CN102276554B - 4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学医药领域，特别涉及4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。本发明的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物结构如式I所示，是在大量筛选的基础上得到的，具有抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别涉及4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤已成为危害人类健康和生存的重要杀手，特别是近年来，随着环境的恶化，其发病率已出现明显的上升趋势。恶性肿瘤已是仅次于心血管疾病的人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示：我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3％的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。因此，研发新型特别是具有崭新母体结构的抗肿瘤药物或从现有的化合物中筛选出新的抗肿瘤药物已成为当务之急。
NEDD8-激活酶(NAE)为一种NEDD8联结通路的一个重要组成部分，控制泛素连接酶cullin-RING亚型，因此调节蛋白酶体上游蛋白亚群的翻译作用。Cullin-RING连接酶的作用底物在细胞进程中发挥重要作用，与肿瘤细胞的生长与存活通路有关。因此本发明的发明人近年来开展了针对NEDD8-激活酶的小分子药物设计和合成研究工作。基于靶标的三维结构，通过计算机辅助药物分子设计技术，设计并筛选出能与靶分子有较强相互作用的小分子化合物单体，包括应用分子对接和药效团技术，从ACD-3D(化学品库)、MDDR-3D(药物活性数据报道库)、CMC(综合药物化学数据库)及CNPD(天然产物数据库)等已知化合物数据库中筛选；利用计算机辅助药物设计从头设计法，设计出新型的化合物；对这些通过筛选和设计得到的新化合物进行类药性和药代动力学评价，以及进行可合成性评价，进一步遴选出具有良好类药性和药代动力学特征，并且易于合成的化合物单体。然后通过有机合成获得了一些实体化合物。经过体外细胞实验，发现其中的一些化合物在多种肿瘤细胞株上具有一定的抑制活性，通过药理活性测试，证明这些化合物在多个肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物，结构如式I所示：
其中，R1为H、C1～C8环烷基、C1～C8烷基或
R2～R4独立的为H、C1～C8环烷基或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R9独立的为带有取代基的芳香族环烃或带有取代基的芳香族杂环烃；芳香族环烃的环骨架为4～8个C，芳香族杂环烃的环骨架为3～7个C和1～3个杂原子，杂原子为N、S、O；取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1为H、C1～C8烷基或
R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R9独立的为带有取代基的芳香族环烃或带有取代基的芳香族杂环烃；芳香族环烃的环骨架为5～7个C，芳香族杂环烃的环骨架为3～7个C和1～2个杂原子，杂原子为N；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1为H、C1～C8烷基或
R2～R48独立的为H或C1～C8烷基；
R9独立的为
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1为H、C1～C8烷基或
R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；
R9独立的为
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
最优选的，R1为H、C1～C4烷基或
R2～R4独立的为H或C1～C4烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C4烷基；
R9独立的为
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
进一步的，4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物，结构如式II所示：
其中，R1为H、C1～C8环烷基、C1～C8烷基或
R2～R4独立的为H、C1～C8环烷基或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1为H、C1～C8烷基或
R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
优选的，R1为H、C1～C4烷基或
R2～R8为H或C1～C4烷基；
R10～R14独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
最优选的，R1为H或
R2～R8为H；
R10～R14独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
进一步的，4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物，结构如式III所示：
R2～R4独立的为H、C1～C8环烷基或C1～C8烷基；
R5～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、F、Cl或Br；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
优选的，R2～R4独立的为H或C1～C4烷基；
R5～R14独立的为H、C1～C4烷基、CF3、F、Cl或Br；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
进一步的，4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物，结构如式Ⅳ所示：
R1～R4独立的为H、C1～C8环烷基或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1～R4、R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1～R4、R5～R8独立的为H或C1～C4烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H；
优选的，R1～R4、R5～R8为H；
R20～R22独立的为H、F、Cl、Br或C1～C4烷基，且R20～R22中至少一个取代基不为H。
最优选的，R1～R4、R5～R8为H；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H。
进一步的，4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻，二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物，结构如式V所示：
R1～R4独立的为H、C1～C8环烷基或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R20～R22独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1～R4、R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、F、Cl、Br或NO2；
R20～R22独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
优选的，R1～R4、R5～R8独立的为H或C1～C4烷基；
R20～R22独立的为H或C1～C8烷氧基，且R20～R22中至少一个取代基为C1～C8烷氧基；
优选的，R1～R4、R5～R8为H；
R20～R22独立的为H或C1～C4烷氧基，且R20～R22中至少一个取代基为C1～C4烷氧基。
最优选的，R1～R4、R5～R8、R21为H；R20、R22为C1～C4烷氧基。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I～式V所示化合物的合成方法，具体为：
Y为卤素。
步骤A：化合物1与R9取代胺发生取代反应得到化合物2；
步骤B：化合物2与化合物3发生亲核取代反应即得。
步骤A缚酸剂为碳酸钾。二氯甲烷为溶剂，反应温度为反应液回流温度。
步骤B以无水乙醇和氢氧化钠溶液作为溶剂。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述式I～式V所示4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
所述的肿瘤为肝癌、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌或肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，是由上述式I～式V所示的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的有益效果为：本发明的4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-苯甲酰胺衍生物是在大量筛选的基础上得到的，具有抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1是化合物Ia治疗裸鼠体内人恶性黑色素瘤细胞A375实验结果图。
图2是化合物Ia治疗裸鼠体内人恶性黑色素瘤细胞A375时裸鼠体重变化情况。
具体实施方式
实施例1化合物Ia：4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
称取适量4-三氟甲基苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.38(s，2H)，7.31(s，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，10.57(s，1H)
MS-ESI(m/z)：433.11(M+Na+)
实施例2化合物Ib：4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-(4-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺的制备
称取适量4-三氟甲氧基苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.70(s，2H)，7.35(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，10.58(s，1H)
MS-ESI(m/z)：449.08(M+Na+)
实施例3化合物Ic：4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺的制备
称取适量3-氯-4-氟苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.41(s，1H)，7.41(s，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(s，1H)，10.54(s，1H)
MS-ESI(m/z)：433.05(M+K+)
实施例4化合物Id：4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-(3-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺的制备
称取适量3-三氟甲氧基苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.71(s，2H)，7.31(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，10.47(s，1H)
MS-ESI(m/z)：449.10(M+Na+)
实施例5化合物Ie：4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-(3-溴苯基)苯甲酰胺的制备
称取适量3-溴苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.37(s，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，8.4Hz，3H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(s，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，10.21(s，1H)
MS-ESI(m/z)：442.99(M+Na+)
实施例6化合物If：4-((2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑)-甲基)-(2，3-二甲基苯基)苯甲酰胺的制备
称取适量2，3-二甲基苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ2.11(s，3H)，2.30(s，3H)，4.65(s，2H)，7.02(s，3H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，9.95(s，1H)
MS-ESI(m/z)：393.21(M+Na+)
实施例7化合物Ig：4-氯甲基-N-(5-(4-(4-三氟甲基)氨基甲酰基苯基)苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑苯甲酰胺
称取适量4-三氟甲基苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。
取上步产品适量与烧杯中，加入四氢呋喃20ml溶解，冰水浴滴加过量4-氯甲基苯甲酰氯，搅拌过夜。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.44(s，2H)，1.77(s，2H)，7.31(s，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，10.57(s，1H)，13.17(s，1H)
MS-ESI(m/z)：585.07(M+Na+)
实施例8化合物Ih：4-氯甲基-N-(5-(4-(4-溴)氨基甲酰基苯基)苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑苯甲酰胺
称取适量4-溴苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。
取上步产品适量与烧杯中，加入四氢呋喃20ml溶解，冰水浴滴加过量4-氯甲基苯甲酰氯，搅拌过夜。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.45(s，2H)，1.81(s，2H)，7.27(s，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H)，10.65(s，1H)，13.19(s，1H)
MS-ESI(m/z)：595.03(M+Na+)
实施例9化合物Ii：4-氯甲基-N-(5-(4-(2，3-二甲基)氨基甲酰基苯基)苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑苯甲酰胺
称取适量2，3-二甲基苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。
取上步产品适量与烧杯中，加入四氢呋喃20ml溶解，冰水浴滴加过量4-氯甲基苯甲酰氯，搅拌过夜。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ2.08(s，3H)，2.27(s，3H)，4.61(s，2H)，4.86(s，2H)，7.09(s，3H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，9.93(s，1H)，13.18(s，1H)
MS-ESI(m/z)：545.18(M+Na+)
实施例10化合物Ij：4-((5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫基)甲基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶)苯甲酰胺
称取适量2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ2.22(s，3H)，4.36(s，2H)，7.31(s，2H)，7.40(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，10.23(s，1H)
MS-ESI(m/z)：414.05(M+Na+)
实施例11化合物Ik：4-((5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫基)甲基)-N-(4，6-二甲氧基嘧啶)苯甲酰胺
称取适量4，6-二甲氧基嘧啶(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.83(s，6H)，4.48(s，2H)，7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.88(s，2H)，10.73(s，1H)
MS-ESI(m/z)：427.17(M+Na+)
实施例12化合物Il：4-氯甲基-N-(5-(4-(3-氯-4-氟)氨基甲酰基苯基)苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑苯甲酰胺
称取适量3-氯-4-氟苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。
取上步产品适量与烧杯中，加入四氢呋喃20ml溶解，冰水浴滴加过量4-氯甲基苯甲酰氯，搅拌过夜。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.60(s，2H)，4.82(s，2H)，7.41(s，1H)，7.58(m，4H)，7.90(d，J＝7.6Hz，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，10.43(s，1H)，13.17(s，1H)
MS-ESI(m/z)：546.71(M+)
实施例13化合物Im：4-甲氧基-N-(5-(4-(3-三氟甲基)氨基甲酰基苯基)苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑苯甲酰胺
称取适量3-三氟甲基苯胺(14mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入无水K2CO3(14mmol)和溶剂CH2Cl2(25ml)。室温搅拌下逐滴加入4-氯甲基苯甲酰氯(16.5mmol)，回流约四个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，加入50ml冰水中充分搅拌30min，淬灭过量酰氯。再用CH2Cl2萃取搅拌后的水溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，将有机相干燥，过滤，减压蒸馏得到固体粗产品。
称取2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑适量与100ml圆底烧瓶中，加入无水C2H5OH和NaOH溶液(2mol/L)作为溶剂，搅拌此混合物至澄清透明，约30min后，取上一步所得产品适量，搅拌下缓慢加入溶液中，回流约3个小时。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。
用冰乙酸和稀氨水重结晶。先用冰乙酸将粗产品溶解在500ml圆底烧瓶中，持续搅拌，溶解完全后少量多次加入适量稀氨水，至所产生晶体量达最大，调节溶液pH值为7到8左右，加入30ml水，搅拌，静置后抽滤。
取上步产品适量与烧杯中，加入四氢呋喃20ml溶解，冰水浴滴加过量4-甲氧基苯甲酰氯，搅拌过夜。TLC检测反应进程，待反应完全后将混合物冷却至室温，有沉淀产生，然后抽滤，用水洗涤，得粗产品。干燥产品，TLC检测是否有杂点，用质谱，1H核磁验证产物，再利用高效液相色谱法检查其纯度。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.85(s，2H)，4.38(s，1H)，4.60(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(m，3H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，10.55(s，1H)，12.95(s，1H)
MS-ESI(m/z)：567.03(M+Na+)
药效学实验部分
一.细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。本发明涉及的新化合物由我实验室自行合成，体外实验时用DMSO配制成40μmol/ml储存液，置4℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的本实验所用的人肝癌细胞株(HepG2)、人结肠癌细胞株(SW480和HCT116)、人恶性黑色素瘤细胞株(A375)、人胰腺癌细胞株(BxPC-3)和人肺癌细胞株(A549)均购于美国ATCC公司。
人肝癌细胞株(HepG2)，用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM完全培养基、5％CO2、37℃培养。
人结肠癌细胞株(HCT116和SW480)、人肺癌细胞株(A549)、人黑色素瘤细胞株(A375)和人胰腺癌细胞株(BxPC-3)用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI-1640完全培养基、5％CO2、37℃培养。
2、实验方法(MTT法)
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/ml，接种于96孔板，每孔200μL，培养过夜，次日分别用不同剂量的Ia～If(终浓度分别为40、20、10、5、2.5、1.25μmol/L)处理细胞，同时设等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％(0.1％的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔，37℃，5％CO2培养。分别于培养48及72小时后，取1个培养板，每孔加入5mg/ml MTT试剂20μL，继续培养2h，弃上清，再加DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率(％)＝(溶剂对照组A 570-实验组A 570)/溶剂对照组A 570×100％。以下各化合物对细胞增值抑制作用，均采用细胞增殖抑制率(％)表示。
3、实验结果
化合物Ia～Im在不同肿瘤细胞株上的对细胞增殖抑制作用见表1。
结果显示：化合物Ia～I m对HCT116、SW480、BxPC-3、A375、HepG2、A549细胞增殖有明显的抑制作用。
表1
二.化合物Ia对人恶性黑色素瘤细胞A375裸鼠抑制瘤增殖作用实验
1.实验方法
1)收集对数生长期A375人恶性黑色素瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，1500rpm离心3min沉淀细胞，用无血清、无抗生素的DMEM培养基洗涤3次，细胞计数后再用无血清、无抗生素DMEM培养基调整细胞浓度为1×108个/ml。
2)取5～6周龄，19～21g雌性BALB/c裸鼠24只。以每只0.1ml(约1*107个细胞)将A375人恶性黑色素瘤细胞接种到裸鼠右侧胁皮下，建立裸鼠的A375人恶性黑色素瘤细胞荷瘤模型。
3)每天监测动物，观察日常行为表现。并利用游标卡尺每周两次测量肿瘤的最长径和垂直于长径的短径，肿瘤体积以公式(长×宽2)/2计算。
4)皮下注射建模后约30天，裸鼠肿瘤平均体积约为200～250mm3，选取肿瘤体积相差较小的裸鼠18只，将其随机分为3组，每组6只。
5)给药与数据记录方式
裸鼠分为3组(溶剂对照组、顺铂给药组和I a治疗组)，每天给药前称量动物体重，每3天测量一次肿瘤的最长径和垂直的短径。每天监测动物的日常行为表现，比如动物外表，自发活动，体态以及摄食摄水状况等等。当对照组肿瘤平均体积达到约2500mm3时，结束实验，将动物安乐死，取出肿瘤组织以及主要的脏器，放于4％的多聚甲醛当中备用。并解剖裸鼠，大致观察裸鼠脏器等是否发生病变，初步评价其毒性。每组给药情况如下：
溶剂对照组：制剂为只含辅料的空白溶剂，为0.5％PVP、0.1％SDS的无菌水溶液，每天按照10μL/g的量口服灌胃一次。
顺铂给药组：制剂为顺铂含量0.4mg/ml的生理盐水，每5天给药一次，每次按照10μL/g的量腹腔给药，此组为阳性对照组。剂量4mg/Kg。
Ia治疗组：制剂为平均粒径约220nm，多分散系数PDI小于0.2的纳米混悬剂，辅料浓度为0.5％PVP、0.1％SDS，药物浓度15mg/Kg。每天按照10μL/g的量口服灌胃给药一次。剂量150mg/Kg。
2、实验结果
1)化合物Ia对人恶性黑色素瘤细胞A375裸鼠抑制瘤增殖作用见图1；
2)治疗期间老鼠体重变化情况见图2；
3)；经化合物Ia治疗后，裸鼠肿瘤体积的变化及抑瘤率见表2；
表2
抑瘤率＝100％-(治疗组老鼠肿瘤终体积-治疗组老鼠肿瘤初始体积)/(溶剂对照组老鼠肿瘤终体积-溶剂对照组老鼠肿瘤初始体积)*100％。
由图1、图2及表2结果显示：化合物Ia能明显抑制荷瘤裸鼠肿瘤体积增长，抑瘤率达到79.8％，超过了细胞毒类药顺铂，并且给予顺铂的小鼠明显出现消瘦等症状，考虑是顺铂的毒性作用，而给予Ia的裸鼠一般情况良好，饮食活动正常，体重未见明显减轻，未观察到异常，提示Ia在裸鼠体内无明显毒性反应。
Claims (20)
1.4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，结构如式I所示：
其中，
R1为H、C1～C8烷基或
R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；
R9独立的为
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
2.根据权利要求1所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为H、C1～C4烷基或
R2～R4独立的为H或C1～C4烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C4烷基；
R9独立的为
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
3.根据权利要求1所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R9为结构如式Ⅱ所示：
其中，R1为H、C1～C8烷基或
R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；
R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
4.根据权利要求3所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为H、C1～C4烷基或
R2～R8为H或C1～C4烷基；
R10～R14独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、OCF3、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
5.根据权利要求4所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为H或
R2～R8为H；
R10～R14独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、OCF3、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
6.根据权利要求1所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为
结构如式Ⅲ所示：
R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、OCF3、Cl、Br或NO2；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
7.根据权利要求6所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；R10～R14独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、CF3、Cl或Br；
R15～R19独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
8.根据权利要求7所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R2～R4独立的为H或C1～C4烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C4烷基；R10～R14独立的为H、C1～C4烷基、CF3、Cl或Br；
R15～R19独立的为H、C1～C4烷基、卤素取代C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，且R15～R19中至少有一个取代基不为H或C1～C4烷基。
9.根据权利要求1所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R9为结构如式Ⅳ所示：
R1～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
10.根据权利要求9所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1～R4、R5～R8独立的为H或C1～C4烷基；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
11.根据权利要求10所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1～R4、R5～R8为H；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br或C1～C4烷基，且R20～R22中至少一个取代基不为H或C1～C4烷基。
12.根据权利要求10所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1～R4、R5～R8为H；
R20～R23独立的为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基，且R20～R23中至少有一个取代基不为H或C1～C8烷基。
13.根据权利要求1所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R9为
结构如式Ⅴ所示：
R1～R4、R5～R8独立的为H或C1～C8烷基；
R20～R22独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基。
14.根据权利要求13所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1～R4、R5～R8独立的为H或C1～C4烷基；
R20～R22独立的为H或C1～C8烷氧基，且R20～R22中至少一个取代基为C1～C8烷氧基。
15.根据权利要求14所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1～R4、R5～R8为H；
R20～R22独立的为H或C1～C4烷氧基，且R20～R22中至少一个取代基为C1～C4烷氧基。
16.根据权利要求15所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物，其特征在于：R1～R4、R5～R8、R21为H；R20、R22为C1～C4烷氧基。
17.权利要求1～16任一项所述4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物的制备方法，反应路线为：
Y为卤素；R1～R9的定义分别与权利要求1～16中式Ⅰ～式Ⅴ中R1～R9的定义一致；
步骤A：化合物1与R9取代胺发生取代反应得到化合物2；
步骤B：化合物2与化合物3发生亲核取代反应即得。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤A缚酸剂为碳酸钾；步骤B以无水乙醇和氢氧化钠溶液作为溶剂。
19.权利要求1～16任一项所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
20.药物组合物，是由权利要求1～16任一项所述的4-（（2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑）-甲基）-苯甲酰胺衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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