CN109336876A - 二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的酒石酸盐及其制备方法与用途 - Google Patents

二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的酒石酸盐及其制备方法与用途 Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的酒石酸盐及其制备方法与用途，具体地，本发明涉及4‑(二苯并[b,d]噻吩‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺的酒石酸盐及其制备方法与用途，所述4‑(二苯并[b,d]噻吩‑4‑基)‑6‑(4‑烯丙酰氨基苯基)‑N‑(2‑甲基‑4H‑色烯‑4‑酮基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺的酒石酸盐的结构如下所示，其酒石酸盐水溶性好、生物利用度高、稳定性好。

Description

二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的酒石酸盐及其制备方法与 用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的酒石酸盐及其制备方法与用途，具体地，本发明涉及4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的酒石酸盐及其制备方法与用途。
背景技术
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。
信号传导与转录激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。
通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。
化合物(I)的化学名称为4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺，体外细胞活性检测发现其对前列腺癌细胞DU-145和人乳腺癌细胞MDA-MB-468具有优异的抑制活性，对前列腺癌细胞DU-145的IC50值为10.2nM，对人乳腺癌细胞MDA-MB-468的IC50值为4.8nM，具有良好的应用前景。但在化合物(I)的成药性研究过程中，本发明的发明人发现不同化合物(I)药用盐在水溶性、生物利用度等方面有较大的差异。因此，深入研究找到适合药用的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺盐型，十分必要。
发明内容
一方面，本发明提供4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的酒石酸盐，4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的结构式如式(I)所示，其酒石酸盐水溶性好、生物利用度高、稳定性好，
另一方面，本发明提供4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；
步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；
步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；
步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；
步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；
步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；
步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；
步骤h：式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽反应制得式(8)的化合物；
步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；
步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物；
步骤k：式(I)的化合物与酒石酸反应制得式(I)化合物酒石酸盐，反应路线如下：
在一些优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂选自醇、酮或它们的混合物；在进一步优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或它们的混合物；在更进一步优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂为甲醇或乙醇。
在一些优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的摩尔比为约1:0.5-0.55；在进一步优选的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸反应的摩尔比为约1:0.5。
在一些具体的实施方案中，式(I)化合物与酒石酸在溶剂乙醇中，按照式(I)化合物与酒石酸的摩尔比为1:0.5，回流反应0.5-1h即得。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐及药学上可接受的载体。
可以将本发明的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供了4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐或包含所述4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述癌症包括但不限于前列腺癌、乳腺癌。
具体实施方式
以下结合实施例更详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的范围。
实施例1 2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
步骤1 2-乙酰氧基苯乙酮的制备
将2-羟基苯乙酮(100mmol)、乙酰氯(250mmol)和碳酸钾(500mmol)加入反应瓶中，加入300ml丙酮，回流反应12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，直接投下一步。
步骤2 2-甲基-4H-色烯-4-酮的制备
称取2-乙酰氧基苯乙酮(50mmol)于反应瓶中，加入100ml DMSO溶解，0-5℃下分批加入钠氢(150mmol)，加毕，升至室温搅拌3h，反应结束后，向反应液中加入水，稀盐酸调pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，向所得油状物中加入100ml乙酸和5滴浓盐酸，回流反应约3h，反应结束，将反应液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。
ES：M/Z 161[M+H]+。
步骤3 2-溴甲基-4H-色烯-4-酮的制备
将步骤2所得2-甲基-4H-色烯-4-酮(10mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，
10mmol)和过氧化苯甲酰(BPO，0.95mmol)加入反应瓶中，加20ml四氯化碳溶解，回流反应12h，反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。
ES：M/Z 239[M+H]+。
步骤4 2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
将步骤3所得2-溴甲基-4H-色烯-4-酮(0.5mmol)加入反应瓶中，加入5ml DMF溶解，加入2ml氨水，室温搅拌12h，反应结束后，反应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯5ml，搅拌溶解后加入饱和的乙酸乙酯氯化氢溶液至上清层无沉淀生成，过滤，干燥，得标题化合物。
ES：M/Z 239[M+H]+。
实施例2 2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪的制备
步骤1 4-硝基苯甲酸甲酯的制备
称取4-硝基苯甲酸(250mmol)于反应瓶中，加入300mL甲醇溶解，滴加氯化亚砜(375mmol)，滴毕回流反应12h，反应结束后，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物，直接投下一步。
步骤2 6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮的制备
称取缩二脲(100mmol)于反应瓶中，加入150mL乙二醇二甲醚溶解，0-5℃下分批加入氢化钠(83.4mmol)，加毕，50℃下搅拌反应1h，再加入4-硝基苯甲酸甲酯(83.4mmol)，加毕，升温至85℃反应20h，反应结束后，将反应液倒入水中，用浓盐酸调节pH至酸性，过滤，滤饼烘干，得标题化合物。
ES：M/Z 235[M+H]+。
步骤3 2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪的制备
将6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮(200mmol)加入反应瓶中，加入200mL三氯氧磷，五氯化磷(800mmol)，105℃反应12h，反应结束后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。
ES：M/Z 275[M+H]+。
实施例3 4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取实施例2所得物2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪(50mmol)于反应瓶中，加入100mL四氢呋喃溶解，加入实施例1所得物2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐2-(三氟甲基)-吡啶-4-胺(55mmol)，碳酸钠(100mmol)，回流反应72h，过滤，柱层析纯化得标题化合物。
ES：M/Z 416[M+H]+。
实施例4 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
步骤1 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽的制备
称取2-溴-二苯并[b,d]噻吩(1mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.1mmol)、醋酸钾(2mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，2mmol)于反应瓶中，加入5mL 1,4-二氧六环，氮气保护条件下100℃反应24h，反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到标题化合物。
ES：M/Z 311[M+H]+。
步骤24-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
在30ml微波反应瓶中，依次加入实施例3所得混合物4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(10mmol)、步骤1所得物
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽(10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.1mmol)、x-phos(0.4mmol)、碳酸铯(100mmol)和1,4-二氧六环/H2O(60ml/10ml)，溶解，氩气置换，105℃微波反应90min，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
ES：M/Z 564[M+H]+。
步骤34-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取步骤2所得物4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1mmol)、10％Pd-C(10mg)于反应瓶中，加入15ml甲醇，在1个标准大气压下，H2还原1h，停止反应，过滤，浓缩标题化合物，直接用于下一步。
ES：M/Z 534[M+H]+。
步骤4 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取步骤3所得物4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.1mmol)、二异丙基乙胺(0.3mmol)于反应瓶中，加入15ml无水二氯甲烷溶解，缓慢滴入溶解有烯丙基酰氯(0.12mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，10min反应完全，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):10.12(s,1H),8.47～8.48(m,1H),7.97～7.98(m,1H),7.79～7.81(m,3H),7.67～7.69(m,2H),7.50～7.52(m,3H),7.38～7.40(m,2H),7.28～7.30(m,1H),7.07～7.09(m,2H),6.48～6.50(m,1H),6.01～6.03(m,1H),5.55(s,1H),5.50～5.52(m,1H),4.89(s,1H),4.47～4.50(m,1H),3.06～3.08(m,2H),2.81～2.83(m,2H),2.01～2.03(brs,2H),1.91～1.93(brs,1H).
ES：M/Z 588[M+H]+。
实施例5：4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐的制备
称取实施例4化合物(1.0mmol)于反应瓶中，加乙醇10mL，室温下搅拌溶解后，加入酒石酸0.5mmol，加毕，回流0.5h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，室温下真空干燥获得标题化合物。
实施例6：4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐的制备
称取实施例4化合物(1.0mmol)于反应瓶中，加甲醇10mL，室温下搅拌溶解后，加入酒石酸0.55mmol，加毕，回流0.5h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，室温下真空干燥获得标题化合物。
实验例1：生物活性测定
化合物准备：将POD810全自动微孔板预处理系统将本发明实施例4和实施例5制备的化合物加入孔板中，化合物起始浓度为100uM，每个化合物做双复孔，2倍稀释10个点。
细胞的培养：分别将前列腺癌细胞DU-145、人乳腺癌细胞MDA-MB-468用含15％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，在37度培养箱内培养，取对数生长期细胞用于实验。
MTT细胞存活性实验：分别将前列腺癌细胞DU-145、人乳腺癌细胞MDA-MB-468接种于96孔板中(5-10×104cells/well)，分别用实施例5和6的化合物处理48h，每孔中加入20μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)孵化4h，然后加入每孔中100μlDMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 490nm处测量各孔的吸光值，使用GraphPad Prism处理得到对应曲线和IC50值，结果见表1。
表1
实验结果表明，本发明对具有持续激活的STAT3活性的MDA-MB-468细胞、DU-145细胞具有优异的抑制作用。
实验例2水溶性评价
按2015年药典四部水溶性实验，实验结果见表2.
表2
化合物 水溶性
实施例5化合物 38.29mg/ml
实验例3稳定性研究
称取3份4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐1.0g，分别平铺于培养皿中，1份开口置于光照照度为4500Lx±500Lx条件下放置3个月，1份开口置于室温75％相对湿度(RH)条件下放置3个月，1份开口置于室温92.5％相对湿度(RH)条件下放置3个月，于第0、1、2、3个月取样，考查最大单杂、总杂质的变化，实验结果见表3。
表3
上述实验结果均表明，本发明的4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺酒石酸盐具有良好的化学稳定性。

Claims (9)

1.4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的酒石酸盐，结构式如下所示：
2.权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；
步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；
步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；
步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；
步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；
步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；
步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；
步骤h：式(7)的化合物与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽反应制得式(8)的化合物；
步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；
步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)的化合物；
步骤k：式(I)的化合物与酒石酸反应制得式(I)化合物酒石酸盐，反应路线如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂选自醇、酮或它们的混合物。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物与酒石酸反应的溶剂为甲醇或乙醇。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物与酒石酸反应的摩尔比为约1:0.5-0.55。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：式(I)化合物与酒石酸反应的摩尔比为约1:0.5。
7.包含权利要求1所述酒石酸盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
8.权利要求1所述的酒石酸盐及权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，所述的癌症是前列腺癌和/或乳腺癌。
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