CN1225240C - 含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基)－1h－苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂 - Google Patents

含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基)－1h－苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1225240C
CN1225240C CN 02106492 CN02106492A CN1225240C CN 1225240 C CN1225240 C CN 1225240C CN 02106492 CN02106492 CN 02106492 CN 02106492 A CN02106492 A CN 02106492A CN 1225240 C CN1225240 C CN 1225240C
Authority
CN
China
Prior art keywords
coated article
enteric coated
methyl
benzimidazole
microgranule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN 02106492
Other languages
English (en)
Other versions
CN1442132A (zh
Inventor
金东渊
朴东雨
李荣才
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Il Yang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN 02106492 priority Critical patent/CN1225240C/zh
Publication of CN1442132A publication Critical patent/CN1442132A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1225240C publication Critical patent/CN1225240C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了具有粒径350-840μm的稳定肠溶包衣微粒，其制备是通过将活性成分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑、作为稳定剂的碱性化合物以及可药用的添加剂混合，先用成膜材料对该混合物进行第一次包衣，制得微粒，然后再用肠溶包衣材料对该微粒进行第二次包衣，本发明还提供了含有该稳定肠溶包衣微粒的口服给药制剂。

Description

含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H- 苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂
技术领域
本发明涉及含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(其后被称为IY-81149)作为活性成分的肠溶包衣微粒，以及含有其的口服制剂，其中IY-81149通过不可逆地抑制与胃酸分泌有关的质子泵，具有有效抑制胃酸分泌的活性。
本发明的目的是提供一种含有IY-81149的稳定肠溶包衣微粒，以及含有其的口服制剂。
背景技术
按照本发明的肠溶包衣微粒的活性成分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑是本发明者研制的一种新化合物，其已在包括韩国、日本、美国等国在内的27个国家申请产品专利，其中在一些国家已被批准。该化合物通过不可逆地抑制质子泵而具有良好的抗溃疡作用，但是尽管它在碱性条件下稳定，但在酸性条件下很不稳定。即IY-81149在pH7.6或更高的碱性条件下非常稳定，但是它在酸性条件下(大约pH4.0)半衰期为40分钟或更低，而在中性条件下(pH7.0)其半衰期为35小时。
使酸不稳定物质稳定的常规方法是产生碱性环境以及阻止外界湿气进入。但是本发明者发现通过仅仅将本发明的酸不稳定活性成分和碱性化合物混合，很难获得所需的稳定效果。
因此，本发明者进行了深入的研究以建立能够使IY-81149稳定的方法。结果，本发明者发现如果通过将IY-81149与作为稳定剂的碱性化合物混合，将该混合物用成膜材料包衣制得微粒，然后再将该微粒用肠溶包衣材料包衣，制备出粒径350-840μm的肠溶包衣微粒形式的IY-81149，可以防止IY-81149的失活，可以最大限度地获得长期稳定性。
并且，本发明者通过实验室测试发现在已知的有机或无机碱性化合物中某些化合物特别适合于稳定IY-81149，通过它们已制备出最稳定的IY-81149肠溶包衣微粒。
发明公开
本发明提供了具有粒径350-840μm的稳定肠溶包衣微粒，其制备是通过将活性成分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑、作为稳定剂的碱性化合物以及可药用的添加剂混合，先用成膜材料对该混合物进行第一次包衣，制得微粒，然后再用肠溶包衣材料对该微粒进行第二次包衣，本发明还提供了含有该微粒的口服制剂。
发明详述
可以用于按照本发明的肠溶包衣微粒的碱性化合物选自氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化铝、精氨酸、组氨酸和赖氨酸、以及它们的组合。这些稳定剂通过维持环境pH在7-13以使IY-81149稳定。但是，它们对稳定性的贡献根据它们溶解性、碱性反应效率、与活性成分相容性等的不同而不同。例如，已发现与其它稳定剂相比，氢氧化镁对本发明的活性成分表现出优越的稳定效果(参见测试实施例1和2)。
作为稳定剂的碱性化合物的摩尔用量为IY-81149的0.2-7.0倍，优选0.5-6.5倍。尽管按照稳定剂种类的不同有些区别，当摩尔比小于0.2倍时其稳定效果是微不足道的，当摩尔比大于7.0倍时稳定剂的吸湿性增加，可能会影响制剂的制备。
用于按照本发明的肠溶包衣微粒的可药用的添加剂包括常规的赋型剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、甜味剂、调味剂等。
用于第一次包衣的成膜材料为能形成水溶性包衣层的水溶性聚合物，优选选自羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，海藻酸钠，以及它们的组合。成膜材料用量优选为含有IY-81149的混合物重量的0.50-30％重量，更优选1.0-20％重量。用于第一次包衣的成膜材料以溶解在一定量的纯水或乙醇中的形式应用。第一次包衣的操作可以通过应用常规的制粒机、CF-制粒机、流化床制粒机进行。
然后将第一次包衣的微粒用肠溶包衣材料进行第二次包衣，以获得耐酸性。用于第二次包衣的肠溶包衣材料优选选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)，丙烯酸酯聚合物(EudragitTM或KollicoatTM)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)，及其组合。相对于含有IY-81149的裸片的重量，肠溶包衣材料的用量优选为含IY-81149的微粒总重量的1.0-60％重量，更优选为10-40％重量。在第二次包衣中使用的肠溶包衣材料是以溶解在一定量的纯水、乙醇、丙酮、二氯甲烷、和乙酸乙酯，及其组合中的形式使用的。第二次包衣的操作可以通过应用流化床制粒机进行。
在第二包衣层中使用的肠溶包衣材料由强酸性化合物构成，该强酸性化合物可防止酸性条件下不稳定的含有IY-81149的微粒在胃酸作用下降解。
在采用成膜材料的第一次包衣中和采用肠溶包衣材料的第二次包衣中，优选使用增塑剂来增强成膜效能和防止包衣层开裂。该增塑剂优选选自聚乙二醇，丙二醇，十六烷醇，甘油脂肪酸酯(MyvacetTM)，聚二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸二乙酯，甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯，及其组合。相对于第一或第二包衣材料的重量，增塑剂的用量优选为1.0-40％重量，更优选为5-30％重量。
按照本发明的微粒可以制成口服剂型如颗粒剂、胶囊剂和片剂。通过将肠溶包衣微粒与赋型剂、润滑剂等混合，然后将该混合物填充到铝箔包装中，可以将按照本发明的肠溶包衣微粒制成颗粒剂，通过将该混合物填充到胶囊壳中可以制成胶囊剂，通过将该微粒压片可以制成片剂。
当按照本发明的肠溶包衣微粒给患者服用时，剂量根据患者的需要和要治疗疾病的严重程度而改变，本领域普通技术人员应该知道在一定条件下如何确定其剂量。按照本发明的微粒中活性成分的单位剂量为5-20毫克，优选5-10毫克。
本发明将用下面的实施例进行更具体的说明。然而，应该理解这些实施例是用来举例说明的，而不是以任何方式对本发明的范围进行限制。
实施例1-10
含有IY-81149微粒的制备
将特别适于稳定本发明微粒中的活性组分IY-81149的Mg(OH)2，Na2HPO4，NaHCO3，精氨酸等与本发明活性成分按1∶2的摩尔比进行混合，向该混合物中加入作为赋形剂的微晶纤维素，将得到的混合物通过常规的制粒机、CF-制粒机、流化床制粒机，应用其中第一成膜材料和增塑剂溶解在适当溶剂中的溶液进行制粒，得到微粒。将这些微粒通过流化床制粒机，应用其中第二次肠溶包衣材料和增塑剂溶解在适当溶剂中的另一种溶液进行包衣，得到肠溶包衣微粒。按照与上述方法相同的方式制备不包括稳定剂的对照，用于含IY-81149的肠溶包衣微粒的稳定性实验。
实施例1
IY-81149                      10.0mg
氢氧化镁                       3.2mg
微晶纤维素                     126.8mg
羟丙基甲基纤维素2910            7.5mg
聚乙二醇6000                   1.5mg
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯     40.0mg
十六烷醇                       4.0mg
MyvacetTM                     4.0mg
纯化水                         适量
乙醇                           适量
丙酮                           适量
将IY-81149与氢氧化镁和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000溶解在纯化水和乙醇的混合溶剂中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，十六烷醇和MyvacetTM溶解在乙醇和丙酮的混合溶剂中制得的。
实施例2
IY-81149                       10.0mg
氢氧化镁                        3.2mg
微晶纤维素                      126.8mg
羟丙基甲基纤维素2910             7.5mg
聚乙二醇6000                    1.5mg
KollicoatTM MAE30DP(作为固体)  36.0mg
丙二醇                          6.0mg
纯化水                          适量
乙醇                            适量
将IY-81149与氢氧化镁和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000溶解在纯化水和乙醇的混合溶剂中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将纯化水和丙二醇混合，然后与KollicoatTMMAE30DP混合制备的。
实施例3
IY-81149                      10.0mg
磷酸氢二钠                     7.8mg
微晶纤维素                     122.2mg
羟丙基纤维素                   9.0mg
聚乙二醇6000                   2.0mg
聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯          38mg
邻苯二甲酸二乙酯                6.0mg
乙醇                           适量
二氯甲烷                       适量
将IY-81149与磷酸氢二钠和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基纤维素和聚乙二醇6000溶解在乙醇中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯和邻苯二甲酸二乙酯溶解在二氯甲烷中制备的。
实施例4
IY-81149                      10.0mg
磷酸氢二钠                     7.8mg
微晶纤维素                     122.2mg
羟乙基纤维素                   9.0mg
甘油三乙酸酯                   2.0mg
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯    40.0mg
十六烷醇                       6.0mg
乙醇                           适量
丙酮                           适量
乙酸乙酯                       适量
将IY-81149与磷酸氢二钠和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟乙基纤维素和甘油三乙酸酯溶解在乙醇中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和十六烷醇溶解在丙酮和乙酸乙酯混合溶剂中制备的。
实施例5
IY-81149                      10.0mg
碳酸氢钠                       4.6mg
微晶纤维素                     125.4mg
海藻酸钠                       7.5mg
柠檬酸三乙酯                   1.5mg
乙酸邻苯二甲酸纤维素            32.0mg
聚二甲基硅氧烷                  3.0mg
邻苯二甲酸二乙酯                9.0mg
纯化水                         适量
丙酮                           适量
二氯甲烷                       适量
将IY-81149与海藻酸钠和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过制粒机，应用其中海藻酸钠和柠檬酸三乙酯溶解在纯化水中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚二甲基硅氧烷和邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和二氯甲烷混合溶剂中制备的。
实施例6
IY-81149                       10.0mg
碳酸氢钠                        4.6mg
微晶纤维素                      125.4mg
羟丙基甲基纤维素2910            7.5mg
聚乙二醇6000                   1.5mg
乙酸邻苯二甲酸纤维素            32.0mg
聚二甲基硅氧烷                  3.0mg
邻苯二甲酸二乙酯                9.0mg
纯化水                         适量
乙醇                           适量
丙酮                           适量
二氯甲烷                       适量
将IY-81149与碳酸氢钠和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000溶解在纯化水和乙醇混合溶剂中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚二甲基硅氧烷和邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和二氯甲烷混合溶剂中制备的。
实施例7
IY-81149                      10.0mg
碳酸钠                         5.8mg
微晶纤维素                     124.2mg
羟丙基纤维素                   9.0mg
聚乙二醇4000                   2.0mg
KollicoatTM MAE30DP(作为固体) 36.0mg
丙二醇                         6.0mg
纯化水                         适量
乙醇                           适量
将IY-81149与碳酸钠和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基纤维素和聚乙二醇4000溶解在乙醇中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是通过将纯化水和丙二醇混合，然后再与KollicoatTM MAE30DP混合制备的。
实施例8
IY-81149                      10.0mg
碳酸钠                         5.8mg
微晶纤维素                     124.2mg
羟丙基纤维素                   9.0mg
聚乙二醇4000                   2.0mg
聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯          38.0mg
邻苯二甲酸二乙酯                8.0mg
乙醇                           适量
二氯甲烷                       适量
将IY-81149与碳酸氢钠和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基纤维素和聚乙二醇4000溶解在乙醇中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯和邻苯二甲酸二乙酯溶解在二氯甲烷中制备的。
实施例9
IY-81149                       10.0mg
精氨酸                          9.6mg
微晶纤维素                      120.4mg
羟乙基纤维素                    9.0mg
柠檬酸三乙酯                    2.0mg
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素       40.0mg
邻苯二甲酸二乙酯                8.0mg
乙醇                           适量
丙酮                           适量
乙酸乙酯                       适量
将IY-81149与精氨酸和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过CF-制粒机，应用其中羟乙基纤维素和柠檬酸三乙酯溶解在乙醇中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和乙酸乙酯混合溶剂中制备的。
实施例10
IY-81149                        10.0mg
精氨酸                           9.6mg
微晶纤维素                       120.4mg
海藻酸钠                         7.5mg
柠檬酸三乙酯                     1.5mg
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素        40.0mg
邻苯二甲酸二乙酯                 8.0mg
纯化水                          适量
丙酮                            适量
乙酸乙酯                        适量
将IY-81149与精氨酸和微晶纤维素混合。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中海藻酸钠和柠檬酸三乙酯溶解在纯化水中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸二乙酯溶解在丙酮和乙酸乙酯混合溶剂中制备的。
对照实施例1
IY-81149                       10.0mg
微晶纤维素                      130.0mg
羟丙基甲基纤维素2910            7.5mg
聚乙二醇6000                   1.5mg
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯    40.0mg
十六烷醇                       4.0mg
MyvacetTM                    4.0mg
纯化水                         适量
乙醇                           适量
丙酮                           适量
将IY-81149与微晶纤维素混合，而不加任何稳定剂。将得到的混合物通过流化床制粒机，应用其中羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000溶解在纯化水和乙醇的混合溶剂中的溶液进行制粒。将得到的微粒通过流化床制粒机，应用另一种溶液进行第二次肠溶包衣，制得肠溶包衣微粒，其中所述另一种溶液是将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、十六烷醇和MyvacetTM溶解在丙酮和丙酮混合溶剂中制备的。
测试实施例1
取决于稳定剂的活性成分的稳定性
为了测定有机或无机碱性化合物的稳定化效果，将本发明的活性成分IY-81149和奥美拉唑(一种公知的苯并咪唑衍生物)分别与碱性化合物按1∶1的摩尔比进行混合，然后在加速条件下存放15天(40℃，相对湿度为75％)。接着，采用液相色谱分析未分解的活性成分的含量。用仅含活性成分而不含稳定剂的样品作为对照物。分析条件列于下面，结果示于表2。
<液相色谱的条件>
-柱：μ-Bondapack C18(3.9×300mm)或等价物
-流动相：磷酸盐缓冲液/乙腈＝6/4，v/v(pH8.3)
-检测器：在紫外区域的吸收光度计(波长：237nm)
-流动速率：1.0ml/min
-注射量：20μl
表1
取决于稳定剂的活性成分的稳定性
稳定剂r 摩尔比 水溶性(g/ml)      活性成分的含量(％)(IY-81149)      活性成分的含量(％)(奥美拉唑)
初始 15天后 初始 15天后
  未使用   -   -   100.1   12.6   99.3   26.7
  Mg(OH)2   1∶1   1/80,000   99.8   93.5   100.2   86.1
  Na2HPO4   1∶1   1/8   99.2   82.1   99.8   94.0
  K2HPO4   1∶1   1/0.67   100.0   74.2   99.4   70.7
  NaHCO3   1∶1   1/10   98.9   78.0   99.7   87.5
  Na2CO3   1∶1   1/3.5   99.4   79.9   100.1   75.3
  K2CO3   1∶1   1/1   100.5   63.4   100.0   63.9
  KHCO3   1∶1   1/2.8   100.3   65.3   99.9   59.4
  Al(OH)3   1∶1   1/10,000   99.6   50.7   99.6   67.6
  精氨酸   1∶1   1/6.67   99.2   75.5   99.1   76.0
  组氨酸   1∶1   1/23.9   100.6   66.2   99.7   67.1
  赖氨酸   1∶1   1/小于1   100.6   58.8   99.2   60.3
上表1的结果给出了非常重要的信息，参考该信息可以选择碱性化合物作为本发明活性成分的稳定剂。即，该数据表明测试稳定剂对本发明活性成分显示的稳定化效果，与对照组相比顺序为Mg(OH)2＞Na2HPO4＞Na2CO3＞NaHCO3＞精氨酸＞K2HPO4＞组氨酸＞KHCO3＞K2CO3＞赖氨酸＞Al(OH)3。另一方面，在已知的奥美拉唑情况下，测试稳定剂显示稳定化效果的顺序为Na2HPO4＞NaHCO3＞Mg(OH)2＞精氨酸＞Na2CO3＞K2HPO4＞Al(OH)3＞组氨酸＞K2CO3＞赖氨酸＞KHCO3。因此，该结果表明，同样的碱性化合物根据所要稳定的活性成分的不同，可显示不同的稳定化效果。
而且，表1所列的结果表明，水溶性(即吸水性)和稳定剂的碱化能力与其稳定化能力有密切联系。因此，可以发现当选择某些化合物的稳定剂时，一个应该考虑的必要方面是该稳定剂的水溶性。
测试实施例2
确定稳定剂的合适量
在基于表1的结果选择稳定剂之后，需要根据稳定剂的量来评价稳定化效果。即，应该确定使用的合适量。因此，为确定稳定剂的合适量，本发明者将IY-81149与各稳定剂分别按1∶0.2、1∶0.5、1∶1.0、1∶2.0、1∶5.0、1∶7.0的摩尔比进行混合，然后将混合物在加速条件下存放15天(40℃，相对湿度为75％)。接着，按照与测试实施例1相同的方式分析IY-81149的含量。结果示于下面的表2中。
表2
取决于稳定剂用量的活性成分的稳定性
  稳定剂                    在加速条件下15天后IY-81149的含量(％)
  摩尔比为1∶0.2   摩尔比为1∶0.5   摩尔比为1∶1   摩尔比为1∶2   摩尔比为1∶5   摩尔比为1∶7
  Mg(OH)2   65.7   87.2   93.5   97.0   93.3   90.0
  Na2HPO4   56.0   76.8   82.1   88.4   80.2   73.3
  K2HPO4   78.4   67.4   74.2   73.5   64.7   52.6
  NaHCO3   58.5   72.1   78.0   80.8   77.6   72.5
  Na2CO3   51.2   68.0   79.9   84.2   70.0   66.2
  K2CO3   37.9   56.7   63.4   64.0   54.5   47.1
  KHCO3   40.8   58.5   65.3   68.4   62.7   53.3
  Al(OH)3   27.6   38.3   50.7   53.1   53.5   52.9
  精氨酸   51.0   66.9   75.5   77.3   69.4   68.4
  组氨酸   38.2   55.4   66.2   68.5   67.1   61.5
  赖氨酸   34.6   51.7   58.8   47.1   42.7   43.8
从表2的结果可以看出，稳定剂基于水溶性的合适用量范围为IY-81149摩尔量的0.2-7.0倍。具体而言，在大多数情况下，当摩尔比为1∶1-1∶7时稳定化效果更好。当稳定剂用量低于0.2倍摩尔量时，不能得到所需的稳定化效果，而当稳定剂的摩尔量高于7.0倍摩尔量时，稳定剂增加的吸水性可能会破坏制剂。
测试实施例3
含有IY-81149的微粒的粒径分布
测定按照实施例1-10和对照实施例1的微粒的粒径分布。粒径分布的测定是通过筛分20.0g微粒过12目(1410μm)、20目(840μm)和42目(350μm)筛而进行，其中将这些筛重叠到容器上，盖上盖，水平振摇容器3分钟，同时轻轻敲击容器几次。然后，测定每个筛和容器中的残余物。用于该测试的筛的内径为75mm。结果如表3所示。
表3
含有IY-81149的微粒的粒径分布(％)
粒径   对照实施例1                                             实施例编号
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
  1410μm-840μm   2.1   3.5   1.6   4.1   3.0   2.7   1.3   2.4   4.5   1.7   2.3
  840μm-350μm   86.7   88.0   89.0   86.8   86.3   87.2   89.8   90.9   87.4   88.3   88.5
  小于350μm   11.2   8.5   9.4   9.1   10.7   10.1   8.9   6.7   8.1   10.0   9.2
从表3的结果可以发现：所有的微粒都通过12目筛(1410μm)，大多数微粒分布在20目筛(840μm)和42目筛(350μm)之间。因此，按照本发明微粒的粒径分布很规则。
测试实施例4
含有IY-81149的微粒的稳定性测试
对按照实施例1-10和对照实施例1的微粒的稳定性进行测试。稳定性测试是通过将该微粒在加速条件下存放3个月(40℃，相对湿度为75％)，按照与测试实施例1相同的方法测定IY-81149含量。结果如下表4所示。
表4
含有IY-81149的微粒的稳定性
  对照实施例1                                             实施例编号
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
  IY-81149含量(％)   开始   99.8   100.5   100.1   99.5   99.2   99.7   100.1   99.9   99.5   99.3   100.2
  3月后   60.1   99.1   96.5   95.8   94.0   88.1   88.8   88.5   83.1   86.4   83.0
如表4所示，与不含有稳定剂的对照实施例1的微粒相比，实施例1-10的含有IY-81149的微粒即使在3个月加速期后也能维持很好的稳定性。从该测试可以证明按照本发明的含有IY-81149的微粒在储存期内能维持稳定。
实施例11-14
含有IY-81149的微粒的颗粒剂的制备
将实施例1-4的微粒(对于IY-81149特别稳定)与润滑剂、甜味剂和调味剂混合，将得到的混合物填充到铝箔包装中，得到颗粒剂。
实施例11
实施例1制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    197.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
天冬甜素                                     2.0mg
橙味调味粉末                                 3.0mg
将实施例1制备的肠溶包衣微粒与作为润滑剂的硬脂酸镁、作为甜味剂的天冬甜素和作为调味剂的橙味调味粉末混合，将得到的混合物填充到铝箔包装中，得到颗粒剂。
实施例12
实施例2制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    191.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
甜菊苷                                       2.0mg
橙味调味粉末                                 3.0mg
将实施例2制备的肠溶包衣微粒与作为润滑剂的硬脂酸镁、作为甜味剂的甜菊苷和作为调味剂的橙味调味粉末混合，将得到的混合物填充到铝箔包装中，得到颗粒剂。
实施例13
实施例3制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    197.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
天冬甜素                                     2.0mg
橙味调味粉末                                 3.0mg
将实施例3制备的肠溶包衣微粒与作为润滑剂的硬脂酸镁、作为甜味剂的天冬甜素和作为调味剂的橙味调味粉末混合，将得到的混合物填充到铝箔包装中，得到颗粒剂。
实施例14
实施例4制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    197.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
天冬甜素                                     2.0mg
橙味调味粉末                                 3.0mg
将实施例4制备的肠溶包衣微粒与作为润滑剂的硬脂酸镁、作为甜味剂的天冬甜素和作为调味剂的橙味调味粉末混合，将得到的混合物填充到铝箔包装中，得到颗粒剂。
对照实施例2
对照实施例1制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)   197.0mg
硬脂酸镁                                        5.0mg
天冬甜素                                        2.0mg
橙味调味粉末                                    3.0mg
将对照实施例1制备的肠溶包衣微粒与作为润滑剂的硬脂酸镁、作为甜味剂的天冬甜素和作为调味剂的橙味调味粉末混合，将得到的混合物填充到铝箔包装中，得到颗粒剂。
测试实施例5
含有IY-81149的微粒的颗粒剂的稳定性测试
按照与测试实施例4相同的方法，测定按照实施例11-14和对照实施例2的颗粒剂的稳定性。结果如下表5所示。
表5
含有IY-81149的微粒的颗粒剂的稳定性
对照实施例2                  实施例编号
  11   12   13   14
  IY-81149含量(％)   开始  99.9   100.3   99.8   100.1   99.5
  3月后  66.4   98.4   95.7   94.3   94.7
如表5所示，与不含有稳定剂的对照实施例2的颗粒剂相比，实施例11-14的含有IY-81149的颗粒剂即使在3个月加速期后也能分别维持很好的稳定性。从该测试可以证明按照本发明的含有IY-81149的颗粒剂在储存期内能维持稳定。
实施例15-18
含有IY-81149的微粒的胶囊剂的制备
将实施例1-4的微粒(对于IY-81149特别稳定)与润滑剂、甜味剂和调味剂混合，将得到的混合物填充到胶囊壳中，得到胶囊剂。
实施例15
实施例1制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    197.0mg
乳糖                                         68.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
硬胶囊壳                                     62.0mg
将实施例1制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的乳糖和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物填充到硬胶囊壳中，得到胶囊剂。
实施例16
实施例2制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    191.0mg
甘露醇                                       74.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
硬胶囊壳                                     62.0mg
将实施例2制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的甘露醇和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物填充到硬胶囊壳中，得到胶囊剂。
实施例17
实施例3制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)   197.0mg
微晶纤维素                                   68.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
硬胶囊壳                                     62.0mg
将实施例3制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的微晶纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物填充到硬胶囊壳中，得到胶囊剂。
实施例18
实施例4制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    197.0mg
淀粉和乳糖颗粒                               68.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
硬胶囊壳                                     62.0mg
将实施例4制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的淀粉和乳糖颗粒和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物填充到硬胶囊壳中，得到胶囊剂。
对照实施例3
对照实施例1制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)   197.0mg
乳糖                                            68.0mg
硬脂酸镁                                        5.0mg
硬胶囊壳                                        62.0mg
将对照实施例1制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的乳糖和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物填充到硬胶囊壳中，得到胶囊剂。
测试实施例6
含有IY-81149的微粒的胶囊剂的稳定性测试
按照与测试实施例4相同的方法，测定按照实施例15-18和对照实施例3的颗粒剂的稳定性。结果如下表6所示。
表6
含有IY-81149的微粒的胶囊剂的稳定性
对照实施例3                  实施例编号
  15   16   17   18
  IY-81149含量(％)   开始   98.9   99.5   100.3   99.2   99.8
  3月后   59.2   97.1   96.5   93.6   95.2
如表6所示，与不含有稳定剂的对照实施例3的胶囊剂相比，实施例15-18的含有IY-81149的胶囊剂即使在3个月加速期后也能分别维持很好的稳定性。从该测试可以证明按照本发明的含有IY-81149的胶囊剂在储存期内能维持稳定。
实施例19-22
含有IY-81149的微粒的片剂的制备
将实施例1-4的微粒(对于IY-81149特别稳定)与赋型剂、润滑剂和调粘合剂混合，将得到的混合物压片，得到片剂。
实施例19
实施例1制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    197.0mg
微晶纤维素                                   118.0mg
低取代的羟丙基纤维素                          4.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
将实施例1制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的微晶纤维素、作为粘合剂的低取代的羟丙基纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物压片，得到片剂。
实施例20
实施例2制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    191.0mg
淀粉和乳糖颗粒                               124.0mg
低取代的羟丙基纤维素                          4.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
将实施例2制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的淀粉和乳糖颗粒、作为粘合剂的低取代的羟丙基纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物压片，得到片剂。
实施例21
实施例3制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)     197.0mg
微晶纤维素                                    118.0mg
Povidone                                      4.0mg
硬脂酸镁                                      5.0mg
将实施例3制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的微晶纤维素、作为粘合剂的povidone和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物压片，得到片剂。
实施例22
实施例4制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)    197.0mg
乳糖                                         118.0mg
低取代的羟丙基纤维素                          4.0mg
硬脂酸镁                                     5.0mg
将实施例4制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的乳糖、作为粘合剂的低取代的羟丙基纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物压片，得到片剂。
对照实施例4
对照实施例1制备的肠溶包衣微粒(10.0mg IY-81149)   197.0mg
微晶纤维素                                      118.0mg
低取代的羟丙基纤维素                             4.0mg
硬脂酸镁                                        5.0mg
将对照实施例1制备的肠溶包衣微粒与作为赋型剂的微晶纤维素、作为粘合剂的低取代的羟丙基纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，将得到的混合物压片，得到片剂。
测试实施例7
含有IY-81149的微粒的片剂的稳定性测试
按照与测试实施例4相同的方法，测定按照实施例19-22和对照实施例4的片剂的稳定性。结果如下表7所示。
表7
含有IY-81149的微粒的片剂的稳定性
对照实施例4                 实施例编号
  19   20   21   22
  IY-81149含量(％)   开始   99.2   99.7   100.1   99.6   99.7
  3月后   63.5   97.9   95.7   93.4   95.2
如表7所示，与不含有稳定剂的对照实施例4的片剂相比，实施例19-22的含有IY-81149的片剂即使在3个月加速期后也能分别维持很好的稳定性。从该测试可以证明按照本发明的含有IY-81149的片剂在储存期内能维持稳定。
测试实施例8
含有IY-81149的微粒的抗酸性试验
像其它苯并咪唑衍生物一样，活性成分IY-81149在酸性条件下是高度不稳定的。为此，在胃部的强酸性条件下以及在存放期间应该保持IY-81149口服片剂的稳定性，并且IY-81149应该能够到达吸收点小肠上部，而没有发生降解或没有药效损失。因此，本发明者测试了实施例1-10和对照实施例1的微粒的抗酸性。
根据韩国药典的普通试验中所列的溶出试验的第一种方法(转篮方法，37℃，50rpm)进行抗酸性试验。即将实施例1-10的微粒(含有10.0mg的IY-81149)分别加入到转篮中，将转篮置于旋转轴上，转篮周边为200目筛网，以防止微粒漏出。然后将转篮加入到900ml的人造胃液(pH1.2)中，采用转篮法进行2小时试验。分别收集篮中剩余微粒，按照与测试实施例1相同的方式分析微粒中活性成分的含量。并且，按照与测试实施例1相同的方式，分析在加速条件(40℃，相对湿度为75％)下存放3个月的微粒中剩余活性成分的含量。结果示于下面的表8中。
表8
按照实施例1-10和对照实施例1的微粒的抗酸性
  对照实施例1                                              实施例编号
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
  IY-81149含量(％) 开始 99.8 98.9 99.2 99.9 98.1 101.1 99.5 99.6 100.2 98.9 99.3
  3月后   67.3   98.1   95.6   92.4   90.7   84.8   85.2   82.1   83.0   87.0   86.1
如表8所示，实施例1-10的所有微粒在制备后立即进行抗酸性试验都具有良好的抗酸性。与对照实施例1的微粒相比，实施例1-10的所有微粒在存放3个月后仍显示更好的稳定性。
因此，根据本发明的含有IY-81149的肠溶包衣微粒对治疗胃溃疡和十二指肠溃疡是明显更有效的，其中所述微粒在口服给药时的强胃酸条件下和存放期间仍能保持其稳定性。
测试实施例9
含有IY-81149的微粒的颗粒剂的抗酸性试验
按照与测试实施例8相同的方法，测定按照实施例11-14和对照实施例2的颗粒剂的抗酸性。结果如下表9所示。
表9
按照实施例11-14和对照实施例2的颗粒剂的抗酸性
对照实施例2               实施例编号
  11   12   13   14
  IY-81149含量(％)   开始  99.1   99.8   99.6   98.8   99.5
  3月后  62.9   98.1   96.6   92.8   91.2
如表9所示，实施例11-14的所有颗粒剂在制备后立即进行抗酸性试验都具有良好的抗酸性。与对照实施例2的颗粒剂相比，实施例11-14的所有颗粒剂在存放3个月后仍显示更好的稳定性。
因此，根据本发明的含有IY-81149的肠溶包衣微粒的颗粒剂对治疗胃溃疡和十二指肠溃疡是明显更有效的，其中所述颗粒剂在口服给药时的强胃酸条件下和存放期间仍能保持其稳定性。
测试实施例10
含有IY-81149的微粒的胶囊剂的抗酸性试验
按照与测试实施例8相同的方法，测定按照实施例15-18和对照实施例3的胶囊剂的抗酸性。结果如下表10所示。
表10
按照实施例15-18和对照实施例3的胶囊剂的抗酸性
对照实施例3              实施例编号
  15   16   17   18
 IY-81149含量(％)     开始     98.6   99.2   99.4   99.0   98.8
    3月后     65.2   97.3   94.7   90.9   91.7
如表10所示，实施例15-18的所有胶囊剂在制备后立即进行抗酸性试验都具有良好的抗酸性。与对照实施例3的胶囊剂相比，实施例11-14的所有胶囊剂在存放3个月后仍显示更好的稳定性。
因此，根据本发明的含有IY-81149的肠溶包衣微粒的胶囊剂对治疗胃溃疡和十二指肠溃疡是明显更有效的，其中所述胶囊剂在口服给药时的强胃酸条件下和存放期间仍能保持其稳定性。
测试实施例11
含有IY-81149的微粒的片剂的抗酸性试验
按照与测试实施例8相同的方法，测定按照实施例19-22和对照实施例4的片剂的抗酸性。结果如下表11所示。
表11
按照实施例19-22和对照实施例4的片剂的抗酸性
对照实施例4              实施例编号
  19   20   21   22
 IY-81149含量(％)   开始     98.1   96.9   99.1   97.5   98.1
  3月后     60.7   95.7   95.5   93.7   92.4
如表11所示，实施例19-22的所有片剂在制备后立即进行抗酸性试验都具有良好的抗酸性。与对照实施例4的片剂相比，实施例19-22的所有片剂在存放3个月后仍显示更好的稳定性。
因此，根据本发明的含有IY-81149的肠溶包衣微粒的片剂对治疗胃溃疡和十二指肠溃疡是明显更有效的，其中所述片剂在口服给药时的强胃酸条件下和存放期间仍能保持其稳定性。

Claims (10)

1.一种粒径为350-840μm的稳定的肠溶包衣微粒，其包含含有活性成分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-咯-1-基)-1H-苯并咪唑、作为稳定剂的氢氧化镁以及可药用的添加剂的混合物；含有成膜材料的第一包衣层；和含有肠溶包衣材料的第二包衣层，其中氢氧化镁的摩尔用量是2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的0.2-7.0倍。
2.按照权利要求1的稳定的肠溶包衣微粒，其中氢氧化镁的摩尔用量是2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的0.5-6.5倍。
3.按照权利要求1的稳定的肠溶包衣微粒，其中在第一次包衣中使用的成膜材料选自羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，及其组合。
4.按照权利要求3的稳定的肠溶包衣微粒，其中所述成膜材料用量是含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的混合物总重量的0.5-30％重量。
5.按照权利要求4的稳定的肠溶包衣微粒，其中所述成膜材料用量是含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的混合物重量的1-20％重量。
6.按照权利要求1的稳定的肠溶包衣微粒，其中在第二次包衣中使用的成膜材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、丙烯酸酯聚合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、及其组合。
7.按照权利要求6的稳定肠溶包衣微粒，其中所述肠溶包衣材料用量是含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的混合物总重量的1.0-60％重量。
8.按照权利要求7的稳定的肠溶包衣微粒，其中所述肠溶包衣材料用量是含有2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的混合物总重量的10-40％重量。
9.按照权利要求1的稳定的肠溶包衣微粒，其中所述可药用的添加剂包括赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、甜味剂或调味剂，或其组合。
10.一种含有按照权利要求1-9中任何一个的稳定的肠溶包衣微粒的口服给药制剂。
CN 02106492 2002-03-01 2002-03-01 含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基)－1h－苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂 Expired - Lifetime CN1225240C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 02106492 CN1225240C (zh) 2002-03-01 2002-03-01 含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基)－1h－苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 02106492 CN1225240C (zh) 2002-03-01 2002-03-01 含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基)－1h－苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1442132A CN1442132A (zh) 2003-09-17
CN1225240C true CN1225240C (zh) 2005-11-02

Family

ID=27793209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 02106492 Expired - Lifetime CN1225240C (zh) 2002-03-01 2002-03-01 含有2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1h－吡咯－1－基)－1h－苯并咪唑的肠溶包衣微粒制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1225240C (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019242181A1 (zh) 2018-06-22 2019-12-26 丽珠医药集团股份有限公司 一种含艾普拉唑或其盐的药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075381A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-05 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pharmaceutical compositions of ilaprazole

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019242181A1 (zh) 2018-06-22 2019-12-26 丽珠医药集团股份有限公司 一种含艾普拉唑或其盐的药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1442132A (zh) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1171587C (zh) 含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
CN1182841C (zh) 新的药物制剂及其制备方法
CN1254473C (zh) (r)－或(s)－兰索拉唑的结晶方法
CN1080125C (zh) 含有质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐的口服药物剂型
CN101036633A (zh) 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法
CN100335043C (zh) 片剂化多重单元泡腾剂剂型口服药物组合物及其生产方法
CN1222290C (zh) 新组合物及其用途
CN1245155C (zh) 口服药用脉冲释放剂型
CN1149979C (zh) 药物组合物
CN1303991C (zh) γ－氨基丁酸衍生物的稳定药物制剂和其制备方法
CN1575817A (zh) 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
CN1076124A (zh) 一种用于制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法
CN101068534A (zh) 包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法
CN1893952A (zh) 用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1571659A (zh) 含大量酸不稳定药物的颗粒
CN1542001A (zh) 旋转异构酶活性的小分子抑制剂
CN1652752A (zh) 盐酸纳曲酮组合物
CN1518442A (zh) 含有环孢菌素的药物组合物
CN1852703A (zh) 含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的新型药物配方
CN1062289A (zh) 治疗心、血管肥大及增生的方法
CN1635885A (zh) 应用取代吲哚化合物增强一氧化氮合酶活性
CN1204889C (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1159004C (zh) 具有高含量n-乙酰半胱氨酸的可吞咽片剂
CN1823805A (zh) 一种地红霉素肠溶微丸及制备方法
CN1145488C (zh) 含硫氮�酮活性成分的缓释微粒

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1058897

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20051102

CX01 Expiry of patent term