CN109180656A - 一类stat3抑制剂及其应用 - Google Patents

一类stat3抑制剂及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109180656A
CN109180656A CN201811282927.3A CN201811282927A CN109180656A CN 109180656 A CN109180656 A CN 109180656A CN 201811282927 A CN201811282927 A CN 201811282927A CN 109180656 A CN109180656 A CN 109180656A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
pharmaceutically acceptable
preparation
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201811282927.3A
Other languages
English (en)
Inventor
郭程杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd filed Critical Nanjing Advanced Biomaterials And Process Equipment Research Institute Co Ltd
Priority to CN201811282927.3A priority Critical patent/CN109180656A/zh
Publication of CN109180656A publication Critical patent/CN109180656A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一类STAT3抑制剂及其应用，具体涉及一类具有信号传导与转录激活因子‑3抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途，所述化合物对具有持续激活的STAT3活性的MDA‑MB‑468细胞、DU‑145细胞具有良好的抑制作用。

Description

一类STAT3抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一类STAT3抑制剂及其应用，具体涉及一类具有信号传导与转录激活因子-3抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。
技术背景
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。
信号传导与转录激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。
通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式I的具有信号传导与转录激活因子-3抑制作用的化合物或其药学可接受的盐，
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另一种或多种肿瘤药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自芳基，杂芳基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自二环稠杂环、三环稠合环和三环稠杂环；在一些更为优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自至少含有一个选自N、O、S杂原子的二环稠环、三环稠环；在一些更为优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自含有一个含N、O、S原子的二环稠环、三环稠环。
在一些具体的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
本发明提供了以下具体化合物：
或其药学上可接受的盐。
第二方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；
步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；
步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；
步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；
步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；
步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；
步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；
步骤h：式(7)的化合物与X-R1反应制得式(8)的化合物；
步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；
步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得本发明化合物，反应路线如下：
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐及包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防癌症。
可以将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自前列腺、乳腺癌、黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1 2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
步骤1 2-乙酰氧基苯乙酮的制备
将2-羟基苯乙酮(100mmol)、乙酰氯(250mmol)和碳酸钾(500mmol)加入反应瓶中，加入300ml丙酮，回流反应12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，直接投下一步。
步骤2 2-甲基-4H-色烯-4-酮的制备
称取2-乙酰氧基苯乙酮(50mmol)于反应瓶中，加入100ml DMSO溶解，0-5℃下分批加入钠氢(150mmol)，加毕，升至室温搅拌3h，反应结束后，向反应液中加入水，稀盐酸调pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，向所得油状物中加入100ml乙酸和5滴浓盐酸，回流反应约3h，反应结束，将反应液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。
ES：M/Z 161[M+H]+。
步骤3 2-溴甲基-4H-色烯-4-酮的制备
将步骤2所得2-甲基-4H-色烯-4-酮(10mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，10mmol)和过氧化苯甲酰(BPO，0.95mmol)加入反应瓶中，加20ml四氯化碳溶解，回流反应12h，反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得标题化合物。
ES：M/Z 239[M+H]+。
步骤4 2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐的制备
将步骤3所得2-溴甲基-4H-色烯-4-酮(0.5mmol)加入反应瓶中，加入5ml DMF溶解，加入2ml氨水，室温搅拌12h，反应结束后，反应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯5ml，搅拌溶解后加入饱和的乙酸乙酯氯化氢溶液至上清层无沉淀生成，过滤，干燥，得标题化合物。
ES：M/Z 239[M+H]+。
实施例2 2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪的制备
步骤1 4-硝基苯甲酸甲酯的制备
称取4-硝基苯甲酸(250mmol)于反应瓶中，加入300mL甲醇溶解，滴加氯化亚砜(375mmol)，滴毕回流反应12h，反应结束后，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物，直接投下一步。
步骤2 6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮的制备
称取缩二脲(100mmol)于反应瓶中，加入150mL乙二醇二甲醚溶解，0-5℃下分批加入氢化钠(83.4mmol)，加毕，50℃下搅拌反应1h，再加入4-硝基苯甲酸甲酯(83.4mmol)，加毕，升温至85℃反应20h，反应结束后，将反应液倒入水中，用浓盐酸调节pH至酸性，过滤，滤饼烘干，得标题化合物。
ES：M/Z 235[M+H]+。
步骤3 2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪的制备
将6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮(200mmol)加入反应瓶中，加入200mL三氯氧磷，五氯化磷(800mmol)，105℃反应12h，反应结束后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。
ES：M/Z 275[M+H]+。
实施例3 4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取实施例2所得物2,4-二氯-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪(50mmol)于反应瓶中，加入100mL四氢呋喃溶解，加入实施例1所得物2-氨甲基-4H-色烯-4-酮盐酸盐2-(三氟甲基)-吡啶-4-胺(55mmol)，碳酸钠(100mmol)，回流反应72h，过滤，柱层析纯化得标题化合物。
ES：M/Z 416[M+H]+。
实施例44-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
在30ml微波反应瓶中，依次加入4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(10mmol)、1-甲基吲哚-4-硼酸酯(10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.1mmol)、x-phos(0.4mmol)、碳酸铯(100mmol)和1,4-二氧六环/H2O(60ml/10ml)，溶解，氩气置换，105℃微波反应90min，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
ES：M/Z 511[M+H]+。
实施例5 4-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取实施例4所得物4-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1mmol)、10％Pd-C(10mg)于反应瓶中，加入15ml甲醇，在1个标准大气压下，H2还原1h，停止反应，过滤，浓缩标题化合物，直接用于下一步。
ES：M/Z 481[M+H]+。
实施例6 4-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
称取4-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺(0.1mmol)、二异丙基乙胺(0.3mmol)于反应瓶中，加入15ml无水二氯甲烷溶解，缓慢滴入溶解有烯丙基酰氯(0.12mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，10min反应完全，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.91-1.92(1H,m),2.00-2.02(2H,m),2.65-2.67(2H,m),3.69(3H,s),4.42-4.45(1H,m),4.89(1H,s),5.50-5.51(1H,m),5.55(1H,s),6.02-6.03(1H,m),6.40-6.42(1H,m),6.45-6.47(1H,m),6.95-6.97(1H,m),7.07-7.09(2H,m),7.35-7.40(2H,m),7.52-7.55(2H,m),7.68-7.70(2H,m),7.81-7.83(2H,m),8.34(1H,s),10.09(1H,brs)。
ES：M/Z 535[M+H]+。
实施例7 4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
步骤1 4-氯-9-乙基-9H-咔唑的制备
称取4-氯咔唑(5.46mmol)于反应瓶中，加入20mL THF溶解，冷却至-10℃，加入NaH(14mmol)，加毕，搅拌30分钟后，加溴乙烷(6mmol)，加毕，室温反应3h，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经制备色谱纯化得4-氯-9-乙基-9H-咔唑。
ES：M/Z 230[M+H]+。
步骤2 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-乙基-9H-咔唑的制备
称取步骤1所得物4-氯-9-乙基-9H-咔唑(1mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.1mmol)、醋酸钾(2mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，2mmol)于反应瓶中，加入5mL 1,4-二氧六环，氮气保护条件下100℃反应24h，反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到标题化合物。
步骤3 4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤2所得物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-乙基-9H-咔唑、实施例3所得物4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、x-phos和碳酸铯为原料，同实施例4的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 575[M+H]+。
步骤4 4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤3所得物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺为原料，同实施例5的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 545[M+H]+。
步骤5 4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤4所得物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺和烯丙基酰氯为原料，同实施例6的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):10.12(s,1H),8.12(m,1H),7.80～7.82(m,2H),7.78～7.79(m,1H),7.67～7.69(m,2H),7.50～7.52(m,2H),7.43～7.45(m,2H),7.31～7.32(m,2H),7.07～7.09(m,2H),6.97～6.99(m,1H),6.68～6.70(m,1H),6.02～6.04(m,1H),5.56(s,1H),5.50～5.52(m,1H),4.88(s,1H),4.46～4.51(m,3H),3.06～3.08(m,2H),2.81～2.84(m,2H),2.01～2.03(brs,2H),1.91～1.93(brs,1H),1.30～1.31(t,3H).
ES：M/Z 599[M+H]+。
实施例8 4-(9-芴酮-2-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
步骤1 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-芴酮的制备
以2-溴-9-芴酮、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯为原料，同实施例7步骤2的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 307[M+H]+。
步骤2 4-(9-芴酮-2-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤1所得物2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-芴酮、实施例3所得物4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、x-phos和碳酸铯为原料，同实施例4的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 560[M+H]+。
步骤3 4-(9-芴酮-2-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤2所得物4-(9-芴酮-2-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺为原料，同实施例5的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 630[M+H]+。
步骤4 4-(9-芴酮-2-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤3所得物4-(9-芴酮-2-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺和烯丙基酰氯为原料，同实施例6的方法制得标题化合物。1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):10.12(s,1H),8.44～8.45(m,2H),8.34～8.36(m,1H),7.80～7.82(m,2H),7.66～7.69(m,3H),7.56～7.56(m,1H),7.50～7.52(m,2H),7.46～7.48(m,1H),7.40～7.42(m,1H),7.07～7.09(m,2H),6.48～6.50(m,1H),6.02～6.04(m,1H),5.56(s,1H),5.50～5.52(m,1H),4.89(s,1H),4.46～4.51(m,1H),3.06～3.08(m,2H),2.81～2.84(m,2H),2.01～2.03(brs,2H),1.91～1.93(brs,1H).
ES：M/Z 584[M+H]+。
实施例9 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
步骤1 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽的制备
以2-溴-二苯并[b，d]噻吩、联硼酸频那醇酯、醋酸钾和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯为原料，同实施例7步骤2的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 311[M+H]+。
步骤2 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤1所得物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-二苯并[b,d]噻吩、实施例3所得物4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、x-phos和碳酸铯为原料，同实施例4的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 564[M+H]+。
步骤3 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤2所得物4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺为原料，同实施例5的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 534[M+H]+。
步骤4 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤3所得物4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺和烯丙基酰氯为原料，同实施例6的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):10.12(s,1H),8.47～8.48(m,1H),7.97～7.98(m,1H),7.79～7.81(m,3H),7.67～7.69(m,2H),7.50～7.52(m,3H),7.38～7.40(m,2H),7.28～7.30(m,1H),7.07～7.09(m,2H),6.48～6.50(m,1H),6.01～6.03(m,1H),5.55(s,1H),5.50～5.52(m,1H),4.89(s,1H),4.47～4.50(m,1H),3.06～3.08(m,2H),2.81～2.83(m,2H),2.01～2.03(brs,2H),1.91～1.93(brs,1H).
ES：M/Z 588[M+H]+。
实施例10 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺DE ZHIBEI
步骤1 2-氯-9-氧代-9H-硫杂蒽的制备
称取4.5g硫代水杨酸、12.5g氯苯于反应瓶中，慢慢加入40mL浓硫酸，75℃下反应2h，反应结束后，将反应液在搅拌下缓慢倒入60℃水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得标题化合物。
ES：M/Z 247[M+H]+。
步骤2 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽的制备
以2-氯-9-氧代-9H-硫杂蒽、联硼酸频那醇酯、醋酸钾和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯为原料，同实施例7步骤2的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 339[M+H]+。
步骤3 4-(9-氧代-9H-硫杂蒽-2-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤2所得物2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-氧代-9H-硫杂蒽、实施例3所得物4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、x-phos和碳酸铯为原料，同实施例4的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 592[M+H]+。
步骤4 4-(9-氧代-9H-硫杂蒽-2-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤3所得物4-(9-氧代-9H-硫杂蒽-2-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺为原料，同实施例5的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 562[M+H]+。
步骤5 4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤4所得物4-(9-氧代-9H-硫杂蒽-2-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺和烯丙基酰氯为原料，同实施例6的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):10.12(s,1H),7.81～7.83(m,2H),7.68～7.70(m,2H),7.57～7.59(m,1H),7.51～7.52(m,2H),7.44～7.46(m,1H),7.39～7.40(m,1H),7.28～7.30(m,2H),7.19～7.20(m,1H),7.07～7.09(m,2H),6.64～6.65(m,1H),6.48～6.50(m,1H),6.01～6.03(m,1H),5.56(s,1H),5.50～5.52(m,1H),4.89(s,1H),4.46～4.48(m,1H),3.06～3.08(m,2H),2.81～2.83(m,2H),2.00～2.03(brs,2H),1.91～1.92(brs,1H).
ES：M/Z 616[M+H]+。
实施例11 4-(螺[环丙烷-1,9’-芴]-2’-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
步骤12-溴-9-(2-溴乙基)-9H-芴的制备
称取2g 2-溴芴于反应瓶中，加入10mL TH溶解，于-78℃缓慢加入9.8ml六甲基二硅基，加毕，继续在此温度下搅拌1h后，升温至0℃，将所得混合物缓慢加入到10ml溶解有10.5g 1,2-二溴乙烷THF溶液中，在0℃下继续反应1h，反应结束后，加入1ml甲醇淬灭，除去溶剂，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.83-7.91(m,3H),7.57-7.65(m,2H),7.37-7.41(m,2H),4.16(m,1H),3.40-3.44(m,2H),2.43-2.50(m,2H)。
步骤2 2’-溴螺[环丙烷-1,9’-芴]的制备
称取1.1g步骤1所得2-溴-9-(2-溴乙基)-9H-芴于反应瓶中，加入5mL DMF溶解，于0℃下缓慢加入248mg NaH，加毕，升至室温反应12h，反应结束后，加入1mL饱和氯化铵溶液淬灭，加入20ml乙酸乙酯稀释，依次用10％的LiCl溶液、饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.87-7.95(m,2H),7.51-7.53(m,1H),7.46(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.19-7.21(m,1H),1.80-1.86(m,2H),1.74-1.79(m,2H)。
步骤32-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)螺[环丙烷-1,9’-芴]的制备
以2’-溴螺[环丙烷-1,9’-芴]、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯为原料，同实施例7步骤2的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 319[M+H]+。
步骤4 4-(螺[环丙烷-1,9’-芴]-2’-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤3所得物2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)螺[环丙烷-1,9’-芴]、实施例3所得物4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、x-phos和碳酸铯为原料，同实施例4的方法制得标题化合物。
ES：M/Z 572[M+H]+。
步骤5 4-(螺[环丙烷-1,9’-芴]-2’-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤4所得物4-(螺[环丙烷-1,9’-芴]-2’-基)-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺为原料，同实施例5的方法制得标题化合物。
ES：M/Z542[M+H]+。
步骤6 4-(螺[环丙烷-1,9’-芴]-2’-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
以步骤5所得物4-(螺[环丙烷-1,9’-芴]-2’-基)-6-(4-氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺和烯丙基酰氯为原料，同实施例6的方法制得标题化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)(δ,ppm):10.12(s,1H),7.87～7.89(m,1H),7.81～7.83(m,2H),7.75～7.77(m,1H),7.68～7.70(m,2H),7.53～7.55(m,2H),7.39～7.40(m,1H),7.35～7.38(m,2H),7.28～7.30(m,1H),7.18～7.20(m,1H),6.48～6.50(m,1H),6.01～6.02(m,1H),5.56(s,1H),5.50～5.52(m,1H),4.89(s,1H),4.46～4.48(m,1H),3.06～3.09(m,2H),2.80～2.82(m,2H),2.00～2.03(brs,2H),1.91～1.92(brs,1H),0.92～0.94(m,2H),0.65～0.67(m,2H).
ES：M/Z 596[M+H]+。
实验例1：生物活性测定
化合物准备：将POD810全自动微孔板预处理系统将本发明实施例制备的化合物加入孔板中，化合物起始浓度为100uM，每个化合物做双复孔，2倍稀释10个点。
细胞的培养：分别将前列腺癌细胞DU-145、人乳腺癌细胞MDA-MB-468用含15％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，在37度培养箱内培养，取对数生长期细胞用于实验。
MTT细胞存活性实验：分别将前列腺癌细胞DU-145、人乳腺癌细胞MDA-MB-468接种于96孔板中(5-10×104cells/well)，分别用实施例6至11的化合物处理48h，每孔中加入20μl3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)孵化4h，然后加入每孔中100μlDMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值，使用GraphPad Prism处理得到对应曲线和IC50值，结果见表1。
表1
实验结果表明，本发明对具有持续激活的STAT3活性的MDA-MB-468细胞、DU-145细胞具有良好的抑制作用。

Claims (9)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自芳基，杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自二环稠杂环、三环稠合环和三环稠杂环。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自至少含有一个选自N、O、S杂原子的二环稠环、三环稠环。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自含有一个含N、O、S原子的二环稠环、三环稠环。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为以下化合物：
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6之任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
8.权利要求1-6之任一项的化合物或权利要求7的组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为前列腺癌、人乳腺癌细胞。
CN201811282927.3A 2018-10-31 2018-10-31 一类stat3抑制剂及其应用 Withdrawn CN109180656A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811282927.3A CN109180656A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一类stat3抑制剂及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811282927.3A CN109180656A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一类stat3抑制剂及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109180656A true CN109180656A (zh) 2019-01-11

Family

ID=64940761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811282927.3A Withdrawn CN109180656A (zh) 2018-10-31 2018-10-31 一类stat3抑制剂及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109180656A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1578663A (zh) * 2001-09-14 2005-02-09 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US20140045908A1 (en) * 2011-02-25 2014-02-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1578663A (zh) * 2001-09-14 2005-02-09 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US20140045908A1 (en) * 2011-02-25 2014-02-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. STEPHEN K. HASHMI， 等: "Gold(I)-Catalyzed Rearrangement of 3-Silyloxy-1,5-enynes: An Efficient Synthesis of Benzo[b]thiophenes, Dibenzothiophenes, Dibenzofurans, and Indole Derivatives" *
CARMEN ESCOLANO，等: "Aryl radical cyclisation onto pyrroles" *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10793570B2 (en) Methods and reagents for radiolabeling
CN108947949B (zh) 抗焦虑氘代化合物及其医药用途
CN109180625A (zh) 一种硒代黄酮类化合物的制备方法
CN106632043A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑类衍生物及其合成方法
CN109180657A (zh) Stat3抑制剂的制备方法
CN109180656A (zh) 一类stat3抑制剂及其应用
US2307650A (en) Sulphanilamido-amino-pyridines and processes for producing the same
CN107739381B (zh) 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN114605407B (zh) 一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用
CN109293641A (zh) 一种芴类stat3抑制剂及其制备方法
CN109223758A (zh) 一种紫杉醇和芴类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN111233843B (zh) 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用
CN109172563A (zh) 一种噻吨酮类紫杉醇和stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109485643A (zh) 一种芴酮类stat3抑制剂及制备方法与应用
CN109336878A (zh) 一种噻吨酮类stat3抑制剂及其应用
CN109336868A (zh) 吲哚类stat3抑制剂及其制备方法
CN109200052A (zh) 一种紫杉醇和芴酮类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN104177327A (zh) 6-氨基-2-硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的制备方法
CN109369627A (zh) 芴酮类stat3抑制剂晶型a及制备方法
CN109846888A (zh) 一种紫杉醇和吲哚类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN110078722A (zh) 一种噻吨酮类stat3抑制剂马来酸盐晶型a及其应用
CN109336877A (zh) 二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的甲磺酸盐及其制备方法与用途
CN109336876A (zh) 二苯并[b,d]噻吩类STAT3抑制剂的酒石酸盐及其制备方法与用途
CN115433203A (zh) 一种胺氟化莪术醇衍生化合物及及其应用与制备方法
CN109200044A (zh) 一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20190111

WW01 Invention patent application withdrawn after publication