이드라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007055080100-PCT00007
상기 화학식 4에서,
R1, R2 및 R6은 본원에 정의한 바와 같다.
본 발명의 특정한 양태에서, 화학식 4의 화합물을 에테르 탈메틸화제와 반응시켜 상기한 화학식 2의 화합물을 제조한다.
본 발명은 또한 화학식 1, 2, 4, 5 및 6의 화합물을 포함하는 상기 방법에 관련된 합성 중간체 및 다른 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 양태는 플라스미노젠 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 억제제로서 사용될 수 있는 치환된 나프틸인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 방법은 마그네슘 알콕사이드 상 직접 오펜나우어(Oppenauer) 산화를 포함하고, 여기서, 케톤은 출발 알데히드로부터 직접적으로 생성되도록 한다. 본 발명의 추가의 바람직한 양태는 N-아릴-N-알킬하이드라진(여기서, 알킬 치환체는 아릴 그룹으로 임의로 치환된다)을 케톤과 반응시켜 직접적으로 N-벤질인돌을 수득하는 피셔(Fischer) 인돌 합성을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 메톡시 그룹이 삼브롬화붕소로 분해되는 메틸 에테르 분해에 관련된 방법을 포함한다. 본 발명의 다른 양태는 보호된, 치환된 메틸테트라졸을 나프톨과 직접 커플링하는 것에 관련된 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 테트라졸은 피란-보호된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소원자 수 12 이하, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소원자 1 내지 3를 갖는 지방족 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "알킬"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 직쇄 및 측쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8의 환 탄소원자수, 바람직하게는 3 내지 5의 환 탄소원자수를 포함하는 포화된 카보사이클릭 그룹을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 바람직하게는 모노사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14원의 카보사이클릭 방향족 환을 의미한다. 아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 모노사이클릭 아릴 그룹은 바람직하게는 6원을 갖고, 바이사이클릭 아릴 그룹은 바람직하게는 10원을 갖는다. 예시적인 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "퍼플루오로알킬"은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 3의 모든 수소가 불소도 대체된 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 쇄를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 그룹 R-C(=O)-를 의미하고, 여기서, R은 상기 정의한 바와 같이 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 그룹 R-O-를 의미하고, 여기서, R은 상기 정의한 바와 같이 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "퍼플루오로알콕시"는 그룹 R-O-를 의미하고, 여기서, R은 상기 정의한 바와 같이 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 -NHR 및 -NRRa를 의미하고, 여기서, R 및 Ra는 상기 정의한 바와 같이 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 그룹 -COOH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아릴"은 그룹 R-아릴-을 의미하고, 여기서, R은 상기 정의한 바와 같이 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, 아릴은 상기 정의한 바와 같이 탄소원자수 6 내지 14의 아릴 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은 그룹 아릴-C(O)-를 의미하고, 여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같이 탄소원자수 6 내지 14의 아릴 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 토금속"은 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨 또는 라듐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "무기 염기" 및 "유기 염기"는 산과 반응시켜 염을 형성하는 화합물; 수용액 중 하이드록사이드 이온을 생성하는 화합물(아레니우스 염기); 수소 이온을 포획하는 분자 또는 이온(브뢴스테드-로리 염기); 및/또는 전자 쌍을 공여하여 화학적 결합을 형성하는 분자 또는 이온(루이스 염기)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드라이드 공여체"는 하이드라이드를 하이드라이드 수용체로 이동시키는 화학적 물질을 의미한다. 특정한 하이드라이드 수용체는 카보닐 그룹을 포함한다. 하이드라이드 수용체는, 예를 들면, 사이클로헥산온 및 벤즈알데히드를 포함한다. 하이드라이드 수용체가 문헌에 기재되어 있다[참조: Byrne, B., et al, Tetrahedron Letters 28:769-72 (1987); Tanikawa, S., et al., U.S. Pat. Appl. Publ. 2002198411 (2002); and Ooi, T., et al., Organic Letters 4:2669-2672 (2002)].
본원에 사용된 용어 "에테르 탈메틸화제"는 메틸 에테르를 분해할 수 있는 화학적 물질를 의미한다[참조: Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, Wiley 5th ed. 2001, pp. 496, 503, 520, and 528]. 에테르 탈메틸화제는, 예를 들면, BBr3, Me3SiI, 진한 HBr 및 HI, 나트륨 N-메틸아닐리드 및 티올레이트 이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이탈 그룹"은 친핵체에 의해 메틸렌테트라졸로부터 용이하게 분리되는 화학적 물질을 의미한다. 이탈 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할라이드, 예를 들면, Cl, Br 및 I; 설포네이트, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트 및 트리플레이트를 포함한다
본 발명의 특정한 양태는 오펜나우어 산화에 관련된 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 마그네슘 알콕사이드 상 오펜나우어 산화를 포함하고, 여기서, 케톤은 알데히드로부터 직접적으로 생성되도록 한다. 바람직한 방법은 화학식 6의 화합물을 알킬마그네슘 할라이드 또는 화학식 R9MgBr의 아릴마그네슘 할라이드 및 추가로 하이드라이드 수용체과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
화학식 5
Figure 112007055080100-PCT00008
화학식 6
Figure 112007055080100-PCT00009
바람직한 양태에서, 알킬마그네슘 할라이드는 헥실마그네슘 할라이드, 메틸마그네슘 할라이드, 이소부틸마그네슘 할라이드, 또는 벤질마그네슘 할라이드이다. 특히 바람직한 양태에서, 알킬마그네슘 할라이드는 헥실마그네슘 브로마이드(HxMgBr)이다.
바람직한 하이드라이드 수용체는 임의로 치환된 디알킬아미노벤즈알데히드 및 임의로 치환된 3급 아미노사이클로알카논을 포함한다. 디알킬아미노벤즈알데히드 및 3급 아미노사이클로알카논에 대한 임의의 치환체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전자 구인 그룹, 예를 들면, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐 및 알킬설포닐을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 하이드라이드 수용체는 1-메틸-4-피페리돈(MPP)이다. 본 발명의 방법에 유용한 다른 하이드라이드 수용체는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 6의 화합물을 연속적으로 화학식 R9Li의 알킬리튬, 마그네슘 염 및 하이드라이드 수용체와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법에서, 알킬리튬은 헥실리튬이고, 마그네슘 염은 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 마그네슘 설포네이트, 또는 황산마그네슘이다.
특히 바람직한 방법은 반응식 1에 기재된 바와 같이 마그네슘 알콕사이드 산화에 관한 것이다.
Figure 112007055080100-PCT00010
일반적으로, 톨루엔 중 6-메톡시-2-나프트알데히드의 용액을 0℃에서 그리냐드(Grignard) 시약의 용액에 첨가한 다음, 0.3당량의 1-메틸-4-피페리돈(MPP)을 즉시 첨가하였다. 수득한 혼합물을 65℃로 가열시키고, 1.8당량의 1-메틸-4-피페리 돈(MPP)으로 5시간 동안 처리하였다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 10% 염산으로 켄칭시켰다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층 중 용매를 헵탄과 교환하여 -15℃로 냉각시 80% 내지 90%의 결정성 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)헵탄-1-온을 수득하였다.
반응식 1에 기재된 반응을 탄화수소, 예를 들면, 알칸 및 사이클로알칸; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 자일렌, 알킬벤젠 및 알킬톨루엔; 에테르, 예를 들면, 3급-부틸메틸에테르, 글리머, 치환된 푸란, 및 디옥산; 및 아미드, 예를 들면, DMF 및 NMP를 포함하는 대체 용매를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 반응식 1에 기재된 방법의 반응 온도는 상기 제공된 명세서에 지시된 것 보다 10℃ 이상 또는 이하로 높지만, 예외로 헥실리튬 첨가시 통상적으로 -5℃ 보다 높은 온도에서 수행되지 않는다.
본 발명은 또한 피셔 인돌 합성을 포함하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 방법은 화학식
Figure 112007055080100-PCT00011
의 치환된 하이드라진을 케톤과 반응시켜 직접적으로 인돌을 수득하는 피셔 인돌 합성 반응이다. 특히 바람직한 방법은 화학식 5의 화합물을 본원에 기재된 하이드라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조함을 포함한다.
화학식 5
Figure 112007055080100-PCT00012
화학식 4
Figure 112007055080100-PCT00013
본 발명의 특정 양태에서, 하이드라진은 1-벤질-1-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(BPH), 1-메틸-1-페닐하이드라진, 또는 1-디페닐메틸-1-(4-메톡시페닐)하이드라진이다. 특히 바람직한 양태에서, 하이드라진은 1-벤질-1-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(BPH)이다. 특히 바람직한 방법은 반응식 2에 기재된 반응에 관련된 것이다.
Figure 112007055080100-PCT00014
일반적으로, 에탄올 중 등몰량의 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)헵탄-1-온 및 N-벤질-N-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(BPH)의 현탁액을 환류하에서 5시간 동안 가열하였다. 에탄올 중 0.1당량의 BPH의 2개 분획을 현탁액에 1시간 간격으로 첨가하였다. 대안적으로, 에탄올 중 BPH의 용액을 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 헵탄으로 희석시키고, 물로 45℃에서 처리하였다. 유기 및 수성 상을 분리시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 1O℃로 냉각시켜 결정화를 개시하였다. -15℃로 냉각시, 80% 내지 85%의 결정성 1-벤질-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-펜틸-1H-인돌을 수득하였다.
반응식 2에 기재된 반응을 알콜, 예를 들면, 프로판올-1 및 프로판올-2; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 및 방향족 탄화수소, 예를 들면, 자일렌, 알킬벤젠 및 알킬톨루엔을 포함하는 대체 용매를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 반응식 2에 기재된 방법에서 반응 온도는 상기 제공된 명세서에 지시된 것 보다 3O℃ 이상 높다.
본 발명은 추가로 메틸 에테르 분해에 관련된 방법을 포함한다. 바람직한 방법은 메톡시 그룹을 삼브롬화붕소으로 분해시키는 것이다. 바람직한 방법은 화학식 4의 화합물을 에테르 탈메틸화제와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조함을 포함한다.
화학식 2
Figure 112007055080100-PCT00015
화학식 4
Figure 112007055080100-PCT00016
바람직한 방법에서, 에테르 탈메틸화제는 삼브롬화붕소(BBr3)이다. 당해 기술 분야의 숙련가들에게 메틸 에테르의 탈메틸화에 적합한 추가 제제는 잘 알려져 있다.
특히 바람직한 방법은 반응식 3에 기재된 메틸 에테르 분리에 관련된다.
Figure 112007055080100-PCT00017
당해 방법에서, 염화메틸렌 중 1-벤질-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-3-펜틸-1H-인돌의 용액을 일반적으로 염화메틸렌 중 0.75당량의 삼브롬화붕소로 O℃에서 처리하고, 수득한 혼합물을 25℃로 서서히 가열하고, 반응을 수산화나트륨의 5% 수용액으로 켄칭하였다. 유기 및 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 톨루엔과 교체하였다. 헵탄을 당해 용액에 첨가하고, 생성물을 0℃에서 결정화하여 85% 내지 90%의 6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-나프탈렌-2-올을 수득하였다.
반응식 3에 기재된 반응을 염화 탄화수소, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄; 및 방향족 탄화수소, 예를 들면, 크실렌, 알킬벤젠 및 알킬톨루엔을 포함하는 대체 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 반응식 3에 기재된 방법의 반응 온도는 반응에 사용된 특정 용매에 좌우되어 상기 제공된 설명에 기재된 것 보다 1O℃ 내지 50℃ 이상 또는 이하일 수 있다.
본 발명은 또한 치환된 메틸테트라졸을 치환된 나프톨과 결합시킴을 포함하는 방법이다. 바람직한 방법은 치환된 메틸테트라졸이 나프톨과 직접적으로 결합하고, 테트라졸이 보호되는 것이다. 특히 바람직한 양태에서, 테트라졸은 피란-보호된다. 바람직한 양태에서, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 을 제조하였다.
화학식 1
Figure 112007055080100-PCT00018
화학식 2
Figure 112007055080100-PCT00019
화학식 3
Figure 112007055080100-PCT00020
상기 화학식 1 내지 3에서,
R1내지 R6은 본원에 정의한 바와 같고;
X는 이탈 그룹이고,
R7 및 n은 본원에 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에서, 이탈 그룹은 할로겐 또는 설포네이트이다. 특히 바람직한 방법에서, 이탈 그룹은 염소이고, 화학식 3의 화합물은 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)이다. 본 발명의 특정한 양태에서, 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)은, 예를 들면, 디하이드로피란으로 보호된다. 이는, 예를 들면, 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 3,4-디하이드로-3H-피란(DHP) 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(PPTS)와 반응시켜 테트라하이드로피란(THP) 보호된 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 생성하여 수행될 수 있다.
특정한 방법에서, 무기 또는 유기 염기는 알칼리성 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리성 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 아민, 포스핀 또는 음이온성 교환 수지이다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 무기 또는 유기 염기는 알칼리성 탄산염, 예를 들면, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨이다.
특정한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112007055080100-PCT00021
바람직한 화학식 Ia의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.
Figure 112007055080100-PCT00022
본 발명에 따른 특히 바람직한 방법은 반응식 4에 기재된 바와 같이 클로로메틸테트라졸과 치환된 나프톨을 커플링시키는 것과 관련된다.
Figure 112007055080100-PCT00023
결정성 6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-나프탈렌-2-올을 바람직하게는 아세톤 중 테트라하이드로피란(THP)-보호된 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 탄산세슘을 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 아세톤을 톨루엔과 교환하고, 수득한 현탁액을 염산으로 켄칭하고, 물로 세척하였다. 용액을 진한 염산 및 메탄올과 2O℃에서 처리하였다. 톨루엔에 이어 물을 당해 용액에 첨가하였다. 수성 및 유기 층을 분리시키고, 유기 층을 물로 세척하였다. 20℃에서 결정화하여 70%의 1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-1H-인돌을 수득하였다.
본 발명의 특정한 양태에서, 1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-1H-인돌을 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 재결정화시켰다. 특히 바람직한 양태에서, 1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일]-1H-인돌을, 에틸 아세테이트에 당해 화합물을 용해시키고, 헵탄을 첨 가하여 결정화를 시작하여 재결정화시켰다. 이어서, 추가의 헵탄을 첨가하고, 현탁액을 교반한 다음, 여과하였다. 수득한 케이크를 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물로 세척하고, 건조시켰다.
하나의 양태에서, 본 발명은 플라스미노젠 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 억제제로서 사용되는 치환된 나프틸인돌 유도체를 제조하기 위한 다단계 방법을 제공한다. 이러한 방법은 화학식 6의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키고, 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키고, 화학식 4의 화합물을 화학식 2의 화합물로 전환시키고, 화학식 2의 화합물을 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 하나 이상의 상기한 단계를 포함한다.
플라스미노젠 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 억제제로서 사용될 수 있는 치환된 나프틸인돌 유도체를 제조하기 위한 특히 하나의 바람직한 방법은 반응식 5에 기재하였다.
Figure 112007055080100-PCT00024
다음 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 예시하고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예 1: 헥실마그네슘 브로마이드를 사용하는 1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)헵탄-1-온의 제조
Figure 112007055080100-PCT00025
THF 중 헥실마그네슘 브로마이드의 2.0M 용액(31mL, 62mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔(71mL) 중 2-메톡시-6-나프트알데히드(10.0g, 53.7mmol)의 용액을 미리 냉각된 헥실마그네슘 브로마이드 용액에 불활성 분위기하에서 10분 동안 첨가하고, 이 동안 당해 용액의 온도를 -2℃ 내지 +2℃의 범위로 유지하였다. 당해 용액 을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 1-메틸-4-피페리돈(MPP, 1.34g, 11.8mmol, 0.22mol-당량)으로 처리하고, 65℃로 가열하였다. 추가의 MPP(103g, 91.3mmol, 1.70mol-당량)를 65℃에서 11시간 동안 0.15mol-당량/h(9.1g/h)의 일반적인 속도로 첨가하였다. 수득한 용액을 냉각시키고, 10% 염산(88.1g, 0.242mol)을 30℃ 미만의 온도를 유지하기에 충분한 속도로 첨가하였다. 당해 에멀전을 추가로 10분 동안 교반하고, 층을 분리시키고, 수성 층을 제거하였다(pH 1). 유기 층을 황산마그네슘(4g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 밝은 황색 고체 14.2g(98%)을 97.8% ar. HPLC 순도를 갖는 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예 2: 헥실리튬을 사용하는 1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)헵탄-1-온의 제조
Figure 112007055080100-PCT00026
헥산 중 헥실리튬의 2.3M 용액(0.29L, 0.67mol)을 -15℃로 냉각시켰다. 톨루엔(0.60L) 중 2-메톡시-6-나프트알데히드(104g, 0.559mol)의 용액을 미리 냉각된 헥실리튬 용액에 불활성 분위기하에 1.5시간 동안 첨가하고, 이 동안 온도를 -10℃ 내지 -15℃의 범위로 유지시켰다. 황산마그네슘(78.0g, 0.644mol)을 수득한 갈색 흐린 용액에 첨가하고, 온도가 -5℃ 이하가 되게 하였다. 15분 후, MPP(14.0g, 0.124mol, 0.22mol-당량)를 당해 용액에 2분 미만 동안 첨가하고, 이 때 용액의 색은 갈색에서 밝은 황색으로 변하고, 용액의 온도를 4℃로 증가시켰다. 현탁액을 65℃로 가열하고, 추가의 MPP(119g, 1.05mol, 1.88mol-당량)를 6.5시간 동안 전체 속도 0.29mol-당량/h(18.3g/h)로 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 10% 염산(900g, 2.47mol)을 온도를 30℃ 미만으로 유지하기에 충분한 속도로 첨가하였다. HCl 첨가 동안, 반응 혼합물에서 당해 용액의 하부에 형성된 점성 상을 제거하고, 두 상 모두 적색이 된다. 당해 산의 대략 반을 첨가하고, 용액의 색은 밝은 황색으로 변하였다(수층 pH 6). 모든 산을 첨가하면, 혼합물은 균질한 에멀젼이 된다. 당해 에멀젼을 추가로 30분 동안 교반하고, 층을 분리시키고, 하부 층을 배출하였다(pH 1). 상부 층을 물(0.3kg)로 세척하고, 하부 수성 층을 분리하고(pH 3), 잔류 용액을 진공하에서 0.3L로 농축하였다. 옥탄(1.07L)을 수득한 용액에 첨가하고, 이동안 용액의 온도를 60℃로 유지하고, 혼합물을 진공하에서 0.75L로 농축시켰다. 당해 용액을 -3℃로 냉각시키고(결정화는 약 40℃에서 시작된다), 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 수득한 밝은 황색 현탁액을 여과하고, 필터 상 질소 스트림에서 30분 동안 건조시키고, 고체를 50℃/50mmHg로 진공상태가 되게 하여 표제 화합물 117g(77.5%)을 97.9% ar. HPLC 순도를 갖는 밝은 황색 결정성 물질로서 수득하였다.
실시예 3: 1-벤질-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3-펜틸-1H-인돌의 제조
Figure 112007055080100-PCT00027
1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)헵탄-1-온(0.176kg, 0.651mol)을 무수 에탄올(1.56L)에 용해시키고, 1-벤질-1-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(BPH, 0.168kg, 0.716mol)를 첨가하고, 37%의 염산 수용액(1.2g, 12.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 7시간 동안 가열하였다. BPH(8.4g, 71.6mmol 각각)의 2개의 분획을 혼합물에 1시간 간격으로 70℃에서 첨가하였다. 혼합물의 온도를 제1 BPH 첨가후 환류 온도로 되돌렸다. 가열을 종료하고, 반응 혼합물을 헵탄(1.65L) 다음에 물(0.62kg)로 희석시키고, 혼합물을 30분 동안 45℃로 온도를 유지하면서 교반하였다. 헵탄을 첨가하여 균질한 유기 상으로부터 고체를 침전시키고, 동시에 물을 첨가하여 혼합물이 대략 1:1의 비로 층을 갖는 2상 상태가 되었다. 하부 층을 배출시키고(pH 1), 상부 층을 물(0.26kg)로 세척하는 동안, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 하부 층을 다시 배출시키고(pH 3), 상부 층을 반응기에서 12℃로 냉각시켰다. 켄칭 단계에 후속하는 모든 작동은 45℃에서 수행되어 조기 생성물 결정화를 방지한다. 약 10g의 냉각된 용액을 반응기로부터 수집하고, 저온 결정화하고, 시딩(seeding) 현탁액으로서 다시 냉각된 용액으로 되돌렸다. 혼합물을 12℃에서 30분 동안 정치시키고, -10℃로 2시간 동안 냉각하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 질소 스트림에서 필터 상에서 30분 동안 건조시키고, 고체를 50℃/50mmHg에서 진공상태가 되게 하여 표제 화합물 221g(78%)을 99.45% ar. HPLC 순도의 밝은 황색 프릴(prills)로서 수득하였다.
실시예 4: 1-벤질-2-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-펜틸-1H-인돌의 제조
Figure 112007055080100-PCT00028
1-벤질-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3-펜틸-1H-인돌(210.0g, 0.484mol)을 염화메틸렌(620mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하고, 염화메틸렌 중 1.0M 삼브롬화붕소(363mL, 0.363mol)를 30분 동안 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 2O℃ 내지 25℃에서 교반하고, 이때 HPLC 분석은 출발 물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 당해 용액을 O℃ 내지 1O℃로 냉각시키고, 5% 수산화나트륨 수용액(462mL, 0.605mol)을 30분 동안 당해 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 15% 염화나트륨 수용액(170mL)으로 세척하고, 실리카 겔 패드(210g)를 통해 통과시켰다. 당해 패드를 2개의 250mL 염화메틸렌 분획으로 세척하였다. 합한 여액을 상압 증류(atmospheric distillation)하여 500mL의 용적으로 농축시키고, 톨루엔(260mL)을 첨가하고, 용적이 500mL이 될 때까지 증류를 다시 계속하였다. 온도를 증류 동안 75℃ 내지 80℃로 증가시켰다. 이어서, 헵탄(1040mL)을 첨가하고, 이동안 이 온도를 유지시켰다. 혼합물을 55℃로 50분 동안 냉각시켰다. 약 10g의 용액을 반응기로부터 수집하고, 저온 결정화하고, 55℃에서 시딩 현탁액으로서 다시 용액으로 되돌렸다. 결정화는 43℃ 내지 45℃에서 시작하였다. 현탁액을 O℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 고체를 여과하고, 헵탄 500mL으로 세척하고, 50℃/50torr에 서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물 166.0g(81.7% 수율)을 99.89% ar. HPLC 순도를 갖는 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5: 1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)나프탈렌-2-일]-1H-인돌의 제조
Figure 112007055080100-PCT00029
피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.16kg, 0.64mol)를 아세톤(20L) 중 5-클로로메틸-1H-테트라졸(2.37kg, 20.0mol) 및 3,4-디하이드로-3H-피란(2.83kg, 33.6mol)의 용액에 첨가하고, 수득한 용액을 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 3,4-디하이드로-3H-피란(1.46kg, 17.4mol)을 첨가하고, 가열을 2시간 동안 계속하였다. 1-벤질-2-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-펜틸-1H-인돌(7.0kg, 16.7mol)을 첨가하고, 당해 용액을 17℃에서 교반하였다. 이어서, 탄산세슘(6.77kg, 20.8mol) 을 첨가하였다. 현탁액의 온도를 60℃로 조절하고, 가열을 3시간 동안 계속하고, 이때 HPLC 분석은 100% 전환율을 나타내었다. 톨루엔(55L)을 첨가하고, 아세톤을 상압 증류로 제거하였다. 혼합물을 100℃로 가열하여 35L의 잔여 용적을 수득하였다. 잔류물을 20℃로 냉각한 후, 1N 염산 용액(28.6L)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리시켰다. 상부 유기 층을 진한 염산(8.3kg, 84.2mol) 및 메탄올(28L)의 혼합물로 20℃에서 30분 동안 처리하고, 이 때 가수분해를 완료하고 톨루엔(58L)으로 희석시키는 것이 필수적이다. 1N 수산화나트륨 용액(35L)을 첨가하면, pH가 4로 변화된다. 층을 분리시키고, 상부 유기 층을 17% 염화나트륨 용액(35L)으로 40℃에서 세척하였다. 톨루엔 층을 -3℃로 서서히 냉각시키면서(결정화는 21℃에서 시작된다), 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 케이크를 냉 톨루엔(-3℃, 40L)으로 세척하여 건조 후 표제 화합물 6.4kg(76.4% 수율)을 99.26% ar. HPLC 순도를 갖는 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6: 1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)나프탈렌-2-일]-1H-인돌의 재결정화
조 1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)나프탈렌-2-일]-1H-인돌(6.4kg)을 에틸 아세테이트(22L)에 38℃에서 용해시키고, 당해 용액을 22℃로 냉각시키고, 당해 용액을 10μm 여과 카트리지를 통해 통과시켰다. 헵탄(20L)을 수득한 용액에 23℃에서 첨가하여 결정화를 개시하였다. 결정화가 시작되면, 보다 많은 헵탄(28L)을 첨가하고, 현탁액을 19시간 동안 교반하고, 이어서, 현탁액을 Nutsche 필터에서 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트(6.4L) 및 헵탄(13.2L)의 혼합물로 세척하고, 필터에서 질소 스트림을 사용하여 18시간 동안 건조시켜 0.019%의 잔여 헵탄을 갖고, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔이 검출되지 않는 99.76% ar. HPLC 순도를 갖는 표제 API 4.4kg(68.8%)을 수득하였다.
본원에 인용되고 기재된 각 특허, 특허 출원 및 공보의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (41)

  1. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조함을 포함하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112007055080100-PCT00030
    화학식 2
    Figure 112007055080100-PCT00031
    화학식 3
    Figure 112007055080100-PCT00032
    상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R5는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 2 내지 7의 알카노일, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 7 내지 15의 아로일이고;
    R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 8 내지 20의 알킬아릴, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 벤질, 탄소원자수 2 내지 7의 알카노일, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 7 내지 15의 아로일이고;
    R8은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    X는 이탈 그룹이고;
    R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 7 내지 20의 알킬아릴, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴이고;
    n은 0 내지 6의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 할로겐 또는 설포네이트인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 화학식 2의 화합물과 반 응시키기 전에 3,4-디하이드로-3H-피란(DHP) 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(PPTS)와 반응시켜 테트라하이드로피란(THP) 보호된 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 생성시킴을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기 또는 유기 염기가 알칼리성 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리성 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 아민, 포스핀, 또는 음이온 교환 수지인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 알칼리성 탄산염이 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 화학식 2a의 화합물인 방법.
    화학식 2a
    Figure 112007055080100-PCT00033
    상기 화학식 2a에서,
    R1a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 2a의 화합물이 화학식 2b의 화합물인 방법.
    화학식 2b
    Figure 112007055080100-PCT00034
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 에테르 탈메틸화제와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 4
    Figure 112007055080100-PCT00035
  10. 제9항에 있어서, 에테르 탈메틸화제가 삼브롬화붕소(BBr3)인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 5의 화합물을 화학식
    Figure 112007055080100-PCT00036
    의 치환된 하이드라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 5
    Figure 112007055080100-PCT00037
    상기 화학식 5에서,
    R9는 -CH2-R5이다.
  12. 제11항에 있어서, 치환된 하이드라진이 1-벤질-1-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(BPH)인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 알킬마그네슘 할라이드 또는 화학식 R9MgBr의 아릴마그네슘 할라이드 및 추가로 하이드라이드 수용체와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 6
    Figure 112007055080100-PCT00038
  14. 제13항에 있어서, 알킬마그네슘 할라이드가 헥실마그네슘 브로마이드(HxMgBr)인 방법.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 화학식 R9Li의 알킬리튬, 마그네슘 염 및 하이드라이드 수용체와 연속적으로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 6
    Figure 112007055080100-PCT00039
  16. 제15항에 있어서, 알킬리튬이 헥실리튬인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 마그네슘 염이 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 마그네슘 설포네이트, 또는 황산마그네슘인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 하이드라이드 수용체가 임의로 치환된 디알킬아미노벤즈알데히드 또는 임의로 치환된 아미노사이클로알카논인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 하이드라이드 수용체가 1-메틸-4-피페리돈(MPP)인 방법.
  20. 화학식 6의 화합물을 알킬마그네슘 할라이드 또는 화학식 R9MgBr의 아릴마그네슘 할라이드 및 추가로 하이드라이드 수용체와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하거나;
    화학식 6의 화합물을 화학식 R9Li의 알킬리튬, 마그네슘 염 및 하이드라이드 수용체와 연속적으로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조함을 포함하는 방법.
    화학식 5
    Figure 112007055080100-PCT00040
    화학식 6
    Figure 112007055080100-PCT00041
    상기 화학식 5 및 6에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R8은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알 킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R9는 -CH2-R5이다.
  21. 제20항에 있어서, 알킬마그네슘 할라이드가 헥실마그네슘 브로마이드(HxMgBr)인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 알킬리튬이 헥실리튬인 방법.
  23. 제20항 또는 제22항에 있어서, 마그네슘 염이 브롬화마그네슘, 염화마그네슘, 마그네슘 설포네이트, 또는 황산마그네슘인 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 하이드라이드 수용체가 임의로 치환된 디알킬아미노벤즈알데히드 또는 임의로 치환된 아미노사이클로알카논인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 하이드라이드 수용체가 1-메틸-4-피페리돈(MPP)인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 화학식 5의 화합물이, 화학식 6의 화합물을 알킬마그네슘 할라이드 또는 화학식 R9MgBr의 아릴마그네슘 할라이드 및 추가로 하이드라이드 수용체과 반응시킴을 포함하는 방법으로 제조되는 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 5의 화합물을 화학식
    Figure 112007055080100-PCT00042
    의 치환된 하이드라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 4
    Figure 112007055080100-PCT00043
    상기 화학식 4에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R5는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 2 내지 7의 알카노일, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 7 내지 15의 아로일이고;
    R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 8 내지 20의 알킬아릴, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 벤질 , 탄소원자수 2 내지 7의 알카노일, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 7 내지 15의 아로일이다.
  28. 제27항에 있어서, 치환된 하이드라진이 1-벤질-1-페닐하이드라진 하이드로클로라이드(BPH)인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 에테르 탈메틸화제와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 2
    Figure 112007055080100-PCT00044
  30. 제29항에 있어서, 에테르 탈메틸화제가 삼브롬화붕소(BBr3)인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112007055080100-PCT00045
    화학식 3
    Figure 112007055080100-PCT00046
    상기 화학식 1 및 3에서,
    X는 이탈 그룹이고;
    R7은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 7 내지 20의 알킬아릴, 또는 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴이다.
  32. 제31항에 있어서, X가 할로겐 또는 설포네이트인 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 화학식 2의 화합물과 반응시키기 전에 3,4-디하이드로-3H-피란(DHP) 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(PPTS)와 반응시켜 테트라하이드로피란(THP) 보호된 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제31항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기 또는 유기 염기가 알칼리성 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리성 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 아민, 포스핀, 또는 음이온 교환 수지인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 알칼리성 탄산염이 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨인 방법.
  37. (a) 화학식 6의 화합물을 n-헥실마그네슘 브로마이드(HxMgBr) 및 추가로 1-메틸-4-피페리돈(MPP)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하거나;
    화학식 6의 화합물을 연속적으로 n-헥실리튬, 황산마그네슘, 및 1-메틸-4-피페리돈(MPP)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하고;
    (b) 화학식 5의 화합물을 1-벤질-1-페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(BPH)와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고;
    (c) 화학식 4의 화합물을 삼브롬화붕소(BBr3)와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하고;
    (d) 화학식 2의 화합물을 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT) 및 탄산세슘과 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조함을 포함하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112007055080100-PCT00047
    화학식 2
    Figure 112007055080100-PCT00048
    화학식 4
    Figure 112007055080100-PCT00049
    화학식 5
    Figure 112007055080100-PCT00050
    화학식 6
    Figure 112007055080100-PCT00051
    상기 화학식 1, 2, 4, 5 및 6에서,
    R1 및 R2는 각각 수소이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R8은 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 4 내지 6의 -CH2사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할 로겐, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R5는 n-펜틸이고,
    R6은 벤질이고.
    n은 0이고,
    R7은 수소이고,
    R9는 n-헥실이다.
  38. 제37항에 있어서, 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 화학식 2의 화합물과 반응시키기 전에 3,4-디하이드로-3H-피란(DHP) 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(PPTS)과 반응시켜 테트라하이드로피란(THP) 보호된 5-클로로메틸-1H-테트라졸(CMT)을 제조함을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 화학식 5의 화합물이, 화학식 6의 화합물과 헥실마그네슘 브로마이드(HxMgBr) 및 추가로 1-메틸-4-피페리돈(MPP)과 반응시킴을 포함하는 방법으로 제조되는 방법.
  40. 제31항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 화학식 Ia의 화합물인 방법.
    화학식 Ia
    Figure 112007055080100-PCT00052
    상기 화학식 Ia에서,
    R1a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소원자수 2 내지 4의 알카노일, 할로겐, 하이드록실, 1 내지 3개의 R8 그룹으로 임의로 치환된 탄소원자수 6 내지 14의 아릴, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 디알킬아미노, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이다.
  41. 제40항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 화학식 Ib의 화합물인 방법.
    화학식 Ib
    Figure 112007055080100-PCT00053
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