CN109336877A - 二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域,涉及二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途,具体地,本发明涉及4‑(二苯并[b,d]噻吩‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺的甲磺酸盐及其制备方法与用途,所述4‑(二苯并[b,d]噻吩‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺的甲磺酸盐的结构如下所示,其甲磺酸盐水溶性好、生物利用度高、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途,具体地,本发明涉及4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的甲磺酸盐及其制备方法与用途。
背景技术
癌症是一大类恶性肿瘤的统称,其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗,同时释放出多种毒素,使人体产生一系列症状,导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损,引起坏死出血合并感染,患者最终由于器官功能衰竭而死亡。
信号传导与转录激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3,STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白,在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体,保持信号在细胞内传递的内在特异性,并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用,除了参与血管生成和免疫应答之外,还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高,与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。
通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的,最近研究发现,抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性,STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此,积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。
化合物(I)的化学名称为4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺,体外细胞活性检测发现其对前列腺癌细胞DU-145和人乳腺癌细胞MDA-MB-468具有优异的抑制活性,对前列腺癌细胞DU-145的IC50值为10.2nM,对人乳腺癌细胞MDA-MB-468的IC50值为4.8nM,具有良好的应用前景。但在化合物(I)的成药性研究过程中,本发明的发明人发现不同化合物(I)药用盐在水溶性、生物利用度等方面有较大的差异。因此,深入研究找到适合药用的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺盐型,十分必要。
发明内容
一方面,本发明提供4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的甲磺酸盐,4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的结构式如式(I)所示,其甲磺酸盐水溶性好、生物利用度高、稳定性好,
另一方面,本发明提供4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的制备方法,包括以下步骤:
步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物;
步骤b:式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物;
步骤c:式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物;
步骤d:式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物;
步骤e:4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物;
步骤f:式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物;
步骤g:式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物;
步骤h:式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽反应制得式(8)的化合物;
步骤i:式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物;
步骤j:式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物;
步骤k:式(I)的化合物与甲磺酸反应制得式(I)化合物甲磺酸盐,反应路线如下:
在一些优选的实施方案中,式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂选自醇、酮、乙酸乙酯或它们的混合物;在进一步优选的实施方案中,式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或它们的混合物;在更进一步优选的实施方案中,式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂为丙酮。
在一些优选的实施方案中,式(I)化合物与甲磺酸反应的摩尔比为约1:1-1.1;在进一步优选的实施方案中,式(I)化合物与甲磺酸反应的摩尔比为约1:1。
在一些具体的实施方案中,式(I)化合物与甲磺酸在溶剂丙酮中,按照式(I)化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1,室温下反应0.5-1h即得。
第三方面,本发明提供了一种药物组合物,其含有4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐及药学上可接受的载体。
可以将本发明的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂,以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括,但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用,例如通过输注或推注,通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型,具体而言,包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备,且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面,本发明提供了4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐或包含所述4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用,所述癌症包括但不限于前列腺癌、乳腺癌。
具体实施方式
以下结合实施例更详细的解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的范围。
实施例1 2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
步骤1 2-乙酰氧基苯乙酮的制备
将2-羟基苯乙酮(100mmol)、乙酰氯(250mmol)和碳酸钾(500mmol)加入反应瓶中,加入300ml丙酮,回流反应12h,反应结束后,减压蒸除溶剂,加入水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得油状物,直接投下一步。
步骤2 2-甲基-4H-色烯-4-酮的制备
称取2-乙酰氧基苯乙酮(50mmol)于反应瓶中,加入100ml DMSO溶解,0-5℃下分批加入钠氢(150mmol),加毕,升至室温搅拌3h,反应结束后,向反应液中加入水,稀盐酸调pH值到弱酸性,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得油状物,向所得油状物中加入100ml乙酸和5滴浓盐酸,回流反应约3h,反应结束,将反应液旋干,加入水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,柱层析纯化得标题化合物。
ES:M/Z 161[M+H]+。
步骤3 2-溴甲基-4H-色烯-4-酮的制备
将步骤2所得2-甲基-4H-色烯-4-酮(10mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS,10mmol)和过氧化苯甲酰(BPO,0.95mmol)加入反应瓶中,加20ml四氯化碳溶解,回流反应12h,反应结束后,反应液加水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,柱层析纯化,得标题化合物。
ES:M/Z 239[M+H]+。
步骤4 2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
将步骤3所得2-溴甲基-4H-色烯-4-酮(0.5mmol)加入反应瓶中,加入5ml DMF溶解,加入2ml氨水,室温搅拌12h,反应结束后,反应液加入水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,加入乙酸乙酯5ml,搅拌溶解后加入饱和的乙酸乙酯氯化氢溶液至上清层无沉淀生成,过滤,干燥,得标题化合物。
ES:M/Z 239[M+H]+。
实施例2 2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪的制备
步骤1 4-硝基苯甲酸甲酯的制备
称取4-硝基苯甲酸(250mmol)于反应瓶中,加入300mL甲醇溶解,滴加氯化亚砜(375mmol),滴毕回流反应12h,反应结束后,减压旋干,加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物,直接投下一步。
步骤2 6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮的制备
称取缩二脲(100mmol)于反应瓶中,加入150mL乙二醇二甲醚溶解,0-5℃下分批加入氢化钠(83.4mmol),加毕,50℃下搅拌反应1h,再加入4-硝基苯甲酸甲酯(83.4mmol),加毕,升温至85℃反应20h,反应结束后,将反应液倒入水中,用浓盐酸调节pH至酸性,过滤,滤饼烘干,得标题化合物。
ES:M/Z 235[M+H]+。
步骤3 2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪的制备
将6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮(200mmol)加入反应瓶中,加入200mL三氯氧磷,五氯化磷(800mmol),105℃反应12h,反应结束后,将反应液倒入水中,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物。
ES:M/Z 275[M+H]+。
实施例3 4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取实施例2所得物2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪(50mmol)于反应瓶中,加入100mL四氢呋喃溶解,加入实施例1所得物2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐2-(三氟甲基)-吡啶-4-胺(55mmol),碳酸钠(100mmol),回流反应72h,过滤,柱层析纯化得标题化合物。
ES:M/Z 416[M+H]+。
实施例4 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
步骤1 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽的制备
称取2-溴-二苯并[b,d]噻吩(1mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.1mmol)、醋酸钾(2mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2,2mmol)于反应瓶中,加入5mL 1,4-二氧六环,氮气保护条件下100℃反应24h,反应结束后,加入水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,合并有机相,干燥,过滤,浓缩,柱层析纯化得到标题化合物。
ES:M/Z 311[M+H]+。
步骤24-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
在30ml微波反应瓶中,依次加入实施例3所得混合物4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(10mmol)、步骤1所得物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽(10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.1mmol)、x-phos(0.4mmol)、碳酸铯(100mmol)和1,4-二氧六环/H2O(60ml/10ml),溶解,氩气置换,105℃微波反应90min,浓缩,柱层析纯化得标题化合物。
ES:M/Z 564[M+H]+。
步骤34-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取步骤2所得物4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1mmol)、10%Pd-C(10mg)于反应瓶中,加入15ml甲醇,在1个标准大气压下,H2还原1h,停止反应,过滤,浓缩标题化合物,直接用于下一步。
ES:M/Z 534[M+H]+。
步骤4 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取步骤3所得物4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.1mmol)、二异丙基乙胺(0.3mmol)于反应瓶中,加入15ml无水二氯甲烷溶解,缓慢滴入溶解有烯丙基酰氯(0.12mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液,10min反应完全,浓缩,柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):10.12(s,1H),8.47~8.48(m,1H),7.97~7.98(m,1H),7.79~7.81(m,3H),7.67~7.69(m,2H),7.50~7.52(m,3H),7.38~7.40(m,2H),7.28~7.30(m,1H),7.07~7.09(m,2H),6.48~6.50(m,1H),6.01~6.03(m,1H),5.55(s,1H),5.50~5.52(m,1H),4.89(s,1H),4.47~4.50(m,1H),3.06~3.08(m,2H),2.81~2.83(m,2H),2.01~2.03(brs,2H),1.91~1.93(brs,1H).
ES:M/Z 588[M+H]+。
实施例5:4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的制备
称取实施例4化合物(1.0mmol)于反应瓶中,加丙酮10mL,室温下搅拌溶解后,滴加甲磺酸丙酮溶液(含甲磺酸1.0mmol)1mL,滴毕,室温下继续搅拌0.5h,减压蒸除溶剂,室温下真空干燥获得标题化合物。
实施例6:4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的制备
称取实施例4化合物(1.0mmol)于反应瓶中,加甲醇10mL,室温下搅拌溶解后,滴加甲磺酸丙酮溶液(含甲磺酸1.1mmol)1mL,滴毕,室温下继续搅拌0.5h,减压蒸除溶剂,室温下真空干燥获得标题化合物。
实施例7:4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐的制备
称取实施例4化合物(1.0mmol)于反应瓶中,加乙酸乙酯10mL,室温下搅拌溶解后,滴加甲磺酸丙酮溶液(含甲磺酸1.0mmol)1mL,滴毕,室温下继续搅拌0.5h,减压蒸除溶剂,室温下真空干燥获得标题化合物。
实验例1:生物活性测定
化合物准备:将POD810全自动微孔板预处理系统将本发明实施例4和实施例5制备的化合物加入孔板中,化合物起始浓度为100uM,每个化合物做双复孔,2倍稀释10个点。
细胞的培养:分别将前列腺癌细胞DU-145、人乳腺癌细胞MDA-MB-468用含15%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基,在37度培养箱内培养,取对数生长期细胞用于实验。
MTT细胞存活性实验:分别将前列腺癌细胞DU-145、人乳腺癌细胞MDA-MB-468接种于96孔板中(5-10×104cells/well),分别用实施例4和5的化合物处理48h,每孔中加入20μl 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)孵化4h,然后加入每孔中100μlDMSO,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 490nm处测量各孔的吸光值,使用GraphPad Prism处理得到对应曲线和IC50值,结果见表1。
表1
实验结果表明,本发明对具有持续激活的STAT3活性的MDA-MB-468细胞、DU-145细胞具有优异的抑制作用。
实验例2水溶性评价
按2015年药典四部水溶性实验,实验结果见表2.
表2
化合物 | 水溶性 |
实施例5化合物 | 49.26mg/ml |
实验例3稳定性研究
称取3份4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐1.0g,分别平铺于培养皿中,1份开口置于光照照度为4500Lx±500Lx条件下放置3个月,1份开口置于室温75%相对湿度(RH)条件下放置3个月,1份开口置于室温92.5%相对湿度(RH)条件下放置3个月,于第0、1、2、3个月取样,考查最大单杂、总杂质的变化,实验结果见表3。
表3
上述实验结果均表明,本发明的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸盐具有良好的化学稳定性。
Claims (7)
1.4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的甲磺酸盐,结构式如下所示:
2.权利要求1所述的甲磺酸盐的的制备方法,包括以下步骤:
步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物;
步骤b:式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物;
步骤c:式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物;
步骤d:式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物;
步骤e:4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物;
步骤f:式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物;
步骤g:式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物;
步骤h:式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽反应制得式(8)的化合物;
步骤i:式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物;
步骤j:式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物;
步骤k:式(I)的化合物与甲磺酸反应制得式(I)化合物甲磺酸盐,反应路线如下:
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂选自醇、酮、乙酸乙酯或它们的混合物;优选地,式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或它们的混合物;进一步优选地,式(I)化合物与甲磺酸反应的溶剂为丙酮。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:式(I)化合物与甲磺酸反应的摩尔比为约1:1-1.1;优选地,式(I)化合物与甲磺酸反应的摩尔比为约1:1。
5.包含权利要求1所述甲磺酸盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
6.权利要求1所述的甲磺酸盐及权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用,所述的癌症是前列腺癌和/或乳腺癌。
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