DE1445170A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinketosiden - Google Patents

Description

P 14- 4-5

""*''"* Patentanwälte

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1/1· Lv I I uA.jow, Ui." »j-^ · fc-w j ί^/Λ<^Ο - · ^* I / (J^

Frankfurt a. M. - Lichicns'ceinstraße 3

2 i. Jan,

The Uplohn Company _P Kalamazoo (Michigan, USA)·

Verfahren ssur Herstellung von Purinketo-* m

siden,

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Purinketosiden, insbesondere 9-D-Psicofuranosylpurin und dessen Ester, sowie gewisse neue 6-substituierte Derivate davon.

9-D-Psicofuranosylpurin und dessen Ester können

zum grössten Teil durch folgende allgemeine Formel darge- ™ stellt werden) '

1^f 2* 3' C'C^ OR» OR«

X/EO/LM

19.1.60.

TUC-I374B- . _t . 6669

S^taerland,

RHQRn^ /Π7 9 9 ·

worin R* Wasserstoff, ein Kohlenwasserstoffcarbonsäureaeyl· rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen» oder ein Halogen-, Oxy-, niedrig Alkoxy-, Arnin-, Cyan-,· Rhodan- und Nitro-substituierter Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist·

Di« neuen S-sub'stituierten Derivate können zum grössten Teil durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden s

5P-CH₂OR*

OR« OR»

worin R Wasserstoff, niedriges Alkyl und niedriges Aralkyl ist, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R* die oben angeführte Bedeutung hat»

Der Ausdruck^niedriges Alkyl", wie er in der ^ vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, t^ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie

***> Methyl-, Aethyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, pctyl

S und deren isomerirack.e Formen. ■ ^OT Der Ausdruck "niedriges Aralkyl" bedeutet einen Aralkylrost von T bit 13 Kohlenetoff atomen, wi· Benzyl,

' ',---,.;-·· · :-4 g._# ":'.\. ■■■'.;. BAD ORiQlNAL₊.

\ t^to ι / υ

Phenäthyl, Benzhydryl, Naphthylraethyl und dergl.

Der Ausdruck "Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylreet mit 1 -12 Kohlenstoff atomen¹* bedeutet «Inen Acylrest/ welcher einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen entspricht« Dolche-entsprechenden Sauren sind a> eine gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Carbonsäure, wie Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, tert. Butylessig, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Capryl-,-, Oecan-, Dodecan-, Acryl-, Croton-, Hexyn-, Heptyn-, Octynsfiure und dergl·; b) eine gesättigte oder ungesättigte cycloaliphatische Carbonsäure, wie Cyclobutancarboh-, Cyclopentancarbon-, Cyclopentencarbon-, Dimethyl cyclohexencarbon- ,· Dipropylcyclohexancarbonofiure und dergl.; c) eine gesättigte oder ungesättigte cycloaliphatisch substituierte aliphatisch« Carbonsäure, wi« Cyclopentanessig-, Cyclopentanpropion-, Cyclopenteneaaig-, Cyclohexanbutter-, Kethyleyclohtxanttsigtiiirt und dergl.; dKeine aromatische Carbonsäure,wi· B«n*oe-, Toluol·, Naphthol«, Aethylbentoe-, Itobutylbenio·-, Methylbutylbenioesfiure und dergl.; und ·) ein« aroaatisch aliphatiiche Carbonsäure wie PhenyleMii·»» PhenylFropien-, PhenylYtltri«-, Ziat-, PhtnylpropiollA, «-Naphtylettifslur· und dergl.

Der Ausdruck "Halogen-, Nitro-, Oxy·, Aaih-, Cyan· Rhodan- und niedrig Alkoxy substituiert· Kohlenwasserstoff·

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carbons&ureacylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen" bedeutet Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylreste, wie oben beschrieben, welche durch 1 oder mehr Halogenatome, Nitro-, Oxy-; Amin-, Cyan-, Uhodan, oder niedrige Alkoxyreste substituiert sind· "Niedrige Alkoxy" bedeuten Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie I-iethoxy^Aethoxy, Propoxy, Butyloxy, Amyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und deren isomer\.eeha Formen« Beispiele substituierter Kohlenwasserstoffcarbonsäureacylreste, welche unter die oben angegebene Definition fallen,sind Acylreste., welche Chloressig-, Chlorpropion-, Brombutter-, Jodvalerian-, Chlorcyclohexancarbon-, Chlorbenzoe-, p-Methoxybenzoe-, Salicyl-, Nitrobenzoe-_t Cyanessig-Rhodanessig- und mlchsäure, Glyiokol und dergl. - ■ ⁱ ·

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung neue •Verbindungen der Formel (I) und (II), wie oben beschrieben, SEU schaffen·

Die neuen erfindungsgeraäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) und (II) besitzen wertvolle therapeutische Aktivität, insbesondere als antibakterielle und Antitumormitte.l· Beispielsweise zeigt die Verbindung 6-Oxy-9-D-psicofuranosylpurin in vivo Aktivität gegen Streptococcus haemolyticus* Die Verbindung ß-Mercapto-9-D-psicofuranosylpurin hat in vivo Aktivität gegen S^arJvom 180. Weiterhin sind sowohl die erfindungsgemässen Verbindungen wie auch Stoffe, welche leicht daraus abgeleitet werden

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kCnnen, wie Nukleo tidoii, d.h. die entsprechenden Monophosphate und. Polyphosphate! beim Studium der Stoffwechselvorgfinge in den Zellen wertvoll, insbesondere sind neue Nukleoeide und Nukleotide gegenwärtig für diesen Zweck sehr gefragt

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gebrauchte Ausgangsverbindung ist 6-Amino-9-D-psicofuranosylpurin (III), welche.als Ausscheidungsprodukt der Organismen Streptomyces hygroscopicus Var. .«··········, wie im Patent Nr. ·«· ··« Qs. 70 557) beschrieben, erhalten wird, - '

Die neue Verbindung S-Oxy-S-D-psicofuranosyl*^ purin der Formel (II), worin X ein Sauerstoffatom und R und R* Wasserstoffatome darstellen, kann dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (III) mit salpetriger Säure be* handelt wird, wobei man die Diazoverbindung, welche als Zwischenprodukt gebildet wird, ohne Isolierung zersetzen lässt· Die Reaktion kann leicht dadurch erreicht werden, daet die Verbindung (III) in Lösung 'oder Suspension in verdünnter wässriger Säure, wie wässriger Essigsäure, mit einem anorganischen Nitrit, wie Natriumnitrit, Bariumnitrit und dergl. versetst wird, wobei das Reaktionsgemisch während mehreren*" Stunden bei einer Temperatur von ca* 20 - 3O⁰C stehen ge» lassen wird. Die erforderliche Verbindung kann dann auf Üblich« Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z.B. durch Neutralisierung mit einer Bas· gefolgt von Adsorption

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auf aktivierter Holzkohle und Eluierung der aktivierten Holzkohle mit einem jaweckmä&sigent Lösungsmittel^ wie Aceton, worauf die gewünschte Verbindung-mittels Eindampfen isoliert wird.

Die neuen Verbindungen der Formeln (I) oder (II) _t worin X ein Sauerstoffatom» ,R Wasserstoff und R¹ ein Acylrest, wie oben beschrieben., darstellt, kann aus den entapre-

'■; chenden Verbindungen, worin R^f ein Wasserstoff atom ist (hergestellt ,wie oben beschrieben), durch Acylierung nach UbIichen, wohlbekannten Methoden, hergestellt werden. Beispiels-

^weise kann die Verbindung der Formel (I) oder (II), worin X ein Sauerstoffatom und R und R* ein Wasserstoff atom ist, mit einem aweekmässigen Säurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart eines tert. Amins, wie Pyridin, Chinolin, Isochinolin, einem Trialkylamin, β·Β. Triethylamin* TripropViylarain und dergl·, einem Ν,Ν-DiaLkylanilin wie Dimethylanilln, Difi€hylanilin und dergl· oder einem N-Alkylpiperidin .wie K-Methylpiperidin, N-Aethylpiporidin und dergl· versetzt , werden» Die gewünschte Verbindung kann dann aus dem Reaktionsgemisch nach Üblichen Verfahren isoliert werden, s.B«

. durch Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser, wobei

das gewünschte Produkt in' einem jssWeclcmässigen Lösungsmittel extrahiert wird, 2.B. Chloroform, Beniol und dergl, gefolgt von Isolieren⁴ des gewünschten Produkt·· durch Eindampfen.

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die bei der oben beschriebenen Acylierung verwendete Menge Sfiurehalogenid oder «anhydrid mindestens 4 Mol per Mol der Verbindung, welche acyliert werden soll — wobei diese Menge vorzugsweise weit mehr als 4 Mol per Mol ist — so erhält man das entsprechende Tetraacylat, d.h« die Verbindung der Formel (I) oder (II), worin X ein Sauerstoffatom ist, R. Wasserstoff und jeder der R*-Reste icf ein /cylrest, welcher einer Kohlenwasserstoff« oder substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie oben beschrieben, entspricht· Ist die bei der Acylierung verwendete Menge Süurehalogenid öder -anhydrid weniger als 4 Mol per Mol der zu acylierenden Verbindung, so erhält man ein Gemisch von teilweise acylierten Verbindungen, d.h. Verbindungen -der Formel (I) oder (II), worin X ein Sauerstoffatom, R Wasserstoff und ein6 oder mehrere Reste R¹ ein Acylrest sind. Wird insbesondere das Säurehalogenid oder -anhydrid und die zu acylierende Verbindung in äquimolarem Verhältnis verwendet, so erhält man ein Gemisch der Monoacylderivate· Solche Gemische können in ihre Bestandteile gemäss üblichen Verfahren getrennt werden, b»B„ durch Gegenstromverteilung und Verwendung eines ^w*ekaässigen Lösungsmittelsystems.

Die Verbindungen, welche*Form (II) haben, worin X ein Schwefelatom, R Wasserstoff und jeder der Reste R* ein Acylrest wie oben beschrieben ist, kann aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), worin X ein Sauer-

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Stoff atom ist, gemäss bekanntem Verfahren zur Üeberführung von Oxyresten in Thiolreste hergestellt werden« Beispielsweise können Qxyverbindungen mit Phosphorpentasülfid in Gegenwart eines tert. Amins versetzt werden. Die gewünschten Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden * isoliert werden«, indem das Gemisch mit Eiswasser zersetzt wird, wobei die gewünschte Verbindung in einem izweclcmässigen Lösungsmittel extrahiert und daraus dann durch Eindampfen isoliert wird. Die Verbindungen können dann durch bekannte Methoden, z.B. durch Behandeln mit Ammoniak in Lö-L sung in einem niedrigen AJLkanol.wie Methanol, Aethanol und dergl. deacyliert werden, um dies entsprechenden Verbindungen der Formel (II) zu ergeben, worin R und R¹ Wasserstoff a tome und X ein Schwefelatom ist.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (II), worin X ein Schwefelatom, R ein niedriger Alkyl- oder -Aralkylrest, und R* die gleiche ,Bedeutung wie oben hat, kann durch Alkylierung oder Aralkylierung der entsprechenden freien Mercaptoverbindungen (gemäss obiger Beschreibung erhalten) hergestellt werden. Dies wird mittels üblicher Methoden erreicht, indem die letzteren Verbindungen mit dem zweckentsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer verdünnten wässrigen Lösung eines Alkali»tefca-H>hydroxydsjr-wie Natronlauge, Kalilauge und dergl. behandelt werden. Die gewünschte Verbindung trennt sich vom Reaktions-

- ⁸ " ' . BAD ORfGiHAL

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geraisch als Festsubstanz ab und kann leicht mittels Filtrieren daraus isoliert werden. Die so erhaltene Verbindung kann, wenn gewünscht, gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren· Wenn die Ausgangsstoffe der Formel (II) ein oder mehrere Acylreste im Psicoseteil enthält (d»h. einer oder mehrere der Reste R'* stellen Acyl dar), wird die erwähnte Verbindung im Laufe der oben beschriebenen Alkylierung oder Aralkylierung deacyliert· Die so erhaltene Ver· bindung kann nach Wunsch in einer folgenden Stufe umacyliert werden unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten» worin X^ ein Schwefelatom, R ein niedriger Alkyl- oder niedriger Aralkyl· rest ist, und einer oder mehrere der Reste R* Acylreste sind·

Die erfindungsgcmässen Verbindungen der Formel (II), worin X ein Schwefelatom darstellt, R ein niedriger Alkyl- oder Aralkylrest ist und R^f die gleiche Bedeutung wie oben hat, können mit einem Amin der Formel

HN

worin R^ und R₃ ein niedriges Alkyl oder Aralkyl oder Aryl sind und Rg auch ein Wasserstoff atom sein kann, versetzt werden, um entsprechende Verbindungen folgender Formel au erhalten! . .....·-. ^~*i*

·. β ·*■

K/³
ir

HOCH₂-C.

OH 'OH . ' . ., . ί

worin R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie oben haben·

Der Ausdruck "niedriges Aryl", wie er oben ver wendet wird, bedeutet einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoff atomen, wie Phenyl, Tolyl, XyIyI₁ Naphthyl, Biphenyl und dergl* -

$Die Reaktion der 6-subatituierten Kercaptoverbindungend,er Formel (II) mit dem Ami η

KN .
^X

kann unter Verwendung der von Albert und Brown, J.Chera.Soc« ■ ' {1954 ), 2060-71 für die Reaktion von 6-Methylmercapto- . _ \ purin mit Dimethylamine itas.¹ 6-Dimethylaminopurin -ergibt, beschriebenen Bedingungen vorgenommen werden» Es ist zu be-» merken, dass, vio irgend,einer der Oxyrestö im Psicoseteil der Ausgangsverbindung der Formel (ΪΙ) aeyliert wird (d«h· einer oder mehrere dar Reste R* ist Acyl), dann* «öl eh β'

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Acylreste unter den Reaktionsbedingungen entfernt werden· Das entstehende 6-substituierte Amino-9-D-psicofuranosylpurin kann auf Wunsch wieder acyliert werden unter Verwendung des oben echori beschriebenen Verfahrens·

Zweckmässige Amine, welche bei der oben erwähnten Reaktion verwendet werden können, schliessen Alkylamine, wie Methylamin,· Aethylarain, Isopropylamin, sek« Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Methylpropylamin und dergl.j Alkyl-aralkylamine,wie N-Methyl-N-benzylamin, N-Isopropyl-N-phenylathylarain, N-Methyl-N-naphthylmethylamin und dergl«; Aralkylamine, wie Denaylamin, Dibenzylamin, Benzhydrylarain, α- und B-Phenyläthylamine, rt-Naphthylmethylamin und dergl· Alkylarylamine|wie N-Methylanilin, N-Kethyl-o-toluidin, N-töethyl-p-toluidin, N-Aethyl-m-toluidin und dergl· und amine .wie Anilin, o-, m-^rund p-Toluidin, Diphenylaminj a-Kaphthylamin; o-, m-, p-Blphenylylamin und dergl. ein·

Die erfindungsgemäesen Verbindungen der Formel (II), worin X ein Schwefelatom ist, R ein Wasser stoff atom, und 1 oder mehrere der Beste H* ein Acylröst ist, welcher einer Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie oben beschrieben, entspricht, können durch Acylieren der entsprechenden Verbindung, worin jeder der R*-Reste Wasserstoff darstellt, hergestellt werden unte% Verwendung des aur Acylierung von Verbindungen der Formel (II), worin X ein Sauerstoffatom und H und R* Wasserstoff-

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atome sind, beschriebenen Verfahrens»

..Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und (II),worin R und X die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben, haben, und die Reste R¹ in den 3· und/oder 4*- Stellungen des Psicoseteils Acylreste darstellen, weiche Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren entsprechen, und die restlichen Reste R^f Wasserstoff atome sind, können auch folgendermassen hergestellt werden· Eine Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und jeder der Reste R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, wird mit zumindest 2 molaren Anteilen (zumindest 3 molaren Anteilen, wenn R Wasserstoff und X Schwefel ist) Triphenylmethylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines tert. Amins wie oben beschrieben, versetzt, um den entsprechenden 1*, 6*-Di-triphenylmethyl~ fither zu ergeben (im Falle einer Verbindung der Formel (II) worin R Wasserstoff und X Schwefel ist, erhält man den 1*, 6' -Di-TJriphenylmethylather der entsprechenden 6-Triphenylmethylmercaptoverbindung). Der so erhaltene Triphenylmethyläther wird dann mit dem zweckentsprechenden Säurearihydrid oder -halogenid unter schon beschriebenen Bedingungen acyliert· Bei Verwendung äquimolarer Anteil© des Acylierungsmittels und dee Triphenylmethyläthers erhält man ein Gemisch def entsprechenden 3*-Monoacylafund 4'-MOnOaCyIa^-Je, , s -Gemisch unter Verwendung Üblicher Methoden in seine

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Bestandteile getrennt werden kann, beispieleweise mittels Gegenstromverteilung in einem entsprechenden Lösungsmittel· system. Werden zumindest zwei' molare Anteile Acylierungsmittel per Mol Triphenylmethylather verwendet, erhält man das entsprechende 3*, 4^t-Dlacylatv Wird das 3*- oder 4*~ Monoacylat, welches, wie qben beschrieben,'hergestellt wurde, weiter acyliert unter Verwendung eines andern Acylierungs· mittels als desjenigen zur Herstellung des Monoacylats, so erhalt man die 3*, 4^f-Diacylate, worin die beiden Acyl· reste verschieden sind«

Die 3^f-Monoacylat-, 4*-Monoacylat und 3¹, 4^f-Diacylat-triphenylmethylather, welche so erhalten werden, können dann beispielsweise hydrogenolysiert werden, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle, -um die Triphenylmethylreste zu entfernen und die gewünschten Verbindungen der Formeln (I) oder (II) zu ergeben, worin R und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und 1 oder beide der Reste R* in den 3'- und 4'-Stellungen des Psicoseteils Acylreste darstellen, welche einer Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoff carbonsäure entsprechen, und die restlichen Reste R* Wasserstoff atome sind* Die so erhaltenen Verbindungen können selber unter den oben beschriebenen Bedingungen weiter acyliert werden, unter Verwendung von Acylierungsmlttelh, welche verschieden sind von denjenigen ,welche sur Acylierung der Oxyroste in d#n 3*· und

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4'-Stellungen verwendet wurden, wodurch erfindungsgemüsse acylierte Verbindungen hergestellt werden, worin die Acyl- * reste in den 3⁽- und/oder 4*-Stellungen verschieden sind von denjenigen in den restlichen Stellungen des Moleküls*

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin R und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und R* einen Aeylrest wie oben definiert darstellt, können auch dadurch hergestellt werden, dass ein Halogenquecksilberderivat von Purin oder ein Halogenquecksilber-

, einem derivat von/ Purin folgender Formel , .

• ■■"■ .;■. '.-■■- R ■-■"■ :"■■ '··''' "X ■ . ''■·." ·

wtt

Il TCH , . - (IV)

worin R und X die oben beschriebene Bedeutung haben« mit einem Teträacylat von D-Psicofuranosylhalogenid, worin der Acylreat einer Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoff carbonsäure entspricht, in Gegenwart eines inerten jjs\mgsmittels versetzt wird· Die Reaktion wird zwe~ckmässigerweisö durchgeführt, indem die zu reagierenden Stoffe in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels auf eine Temperatur zwischen 50 - oa. 150°C «rhitet werden· Die Reak-

-fr

tionszeit kann ait der -vnrwemietea Reaktionstemperatur variieren« bewegt sich üblicherweise jedoch zwischen 1 bis es:· 3 Stunden· Die inerten Lösungsmittel, welche verwendet werden können, sind solche Lösungsmittel, die inert bleiben, d.h# mit keinem der wesentlichen Reaktionsbestandteile unter den Reaktionsbedingungen in Reaktion treten. Solche Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Decalin, Kohlenstofftetrachlorid und dergl. Wenn der Rest R im Purin der Formel _y (XV), das-als Ausgangsstoff verwendet wird, ein Wasserstoffatom darstellt, ist es vorzuziehen, wenn auch nicht wesentlich, dass die erwähnte Verbindung zuerst in den entsprechenden niedrigen Aralkyläther übergeführt wird, um dann den so erhaltenen Aether beim oben beschriebenen Verfahren zu verwenden· Der niedrige Aralkylrest kann daraufhin entfernt werden, z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Holzkohle, um den freien Oxy- oder den freien Mercaptorest vL eder herzustellen·

Die aus der obigen Reaktion erhaltenen Verbindungen können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) oder (II) umgesetzt werden, worin R* ein Wasserstoffatom darstellt, indem sie mittels' oben beschriebenem Verfahren deacyliert werden*

Die Purine der Formel (IV), welche bei der oben beschriebenen Reaktion als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind dem Fachmann wohlbekannt und können durch übliche Ver-

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fahren hergestellt werden. Die 6-Alkoxypurine (IV, R - Alkyl, X · O) und 6-AraIkoxypurine (IV, R« Aralkyl, X-O) können dadurch erhalten werden» dass 6-Chlorpurin ^"Bendich et al,, J,Am.Chem»Soc, 76, 6073, (1954) Jf mit einem Alkalixnetallderivat versetzt wird, z.B. mit dem Natriumderivat eines entsprechenden Alkanols oder Aralkanols. Die 6-A1-koxypurine und 6-Aralkoxypurine können auch erhalten werden/' durch Acylierung und Cyclisierung der entsprechenden 6-Λ1-koxy- und 6-Aralkoxy«4,5-d !aminopyrimidine geinäss dem durchr Traube, Berichte, 33, 3035 (1900) beschriebenen Verfahren.

. Die 6-Alkylmercaptopurine {IV, R »

X · S) und die 6-Aralkylmercaptopurine (IV, R - Aralkyl, X-S) können dadurch hergestellt werden, dass 6-Morcaptopurin (U.S,-Patent No· 2 724·711) gemäss dem durch.Albert •und Brown, J. Chenw Soc. (1954) für die _;Upase'c3ung von 2-Mercaptop^rln in 2-Methylmercaptopurin beschriebenen Verfahren alkyliert oder aralkyliert wird·

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tetraacylate von D-Psicofuranosylhalogenid für die oben beschriebene Reaktion können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden· So wird bei Anwendung des von Fischer, Berichte, 44, 1899 (1911) beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Tetraacetylglucosylbromid D-Psicose in das Pentaacylderivat umgesetzt, indem es mit eln^m entsprechenden Anhydrid oder saurehalogenid irxagiert wird und das Pentaacyl wird mit einem entsprechenden Wasserstoffhalogenid

BAD ORIGINAL

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bei einer Temperatur von .ca, O⁰C versetzt, um das gewünschte Tetraacylat von D-Psicofuranosylhalogenid zu erhalten· Die Halogenquecksilberderivate von Purin oder die Purine der Formel (IV), welche als Ausgangsstoffe bei obiger Reaktion verwendet werden, können hergestellt werden durch Versetzen eines Quecksilberhalogenide mit Purin oder einem Purin der Formel (IV) unter Verwendung des von Davoll und Lowy (oben) beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Chlorquecksilberderivate von 6-Acetamlbpurin und 6-Benzamidopurin* .

_L. - Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, worin X ein Schwefelatom darstellt und R ein niedriger Alkyl« oder niedriger Aralkylrest, indem letztere Verbindungen katalytisch entschwefelt werden, beispielsweise mit einem Raney Nickel Katalysator in Gegenwart eines neutralen, nicht halogenieren Lösungsmittels, vorzugsweise Methanol, Aethanol, Propanol und dergl. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur durchgeh ■ führt· Das gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden isoliert werden, indem der Katalysator mittels Filtration und Einengendes Filtrate sur Trockne entfernt wird« Obwohl es möglich ist, ale Ausganges toff e in der obigen Reaktion Verbindungen der Formel -(II) ssu verwenden, worin X e;Ln Schwefelatom darstellt, R

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ein niedriges Alkyl oder niedriges Aralkyl und zumindest einer der Beste R* einen Acylrest darstellt» werden vorzugsweise Ysrbindungen verwendet, worin alle Reste R* Wasserstoff« atome darstellen. Enthält die Ausgangsverbindung (II) eia- ·-

«· oder mehr Acylreste im Pslcosetell fd*h· ein oder mehr der Reste R* stellen Acyl dar1, wird die erwähnte Verbindung deacyliert, zumindest teilweise ₉ unter den Bedingungen der Entschwefelung und das gewünscht© Produkt wird nur schwer vom erhaltenen Gemisch abgetrennt»

Es ist deshalb hervorzuheben, dass die Verbindüngen der Formel (I) aus 6-Amino«9~D«psicofuranosylpurin (III) unter Anwendung folgender Reaktionsfolge erhalten werden können· Die Verbindung 6-Amino»9rO-psicofuranosyl-

purin wird mit salpetriger Säure wie oben beschrieben versetzt ρ um e-Oxy-Sf-D-psicofuranosylpurin eu erhalten £"Hi R_ · K, X « ö_f R¹ ·· H_-Z ♦ Letztere Verbindung kann dann in da© entsprechende Tetraacylat umgesetzt werden /""II; R » H, X « ■ O₁ R^f · ACyI₁WIe oben definiert^/? unter Verwendung oben b«<* _tschriebener Verfahren_? und das Tetraacylat wird dann mit. Phosphprpentasulfid in Gegenwart eine» tert» Amins versetzt_& unter H^#T«rendung der beschriebenen Verfahren ₍ um daa ent- _T sprechende T«traacylat von S-Mercapto-S-D-psicofurafioeyl- ^ purin .^*Hl R · H, X * S₈ R* » Acyl_Ä7 zu erhalten· Letater#£ Verbindung kasm_t wenn gewünschte" mit ein®m Alkyl« odes· Aralkylhalogenid gemäss oben besshriebenea Verfahren deacy«*

ORIGINAL . .-"

80S803;;/0722 - ;■'^;

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liert werden, vorzugsweise wird sie aber ohne Deacylierung mit einem Alkyl*· oder Aralkylhalogenid unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens vorsetzt, um das entsprechende 6-Alkylmercapto- oder e-Aralkyimercapto-S-D-psicofuranosyl-

zu ergeben

purin /"Hj R ■ Alkyl oder Aralkyl, X-S und R· - YiJf,

Deacylierung tritt unter Alkylierungsbedingungen ein· Die

so erhaltene substituierte Mercaptoverbindung wird dann wie oben beschrieben, katalytischer Entschwefelung unterzogen, um die gewünschte Verbindung (I) au erhalten.

Die neuen erfindungsgoraässen Verbindungen können bei ihrer Verwendung in der Therapie mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern verbunden und als Tabletten» Pulver oder Kapseln verarbeitet oder in

Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert werden zu.oraler oder parent oraler Anwendung *

Die nachstehenden Beispiele illustrieren das Vorfahren und die Produkte der vorliegenden Erfindung, sollen aber nicht als begrenzend aufgefasst werden· Beispiel ίt ö-Qxy-^-D-psicofuranosylpurin·

Zu einem Gemisch von 20 gf (0,072 KoI) von 6-Amino-9-Dipsicofuranosylpurin und 84 gr* (0,366 Mol) Bariumnitrit in 2000 ml Wasser, welches bei 25⁰C gehalten wird, werden 40 ail Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wird während weiterer 24 Stunden bei 25°C gehalten bevor es mit 52 gt (0,366 Mol)jwaBSerfreiem Natriumsulfat vereetzt wird* Das

• 1»

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JtO

erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat auf ©in pH von 7,0 eingestellt durch vorsichtige Zugabe von 2-N-Kali-» laugelösung. Das neutralisierte Filtrat wird während 2 Stunden, mit 100 gjf aktivierter Holzkohle {Darco G-60) gerührt

. und die Holzkohle dann mittels Filtrierung isoliert· Die Holzkohle wird durch Kochen mit 9Q$igem wässrigem Aceton während 10 Minuten extrahiert. Die entstehende Suspension wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 125 ml eingeengt. Die so erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und der so erhaltene Rückstand

r^:au3 Wasser umkristallisiert* So erhält man 6-0xy-9-D-psicofuranosylpurin in Form einer weissen Festsubstanz mifc Smp. von 162⁰C, Das ultraviolette Absorptionsspektrum der Verbindung in Lösung in 0,01 H Salzsäure zeigte ein Max. bei 250 ra/u (a « 40,6)j das ultraviolette Absorptionsspektrum der Verbindung in Löäung in 0,01 fj Natronlauge zeigte ein Max. bei 255 m/U (a - 45,8)»
Beispiel 2-t e-Oxy-9-D-psicofuranosylpurin-tetraacetat ·

Zu einem Gemisch von S gr (0,0277 Mol) von 6-Amino-9-D-psicofuranosylpurin und 21 gr (0,0915 Mol) Barium-

nitrit in SOO s& Wasser, in Eis gekühlt, werden 10 ml· Essigsäure zugesetzt« Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur (pa. 20°C) stehen gelassen und dann mit 13 g^ Natr^umsulfat versetzt* Die sich Abtrennende Festsubstanz wird mittels Filtrierung isoliert« Das Filtrat wird auf ein pH von 7,0 eingestellt durch Zugabe von wässriger Natrpnlauge-

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lösung und die erhaltene Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand wird durch Zugabe von 10 ad Butanol getrocknet und das Lösungemittel im Vakuum destilliert· Der trockene Rückstand wird dann in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst· Die Lösung_wird in Eis gekühlt und mit 60 jxtl Esaigsäureanhydrid verWtat. Das Gemisch wird während weiterer 2,5 Stunden in Eis gekühlt bevor es filtriert wird« Das FiItrat wird während 3 Tagen bei 0⁰C gehalten, worauf 12 gr zerbröckeltes Eis zugegeben werden und die Lösung während 3 Stunden bei 5⁰C gerührt wird· Die entstandene Lösung wird im Vakuum zur 'Trockne eingeengt und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert· Der Qhloroformextrakt wird mitWasser gewaschen» dann mit 0,03 M Schwefelsäure und Über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet« Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeenrrt. Der Rückstand (1,75 gr) wird 1000 öebertragungen in einem Craig Gegenetromverteilungsapparat unterzogen unter Verwendung des Lösungsmittelsystems n-Butanol ; Wasser ί Cyclohexan im Volumenverhältnis von 40 ι 50 : 10. Di« Röhren, welche das Konaentrationsmaximum bei K * 0,82 !enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingeengt· So erhält man e-Oxy-S-D-psicofuranosylpurin-tetraacetat in Form ebner kristallinen Featsubstanz mit 3mp. 216 - 217⁰C. Das ultra·" violette Spektrum der Verbindung.(gelöst in 0,01 # Schwefelsaure) meigte ein Max· bei 249 nyu ί»ί*

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ultraviolette Spektrum der Verbindung (gelöst in 0,01 if Kalilauge) zeigte ein Max· bei 2S5 m/u (a - 22,3)· Analyse bor· für C₁₉H₂₂VtQ* ^ci48|93;H,4,76$N,12,01i 0,34,30 gef. ί C,'48_S66|H,4,Q1;!?,12,24} 0,34,3t ί

In gleicher Vfeise, unter- Ersetzen von Essigsaureanhydrid durch Benzoyl-, Propionyl-, isobutyryl-_t Valeryl-^ Isovaleryl-^ tert· Butyl-ac©tyl-_t Caproyl-_f Heptan« oyl-₄ Phenylaeetyl-, Toluoyl-₉ Cyclopentyl-propionyl-, ßyciopentenylpropionyl-, Cyclohexylacetyl«, Acrylyl-, Crotonyl-, . Hex-2-yn-1-O3qrl-i und 0ct-2-yn«1»oylChlorid» Chloracatylbroinid, p-Chlorbenzoylchlorid, p-Ketboxybonsoylchlorid, Sailcyloylbromidi p^Nitrobenzoylchlorid und Cyanacetylchloridj ' $o erhült man 6-Oxy-S-D~psicofurano3ylpurin-totrabonzoat> «tetrapr&pionat_Y -tetraiaobutyrat, «^teträvalerat, -tetra-J.sovalerati -tetra-tert^-butylacetat, -tetracaproat, -tetraheptanoat» -tetraphenylacetat» -tatratoluat, tetracyclopentylpropionat, -tetracyclopentenylpropionat, -tetracyclohexylacetat_t -tetraacrylatf -tetracrotonat, -tetrahex-2-yn-1-oat* «tetraoct-2«*yn*1*oat₉ tetrachloracotat, -tetra-pchlorbenzoat, -tetra-p-mdthoxybeneoat, -totraaalicylat, . . -tetra-p-nitrpbenaoat und -tetracyanacotat· Beispiel 3 t 'fi-Mercapttt-S-B-psicofuranosylpurin-tetraacetat« Zu einem Gemisch von 9 g^ (0,019 Mol) 6-0xy»9-D-psieofuranosylpurin-tetraacetat («räe in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt), 14,3 grj (0,064 KoI) Phosphörpentasulfid % und 250 id wasserfreien Pyridine werden 2,5 »1 Wasser auge« *

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setzt und das Gemisch am Rückfluss während 4 Stunden er· hitstf das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und die über«

stehende Flüssigkeit vom festen Rückstand abdekantiert* Lets« terer wird mit 200 al kochendem !fässer extrahiert· Der Extrakt wird mit der dekantierten Flüssigkeit vereinigt und das Gemisch im.Vakuum au einer wässrigen Phase eingeengt» Der wftssrige Rückstand wird gekühlt und die sich abtrennende Feetsubstans mittels Filtrierung isoliert und-mit Alkohol und Aether fein aenaahlen bis sie farblos ist« So erhält man 5,4 gjp 6-Hercaptc«-9»D-psicofuranosylpurin~tetraacetat in Form einer farblosen Festsubstanz«

Gleicherweise wird unter Verwendung von 6-0xy-9-D-psicofuranosylpurin-tetrabenaoati, anstelle von 6-0xyft-D-palcofuranosylpurln-tetraacetat, 6*Mercapto-9-D-p3i cofuranosylpurin-tetrabenzoat erhalten· Beispiel 4: fr-Mercapto-S-D-psicofuranoeylpurin·

Eine Lösung von 3 gr 6-Morcapto-9-D-psicofurano~ sylpurintetraacetat. (gemäss Verfahren in Beispiel 3 er« halten) in 250 fof. Methanol, das suvor bei O⁰C mit Ammoniak gesättigt wurde ,.wird bei 4°C wfihrend 16 Stunden gehalten und dann Im Vakuum aur Trockne eingeengt· Dor Rückstand V.

wird in 16 Ji)I Wasser gelöst und die Lösung geimpft, um Kriatallißicrttng au veranlassen· Die eich abtrennenden Kristall« werden mittels Filtrierung isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet* Man erhält so 6*Mercapto*9«D·

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pDicofuranosylpurin in Form einer kristallinen Festsubstanz mit Sffip* 155 - 158⁰C,

Beispiel 5 t e-Methyl&ercapto-S-D-psieofurenosylpurin·

Ein Gemisch von 5 gr {0,01 β Mol) 6-Mercapto-9-D-psicofuranosylpurin, 2,27 gr {0,016 KoI) Ilethyljodid und 2( jail 5$iger wässriger Natronlaugelösung wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur (<&· 20⁰C) geschüttelt· Das unlösliche Material wird mittels Filtrierung gesammelt, mit tfassei gewaschen und getrocknet« Man erhält so 6-Kethylraercapto-9-D-psicofuranosylpurin·

Gleicherweise, unter Ersetzen von Kethyljodid durch Isobutyl-, Arayl-, Octyljodid, Benzylchlorid und Benahydrylchlorid, erhillt man 6-Isobutylmercapto-, 6-Amylraercapto-, e-Octyimercapto-, 6-Benzylmercapto und 6-Bonahydryl-" laercapto-S-D-psicofuranosylpurin·
Beispiel 6 t e-Methylmercapto-S-D-psicofuranosylpurin-

tetraacetat»

Fin Gemisch von 3,28 gr (0,01 VnI) 6-Kethylmer- . capto-S-D-psicofuranoeylpurin und 100 tnL· wasserfreiem Pyridii wird gekühlt und dann mit 50 ml. (0,537 Mol) EssigsSureanhyd*» rid versetzt· Das so erhaltene Gemisch wird während 5 Tagen bei normaler Labortemperatur stehen gelassen (ca. 20⁰C) t und dann mit 20 gr Eis versetzt und unter Kühlen während 3 * Stunden gerührt· Das erhaltene Gemisch wird unter verminder-) tem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Chloro- \ . form gelöst· Die Chloroformlösung wird mit Wasser sehen, dann mit 0,03M Schwefelsäure und'wieder mit Wasser,

BAD ORIGINAL Ä Π O flno S η ·7 η ο

bevor sie aur Trockne eingeengt wird» Man erhfilt so 6-Mothylmercapto-S-D-psicofuranosylpurin-totraacotat.

Gleichervreise, unter Verwendung von Benzoyl· chlorid anstelle von Es3ig3Sureanhydrid_f stellt man 6*Me» thylüB rcapto-9-D-pöicofuranosylpurln-tetrabenaoat her« Beispiel 7 t 9-D-Paicofuranoöylpurin·

Eine Lösung von 3,2 gr ß-Hethylraercapto^-D-psicofuranosylpurin (hergestellt gemäss Verfahren von Beispiel 5) in 100 Ml Methanol wird gerührt und am Rückfluss mit 10 gr Raneynickelkatalyaator. während 1 Stunde erhitzt· Die Lösung wird heisa durch Kieselgur (Cellte) filtriert und der Nieder» schlag mit heissem !^ethanol gewaschen. Di« Vereinigung von* Filtrat und Waschungen tdtrd-unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt« Man erhSlt so 9-D-psicofuranosylpurin, Beiapjel 8t S-D-Peicofuranosylpurin-tetraacetat.

.Unter Verwendung des In Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens, wobei aber S-D-paicofuranoeylpurin anstelle von e-MethylÄercapto-S-D-psicofuranosylpurin verwendet wird, erhalt man S-D-Psicofuranoaylpurin-tetraacetat.

BADORIOINAL

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Claims (8)

Patentanspruchs Verfahren zur Herstellung von 9-D-Psicöfuranosylpurin, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Araino-9-D-psieofuranosylpurin mit salpetriger Säure versetzt sind, m 5-0xy-9-.D-p3icofuranosylpurin zu erhalten, dass die letztere Verbindung in Gegenwart eines tert· Arains mit einem Acy- tS lierungsmlttel aus der Gruppe Säureanhydride oder Sßurehalogenide behandelt wird, welches einer Kohlenwasserstoffcar* bonsfiure- mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einer Halogenid«t niedriger Alkoxy·, Oxy-, AmIn-, Cyan-, Rhodan- oder Nitrosubstituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-12 Kohlenstoffatomen entspricht, um S-Qxy-S-D-pslcofuranosyl-· purintetraacylat zu erhalten, dass das so erhaltene Tetraacylat mit Phosphorpentasulfid in Gegenv/art eines tert. Amins umgesetzt wird, um das entsprechend· 6-Mercapto-9-D-psicofuranosylpurin-tetraacylat au erhalten, und dass die letztere Verbindung mit einem Halogenid aus der Gruppe niedriger Alkylhalogenid und niedriger Aralkylhalogenide in einem alkalischen Medium umgesetzt wird, um das entsprechende 6-substituierte Mercapto-S-D-pslcofuranosylpurln zu erhalten, wobei dieses einer katalytischer* Entschwefelung untersogen wird, um das gewünschte 9-D-Pslcofuranosylpurin zu erhalten« . , 8 0 9'8 0 3 / 0 7 2 2 · ■■..'■· 26 - . UnteransprUchei

1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ßa->-kennzeiehnet, dass das Umsetzen von 6-Amino-9-D~psico-

furanosylpurin in S-Oxy-^-D-poicofuranosylpurin dadurch erzielt wird, dass e-Amino-S-D-psicofuranosylpurin mit Bariumnitrit in verdünnter Essig3üurel83ung bei einer Temperatur von ca. 0 « ca· 30⁰C versetzt wird·

2· Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylieren von e-Mercapto-9-D-psicofuranoeylpurin-tetraacylat durch Verwendung eines Methylhalogenids durchgeführt wird« .

3« Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet! dass die Entschwefelung des 6-subatituierten Kercapto-S-D-psicofuranosylpurins durch Erhitzen der Verbindung mit Raneynickel in Gegenwart eines inerten^Lösungamittels erzielt wird·

The Upjohn Company s

Di· Vertreten B* BLUM 4 CO. ι

809803/0722 b.

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