TWI697330B - 用於治療發炎疾病之醫藥組合物 - Google Patents

用於治療發炎疾病之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI697330B
TWI697330B TW104104150A TW104104150A TWI697330B TW I697330 B TWI697330 B TW I697330B TW 104104150 A TW104104150 A TW 104104150A TW 104104150 A TW104104150 A TW 104104150A TW I697330 B TWI697330 B TW I697330B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
diseases
disease
compound
present
Prior art date
Application number
TW104104150A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201613601A (en
Inventor
威爾 馬可 毛萊斯 傑曼 狄
莎拉 貝莎 卡蜜爾 維利菱克
尼可拉斯 路克 莎鮑魯特
強 比特 莫舒維瑟
Original Assignee
比利時商葛萊伯格有限公司
美商艾伯維有限公司
德商艾伯維德國有限及兩合公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 比利時商葛萊伯格有限公司, 美商艾伯維有限公司, 德商艾伯維德國有限及兩合公司 filed Critical 比利時商葛萊伯格有限公司
Publication of TW201613601A publication Critical patent/TW201613601A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI697330B publication Critical patent/TWI697330B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本發明揭示醫藥組合物，其包含根據以下式I之化合物：
Figure 104104150-A0202-11-0001-1
其適用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關之疾病。

Description

用於治療發炎疾病之醫藥組合物
本發明係關於含有化合物環丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-醯胺(化合物1)之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，及用於製備該等組合物之方法，其適用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病。本發明亦提供藉由投與本發明醫藥組合物來預防及/或治療包括以下各者之疾病的方法：發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病。
用於治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨轉化之損傷之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病，特定言之類風濕性關節炎之當前療法遠不能令人滿意且仍需要鑑別可用於其治療之新穎治療劑。此等病況為慢性病況，其需要長期療法及反覆攝入藥物。長期治療可為對於患者以及醫師之較重負擔，因為患者可能對藥物不耐受或變得對藥物不耐受，且此外較高劑量或較高給藥頻率可能導致不適的副作用及/ 或較低患者順應性，其中患者可能偶爾、故意或偶然地錯過給藥。非依從性之影響在慢性疾病中各不相同，且其範圍介於極小至極顯著(Ingersoll及Cohen,2008)。因此，需要鑑別新穎藥劑以加強醫師之武器庫，及給藥方案較低頻之化合物以改善患者之生活。
傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)為將細胞激素信號自膜受體轉導至STAT轉錄因子之細胞質酪胺酸激酶。描述四個JAK家族成員，JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。在細胞激素與其受體結合後，JAK家族成員自體磷酸化及/或彼此轉磷酸化，隨後STAT磷酸化，其隨後遷移至細胞核以調節轉錄。JAK-STAT胞內信號轉導用於干擾素(多為介白素)以及多種細胞激素及內分泌因子，諸如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF及PRL(Vainchenker等人，2008)。
遺傳模型與小分子JAK抑制劑研究之組合揭示若干JAK之治療潛能。
JAK1為免疫-發炎疾病區中之標靶。JAK1與其他JAK雜二聚化以轉導細胞激素驅動的促炎性信號傳導。因此，JAK1之抑制對具有使用JAK1信號傳導之病理學相關細胞激素(諸如IL-2、IL-6、IL-4、IL-5、IL-13或IFNγ)之免疫發炎疾病以及由JAK介導之信號轉導驅動的其他疾病為有益的。
在JAK家族成員之作用中，存在一些重疊，因為大多數信號傳導路徑涉及一種以上JAK，然而對於一些生長因子，諸如紅血球生成素及血小板生成素，僅涉及JAK2。
JAK3經由傳遞由介白素(IL)-2產生之信號而在阻斷免疫功能中起到重大作用。
另一方面，TYK2將似乎與JAK2組合作用以便轉導細胞激素(諸如IL-12及IL-23)之信號。
已使用小鼠對JAK酶之作用進行主要研究，在該等小鼠中JAK家 族成員中之每一者已缺失。JAK1基因剔除小鼠展現圍產期致死表現型且亦具有缺陷淋巴發育，且由於藉由細胞激素經由JAK1之缺陷信號傳導而起作用。由於決定性紅血球生成之衰竭，JAK2缺乏在第12天導致胚胎致死性。缺乏JAK3之小鼠具有嚴重的合併免疫缺乏(SCID)表現型但不具有非免疫缺陷(Verstovsek,2009)。
如對於全JAK抑制劑已觀測到，非選擇性抑制可與副作用有關，諸如貧血、感染率增加、嗜中性白血球及淋巴細胞計數較低、血紅素下降及膽固醇含量升高(Dolgin,2011)。
因此，開發選擇性JAK抑制劑將為有益的以便最小化該等副作用。
軟骨退化為多種疾病之標誌，其中類風濕性關節炎及骨關節炎為最顯著的。類風濕性關節炎(RA)為慢性關節退化疾病，其藉由關節結構之發炎及損壞表徵。當該疾病未經治療時，其可歸因於關節功能之損失而導致實質性殘疾及疼痛並導致預期壽命縮短。因此，RA療法之目標並非僅為減緩疾病而為獲得緩解以便阻止關節損壞且改善生活品質。除疾病結果之嚴重程度以外，RA之較高發病率(在世界範圍內約0.8%之成人患病)意謂較大社會-經濟影響。(O'Dell,2004；Smolen及Steiner,2003)。JAK1牽涉於多種細胞激素及激素之胞內信號轉導中。與此等細胞激素及激素中之任一者相關之病變可藉由JAK1抑制劑加以改善。因此，若干過敏症、發炎及自體免疫病症可得益於用本發明中所描述之化合物治療，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、青少年特發性關節炎、骨關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、組織纖維化、嗜伊紅血球發炎、食道炎、發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、移植、移植物抗宿主疾病、牛皮癬、肌炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、青少年特發性關節炎及多發性硬化症。(Kopf等人，2010)
牛皮癬為可影響皮膚之疾病。牛皮癬之病因尚未完全理解但咸信其為與細胞激素(特定言之為TNFα)之釋放有關的免疫介導相關疾病，該細胞激素導致發炎及皮膚細胞之快速繁殖。此假設已藉由以下觀測結果確證：免疫抑制劑藥物可清除牛皮癬斑。(Zenz等人，2005)牛皮癬可伴隨有關節發炎，其稱為牛皮癬性關節炎。在所有患有牛皮癬之人中有10%至30%亦患有牛皮癬性關節炎。(European Medicine Agency,2004)由於其慢性反覆性性質，牛皮癬為治療之難題。最近已表明抑制JAK可導致牛皮癬性病況之成功改善。(Punwani等人，2012)
發炎性腸道疾病(IBD)為結腸及小腸之發炎病況之群。IBD之主要類型為克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。最近，已經由全基因組關聯(GWAS)研究發現，T細胞蛋白酪胺酸磷酸酶(TCPTP)為已藉由GWAS而與1型糖尿病、類風濕性關節炎及克羅恩氏病之致病機制相關聯之JAK/STAT及生長因子受體磷酸酶。(Zikherman及Weiss,2011)因此，抑制JAK路徑可提供治療IBD之方法。
JAK家族成員已牽涉於額外病況中，包括骨髓增生性病症(O'Sullivan等人，2007)，其中已鑑別出JAK2中之突變。此指示JAK(特定言之JAK2)之抑制劑亦可用於骨髓增生性病症之治療。另外，JAK家族，特定言之JAK1、JAK2及JAK3，已與癌症相關聯，特定言之白血病(例如，急性骨髓白血病(O'Sullivan等人，2007；Xiang等人，2008)及急性淋巴母細胞性白血病(Mullighan等人，2009))、皮膚T細胞淋巴瘤(Zhang等人，1996)或實體腫瘤，例如子宮平滑肌肉瘤(Constantinescu等人，2008)、前列腺癌(Tam等人，2007)及乳癌(Berishaj等人，2007)。此等結果指示JAK(特定言之JAK1)之抑制劑亦可在癌症(白血病及實體腫瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌或胰臟癌)之治療中具有效用。
另外，卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、多發性骨髓瘤、腎小 球膜增生性絲球體腎炎、牛皮癬及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)可能歸因於細胞激素IL-6之分泌過多，該細胞激素之生物學作用由胞內JAK-STAT信號傳導介導(Naka等人，2002)。此結果顯示JAK之抑制劑亦可在該等疾病之治療中具有效用。
因此，為JAK之強力抑制劑之化合物將提供用於治療廣泛多種上文所描述之疾病及病況之潛能。
具有以下化學結構之化合物環丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-醯胺(化合物1)：
Figure 104104150-A0202-12-0005-4
作為JAK之抑制劑且以適用於治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨轉化之損傷之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病的形式揭示於吾人之先前申請案WO2010/149769(Menet及Smits,2010)中。呈現於WO2010/149769中之資料表明該化合物與結構上類似的化合物相比具有出乎意料高的活體內效能。
本發明提供含有化合物1之醫藥學上可接受之鹽之本發明醫藥組合物，且特定言之為鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物，其適用於治療及/或預防發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病。特定言之，化合 物1可充當JAK，且更特定言之JAK1之抑制劑。本發明亦提供產生本發明之此等醫藥組合物之方法及藉由投與本發明醫藥組合物來治療及/或預防發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病的方法。
在WO2010/149769中所提供之實驗性實例描述游離鹼形式之化合物1製備及表徵。目前已發現以酸加成鹽，且特定言之此酸加成鹽之鹽酸鹽或溶劑合物或水合物之形式呈現該化合物對生物可用性具有有益作用。
然而，就化合物1之鹽之固體劑型而言已遭遇出人意料之問題。因此，已發現含有鹽酸鹽三水合物鹽與微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、無水膠狀二氧化矽及硬脂酸鎂之乾燥混合物之習知膠囊調配物經歷鹽轉化回至游離鹼之顯著轉化率。此轉化為有問題的，因為鹽與游離鹼具有不同的溶解速率，其可產生不同的藥物釋放概況及生物可用性之差異。膠囊中之鹽酸鹽轉化為游離鹼經發現為具有溫度依賴性的且並未藉由使用高水分障壁封裝材料(例如alu-alu泡殼包裝)經消除。
該問題並不限於膠囊。含有習知崩解劑(交聯羧甲纖維素鈉)及習知潤滑劑(硬脂酸鎂)之錠劑調配物遭遇了在歷經幾個月儲存之後轉化為游離鹼之類似問題：參見下文比較實例。
申請者已發現，藉由使用非離子賦形劑，特定言之藉由以非離子潤滑劑替代硬脂酸鎂，且較佳亦藉由以非離子等效物替代交聯羧甲纖維素鈉崩解劑，化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物之穩定性得以顯著改良。
因此，在第一態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物：
Figure 104104150-A0202-12-0007-5
 (ii)惰性固體稀釋劑。
因此，在第二態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物；(ii)惰性固體稀釋劑；及(iii)潤滑劑。
在另一態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物；(ii)惰性固體稀釋劑；(iii)潤滑劑；及(iv)非離子崩解劑。
在又一態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物；(ii)惰性固體稀釋劑；(iii)潤滑劑；(iv)非離子崩解劑；及(v)滑動劑。
在一個實施例中，醫藥組合物係以經腸調配物之形式給藥。在一特定實施例中，經腸調配物為錠劑。在另一特定實施例中，經腸調配物為膠囊。
除非另外指明，否則在定義組分之量時提及如本文所用之調配 物內之活性化合物之重量排除施加至錠劑之任何包衣(例如，薄膜衣)。
在一個實施例中，醫藥組合物係以經腸調配物之形式給藥，其中劑量含有1mg至500mg之化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物。在一特定實施例中，經腸調配物劑量含有10mg至300mg活性化合物。在一更特定實施例中，經腸調配物劑量含有25mg至250mg活性化合物。在一最特定實施例中，經腸調配物劑量含有10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg活性化合物。
在一特定態樣中，提供一種本發明醫藥組合物以用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病。
在另一態樣中，本發明醫藥組合物可另外包含其他適合與該活性化合物組合使用之治療活性成分。在一更特定態樣中，該另一治療活性成分為用於治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病的藥劑。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療罹患選自本文中所列之彼等病況中之一者之哺乳動物，特定言之人類的方法，本文所列之病況特定言之為發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病，該方法包含投與有效量之如本文所描述之本發明醫藥組合物。
在額外態樣中，本發明提供用本文隨後揭示之代表性合成方案及途徑合成活性化合物之方法。
熟習此項技術者由考慮隨後實施方式將顯而易見其他目標及優勢。
應瞭解，活性化合物可經代謝以產生生物活性代謝物。
圖1顯示[化合物1.HCl.3H2O]加合物之XRPD光譜。
圖2顯示化合物1.HCl.3H2O晶體結構。
圖3顯示化合物1之游離鹼與其HCl三水合物鹽相比之曝露及生物可用性。
圖4顯示膠囊A在加速條件(40℃/75%相對濕度(RH))下之差示掃描熱量測定(DSC)跡線之演變。
圖5顯示膠囊B在加速條件(40℃/75% RH)下之DSC跡線之演變。
圖6顯示錠劑A在敞口及密閉小瓶中在長期儲存條件(25℃/60% RH)下之溶解速率之演變。
圖7顯示錠劑A在敞口及密閉小瓶中在加速條件(40℃/75% RH)下之溶解速率之演變。
圖8顯示錠劑B在敞口及密閉小瓶中在長期儲存條件(25℃/60% RH)下之溶解速率之演變。
圖9顯示錠劑B在敞口及密閉小瓶中在加速條件(40℃/75% RH)下之溶解速率之演變。
圖10顯示錠劑A在密閉小瓶中在長期儲存條件(25℃/60% RH)下之DSC跡線之演變。
圖11顯示錠劑A在敞口小瓶中在長期儲存條件(25℃/60% RH)下之DSC跡線之演變。
圖12顯示錠劑A在密閉小瓶中在加速條件(40℃/75% RH)下之DSC跡線之演變。
圖13顯示錠劑A在敞口小瓶中在加速條件(40℃/75% RH)下之 DSC跡線之演變。
圖14顯示錠劑B在密閉小瓶中在長期儲存條件(25℃/60% RH)下之DSC跡線之演變。
圖15顯示錠劑B在敞口小瓶中在長期儲存條件(25℃/60% RH)下之DSC跡線之演變。
圖16顯示錠劑B在密閉小瓶中在加速條件(40℃/75% RH)下之DSC跡線之演變。
圖17顯示錠劑B在敞口小瓶中在加速條件(40℃/75% RH)下之DSC跡線之演變。
定義
以下術語意欲具有下文所呈現之意義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
當描述本發明時，其可包括化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物之方法，除非另外指明，否則以下術語若存在則具有以下意義。應理解，當在本文中描述時，下文定義之部分中之任一者可經多種取代基取代，且各別定義意欲將該等經取代之部分包括在其如下文所述之範疇內。除非另外陳述，否則術語『經取代』應如下文所述經定義。應進一步理解，術語「基團(group及radical)」在本文中使用時視為可互換的。
冠詞『一(a及an)』可在本文中用於指該冠詞之一個或一個以上(亦即至少一個)文法對象。舉例來說，『類似物』意謂一個類似物或一個以上類似物。
如本文所用，術語『本發明醫藥組合物』意謂混合物，其包含與適合的醫藥學上可接受之賦形劑組合的醫藥學上可接受之活性成分，其中該醫藥學上可接受之成份為化合物環丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二 側氧基-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-醯胺之醫藥學上可接受之酸加成鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物。
醫藥賦形劑為除醫藥學上可接受之活性成分之外的已就安全性經適當評估且有意地包括於口服固體劑型中之物質。舉例而言，賦形劑可在藥物遞送系統製造期間輔助其加工；保護、支持或增強穩定性、生物可用性或患者可接受性；協助產品鑑別或在儲存或使用期間增強藥物之總安全性、有效性或遞送之任何其他屬性。賦形劑之實例包括例如(但不限於)惰性固體稀釋劑(膨化劑，例如乳糖)、黏合劑(例如，澱粉)、滑動劑(例如，膠態二氧化矽)、潤滑劑(例如，非離子潤滑劑，諸如植物油)、崩解劑(例如，澱粉、聚乙烯吡咯啶酮)、包衣較佳聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素)、著色劑(例如，氧化鐵)及/或界面活性劑(例如，非離子界面活性劑)。(Rowe等人，2009)
如本文所用，術語『醫藥調配』意謂合併不同化學物質，包括活性藥物以產生最終藥品之過程。調配物之實例包括經腸調配物(錠劑、膠囊)、非經腸調配物(液體、凍乾散劑)或局部調配物(皮膚、可吸入)。
『醫藥學上可接受』意謂經聯邦政府或州政府之監管機構或除美國之外的國家的對應機構批准或可由其批准，或列在用於動物，且更特定言之人類的美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
『醫藥學上可接受之鹽』係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性之本發明化合物之鹽。特定言之，此類鹽無毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，該等鹽包括：(1)用無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或用有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二 酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似鹼)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及其類似鹽。更特定言之，該等鹽係用氫溴酸、鹽酸、硫酸、甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、順丁烯二酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-2-乙烷二磺酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、磷酸、乙烷磺酸、丙二酸、2,5-二羥基苯甲酸或L-酒石酸形成。
術語『醫藥學上可接受之陽離子』係指酸性官能基之可接受的陽離子相對離子。該等陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。
『醫藥學上可接受之媒劑』係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
『溶劑合物』係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理締合包括氫鍵結。習知溶劑包括水、乙醇、乙酸及其類似溶劑。本發明化合物可例如以結晶形態製備且可溶劑化或水合。適合的溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包括化學計量溶劑合物與非化學計量溶劑合物兩者。在某些情況 下，溶劑合物能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。『溶劑合物』涵蓋溶液相與可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇化物及甲醇化物。
術語『惰性固體稀釋劑』或『固體稀釋劑』或『稀釋劑』係指用於對錠劑及/或膠囊產生適當劑型大小、效能及加工特性之材料。惰性固體稀釋劑亦可稱為填充劑或填充材料。稀釋劑之特定實例包括粉末狀纖維素、矽化微晶纖維素乙酸酯；可壓縮糖；糖粉；玉米澱粉及預膠凝化澱粉；葡萄糖結合劑(dextrates)；糊精；右旋糖；赤藻糖醇；乙基纖維素；果糖；反丁烯二酸；棕櫚基硬脂酸甘油酯；吸入性乳糖；異麥芽糖；高嶺土；乳糖醇；乳糖；無水、單水合及玉米澱粉；噴霧乾燥單水合及微晶纖維素；麥芽糊精；麥芽糖；甘露醇；中鏈三酸甘油酯；微晶纖維素；聚右旋糖；聚甲基丙烯酸酯；聚二甲矽氧烷(simethicone)；山梨糖醇；預膠凝化澱粉；可滅菌玉蜀黍；蔗糖；糖球；磺基丁醚β-環糊精；滑石；黃蓍；海藻糖或木糖醇。稀釋劑之較特定實例包括粉末狀纖維素、矽化微晶纖維素乙酸酯、可壓縮糖、玉米澱粉及預膠凝化澱粉、右旋糖、果糖、棕櫚基硬脂酸甘油酯、無水、單水合及玉米澱粉、噴霧乾燥單水合及微晶纖維素、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、中鏈三酸甘油酯、微晶纖維素、聚右旋糖、山梨糖醇、預膠凝化澱粉、蔗糖、糖球、海藻糖或木糖醇。
『潤滑劑』係指防止成分凝集在一起且防止其黏至錠劑衝頭或膠囊填充機器上之材料。潤滑劑亦確保錠劑形成及噴射在固體與模具壁之間以低摩擦力發生。潤滑劑之特定實例包括菜籽油(canola oil)、氫化蓖麻油、棉籽油、二十二烷酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、中鏈三酸甘油酯、礦物油、輕礦物油、辛基十二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、澱粉或氫化植物油。稀釋劑之更特定實例包括二十二烷酸甘油酯、單硬 脂酸甘油酯或氫化植物油。
『崩解劑』係指在濕潤時溶解從而導致錠劑在消化道中破裂從而釋放活性成分用於吸收之材料。其確保當錠劑與水接觸時，該錠劑快速分解為較小碎片，從而促進溶解。崩解劑之特定實例包括褐藻酸、粉末狀纖維素、聚葡萄胺糖、膠態二氧化矽、玉米澱粉及預膠凝化澱粉、交聯普維酮(crospovidone)、甘胺酸、瓜爾膠、低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素或普維酮(povidone)。
術語『著色劑』描述向調配物賦予顏色之試劑。著色劑之特定實例包括氧化鐵或合成有機染料(美國食品及藥物管理局，聯邦法規之編碼，標題21 CFR部分73，子部分B)。
術語『塑化劑(plasticizing agent或plasticizer)』係指經添加以提高薄膜或包衣之可撓性之試劑。塑化劑之特定實例包括聚乙二醇或丙二醇。
術語『顏料』在本發明之上下文中係指不溶著色劑。
術語『薄膜-塗佈劑』或『塗佈劑』或『塗佈材料』係指用於產生劑型之外表面上之裝飾或功能層之試劑。薄膜-塗佈劑之特定實例包括葡萄糖糖漿、麥芽糊精、海藻酸鹽或角叉菜膠。
『滑動劑』係指用於藉由減小粒子間摩擦力及內聚力促進粉末流動之材料。此等滑動劑係與潤滑劑組合使用，因為其不具有減小模具壁摩擦力之能力。滑動劑之特定實例包括粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、疏水性膠態二氧化矽、二氧化矽或滑石。滑動劑之較特定實例包括膠態二氧化矽、疏水性膠態二氧化矽、二氧化矽或滑石。
『調味劑』係指可用於遮蔽味道不合意之活性成分並改良接受度以使患者將完成藥物之療程的材料。調味劑可為天然(例如，果實萃取物)或人造的。調味劑之非限制性實例包括薄荷、櫻桃、茴香、桃、杏、甘草、樹莓或香草。
『個體』包括人類。術語『人類』、『患者』及『個體』在本文中可互換使用。
『有效量』意謂當向個體投與以用於治療疾病時足以實現對疾病之該治療的本發明化合物之量。『治療有效量』可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體之年齡、體重等而變化。
『預防(preventing或prevention)』係指減小招致或罹患疾病或病症之風險(亦即使疾病之臨床症狀中之至少一者不在可能曝露於致病劑或易患該疾病之個體在疾病發作之前發展)。
術語『預防(prophylaxis)』與『預防(prevention)』相關，且係指目的為預防而非治療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例可包括投與疫苗；向歸因於(例如)不移動性而處於血栓症風險下之住院患者投與低分子量肝素；及在遊覽瘧疾為地方性或感染瘧疾之風險較高的地理區域之前投與抗瘧疾劑，諸如氯奎。
在一個實施例中，『治療(treating或treatment)』任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即使疾病停滯或減少其至少一種臨床症狀之表現、程度或嚴重程度)。在另一實施例中，『治療(treating或treatment)』係指改善至少一個不可由個體辨別之身體參數。在又一實施例中，『治療(treating或treatment)』係指在身體上(例如使可辨別之症狀穩定)、生理學上(例如使身體參數穩定)或在兩者上調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係關於減緩疾病進展。
如本文所用，術語『發炎疾病』係指以下病況之群，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、青少年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病、惠普爾病(Whipple)、慢性潰瘍性結腸炎，或結腸炎)、內毒素促進疾病病況(例如在繞道手術後之併發 症或導致(例如)慢性心臟衰竭之慢性內毒素病況)及涉及軟骨(諸如關節之軟骨)之相關疾病。特定而言，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如，哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸道疾病。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎及慢性阻塞性肺病(COPD)。
如本文所用，術語『自體免疫疾病』係指以下疾病之群，包括阻塞性氣管疾病，包括諸如COPD、哮喘(例如內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)之病況；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；皮膚型紅斑性狼瘡症；狼瘡性腎炎；皮肌炎；休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與此相關的併發症；異位性濕疹(異位性皮膚炎)；甲狀腺炎(橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎及自體免疫甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)；動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑性狼瘡症、I型糖尿病及發炎性腸病。
如本文所用，術語『增生性疾病』係指以下病況，諸如癌症(例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增生性病症(例如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症及骨髓纖維化)、白血病(例如急性骨髓白血病、急性及慢性淋巴母細胞白血病)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
如本文所用，術語『癌症』係指皮膚或身體器官中細胞之惡性或良性生長，該等器官例如(但不限於)乳房、前列腺、肺、腎臟、胰臟、胃或腸。癌症往往會浸潤至相鄰組織中且擴散(轉移)至遠處器 官，例如至骨骼、肝臟、肺或腦。如本文所用，術語癌症包括轉移性腫瘤細胞類型(諸如(但不限於)黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及肥胖細胞瘤)及組織癌瘤類型(諸如(但不限於)結腸直腸癌、前列腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌、前列腺癌及子宮平滑肌肉瘤)。特定言之，術語『癌症』係指急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)族腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃(gastric/stomach)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、胃腸道基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織 細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、中等分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及小腦幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤族腫瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T-細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。更特定言之，癌症係選自乳癌、子宮內膜及子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌及胰臟癌。
如本文所用，術語『白血病』係指血液及血液形成器官之贅生性疾病。此類疾病可造成骨髓及免疫系統功能障礙，其使得主體極易感染及出血。特定言之，術語白血病係指急性骨髓白血病(AML)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)及慢性淋巴母細胞白血病(CLL)。
如本文所用，術語『過敏症』係指藉由免疫系統之過敏病症表徵之病況之群，包括過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、竇炎、濕疹及蕁麻疹以及食品過敏或蟲毒過敏。
如本文所用，術語『哮喘』如本文所用係指藉由與任何病因(內源性、外源性或兩者；過敏性或非過敏性)之氣管收縮相關聯的肺氣流變化表徵的任何肺部病症。術語哮喘可與一或多個形容詞一起使用以指示病因。
如本文所用，術語『移植排斥』係指例如胰島、幹細胞、骨 髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或移植物抗宿主疾病。
如本文所用，術語『涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病』包括以下病況，諸如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病(Paget's disease)、蒂策症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎(costal chondritis)、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節積水、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、關節炎之地方性形式(如，大骨節病(osteoarthrosis deformans endemica)、梅斯萊尼(Mseleni)病及漢地溝度(Handigodu)病)；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。
如本文所用，術語『先天性軟骨畸形』包括以下病況，諸如遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全，特定言之(但不限於)小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。
如本文所用，術語『與IL6分泌過多相關聯之疾病』包括以下病況，諸如卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性絲球體腎炎。
如本文所用，術語『與干擾素分泌過多相關聯之疾病』包括以下病況，諸如全身性及皮膚型紅斑性狼瘡症、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎。
如本文所用，術語『本發明之鹽』及等效表述意謂涵蓋如本文所描述之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
化合物1之其他衍生物以其酸與酸衍生物形式兩者均具有活性， 但以酸敏感形式常常提供可溶性、組織相容性或在哺乳動物有機體中之延緩釋放之優勢(Bundgard,H,1985)。
如本文所用，術語『同位素變異體』係指在一或多個構成該化合物之原子處含有非天然比例之同位素的化合物。舉例而言，化合物之『同位素變異體』可含有一或多個非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)或其類似物。應理解，在進行該同位素取代之化合物中，以下原子(若存在)可變化以使得(例如)任何氫可為2H/D，任何碳可為13C，或任何氮可為15N，且該等原子之存在及位置可在此項技術之技術內判定。同樣，在例如所得化合物可用於藥物及/或受質組織分佈研究之情形中，本發明可包括具有放射性同位素之同位素變異體之製備。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。此外，可製備經諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素取代之化合物，且該等化合物將適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以用於檢查受質受體佔有率。
本文所提供之化合物之所有同位素變異體(不管是否具放射性)均欲涵蓋於本發明之範疇內。
『互變異構體』係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸式-及硝基-形式。
互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
應瞭解，本發明化合物可代謝產生生物活性代謝物。
本發明
本發明係關於含有化合物環丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}-醯胺(化合物1)之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，及用於製備該等組合物之方法，其適用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病。特定言之，醫藥組合物抑制JAK，其為酪胺酸激酶之家族，且更特定言之抑制JAK1。
本發明亦提供藉由投與本發明醫藥組合物來預防及/或治療包括以下各者之疾病的方法：發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病。
因此，在第一態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物：
Figure 104104150-A0202-12-0021-6
 (ii)惰性固體稀釋劑。
因此，在第二態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物；(ii)惰性固體稀釋劑；及 (iii)潤滑劑。
在另一態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物；(ii)惰性固體稀釋劑；(iii)潤滑劑；及(iv)非離子崩解劑。
在又一態樣中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)化合物1之鹽酸鹽或此酸加成鹽之溶劑合物或水合物；(ii)惰性固體稀釋劑；(iii)潤滑劑；(iv)非離子崩解劑；及(v)滑動劑。
在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為1：1[化合物1：HCl]加合物。
在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為化合物1之鹽酸鹽之溶劑合物。在一特定實施例中，該鹽為水合物。在一更特定實施例中，該鹽為單水合物、二水合物或三水合物。在一最特定實施例中，該鹽為三水合物。
在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽，其中本發明之鹽為無水的。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為1：1：1至1：1：4[化合物1：HCl：H2O]加合物。在一特定實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為1：1：1、1：1：2或1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物。在一更特定實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽在粉末X-射線繞射光譜上顯示峰。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽呈固體結晶形態。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物，其至少藉由在以下位置中之任一者或一者以上處之粉末X-射線繞射峰表徵：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6、7及32.7° 2θ±0.2° 2θ。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物，其至少藉由在5、10、15、20、25、30或更多以下位置處之粉末X-射線繞射峰表徵：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6、7及32.7° 2θ±0.2° 2θ。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽為呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物，其至少藉由在以下所有位置處之粉末X-射線繞射峰表徵：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6、7及32.7° 2θ±0.2° 2θ。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物包含化合物1之鹽酸鹽，其 中該鹽為呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物，其藉由如在圖1上所示之以2θ角度表示之粉末X-射線繞射XRPD圖表徵。
在一個實施例中，呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物具有低於1000μM之粒徑，如藉由雷射繞射所量測(表II)。在一特定實施例中，呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物具有在50μm與800μm之間的粒徑。在一更特定實施例中，呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物具有在200μm與600μm之間的粒徑。在一最特定實施例中，呈固體結晶形態之1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物具有在150μm與350μm之間的粒徑。
在一個實施例中，化合物1之鹽酸鹽構成本發明醫藥組合物之1重量%至50.1重量%。在一個特定實施例中，化合物1之鹽酸鹽構成本發明醫藥組合物之1重量%至50重量%、5重量%至45重量%、10重量%至40重量%、15重量%至35重量%或20重量%至30重量%。在一個最特定實施例中，化合物1之鹽酸鹽構成本發明醫藥組合物之22.5重量%至27.5重量%。
在一個實施例中，包含化合物1之鹽酸鹽之本發明醫藥組合物包含低於2%的任何其他離子賦形劑。在一個特定實施例中，包含化合物1之鹽酸鹽之本發明醫藥組合物包含低於1%的任何其他離子賦形劑。在一個更特定實施例中，包含化合物1之鹽酸鹽之本發明醫藥組合物包含低於0.5%的任何其他離子賦形劑。在一個最特定實施例中，包含化合物1之鹽酸鹽之本發明醫藥組合物實質上不含任何其他離子賦形劑。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物另外包含惰性固體稀釋劑。在一個特定實施例中，惰性固體稀釋劑係選自粉末狀纖維素、矽化微晶纖維素乙酸酯；可壓縮糖；糖粉；玉米澱粉及預膠凝化澱粉；葡萄糖結合劑；糊精；右旋糖；赤藻糖醇；乙基纖維素；果糖；反丁 烯二酸；棕櫚基硬脂酸甘油酯；吸入性乳糖；異麥芽糖；高嶺土；乳糖醇；乳糖；無水、單水合及玉米澱粉；噴霧乾燥單水合及微晶纖維素；麥芽糊精；麥芽糖；甘露醇；中鏈三酸甘油酯；微晶纖維素；聚右旋糖；聚甲基丙烯酸酯；聚二甲矽氧烷；山梨糖醇；預膠凝化澱粉；可滅菌玉蜀黍；蔗糖；糖球；磺基丁醚β-環糊精；滑石；黃蓍；海藻糖及木糖醇。在一個特定實施例中，惰性固體稀釋劑係選自纖維素衍生物、乳糖、多元醇、糖、糊精及澱粉。在一個更特定實施例中，惰性固體稀釋劑為微晶纖維素、甘露醇、山梨糖醇或乳糖。在一個最特定實施例中，惰性固體稀釋劑為微晶纖維素。
在一個實施例中，惰性固體稀釋劑構成本發明醫藥組合物之49.9重量%至99重量%。在一個特定實施例中，惰性固體稀釋劑構成本發明醫藥組合物之49.9重量%至94重量%、50重量%至99重量%、50重量%至90重量%、55重量%至85重量%、60重量%至80重量%或65重量%至75重量%。在一個最特定實施例中，惰性固體稀釋劑構成本發明醫藥組合物之67.5重量%至72.5重量%。
本發明醫藥組合物通常另外包含潤滑劑。潤滑劑較佳不為硬脂酸鎂。更一般地，潤滑劑較佳不為硬脂酸或其他脂肪酸、羧酸或磺酸之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。舉例而言，潤滑劑可不為脂肪酸、羧酸或磺酸之金屬鹽。在一個通用實施例中，潤滑劑為非離子潤滑劑。在一個特定實施例中，潤滑劑係選自菜籽油、氫化蓖麻油、棉籽油、二十二烷酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、中鏈三酸甘油酯、礦物油、輕礦物油、辛基十二醇、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、澱粉及氫化植物油。在另一特定實施例中，潤滑劑係選自植物油、動物油、聚乙二醇及甘油酯。在一個更特定實施例中，潤滑劑為植物油(例如LubritabRTM)、二山崳酸甘油酯或PEG 10,000。在一個最特定實施例中，潤滑劑為二山崳酸甘油酯。
在一個實施例中，潤滑劑構成本發明醫藥組合物之0.1重量%至5重量%。在一特定實施例中，潤滑劑構成本發明醫藥組合物之0.5重量%至4重量%。在一更特定實施例中，潤滑劑構成本發明醫藥組合物之1重量%至3重量%。在一最特定實施例中，潤滑劑構成本發明醫藥組合物之1.5重量%至2.5重量%。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物另外包含崩解劑。崩解劑可為非離子崩解劑。在一特定實施例中，崩解劑係選自褐藻酸、粉末狀纖維素、聚葡萄胺糖、膠態二氧化矽、玉米澱粉及預膠凝化澱粉、交聯普維酮、甘胺酸、瓜爾膠、低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素及普維酮。在更特定實施例中，崩解劑係選自澱粉、纖維素、瓜爾膠及聚乙烯聚合物。在另一更特定實施例中，崩解劑為交聯普維酮(聚乙烯聚吡咯啶酮)、預膠凝化澱粉或微晶纖維素。在一最特定實施例中，崩解劑為交聯普維酮。
在一個實施例中，崩解劑構成本發明醫藥組合物之0.1重量%至10重量%。在另一實施例中，崩解劑構成本發明醫藥組合物之0.1重量%至5重量%。在一特定實施例中，崩解劑構成本發明醫藥組合物之0.5重量%至4重量%。在一更特定實施例中，崩解劑構成本發明醫藥組合物之1重量%至3重量%。在一最特定實施例中，崩解劑構成本發明醫藥組合物之1.5重量%至2.5重量%。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物另外包含滑動劑。在一特定實施例中，滑動劑係選自粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、疏水性膠態二氧化矽、二氧化矽及滑石。在一更特定實施例中，滑動劑為二氧化矽、膠態二氧化矽、滑石、纖維素及澱粉。在一最特定實施例中，滑動劑為膠態二氧化矽。
在一個實施例中，按計，滑動劑構成本發明醫藥組合物之0.1重量%至1重量%。在一特定實施例中，滑動劑構成本發明醫藥組合物之 0.1重量%至0.5重量%。在一更特定實施例中，滑動劑構成本發明醫藥組合物之0.2重量%至0.3重量%。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)1重量%至50重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物；及(ii)50重量%至99重量%惰性固體稀釋劑。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)1重量%至50重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物；(ii)49.9重量%至94重量%惰性固體稀釋劑；及(iii)0.1重量%至5重量%潤滑劑。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)1重量%至50重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物；(ii)49.9重量%至94重量%惰性固體稀釋劑；(iii)0.1重量%至5重量%潤滑劑；(iv)0.5重量%至5重量%崩解劑；及(v)0重量%至1重量%滑動劑；及視情況選用之(vi)一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)10重量%至40重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物；(ii)55重量%至90重量%惰性固體稀釋劑；(iii)1重量%至5重量%潤滑劑；(iv)1重量%至4重量%崩解劑；及(v)0.1重量%至1重量%滑動劑；及視情況選用之 (vi)一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)15重量%至35重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物；(ii)55重量%至85重量%惰性固體稀釋劑；(iii)1.5重量%至5重量%潤滑劑；(iv)1.5重量%至3重量%崩解劑；及(v)0.2重量%至0.3重量%滑動劑；及視情況選用之(vi)一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)22重量%至35重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物；(ii)57重量%至75重量%包含微晶纖維素之惰性固體稀釋劑；(iii)1.5重量%至5重量%氫化植物油潤滑劑；(iv)1.75重量%至2.25重量%交聯聚乙烯吡咯啶酮崩解劑；及(v)作為滑動劑之0.2重量%至0.3重量%膠態二氧化矽；及視情況選用之(vi)一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑。
在前述實施例中之每一者中，若果真存在，則任何其他醫藥學上可接受之賦形劑(vi)通常將以低於50重量%，更通常低於30重量%或低於20重量%或低於15重量%或低於10重量%之量存在。在一個實施例中，若果真存在，則任何其他醫藥學上可接受之賦形劑(vi)以低於10重量%，例如低於5重量%或低於1重量份之量存在。在一個特定實施例中，實質上不存在其他醫藥學上可接受之賦形劑(vi)。
在一個實施例中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)約24.4重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物； (ii)約71.35重量%惰性固體稀釋劑；(iii)約2重量%潤滑劑；(iv)約2重量%非離子崩解劑；及(v)約0.25重量%滑動劑。
在另一實施例中，提供一種本發明醫藥組合物，其包含：(i)約32.27重量% 1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物；(ii)約60.48重量%惰性固體稀釋劑；(iii)約5重量%潤滑劑；(iv)約2重量%非離子崩解劑；及(v)約0.25重量%滑動劑。
在一個實施例中，提供一種如上文所描述之醫藥組合物，其中如使用攪拌槳法在75rpm之速度、37±0.5℃下於作為溶解介質之0.01N HCl中所量測，該組合物之至少90%在於40℃/75%相對濕度下儲存於敞口容器中1個月之後在約5分鐘內溶解。
在一個實施例中，提供一種如上文所描述之醫藥組合物，其中如使用攪拌槳法在75rpm之速度、37±0.5℃下於作為溶解介質之0.01N HCl中所量測，該組合物之至少95%在於40℃/75%相對濕度下儲存於敞口容器中1個月之後在約15分鐘內溶解。
儘管上文已大體上單獨列出各實施例之指定基團，然本發明意欲將該等實施例之所有組合包括在其範疇內。
儘管上文已大體上單獨列出各實施例之指定基團，然本發明意欲將來自所揭示的實施例中之任一者之變數之所有組合包括在其範疇內。
或者，本發明亦涵蓋自實施例或其組合排除一或多個指定變數。
本發明醫藥組合物係以醫藥學上有效量投與，其中該實際上投 與之量將通常由醫師鑒於相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病況、所選擇之投與途徑、所投與之實際本發明醫藥組合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似者。
本發明醫藥組合物係藉由經口途徑投與且以單位劑型呈現以便於精確給藥。術語『單位劑型』係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算產生所要治療作用的預定量之活性材料，其與適合的醫藥賦形劑、媒劑或載劑締合。典型單位劑型包括預填充、預量測丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。
上文所描述之用於可經口投與、可注射或可局部投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似者闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania之第8部分中，其以引用的方式併入本文中。
治療方法
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其供醫學使用。在一特定實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物在醫學中之用途。在一特定實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病之用途。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏 症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病用的藥劑。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療或預防該病況量之本文所描述的本發明醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其進一步包含另一治療劑。在一特定實施例中，另一治療劑為發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病治療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其供預防及/或治療發炎疾病使用。在一特定實施例中，發炎疾病係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。更特定言之，發炎疾病係選自類風濕性關節炎及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎疾病。在一特定實施例中，發炎疾病係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。更特定言之，發炎疾病係選自類風濕性關節炎及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療發炎疾病用之藥劑。在一特定實施例中，發炎疾病係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。更特定言之，發炎疾病係選自類風濕性關節炎及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患發炎疾病之哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療及/或預防該病況量之本文所描述的本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，發炎疾病係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。更特定言之，發炎疾病係選自類風濕性關節炎及發炎性腸道疾病(例如，克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體免疫疾病。在一特定實施例中，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘(例如，內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；皮膚型紅斑性狼瘡症；狼瘡性腎炎；皮肌炎；休格連氏症候群；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與此相關的併發症；異位性濕疹(異位性皮膚炎)；甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎及自體免疫甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)；動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘、全 身性紅斑性狼瘡症、I型糖尿病及發炎性腸道疾病。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體免疫疾病。在一特定實施例中，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘(例如，內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；皮膚型紅斑性狼瘡症；狼瘡性腎炎；皮肌炎；休格連氏症候群；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與此相關的併發症；異位性濕疹(異位性皮膚炎)；甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎及自體免疫甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)；動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘、全身性紅斑性狼瘡症、I型糖尿病及發炎性腸道疾病。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療自體免疫疾病用之藥劑。在一特定實施例中，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘(例如，內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；皮膚型紅斑性狼瘡症；狼瘡性腎炎；皮肌炎；休格連氏症候群；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與此相關的併發症；異位性濕疹(異位性皮膚炎)；甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎及自體免疫甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)；動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘、全身性紅斑性狼瘡症、I型糖尿病及發炎性腸道疾病。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患自體 免疫疾病之哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療及/或預防該病況量之本文所描述的本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘(例如，內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；皮膚型紅斑性狼瘡症；狼瘡性腎炎；皮肌炎；休格連氏症候群；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與此相關的併發症；異位性濕疹(異位性皮膚炎)；甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎及自體免疫甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸道疾病(例如克羅恩氏病、惠普爾病、慢性潰瘍性結腸炎或結腸炎)；動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，自體免疫疾病係選自COPD、哮喘、全身性紅斑性狼瘡症、I型糖尿病及發炎性腸道疾病。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療增生性疾病。在一特定實施例中，增生性疾病係選自癌症及白血病。在一更特定實施例中，增生性疾病係選自乳癌、子宮內膜及子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌及胰臟癌。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療增生性疾病之用途。在一特定實施例中，增生性疾病係選自癌症及白血病。在一更特定實施例中，增生性疾病係選自乳癌、子宮內膜及子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌及胰臟癌。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療增生性疾病用之藥劑。在一特定實施例中，增生性疾病係選自癌症及白血病。在一更特定實施例中，增生性疾病係選自乳癌、子宮內膜及子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌及胰臟癌。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患增生 性疾病之哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療及/或預防該病況量之本文所描述的本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，增生性疾病係選自癌症及白血病。在一更特定實施例中，增生性疾病係選自乳癌、子宮內膜及子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌及胰臟癌。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療過敏症。在一特定實施例中，過敏症係選自過敏性氣管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、竇炎、濕疹及蕁麻疹以及食品過敏或蟲毒過敏。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療過敏症之用途。在一特定實施例中，過敏症係選自過敏性氣管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、竇炎、濕疹及蕁麻疹以及食品過敏或蟲毒過敏。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療過敏症用之藥劑。在一特定實施例中，過敏症係選自過敏性氣管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、竇炎、濕疹及蕁麻疹以及食品過敏或蟲毒過敏。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患過敏症的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療或預防該病況量之本文所描述之本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，過敏症係選自過敏性氣管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、竇炎、濕疹及蕁麻疹以及食品過敏或蟲毒過敏。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療移植排斥。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療移植排斥之用途。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療移植排斥用之藥劑。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患移植排斥的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療或預防該病況量之本文所描述之本發明醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病。在一特定實施例中，涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病係選自骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病、蒂策症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節積水、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、關節炎之地方性形式(如，大骨節病、梅斯萊尼病及漢地溝度病)；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病之用途。在一特定實施例中，涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病係選自骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病、蒂策症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節積水、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、關節炎之地方性形式(如，大骨節病、梅斯萊尼病及漢地溝度病)；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退 化。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病用之藥劑。在一特定實施例中，涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病係選自骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病、蒂策症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節積水、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、關節炎之地方性形式(如，大骨節病、梅斯萊尼病及漢地溝度病)；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療或預防該病況量之本文所描述之本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病係選自骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病、蒂策症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節積水、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、關節炎之地方性形式(如，大骨節病、梅斯萊尼病及漢地溝度病)；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療先天性軟骨畸形。在一特定實施例中，先天性軟骨畸 形係選自遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全，特定言之(但不限於)小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療先天性軟骨畸形之用途。在一特定實施例中，先天性軟骨畸形係選自遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全，特定言之(但不限於)小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療先天性軟骨畸形用之藥劑。在一特定實施例中，先天性軟骨畸形係選自遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全，特定言之(但不限於)小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患先天性軟骨畸形的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療或預防該病況量之本文所描述之本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，先天性軟骨畸形係選自遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全，特定言之(但不限於)小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療與IL6分泌過多相關聯之疾病。在一特定實施例中，與IL6分泌過多相關聯之疾病係選自卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性絲球體腎炎。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療與IL6分泌過多相關聯之疾病之用途。在一特定實施例中，與IL6分泌過多相關聯之疾病係選自卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛 皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性絲球體腎炎。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療與IL6分泌過多相關聯之疾病用之藥劑。在一特定實施例中，與IL6分泌過多相關聯之疾病係選自卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性絲球體腎炎。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患與IL6分泌過多相關聯之疾病的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療或預防該病況量之本文所描述之本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，與IL6分泌過多相關聯之疾病係選自卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性絲球體腎炎。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於預防及/或治療與干擾素分泌過多相關聯之疾病。在一特定實施例中，與干擾素分泌過多相關聯之疾病係選自全身性及皮膚型紅斑性狼瘡症、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎。
在一個實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物供預防及/或治療與干擾素分泌過多相關聯之疾病之用途。在一特定實施例中，與干擾素分泌過多相關聯之疾病係選自全身性及皮膚型紅斑性狼瘡症、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎。
在另一實施例中，本發明提供一種本發明醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療與干擾素分泌過多相關聯之疾病用的藥劑。在一特定實施例中，與干擾素分泌過多相關聯之疾病係選自全身性及皮膚型紅斑性狼瘡症、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎。
在治療態樣之額外方法中，本發明提供預防及/或治療罹患與干擾素分泌過多相關聯之疾病的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效治療或預防該病況量之本文所描述之本發明醫藥組合物。在一特定實施例中，與干擾素分泌過多相關聯之疾病係選自全身性及皮膚型紅斑性狼瘡症、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎。
本發明方法之一特定方案包含向罹患發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關聯之疾病的個體投與有效量之本發明醫藥組合物持續足以在個體體內降低前述疾病之程度且較佳終止造成該等疾病之進程的時間段。
對於長期病況，諸如退化性病況之預防及/或治療，治療方案通常延伸歷經多月或多年，因此經口給藥就患者便利性及耐受性而言較佳。就經口給藥而言，每天一至四次(1至4)規律給藥，尤其每天一至三次(1至3)規律給藥，通常每天一至兩次(1至2)規律給藥，且最通常每天一次(1)規律給藥為代表性方案。或者對於作用持續時間較長的藥物，就經口給藥而言，每隔一週一次、每週一次及一天一次為代表性方案。特定言之，給藥方案可為每1至14天，更特定言之1至10天，甚至更特定言之1至7天，且最特定言之1至3天。
使用此等給藥模式，各劑量提供約1mg至約500mg本發明醫藥組合物，其中特定劑量各提供約10mg至約300mg，更特定言之約25mg至約250mg，且尤其為10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg。
當用於預防病況之發作時，本發明醫藥組合物將通常在醫師之建議及監督下以上文所描述之劑量投與處於罹患該病況之風險中的患者。處於罹患特定病況之風險中的患者通常包括具有該病況之家族病 史之彼等患者，或已藉由遺傳測試或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病況之彼等患者。
本發明醫藥組合物可作為單獨活性劑投與或其可與展現相同或類似治療活性且經測定對該組合投與安全且有效之其他治療劑組合投與。在一特定實施例中，共投與兩種(或兩種以上)藥劑允許顯著降低各待使用藥劑之劑量，由此減輕所見副作用。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物作為藥劑投與。在一特定實施例中，該醫藥組合物另外包含另一活性成分。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物與用於治療及/或預防涉及發炎之疾病的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)免疫調節劑(例如硫唑嘌呤)、皮質類固醇(例如，潑尼龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺、環孢素A、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、莫羅莫那(muromonab)-CD3(OKT3，例如Orthocolone®)、ATG、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物與用於治療及/或預防關節炎(例如類風濕性關節炎)的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)鎮痛劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇、合成DMARDS(例如(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、金諾芬(auranofin)、金硫蘋果酸鈉、青黴胺(penicillamine)、氯奎、羥基氯奎、硫唑嘌呤、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及環孢素)及生物DMARDS(例如(但不限於)英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物與用於治療及/或預防增生 性病症的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：甲胺喋呤、亞葉酸、阿德力黴素(adriamycin)、潑尼松、博萊黴素(bleomycin)、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、小紅莓(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2單株抗體(例如HerceptinTM)、卡培他濱(capecitabine)、雷諾昔酚(raloxifene)鹽酸鹽、EGFR抑制劑(例如，lressa®、TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制劑(例如AvastinTM)、蛋白酶體抑制劑(例如VelcadeTM)、Glivec®及hsp90抑制劑(例如17-AAG)。另外，根據式I之本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)放射線療法或手術。在一特定實施例中，增生性病症係選自癌症、骨髓增生性疾病或白血病。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物與用於治療及/或預防自體免疫疾病的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素、細胞生長抑制劑(例如嘌呤類似物)、烷基化劑(例如氮芥(環磷醯胺)、亞硝基脲、發明之鉑化合物，及其他者)、抗代謝物(例如，甲胺喋呤、硫唑嘌呤及巰基嘌呤)、細胞毒性抗生素(例如放線菌素d蒽環黴素、絲裂黴素C、博萊黴素及光神黴素(mithramycin))、抗體(例如，抗CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)單株抗體、Atgam®及Thymoglobuline®)、環孢素、他克莫司、雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus))、干擾素(例如IFN-β)、TNF結合蛋白(例如，英利昔單抗、依那西普或阿達木單抗)、黴酚酸酯、芬戈莫德(fingolimod)及多球殼菌素(myriocin)。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物與用於治療及/或預防移植排斥的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：鈣調神經磷酸 酶抑制劑(例如環孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制劑(例如，西羅莫司、依維莫司)、抗增生劑(例如，硫唑嘌呤、黴酚酸)、皮質類固醇(例如，潑尼龍、氫化可的松)、抗體(例如單株抗IL-2Rα受體抗體、巴利昔單抗(basiliximab)、達利珠單抗(daclizumab))、多株抗T細胞抗體(例如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG))。
在一個實施例中，本發明醫藥組合物與用於治療及/或預防哮喘及/或鼻炎及/或COPD的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：β2-腎上腺素受體促效劑(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入或錠劑)、抗膽鹼激導性劑(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素(經口或吸入)。長效β2-促效劑(例如，沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)及延釋經口沙丁胺醇)、吸入類固醇與長效支氣管擴張劑之組合(例如，氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅、布地奈德(budesonide)/福莫特羅)、白三烯拮抗劑與合成抑制劑(例如，孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))之組合、介體釋放之抑制劑(例如，色甘酸鹽及酮替芬(ketotifen))、IgE反應之生物調節劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、抗組織胺(例如，西替利嗪(ceterizine)、辛那伶(cinnarizine)、菲索芬那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如，氧甲唑啉(oxymethazoline)、賽洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。
另外，本發明醫藥組合物可與哮喘及/或COPD之緊急療法組合投與，該等療法包括氧氣或氦氧混合氣投與、霧化沙丁胺醇或特布他林(視情況與抗膽鹼激導性劑(例如異丙托銨)組合)、全身性類固醇(經口或靜脈內，例如潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍、地塞米松或氫化可的松)、靜脈內沙丁胺醇、非特異性β促效劑、注射或吸入劑(例如，腎 上腺素、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素)、抗膽鹼激導性劑(IV或霧化，例如格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨)、甲基黃嘌呤(茶鹼、胺茶鹼、苄胺茶鹼(bamiphylline))、具有支氣管擴張作用之吸入麻醉劑(例如，異氟醚(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、氯胺酮及靜脈內硫酸鎂。
在一個實施例中，本發明之鹽與用於治療及/或預防發炎性腸道疾病(IBD)的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素(例如，潑尼松、布地奈德)、合成疾病改良、免疫調節劑(例如，甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢素)及生物疾病改良、免疫調節劑(英利昔單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普)。
在一個實施例中，本發明之鹽與用於治療及/或預防SLE的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：人類單株抗體(貝利單抗(belimumab)(Benlysta))；疾病改良抗風濕藥物(DMARD)，諸如抗瘧疾藥(例如，硫酸羥基氯喹(plaquenil)、羥基氯奎)；免疫抑制劑(例如，甲胺喋呤及硫唑嘌呤)；環磷醯胺及黴酚酸；免疫抑制藥物及鎮痛劑，諸如非類固醇消炎藥；鴉片製劑(例如，右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)及複合可待醇(co-codamol))、類鴉片製劑(例如，氫可酮、氧可酮、美施康定(MS Contin)或美沙酮(methadone))及芬太尼(fentanyl)多瑞吉(duragesic)經皮貼片。
在一個實施例中，本發明之鹽與用於治療及/或預防牛皮癬的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：局部治療劑，諸如電解液、增濕劑、含有柏油之藥用乳膏及軟膏、蒽三酚(dithranol)(蒽三酚(anthralin))、類皮質類固醇去羥米松(desoximetasone)(TopicortTM)、氟西奈德(fluocinonide)、維生素D3類似物(例如，鈣泊三醇 (calcipotriol))、摩洛哥堅果油(argan oil)及類視黃素(retinoid)(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他紮羅汀(tazarotene))；全身性治療劑，諸如甲胺喋呤、環孢靈、類視黃素、硫鳥嘌呤、羥基尿素(hydroxyurea)、柳氮磺胺吡啶、黴酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯或生物製劑，諸如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM及優西努單抗(ustekinumab)(IL-12及IL-23阻斷劑)。另外，本發明之鹽可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)光電療法或光電化學療法(例如補骨脂素(psoralen)及紫外線A光電療法(psoralen and ultraviolet A phototherapy，PUVA))。
在一個實施例中，本發明之鹽與用於治療及/或預防過敏性反應的另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)：抗組織胺(例如，西替利嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、菲索芬那定(fexofenadine)、左旋西替利嗪(levocetirizine))、糖皮質激素(例如，潑尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松)、腎上腺素、茶鹼或抗白三烯劑(例如，孟魯司特或紮魯司特)、抗膽鹼功能劑及解充血劑。
如熟習此項技術者將顯而易見，共投與包括作為同一治療方案之部分向患者遞送兩種或兩種以上治療劑之任何方式。儘管兩種或兩種以上藥劑可在單個調配物中同時投與(亦即作為單個醫藥組合物)，此並非必需的。藥劑可在不同調配物中且在不同時間投與。
化學合成程序 綜述
化合物1及其鹽酸鹽可使用以下通用方法及程序自可容易地獲得之起始材料製備。應瞭解，除非另外陳述，否則當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等) 時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所要反應。選擇用於特定官能基之適合的保護基以及用於保護及去保護之適合的條件在此項技術中熟知(Greene,T W；Wuts,P G M；,1991)。
關於製備化合物1及本發明醫藥組合物詳細呈現以下方法。化合物1及本發明醫藥組合物可藉由熟習有機合成技術者自已知或市售起始材料及試劑製備。
除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外規定，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。管柱層析在矽膠60(35-70μm)上進行。使用預先塗佈之矽膠F-254培養盤(0.25mm厚)進行薄層層析法。在Bruker DPX 400 NMR光譜儀(400MHz)或Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300MHz)上記錄1H NMR光譜。1H NMR光譜之化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷(δ 0.00)或作為內標之適當殘餘溶劑峰(亦即CHCl3(δ 7.27))之百萬分率(ppm)報導。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。電噴霧MS光譜在Waters平台LC/MS光譜儀上或使用與Waters質量偵測器3100光譜儀耦接之Waters Acquity H-Class UPLC獲得。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L；Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×30mm L或Waters Xterra MS 5μm C18，100×4.6mm。方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1% TFA或0.1% NH3)或MeOH/H2O梯度(H2O含有0.05% TFA)。使用Biotage引發器進行微波加熱。
Figure 104104150-A0202-12-0047-7
Figure 104104150-A0202-12-0048-8
Figure 104104150-A0202-12-0049-9
本發明化合物之合成製備 實例1. 製備化合物1 1.1. 途徑1 1.1.1. 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 104104150-A0202-12-0049-52
-2-基)-苯甲基]-硫嗎啉-1,1-二氧化物
Figure 104104150-A0202-12-0049-10
在N2下將2-(4-溴甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 104104150-A0202-12-0049-53
(1當量)及DIPEA(2當量)溶解於DCM/MeOH(5：1 v：v)中，且逐份添加硫嗎啉1,1-二氧化物(2當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。此後，反應完成。蒸發溶劑。化合物用EtOAc及水萃取，用鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥。有機層經過濾及蒸發。不經進一步純化即分離最終化合物。
1.1.2. 環丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-醯胺
Figure 104104150-A0202-12-0050-11
1.1.2.1. 步驟i)：1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲
經15min向2-胺基-6-溴吡啶(1)(253.8g，1.467mol)於DCM(2.5L)中冷卻至5℃的溶液中逐滴添加異硫氰酸乙氧羰基酯(173.0mL，1.467mol)。隨後使反應混合物升溫至室溫(20℃)且攪拌16h。在真空中蒸發得到固體，該固體可藉由過濾收集、用石油(3×600mL)徹底洗且風乾以得到所要產物。硫脲可不經任何純化按原樣用於下一步驟。1H(400MHz,CDCl3)δ 12.03(1H,br s),8.81(1H,d),8.15(1H,br s),7.60(1H,t),7.32(1H,dd),4.31(2H,q),1.35(3H,t)。
1.1.2.2. 步驟ii)：5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺
向羥胺鹽酸鹽(101.8g，1.465mol)於EtOH/MeOH(1：1，900mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(145.3mL，0.879mol)，且在室溫(20℃)攪拌混合物1h。隨後添加1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲(2)(89.0g，0.293mol)，且緩慢加熱混合物至回流(附註：需要漂白洗滌器以淬滅放出之H2S)。在回流3h之後，使混合物冷卻且過濾以收集沈澱固體。藉由在真空中蒸發濾液、添加H2O(250mL)及過濾以收集其他產物。合併之固體依次用H2O(250mL)、EtOH/MeOH(1：1，250mL)及Et2O(250mL)洗，隨後在真空中乾燥以得到呈固體狀之三唑并吡啶衍生物(3)。化合物可不經任何純化按原樣用於下一步驟。
1H(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.43-7.34(2H,m,2×芳族-H),7.24(1H,dd,J 6.8及1.8Hz，芳族-H),6.30(2H,br,NH2)；m/z 213/215(1：1，M+H+，100%)。
1.1.2.3. 步驟iii)：環丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-醯胺
向先前步驟中獲得之2-胺基-三唑并吡啶(7.10g，33.3mmol)於無水MeCN(150mL)中於5℃之溶液中添加Et3N(11.6mL，83.3mmol)，隨後添加環丙烷碳醯氯(83.3mmol)。隨後使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌直至所有起始物質耗盡。必要時，添加另外Et3N(4.64mL，33.3mmol)及環丙烷碳醯氯(33.3mmol)以確保完全反應。在真空中溶劑蒸發之後，用7N甲醇性(methanolic)氨溶液(50mL)處理所得殘餘物且在環境溫度攪拌(1h至16h)以水解任何雙醯基化產物。藉由在真空中移除揮發物、隨後用Et2O(50mL)研磨而分離產物。藉由過濾收集固體，用H2O(2×50mL)、丙酮(50mL)及Et2O(50mL)洗，隨後在真空中乾燥以得到所要化合物。
1.1.2.4. 化合物1
Figure 104104150-A0202-12-0051-12
將4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 104104150-A0202-12-0051-54
-2-基)-苯甲基]-硫嗎啉-1,1-二氧化物(1.1當量)添加至環丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-醯胺於1,4-二噁烷/水(4：1)中之溶液中。將K2CO3(2當量)及PdCl2dppf(0.03當量)添加至溶液。隨後在油浴中於90℃下在N2下加熱所得混合物16h。添加水且溶液用乙酸乙酯萃取。有機層經無水MgSO4乾燥且在真空中蒸發。
在藉由急驟層析法純化之後獲得最終化合物。
或者，在反應完成之後，添加鈀清除劑，諸如1,2-雙(二苯膦基)乙烷，使反應混合物冷卻且進行過濾。濾餅在適合的溶劑(例如丙酮)中再製漿，固體藉由過濾分離、用更多丙酮洗滌且經乾燥。使所得固 體再懸浮於水中，添加水性HCl，且在室溫下攪拌之後，在矽藻土(Celpure P300)上過濾所得溶液。隨後向濾液中添加水性NaOH，且在室溫下攪拌所得懸浮液，藉由過濾分離固體，用水洗滌且藉由抽吸乾燥。最後，濾餅在THF/H2O之混合物中再溶解，用鈀清除劑(例如SMOPEX 234)在50℃下處理，懸浮液經過濾，有機溶劑藉由蒸發移除，且所得漿料用水及甲醇洗滌、經乾燥及篩分以獲得呈游離鹼形式之標題化合物。
1.2. 途徑2 1.2.1. 步驟1：環丙烷甲酸[5-(4-羥基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-醯胺
Figure 104104150-A0202-12-0052-13
將4-(羥基甲基)苯基
Figure 104104150-A0202-12-0052-55
酸(1.1當量)添加至環丙烷甲酸(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-醯胺於1,4-二噁烷/水(4：1)中之溶液中。將K2CO3(2當量)及PdCl2dppf(0.03當量)添加至溶液。隨後在油浴中於90℃下在N2下加熱所得混合物16h。添加水且溶液用乙酸乙酯萃取。有機層經無水MgSO4乾燥且在真空中蒸發。所得混合物未經進一步純化即使用。
1.2.2. 步驟2：環丙烷甲酸[5-(4-溴甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-醯胺
Figure 104104150-A0202-12-0053-14
向環丙烷甲酸[5-(4-羥基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-醯胺(1.0當量)於氯仿中之溶液中緩慢添加三溴化磷(1.0當量)。反應混合物在室溫下攪拌20小時，用冰及水(20mL)淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層經無水MgSO4乾燥，經過濾且濃縮至乾燥。所得白色殘餘物在二氯甲烷/乙醚2：1中研磨以得到呈白色固體狀之預期產物。
步驟3：
Figure 104104150-A0202-12-0053-15
在N2下將環丙烷甲酸[5-(4-溴甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-醯胺(1當量)及DIPEA(2當量)溶解於DCM/MeOH(5：1 v：v)中，且逐滴添加硫嗎啉1,1-二氧化物(1.1當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。此後，反應完成。蒸發溶劑。將化合物溶解於DCM中，用水洗滌且經無水MgSO4乾燥。有機層經過濾及蒸發。使用EtOAc藉由管柱層析法分離最終化合物以得到所要產物。
形成鹽酸鹽之方法
在50℃下將HCl(於THF中之1M溶液)(655μL，0.65mmol，1.1當量)添加至化合物1(252.6mg，0.59mmol，1當量)及甲醇(5.05mL，20體積)之經攪拌懸浮液中。以1℃/min使混合物冷卻至25℃且在 25℃下攪拌22h。固體藉由真空過濾經分離且在抽吸下乾燥。XRPD分析確認形成穩定非吸濕鹽，其含有4%至5%水，具有經量測為1.9mg/mL之水溶解度。
實例2. 大規模HCl.三水合物鹽形成 2.1. 方案1
向在惰性氛圍下之化合物1(45g，106mmol，1當量)中添加DCM(675mL)及甲醇(225mL)。在攪拌下將所得懸浮液加熱至35℃，且添加含三巰基三嗪三鈉鹽15%之水(22.5g，14mmol，0.13當量)，且攪拌所得溶液5h，其後在0.45μm紙上在氮氣壓力下過濾溶液。
向濾液中添加水(50mL)，且在35℃下攪拌所得兩相混合物15min，在該時間段後，分離相，且使有機層冷卻至20℃，且用50mL水再洗滌兩次。
使有機層冷卻至15℃至20℃，隨後經30min添加含HCl 10%之甲醇(42.4g，116mmol，1.10當量)，其導致固體沈澱。在20℃下進一步攪拌懸浮液3h，隨後藉由過濾分離沈澱物，用甲醇(2×50mL)洗滌濾餅以得到所要產物，在真空下於45℃下乾燥該所要產物3h。
2.2. 方案2 2.2.1. 步驟1：化合物1.HCl.MeOH
向懸浮於DCM(1.5L)中之化合物1(100g，235mmol，1當量)中添加MeOH(0.5L)，且將所得溶液加熱至35℃。添加含三巰基三嗪三鈉85%(8.7g，3mmol，0.13當量)之水(42mL)，且在35℃下攪拌所得混合物至少5h。隨後在0.45μm紙過濾器上於氮氣壓力下過濾溶液。
向所得溶液中添加水(150g)，在35℃下攪拌15min至30min，且分離兩相混合物。用水(2×150g)再洗滌有機層兩次。
最後，添加MeOH.HCl(10% w/w)(141g)，且在20℃下攪拌懸浮 液3h，且藉由過濾分離所得固體，用MeOH(2×118g)洗滌濾餅，將其在真空下於45℃下乾燥3h以得到化合物1.HCl.MeOH。
2.2.2. 步驟2：化合物1.HCl.3H 2 O
向含甲酸(200g，1.6當量)之水(36g，0.4當量)中添加在上文步驟1中獲得之化合物1.HCl.MeOH(100g，1當量)。在攪拌下將所得混合物加熱至55℃，且溶液經0.45μm過濾筒過濾。添加甲酸85%水溶液(200g)，且在溫和攪拌下使混合物冷卻至28℃至32℃。
隨後添加水(100g)，之後添加化合物1.HCl.3H2O(1g)，其導致化合物1.HCl.1.5HCO2H之沈澱。
在28℃至32℃下攪拌下，以8份100mL、1份200mL及2份500mL逐份添加水(2L)。
隨後過濾所得懸浮液，用水洗滌濾餅(2×100mL)且在30℃至35℃下乾燥以產生化合物1.HCl.3H2O。
藉由XRPD分析所獲得之固體。
Figure 104104150-A0202-12-0055-16
2.2.2.1. 化合物1.HCl.3H2O單晶X-射線繞射(圖2)
自丙酮：水(1：1)再結晶化合物1.HCl.3H2O。結果揭示於下表IV中。
Figure 104104150-A0202-12-0056-17
修正方法係基於對F2的全矩陣最小平方。R[F2>2σ(F2)]=0.0377且wR(F2)=0.0837。擬合良度(S)=1.109。修正方法使用5649次反射、339個參數及0限制。所有氫位置均使用差值映射識別，且隨後將連接至C原子及N原子之彼等氫位置置放於經計算位置且使用騎乘模型修正。連接至水氧之及氮之彼等氫之位置經自由修正。最終△ρmax=0.314e Å-3，且△ρmin=-0.368e Å-3。
化合物1.HCl.3H2O之晶體結構(圖2)顯示在晶格中出人意料地包括水分子，其可提供系統之進一步穩定。
實例3. PK/PD研究 3.1. 狗生物可用性研究 3.1.1. 實驗設置
此實驗之目標為比較在以調配為兩種不同濃度(25mg及100mg) 膠囊形式的游離鹼或鹽之形式單次經口投與化合物1之後，健康雄性米格魯犬(每組3隻狗)之PK。
狗在給藥之前不為空腹，且可自由地喝水。在治療之每一天，在T0血液取樣之後、治療8min至17min之前提供一半食品口糧，且在剛剛給藥之後或在階段2治療後1h給予第二半口糧。在治療之間確保3天清除期。
以膠囊形式(4×25mg，或1×100mg膠囊)投與呈鹽或呈游離鹼形式之化合物1直至10mg/kg之標靶劑量。膠囊組成描述於下表中。
Figure 104104150-A0202-12-0057-18
膠囊用水(5mL至10mL)經口投與以提供良好食道傳輸。各動物每天至少檢查一次。
在T0時(在投與食品之前)且隨後在治療後1h、2h、4h、6h、8h、10h及24h自頸靜脈將血液收集至鋰肝素化管中。
隨後藉由離心(在4℃下離心2500g 10min)自血液獲得血漿，且將其儲存在-20℃下直至分析。
3.1.2. 血漿分析
視需要用對照物狗血漿稀釋血漿之代表性等分試樣以確保存在之濃度在校準曲線範圍內，且藉由蛋白質沈澱提取，其中以2體積含有經酸化(用0.1%甲酸)乙腈的氘化化合物1作為內標(在150ng/mL下)。
在4℃下渦旋混合及離心之後，用0.5體積HPLC級水在midi-eppendorf 96孔培養盤中稀釋上清液。密封培養盤且震盪以確保樣品 均質性，然後分析。使用Waters TQS質譜儀藉由LC-MS/MS針對一系列矩陣匹配校準及品質控制標準對化合物1分析樣品。
對於化合物1，Waters TQS方法具有1.00ng/mL(未經稀釋樣品之定量下限)至最大限度地4000ng/mL之標準曲線範圍。
藥物動力學分析係使用WinNonlinTM軟體版本5.3，使用來自個別動物之濃度進行。應用非室體分析測定PK參數(Cmax、Tmax、AUC0-最後、t1/2等)。
將在偵測界限以下之濃度設定成零以用於敍述統計學及PK參數計算。
投與各狗之化合物1之實際劑量用於PK參數(Cmax及AUC)之劑量標準化。
3.1.3. 結果
遵循以上方案，獲得以下結果：
Figure 104104150-A0202-12-0058-19
化合物1(呈游離鹼形式)經口服用，因此穿過含有HCl之酸性胃路徑，其中應形成化合物1.HCl。因此熟習此項技術者將預期將兩種投與形式之間視為無差別。
然而，如在圖14上所說明，平均而言及在2種膠囊濃度下，化合物1.HCl.3H2O更快經吸收，且較化合物1顯示改良之活體內曝露，其可導致較低的給藥方案，且從而改良患者順應性，且可能降低毒性或藥物-藥物相互作用問題。
實例4. 化合物1.HCl.3H 2 O穩定性研究 4.1. 加速穩定性研究 4.1.1. 方案
將[化合物1.HCl.3H2O]之樣品儲存在如下表中所描述之評估化學穩定性及物理穩定性的條件下：
Figure 104104150-A0202-12-0059-20
樣品在T0，隨後在3個月中每月取得，且藉由FT-IR、DSC及XRPD分析。
4.1.2. 結果
當根據上文所描述之方案測試時，化合物1.HCl.3H2O歷經3個月在所有條件下穩定，且未觀測到結晶度變化。
實例5. 化合物1.HCl.3H 2 O穩定性研究 5.1. 本發明醫藥組合物之製備 5.1.1. 膠囊 5.1.2. 膠囊形成
膠囊(硬明膠膠囊Swedish Orange OP.C307，0號，Coni-Snap，Capsugel，批次33234201)係根據以下進展型摻合程序使用Turbula摻合器類型T2A(Willy A.Bachofen,Basel,Switzerland)製備：
-填充劑總量之一半：5min
-化合物1游離鹼或鹽：20min
-填充劑總量之一半+崩解劑：10min
-潤滑劑：5min
膠囊填充係使用Feton膠囊填充設備在0號膠囊中進行。
膠囊內含物在以下表VII及VIII中呈現。
膠囊隨後保持在加速穩定性條件(40℃/75% RH)中8週，且藉由 DSC以規律的間隔時間點分析內含物。
Figure 104104150-A0202-12-0060-21
Figure 104104150-A0202-12-0060-22
5.1.3. 結果
當根據上文所描述之方案測試時，如圖4上所示(膠囊A，離子賦形劑)歷經穩定性研究階段顯示持續退化，其係藉由在約221℃下之吸熱之形成表徵，其不存在於圖5(膠囊B，非離子賦形劑)上。
5.1.4. 錠劑 5.1.4.1. 錠劑形成
在摻合之前，使用不鏽鋼篩篩分化合物1.HCl.3H2O(碎片為63μm至250μm或小於250μm)且篩分賦形劑(900μm)。隨後使用Turbula類型T2A摻合器(Willy A.Bachofen,Switzerland)使用以下程序在玻璃瓶中摻合化合物1.HCl.3H2O與賦形劑：
-填充劑之一半經摻合5min
-添加化合物1.HCl.3H2O且摻合20min
-添加填充劑之第二半、崩解劑及滑動劑且摻合10min
-添加潤滑劑且摻合5min
錠劑係藉由在單衝頭製錠機類型XP1(Korsch AG,Berlin,Germany)上壓縮形成。使用15mm×8.2mm橢圓形衝頭。
5.1.4.2. 錠劑硬度測定
進行錠劑硬度或抗碎強度測試以測定錠劑機械完整性或對壓碎之抗性。使用Sotax H10硬度測試儀(Sotax,Allschwil,Switzerland)。長方形錠劑在其長邊處測試。施加10N/秒之恆定加載速率模式。設備亦量測錠劑之厚度及直徑/長度。
5.1.5. 錠劑崩解
進行崩解測試以判定當置放在液體介質中時錠劑是否在規定時間內崩解。使用具有自動化端點偵測之Sotax DT2崩解測試儀(Sotax,Allschwil,Switzerland)。介質為在37℃之溫度下之純化水(Elix,Millipore)。崩解時間為所有測試錠劑均已崩解之時間。
5.1.6. 錠劑脆度
進行脆度測試以測定未經塗覆之錠劑在曝露於耗損之後的物理強度。使用配備有內徑為287mm及38mm之轉鼓的Sotax FT2脆度測試儀(Sotax,Allschwil,Switzerland)。稱重錠劑且將其置放在轉鼓中。轉鼓以25rpm旋轉100次且將錠劑移除。移除來自錠劑之任何鬆散粉塵或破裂碎片。若無錠劑斷裂、分裂或破裂，則將其再次稱重且測定脆度(損失質量關於初始質量之百分比)。
5.2. 經由活體外溶解測試之穩定性 5.2.1. 綜述
將錠劑保持在長期儲存條件及加速條件中，且歷經60分鐘在自0月至12月之各種時間點量測其溶解速率。
Figure 104104150-A0202-12-0061-23
Figure 104104150-A0202-12-0062-24
5.2.2. 方案
在Evolution 6300溶解系統(Distek,New Brunswick,New Jersey,USA)中使用攪拌槳法，與Evolution 4300自動溶解取樣器(Distek,New Brunswick,New Jersey,USA)組合進行溶解測試。使用0.01N HCl作為溶解介質。將介質(900mL)之溫度保持在37±0.5℃，而將攪拌槳之旋轉速度設定在75rpm。在5min、10min、15min、20min、30min、45min及60min時抽取5ml之樣品(使用Distek 45μm過濾器過濾)且藉由HPLC進行分析。
在T0時，隨後在12個月中每月，隨後在18、24及36個月時取得樣品；且隨後藉由HPLC、Karl-Fisher滴定法、FT-IR、DSC及XRPD分析各等分試樣。
下文描述錠劑組成。
Figure 104104150-A0202-12-0062-25
Figure 104104150-A0202-12-0062-26
Figure 104104150-A0202-12-0063-27
5.2.3. 結果
當經受此方案時，如下表中所描述，錠劑A之溶解速率顯著降低，特定言之在加速穩定性條件中顯示溶解速率之劇烈下降。相反，在長期儲存條件與加速穩定性條件兩者中，錠劑B溶解均未受影響。
Figure 104104150-A0202-12-0063-28
Figure 104104150-A0202-12-0063-29
Figure 104104150-A0202-12-0063-30
Figure 104104150-A0202-12-0064-31
Figure 104104150-A0202-12-0064-32
5.2.4. DSC穩定性
亦在穩定性測試期間經由DSC熱分析圖監測錠劑A及錠劑B(圖10至圖17)。
如在溶解測試中所觀測，DSC熱分析圖顯示在約221℃下吸熱之形成，其表明形成新產物及調配為錠劑A之化合物1.HCl.3H2O之不穩定性。相反，在呈錠劑B形式之調配物中未觀測到此現象。
結論
如由溶解分析及DSC熱分析圖分析表明，在熟知的常用離子賦形劑存在下，包含化合物1.HCl.3H2O之醫藥組合物經歷退化。出人意料地，此問題在本發明醫藥組合物中藉由使用特定非離子賦形劑得以解決。
最終註解
熟習此項技術者應瞭解，前述描述本質上為例示性及說明性的，且意欲說明本發明及其較佳實施例。經由常規實驗，技術人員將 瞭解可作出明顯修改及變化而不背離本發明之精神。在隨附申請專利範圍之範疇內的所有此類修改均意欲包括於其中。因此，本發明意欲並非由上述描述，而由以下申請專利範圍及其等效物界定。
本說明書中所引用之所有公開案(包括(但不限於)專利及專利申請案)均以引用的方式併入本文中，就像各個別公開案特定地且個別地指出就像充分闡述一樣以引用的方式併入本文中。
如在本申請案中給出且闡述之化合物之化學名稱可能藉由使用市售化學命名軟體程式以自動化為基礎產生，且其尚未獨立地經驗證。執行此功能之代表性程式包括Open Eye Software,Inc.出售之Lexichem命名工具，及MDL,Inc.出售之Autonom軟體工具。在所指示化學名稱與所描述結構存在差異的情形中，以所描述結構為準。
參考文獻
Berishaj, M., Gao, S.P., Ahmed, S., Leslie, K., Al-Ahmadie, H., Gerald, W.L., Bornmann, W., Bromberg, J.F., 2007. Stat3 is tyrosine-phosphorylated through the interleukin-6/glycoprotein 130/Janus kinase pathway in breast cancer. Breast Cancer Res. BCR 9, R32. doi:10.1186/bcr1680
Constantinescu, S.N., Girardot, M., Pecquet, C., 2008. Mining for JAK-STAT mutations in cancer. Trends Biochem. Sci. 33, 122-131. doi:10.1016/j.tibs.2007.12.002
Dolgin, E., 2011. Companies hope for kinase inhibitor JAKpot. Nat. Rev. Drug Discov. 10, 717-718. doi:10.1038/nrd3571
European Medicine Agency, 2004. Clinical Investigation of Medicinal Products indicated for the Treatment of Psoriasis (No. CPMP/EWP/2454/02). London.
Ingersoll, K.S., Cohen, J., 2008. The impact of medication regimen factors on adherence to chronic treatment: a review of literature. J. Behav. Med. 31, 213-224. doi:10.1007/s10865-007-9147-y
Kopf, M., Bachmann, M.F., Marsland, B.J., 2010. Averting inflammation by targeting the cytokine environment. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 703-718. doi:10.1038/nrd2805
Menet, C.J.M., Smits, K.K., 2010. 5-Phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-A]pyridin-2-Yl Carboxamides as Jak Inhibitors. WO2010149769 (A1).
Mullighan, C.G., Zhang, J., Harvey, R.C., Collins-Underwood, J.R., Schulman, B.A., Phillips, L.A., Tasian, S.K., Loh, M.L., Su, X., Liu, W., Devidas, M., Atlas, S.R., Chen, I.-M., Clifford, R.J., Gerhard, D.S., Carroll, W.L., Reaman, G.H., Smith, M., Downing, J.R., Hunger, S.P., Willman, C.L., 2009. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 9414-9418. doi:10.1073/pnas.0811761106
Naka, T., Nishimoto, N., Kishimoto, T., 2002. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthritis Res. 4, S233-S242. doi:10.1186/ar565
O'Dell, J.R., 2004. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. N. Engl. J. Med. 350, 2591-2602. doi:10.1056/NEJMra040226
O'Sullivan, L.A., Liongue, C., Lewis, R.S., Stephenson, S.E.M., Ward, A.C., 2007. Cytokine receptor signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol. Immunol. 44, 2497-2506. doi:10.1016/j.molimm.2006.11.025
Punwani, N., Scherle, P., Flores, R., Shi, J., Liang, J., Yeleswaram, S., Levy, R., Williams, W., Gottlieb, A., 2012. Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 67, 658-664. doi:10.1016/j.jaad.2011.12.018
Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Quinn, M.E., 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, 6th ed. Pharmaceutical Press, London.
Smolen, J.S., Steiner, G., 2003. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 473-488. doi:10.1038/nrd1109
Tam, L., McGlynn, L.M., Traynor, P., Mukherjee, R., Bartlett, J.M.S., Edwards, J., 2007. Expression levels of the JAK/STAT pathway in the transition from hormone-sensitive to hormone-refractory prostate cancer. Br. J. Cancer 97, 378-383. doi:10.1038/sj.bjc.6603871
Vainchenker, W., Dusa, A., Constantinescu, S.N., 2008. JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin. Cell Dev. Biol. 19, 385-393. doi:10.1016/j.semcdb.2008.07.002
Verstovsek, S., 2009. Therapeutic potential of JAK2 inhibitors. ASH Educ. Program Book 2009, 636-642. doi:10.1182/asheducation-2009.1.636
Xiang, Z., Zhao, Y., Mitaksov, V., Fremont, D.H., Kasai, Y., Molitoris, A., Ries, R.E., Miner, T.L., McLellan, M.D., DiPersio, J.F., Link, D.C., Payton, J.E., Graubert, T.A., Watson, M., Shannon, W., Heath, S.E., Nagarajan, R., Mardis, E.R., Wilson, R.K., Ley, T.J., Tomasson, M.H., 2008. Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood 111, 4809-4812. doi:10.1182/blood-2007-05-090308
Zenz, R., Eferl, R., Kenner, L., Florin, L., Hummerich, L., Mehic, D., Scheuch, H., Angel, P., Tschachler, E., Wagner, E.F., 2005. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins. Nature 437, 369-375. doi:10.1038/nature03963
Zhang, Q., Nowak, I., Vonderheid, E.C., Rook, A.H., Kadin, M.E., Nowell, P.C., Shaw, L.M., Wasik, M.A., 1996. Activation of Jak/STAT proteins involved in signal transduction pathway mediated by receptor for interleukin 2 in malignant T lymphocytes derived from cutaneous anaplastic large T-cell lymphoma and Sezary syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93, 9148-9153.
Zikherman, J., Weiss, A., 2011. Unraveling the functional implications of GWAS: how T cell protein tyrosine phosphatase drives autoimmune disease. J. Clin. Invest. 121, 4618-4621. doi:10.1172/JCI60001
Figure 104104150-A0202-11-0003-3

Claims (15)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：(i)1重量%至50重量%化合物1之鹽酸鹽：
    Figure 104104150-A0305-02-0072-1
     (ii)49.9重量%至94重量%之惰性固體稀釋劑，其係選自粉末狀纖維素、矽化微晶纖維素乙酸酯；可壓縮糖；糖粉；玉米澱粉；預膠凝化澱粉；葡萄糖結合劑(dextrates)；糊精；右旋糖；赤藻糖醇；乙基纖維素；果糖；反丁烯二酸；棕櫚基硬脂酸甘油酯；吸入性乳糖；異麥芽糖；高嶺土；乳糖醇；乳糖；微晶纖維素；麥芽糊精；麥芽糖；甘露醇；中鏈三酸甘油酯；聚右旋糖；聚甲基丙烯酸酯；聚二甲矽氧烷(simethicone)；山梨糖醇；可滅菌玉蜀黍；蔗糖；糖球；磺基丁醚β-環糊精；滑石；黃蓍；海藻糖及木糖醇；(iii)0.1重量%至5重量%之非離子潤滑劑，其係選自菜籽油(canola oil)、氫化蓖麻油、棉籽油、二十二烷酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、中鏈三酸甘油酯、礦物油、輕礦物油、辛基十二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、澱粉及氫化植物油；(iv)0.1重量%至5重量%之非離子崩解劑，其係選自褐藻酸、粉末狀纖維素、聚葡萄胺糖(chitosan)、膠態二氧化矽、玉米澱 粉、預膠凝化澱粉、交聯普維酮(crospovidone)、甘胺酸、瓜爾膠(guar gum)、低取代之羥丙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素及普維酮(povidone)；及(v)0.1重量%至0.5重量%之滑動劑，其係選自粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、疏水性膠態二氧化矽、二氧化矽及滑石。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該惰性固體稀釋劑為微晶纖維素。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該潤滑劑為植物油、二山崳酸甘油酯或聚乙二醇10,000。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該崩解劑為聚乙烯聚吡咯啶酮、預膠凝化澱粉或微晶纖維素。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該化合物1之鹽酸鹽為1：1：3[化合物1：HCl：H2O]加合物。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該化合物1之鹽酸鹽呈固體結晶形態。
  7. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該化合物1之鹽酸鹽，其中該鹽至少藉由在以下所有位置之粉末X-射線繞射峰表徵：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6、7及32.7° 2θ±0.2° 2θ。
  8. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其包含另一治療劑。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該另一治療劑為用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關之疾病的藥劑。
  10. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其呈錠劑形式。
  11. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其呈膠囊形式。
  12. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其供醫學使用。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製備藥劑用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關之疾病。
  14. 如請求項13之用途之組合物，其中該藥劑係用於與另一治療劑組合投與。
  15. 如請求項14之用途，其中該另一治療劑為用於預防及/或治療發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、過敏症、移植排斥、涉及軟骨穩態之退化及/或破壞之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素之分泌過多相關之疾病的藥劑。
TW104104150A 2014-02-07 2015-02-06 用於治療發炎疾病之醫藥組合物 TWI697330B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201402070A GB201402070D0 (en) 2014-02-07 2014-02-07 Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
GB1402070.5 2014-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201613601A TW201613601A (en) 2016-04-16
TWI697330B true TWI697330B (zh) 2020-07-01

Family

ID=50390571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104104150A TWI697330B (zh) 2014-02-07 2015-02-06 用於治療發炎疾病之醫藥組合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10493158B2 (zh)
EP (1) EP3102213B1 (zh)
JP (1) JP6633531B2 (zh)
AR (1) AR099306A1 (zh)
AU (1) AU2015215044B2 (zh)
CA (1) CA2938217C (zh)
DK (1) DK3102213T3 (zh)
ES (1) ES2788671T3 (zh)
GB (1) GB201402070D0 (zh)
HR (1) HRP20200605T1 (zh)
NZ (1) NZ722403A (zh)
TW (1) TWI697330B (zh)
UY (1) UY35985A (zh)
WO (1) WO2015117980A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105198876B (zh) * 2015-09-18 2017-09-29 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物h晶型及其制备方法
CN105198879B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物c晶型及其制备方法
CN105198878B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物f晶型及其制备方法
CN105198877B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物g晶型及其制备方法
CN105198880B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物a晶型及其制备方法
CN105111206B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物e晶型及其制备方法
CN105111207B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物d晶型及其制备方法
CN105218539B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制备方法
SG10202112628UA (en) * 2015-11-30 2021-12-30 Anacor Pharmaceuticals Inc Topical pharmaceutical formulations for treating inflammatory-related conditions
CN109071531A (zh) * 2016-03-21 2018-12-21 苏州晶云药物科技股份有限公司 用于治疗或预防jak相关疾病药物的盐酸盐晶型及其制备方法
EP3538103A1 (en) 2016-11-10 2019-09-18 Galapagos NV Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory diseases
GB201702603D0 (en) 2017-02-17 2017-04-05 Galápagos Nv Novel compositions and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JOP20180018A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc تركيبات صيدلية تتضمن مثبط jak
EP3758708A1 (en) * 2018-03-01 2021-01-06 AstraZeneca AB Pharmaceutical compositions comprising (2s)--{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
GB201808575D0 (en) * 2018-05-24 2018-07-11 Galapagos Nv Methods for the treatment of psoriatic arthrits
TW202207940A (zh) * 2020-04-14 2022-03-01 美商健生生物科技公司 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500854B1 (en) 1999-01-29 2002-12-31 Chugai Sei Yaku Kabushiki Kaisha Chondrongenesis promotors and indolin-2-one derivatives
JPWO2002087620A1 (ja) 2001-04-27 2004-08-12 中外製薬株式会社 軟骨形成促進剤
US6514989B1 (en) 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
ES2264795T3 (es) 2003-02-14 2007-01-16 Pfizer Products Inc. Triazolo-piridinas como compuestos antiinflamatorios.
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
ES2427046T3 (es) 2004-06-21 2013-10-28 Galapagos N.V. Métodos y medios para el tratamiento de la osteoartritis
WO2006018735A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds
US7524860B2 (en) 2004-10-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Antibacterial agents
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2007018192A1 (ja) * 2005-08-10 2007-02-15 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内崩壊錠剤
SG174086A1 (en) 2006-08-30 2011-09-29 Cellzome Ltd Triazole derivatives as kinase inhibitors
AR066845A1 (es) 2007-06-05 2009-09-16 Takeda Pharmaceutical Derivados de triazolopiridina e imidazopiridina una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer
KR20100049073A (ko) 2007-07-18 2010-05-11 노파르티스 아게 비시클릭 헤테로아릴 화합물 및 키나제 억제제로서의 그의 용도
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
CA2691448A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Dominique Swinnen Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP5595389B2 (ja) 2008-06-20 2014-09-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリアゾロピリジンｊａｋ阻害剤化合物と方法
WO2010010186A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
EP2438066A2 (en) 2009-06-05 2012-04-11 Cephalon, Inc. PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a]PYRIDINE DERIVATIVES
TWI462920B (zh) * 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
PL2863950T3 (pl) 2012-06-22 2019-02-28 Galapagos Nv Aminotriazolopirydyna do zastosowania w leczeniu zapalenia i jej kompozycje farmaceutyczne
JP6041823B2 (ja) * 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
GB201402071D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
GB201402070D0 (en) 2014-03-26
US20150224199A1 (en) 2015-08-13
AR099306A1 (es) 2016-07-13
JP6633531B2 (ja) 2020-01-22
AU2015215044B2 (en) 2020-04-09
AU2015215044A1 (en) 2016-08-11
JP2017505330A (ja) 2017-02-16
US10493158B2 (en) 2019-12-03
CA2938217A1 (en) 2015-08-13
TW201613601A (en) 2016-04-16
WO2015117980A1 (en) 2015-08-13
EP3102213B1 (en) 2020-04-01
HRP20200605T1 (hr) 2020-07-10
UY35985A (es) 2015-09-30
DK3102213T3 (da) 2020-05-04
CA2938217C (en) 2023-03-07
EP3102213A1 (en) 2016-12-14
NZ722403A (en) 2019-09-27
ES2788671T3 (es) 2020-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI697330B (zh) 用於治療發炎疾病之醫藥組合物
US11667633B2 (en) Salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
KR102630889B1 (ko) 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
JP2018048185A (ja) 炎症の治療に使用するためのアミノトリアゾロピリジン及びその医薬組成物
TW201103936A (en) Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
PT1485094E (pt) Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais
US11795180B2 (en) Formulation of a pan-JAK inhibitor
TW202308636A (zh) 藥用組合物、其製備方法及用途
EA041895B1 (ru) Новые соли и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний