DE2808096C2

DE2808096C2 -

Info

Publication number: DE2808096C2
Application number: DE2808096A
Authority: DE
Inventors: Howard John Raleigh N.C. Us Schaeffer
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1977-02-24
Filing date: 1978-02-24
Publication date: 1988-02-18
Also published as: CA1094062A; AR218718A1; NL7802111A; NZ186555A; JPS53108999A; AU521577B2; IE46210B1; PH13996A; CH643858A5; AR219735A1; FR2381781B1; DD134098A5; ATA134678A; IE780397L; AT353286B; ES467300A1; PL114474B1; IL54130A0; PT67706A; DK147198B

Description

Die Erfindung betrifft 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)- guanin-monophosphat und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben, sowie pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.

Von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-Derivaten von Purinen ist bekannt, daß sie gegen verschiedene Klassen von DNA- und RNA- Viren, und zwar sowohl in vitro-, als auch in vivo-Versuchen, antivirale Aktivität aufweisen (vgl. DE-OS 25 39 963.7). Insbesondere sind diese Verbindungen als antivirale Mittel aktiv gegen Impfpocken, und Herpes-Viren, einschließlich Herpes simplex-, Herpes zoster- und Windpocken-Viren bei Säugetieren, die Krankheiten wie Herpes-Keratitis bei Kaninchen und Herpes-Encephalitis bei der Maus hervorrufen.

Es wurde nun gefunden, daß der Monophosphatester von 9-(2- Hydroxyäthoxymethyl)-guanin nicht nur so aktiv wie die unphosphorylierte Verbindung ist, sondern auch den besonderen Vorteil einer viel größeren Löslichkeit, zumindest bei einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 7,5, verglichen mit der entsprechenden unphosphorylierten Verbindung, aufweist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel I

worin die Reste W und Z gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines pharmazeutisch verträglichen Kation darstellen.

Das pharmazeutisch verträgliche Kation ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Natrium, Kalium, Klithium, Calcium/2, Magnesium/2, Aluminium/3 oder Ammonium. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest Z Natrium, Kalium oder Ammonium und der Rest W Wasserstoff ist, sind bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest Z Natrium oder Ammonium und der Rest W Wasserstoff ist, sind besonders bevorzugt.

In der vorstehend angegebenen Definition für die Reste W und Z werden die vielwertigen Kationen als Calcium/2, Magnesium/2 und Aluminium/3 angegeben, was bedeuten soll, daß das Kation durch seine Valenz geteilt ist, d. h. Ca⁺⁺/2, Mg⁺⁺/2 und Al⁺⁺⁺/3. Dies soll darauf hinweisen, daß Calcium- oder Magnesiumkationen in ionischer Verbindung mit zwei Phosphatsauerstoffen, und Aluminium mit drei Phosphatsauerstoffen vorliegen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zweckmäßige Ausführungsformen dieses Verfahrens sind Gegenstand der Ansprüche 4 und 5.

In der Verfahrensvariante (a) werden für die Phosphorylierung Derivate der Phosphorsäure bevorzugt, in denen 1 bis 3 Hydroxygruppen durch Halogenatome, z. B. Chlor ersetzt sind, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid. Bis zu zwei der Hydroxygruppen können ebenso auch unter Bildung von Alkoxygruppen substituiert sein, wobei sie gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen und beispielsweise Benzyloxygruppen sind. Derartige Phosphorhalogen-Derivate oder Phosphate werden unter den üblichen neutralen oder alkalischen Bedingungen angewandt, wobei die letztgenannten Bedingungen vorzugsweise eine Aktivierung, beispielsweise durch Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, benötigen, es sei denn, daß sie in Form des Anhydrids zugegen sind.

Wo zumindest zwei der Hydroxygruppen in dem Phosphorsäure- Derivat durch Halogen ersetzt sind, wird es nach der Reaktion mit der Verbindung der Formel II erforderlich sein, die freien Halogene durch milde wässerige Hydrolyse zu entfernen, wobei man beispielsweise ein molares Äquivalent von Wasser in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, anwendet.

Substituierte oder nichtsubstituierte, mit einem Phosphat eingeführte Alkoxygruppen können in einem geeigneten wässerigen Medium in Gegenwart von Basen in einer nachfolgenden Stufe hydrolysiert werden. Aromatisch substituierte Alkoxygruppen, wie beispielsweise die Benzyloxygruppe, können auch der Hydrogenolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators gemäß den üblichen Techniken der reduktiven Spaltung, unterworfen werden.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Phosphorylierung umfaßt die Reaktion der Verbindung der Formel II, mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines Trialkylphosphats, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C oder darunter.

Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Monophosphate ist die Reaktion der Verbindung der Formel II mit Phosphoroxychlorid in trockenem Pyridin ein.

Die Verbindung der Formel II dient als Zwischenprodukt in der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I und kann nach den in der DE-OS 25 39 963 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In der Verfahrensvariante (b) wird die Gruppe G, die ein Halogenatom, eine Mercapto- oder eine Alkylthiogruppe, wie z. B. eine Methylthiogruppe ist, durch Ammonolyse in eine Aminogruppe umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist zusammen mit anderen, dem Fachmann wohlbekannten Verfahren zur Überführung einer Gruppe G in eine Aminogruppe in "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines", herausgegeben von D. J. Brown Wiley - Interscience (1971), beschrieben.

In der Verfahrensvariante (c) ist der Rest M ein Halogenatom, eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, die mittels der in dem vorerwähnten Buch beschriebenen hydrolytischen Verfahren in eine Hydroxygruppe überführt werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa und IIIb sind Zwischenprodukte in der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in analoger Weise gemäß der Verfahrensvariante (a) hergestellt, wobei die Ausgangsverbindungen ihrerseits in analoger Weise gemäß den in der deutschen Patentanmeldung DE-OS 25 39 963 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Pharmazeutisch verträgliche Salze von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)guanin- monophosphat können durch Neutralisation des Monophosphats in seiner sauren Form mit einer äquivalenten (d. h. äquinormalen) Menge einer Base, wie beispielsweise eines Hydroxids, Bicarbonats, Carbonats hergestellt werden, welche das gewünschte Kation, z. B. Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, Lithium, Magnesium oder Aluminium, enthält. Wahlweise können sie durch Austauschreaktionen hergestellt werden, wobei man ein Salz des Monophosphats mit einer Lösung, vorzugsweise einer wässerigen Lösung, eines Salzes behandelt, welches das gewünschte Kation enthält. Beispielsweise wird das leichtlösliche Bariumsalz von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat in wässeriger Suspension mit Natriumsulfat zur Entfernung des Bariums als schwerlösliches Bariumsulfat behandelt, wobei das Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat in Lösung zurückbleibt.

Weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie oben näher definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür, enthält.

Pharmazeutisch verträgliche Träger sind für die Zwecke der Verabreichung der Zubereitung brauchbare Materialien und können feste, flüssige oder gasförmige Stoffe sein, die ansonsten inert und medizinisch annehmbar, und verträglich mit dem aktiven Bestandteil sind. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral verabreicht, als Suppositorium oder Pessar gebraucht, örtlich als Salbe, Creme, Aerosol oder Pulver gebraucht oder als Augen- oder Nasentropfen gegeben werden, je nachdem ob die Zubereitung zur Behandlung innerer oder äußerer Virusinfektionen eingesetzt wird.

Für innere Infektionen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Dosen von 0,1 bis 250 mg pro kg, bezogen auf die freie Phosphatform, vorzugsweise in Dosen von 1,0 bs 50 mg pro kg Säugetier-Körpergewicht verabreicht, und beim Menschen in einer Einheitsdosis-Form gegeben, verabreicht beispielsweise einige wenige Male täglich als eine oder mehrere Einheitsdosen, in einer Menge von 1 bis 800 mg pro Einheitsdosis, vorzugsweise 1 bis 250 mg pro Einheitsdosis, besonders bevorzugt in einer Menge von 10 bis 200 mg pro Einheitsdosis.

Für parenterale Verabreichung, oder örtliche Verabreichung in Tropfenform, z. B. bei Augeninfektionen, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in wässerigen Lösungen in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis 10% Gew./Vol., vorzugsweise 0,1 bis 7%, insbesondere bevorzugt 0,2 bis 5% dargeboten werden.

Für Infektionen des Auges oder anderer Außengewebe, z. B. Mund, Haut, werden örtliche Formulierungen als Lösung, Salbe oder Creme frei nach Wahl bevorzugt. Es können Konzentrationen im Bereich von etwa 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,3 bis 6%, und insbesondere bevorzugt von 3%, verwendet werden.

Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat

Phosphoroxychlorid (0,03 ml) wurde auf einmal zu einer rührten Suspension von 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)- hypoxanthin (20 mg) in Triäthylphosphat (0,3 ml) bei -8°C zugegeben. Man ließ die Temperatur während eines Zeitraums von 30 Minuten auf 0°C ansteigen. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 0°C 40 Minuten lang und bei +5°C 50 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis gegossen und der pH-Wert mit 2N-Kaliumhydroxid auf 7 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit Chloroform (2×2 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit 2N-Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 8,5 eingestellt und Bariumacetat (105 mg) zugesetzt. Der erhaltene Bariumphosphat- Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Die überstehende Lösung wurde mit einem großen Überschuß von Äthanol behandelt, wodurch rohes Barium-2-chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)- hypoxanthin-monophosphat ausgefällt wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in Äthanol suspendiert. Die äthanolische Suspension wurde dann auf dem Dampfbad mehrere Minuten lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Niederschlag wurde mit wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet und man erhielt Barium-2- chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat (26 mg).

Ammoniumsulfat (3,96 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von Barium-2-chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin-monophosphat (7 mg) in Wasser (0,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Das ausgefällte Bariumsulfat wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser (1 ml) und Äthanol (10 ml) gewaschen. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand in Methanol (3 ml) gelöst. Die methanolische Lösung wurde in eine Bombe aus rostfreiem Stahl, die mit Polytetrafluoräthylen (Teflon®) ausgekleidet war, überführt. Dazu wurde mit gasförmigem Ammoniak bei Eisbadtemperatur gesättigtes Methanol (8 ml) gegeben. Die verschlossene Bombe wurde 4 Stunden lang in einem Ofen bei 122°C aufbewahrt, abgekühlt und geöffnet. Das Lösungsmittel wurde bis auf ein Minimalvolumen abgedampft. Die restliche Reaktionsmischung wurde auf Eastman Chromatogram®-Cellulose-Dünnschichtchromatographie-Bögen aufgetüpfelt, die dann in n-Propanol : Wasser (70 : 30 Vol./ Vol.) entwickelt wurden. Die Banden bei den R_f-Werten von 0,16 und 0,34 wurden herausgeschnitten, in Tris-Puffer (0,6 ml) bei einem pH-Wert von 8 suspendiert und die Cellulose durch Filtration entfernt.

Von diesen Banden wurde gezeigt, daß sie 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)- guanin-monophosphat und 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)- hypoxanthin-monophosphat enthalten, und zwar durch enzymatische Dephosphorylierung mit alkalischer Phosphatase zu 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin bzw. zu 2- Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxyanthin. Alkalische Phosphatase (2 µl) von E. coli wurde zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang auf 32°C erhitzt. Sie wurde dann mittels Dünnschichtchromatographie auf Eastman Chromatogram®-Cellulose-Bögen in drei Lösungsmittelsystemen geprüft.

(a) n-Propanol : Wasser (70 : 30 Vol./Vol.)
(b) Wasser
(c) n-Propanol : konz. Ammoniumhydroxid : Wasser (60 : 30 : 10 Vol./Vol.)

In jedem System waren zwei Flecke vorhanden, welche dem 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (A) und dem 2-Chlor-9- (2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin (B) entsprechen.

Beispiel 2 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat

Phosphoroxychlorid (0,76 ml) wurde zu einer gerührten, gekühlten (-10°C) Mischung von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)- guanin (0,225 g) und Triäthylphosphat (5 ml) zugesetzt. Man ließ die Temperatur der Reaktionsmischung im Verlauf von 30 Minuten bis auf 0°C ansteigen und hielt bei dieser Temperatur 2 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine Mischung von Eis/Wasser gegossen und der pH-Wert mit 2N-Kaliumhydroxid auf 7 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit Chloroform und einmal mit Äther extrahiert. Der pH-Wert der verbleibenden wässerigen Lösung wurde mit 2N-Kaliumhydroxid auf 7,1 eingestellt und dann gefriergetrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff wurde in Wasser (7 ml) gelöst und Methanol (7 ml) zur Ausfällung der anorganischen Salze zugegeben, die dann durch Filtration entfernt wurden. Aceton (70 ml) wurde dem Filtrat zugesetzt, wodurch ein weißer Gummi ausfiel. Der Gummi wurde in Wasser (7 ml) gelöst, Äthanol (7 ml) zugegeben und die Mischung filtriert. Ein großer Überschuß von Aceton (70 ml) wurde zugesetzt, wobei der Gummi erneut ausfiel. Der Gummi wurde in Äthanol (ca. 20 ml) gelöst und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung entfernt, wodurch man ein weißes Pulver (2,6 g) erhielt, das eine Mischung von anorganischen Salzen und dem gewünschten Phosphat war. Der Feststoff wurde in Wasser (10 ml) gelöst, auf eine Bio-Gel® P-2 (Polyacrylamidgel)-Säule [200 bis 400 mesh (0,07 bis 0,04 mm); 2,7 × 90 cm] aufgegeben und mit Wasser eluiert. Die Hauptmenge des Monophosphats wurde in einem Volumen von 50 ml eluiert, nachdem 166 ml Eluat gesammelt worden waren, wie dies durch Dünnschichtchromatographie auf Eastman Chromatogram®- Cellulose in n-Propanol : Wasser (70 : 30 Vol./Vol.) gezeigt werden konnte; R_f = 0,26 für 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)- guanin-phosphat und R_f = 0,11 für Kalium-9-(2- hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat. Das Eluat wurde gefriergetrocknet und man erhielt 0,28 g eines Feststoffs, von dem mittels Ultraviolettspektroskopie gezeigt werden konnte, daß er 0,2 g des Monophosphats-Produkts enthielt.

Beispiel 3 Ammonium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat (0,28 g) wurde in Wasser (30 ml) gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 6N- Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt. Das Produkt wurde an 14 ml gepackter Holzkohle [Fischer 5-690B, 50 bis 200 mesh (0,3 bis 0,07 mm), säuregewaschen und mit Toluol desaktiviert] adsorbiert. Die Holzkohle wurde gut mit Wasser gewaschen und mit 70 ml 50%igem wässerigem Äthanol, das 2% konzentriertes Ammoniumhydroxid enthielt, eluiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und man erhielt Ammonium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-monophosphat (0,048 g); R_f = 0,30 auf Eastman-Cellulose in n-Propanol : Wasser (70 : 30 Vol./Vol.).

Beispiel 4

Tablette

Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)- guanin-phosphat100 mg Lactose200 mg Stärke 50 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg Magnesiumstearat 4 mg Gesamtgewicht359 mg

Beispiel 5

Ophthalmische Lösung

Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat1,0 g Natriumchlorid, analysenrein0,9 g Thimerosal0,001 g Gereinigtes Wasser, quantum sufficit ad100 ml pH-Wert eingestellt auf5,5-7,5

Beipsiel 6

Injizierbare Lösung

Natrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat0,775 g Steriler, Pyrogen-freier Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7
quantum sufficit ad.25 ml

Beispiel 7 Dinatrium-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-guanin-phosphat

Phosphoroxychlorid (54 ml) wurde im Verlaufe von 3 Stunden zu einer gerührten, gekühlten (-30 bis -20°C) Mischung von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (25 g) und Triäthylphosphat (250 ml) zugegeben. Man ließ die Temperatur der Reaktionsmischung im Verlaufe von 45 Minuten auf 0°C ansteigen und hielt bei dieser Temperatur weitere 45 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde dann auf eine Mischung aus Eis/ Wasser gegossen und der pH-Wert mit 2N-Natriumhydroxid auf etwa 1 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde einmal mit Chloroform und einmal mit Äther extrahiert. Der pH-Wert der verbleibenden wässerigen Lösung wurde mit 2N-Natriumhydroxid auf 6,8 und anschließend mit 10N-Natriumhydroxid auf 7,3 eingestellt, wodurch man ein Endvolumen von 2,5 Litern erhielt.

Die neutralisierte Lösung wurde auf eine Säule, die 2000 g Dowex® 1 × 8 enthielt, das vorher mit 50 mMol KHCO₃ ins Gleichgewicht gebracht worden war, aufgegeben. Elution erfolgte mittels eines 30-l-Lineargradienten von 50 bis 500 mMol KHCO₃, gefolgt von einer 30-l-Wäsche von 500 mMol KHCO₃. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die Hauptmenge des KHCO₃ wurde durch Zugabe von Dowex® 50-H⁺ und Beseitigen des CO₂ im Vakuum entfernt. Das Volumen wurde im Vakuum auf 2 l eingeengt und das Produkt bei 4°C durch Zugabe von 10 l Aceton ausgefällt. Der getrocknete Niederschlag von 55 g wurde auf eine 10 × 110-cm-Bio-Gel® P-2-Säule aufgebracht und mit H₂O eluiert. 22 g Feststoff wurden erhalten. Das Material wurde bei 4°C als saures Salz aus einer wässerigen Lösung mit einem pH-Wert von 3 umkristallisiert und mehr Material wurde aus der Mutterlauge durch Kristallisieren von 20% Äthanol bei einem pH-Wert von 3 erhalten. Das saure Salz wurde in einem minimalen Volumen von H₂O, das mit NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 gebracht worden war, gelöst und mit 2 Volumina Äthanol bei 4°C ausgefällt. Dieser Niederschlag wurde in 100 ml H₂O gelöst und mit 9 Volumina Äthanol bei 4°C ausgefällt, wodurch man 15,1 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin- monophosphat-dinatriumsalzdihydrat erhielt.

Die Reinheit wurde durch Elementaranalyse, Hochdruckflüssigchromatographie und UV-Spektroskopie bestätigt.

Empirische Formel: C₈H₁₂N₅O₆P 2Na 2H₂O

Berechnet:C 24,94%, H 3,66%, N 18,19%, P 8,04%; Gefunden:C 25,20%, H 3,63%, N 18,10%, P 7,89%.

UV-Spektra:

Claims

1. 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl-guanin-monophosphat und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel I worin die Reste W und Z gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines pharmazeutisch verträglichen Kations bedeuten.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Kation Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Lithium oder Ammonium ist.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel II mit einem Phosphorylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin beide Reste W und Z Wasserstoffatome sind, umsetzt,oder(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIa in welcher G ein Halogenatom, eine Mercapto- oder eine Alkylthiogruppe bedeutet, durch Ammonolyse in das entsprechende 2-Amino- Guaninderivat umwandelt,oder(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIb in welcher M ein Halogenatom, eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe bedeutet, durch Hydrolyse in das entsprechende 6-Hydroxy-Guaninderivat umwandelt,und(d) gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher die Reste W und Z beide Wasserstoff sind, durch Neutralisation mit einer Base, welche das gewünschte Kation enthält, in das entsprechende Salz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von einem Trialkylphosphat bei einer Temperatur von 0°C oder darunter umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxychlorid in trockenem Pyridin umsetzt.

6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine 9-Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.