FI80709C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara salter av 5'-metyltio-5'deoxiadenocin med laong alkylkedja innehaollande sulfonsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara salter av 5'-metyltio-5'deoxiadenocin med laong alkylkedja innehaollande sulfonsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80709C FI80709C FI854800A FI854800A FI80709C FI 80709 C FI80709 C FI 80709C FI 854800 A FI854800 A FI 854800A FI 854800 A FI854800 A FI 854800A FI 80709 C FI80709 C FI 80709C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mta
- liters
- distilled water
- sulfonate
- dissolved
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 80709
Menetelmä 5'-metyylitio-5'-deoksiadenosiinin pitkän alkyy-liketjun sisältävien sulfonihappojen kanssa muodostettujen terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien 5'-metyylitio-5'-deoksiadenosiinin (MTA) ja pitkän alkyyliketjun sisältävien sulfonihappojen välisten suolojen valmistusta, joiden yleinen kaava on 10 ©
NH
w jo 15 N 'N/°\ch2-s _ch, .rso® Π) Ό1
OH OH
20 jossa R on haarautumaton tai haarautunut 6-18 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä.
Keksintö koskee myös menetelmää näiden suolojen valmistamiseksi ja farmaseuttisia valmistemuotoja, jotka sisältävät näitä suoloja aktiiviaineosanaan.
' 25 Nämä suolat ovat terapeuttisten käyttömahdollisuuk siensa vuoksi huomattavan mielenkiintoissia.
Niillä on keskus- ja ääreisverisuonia laajentava aktiivisuus, ja niitä voidaan käyttää kliinisesti keskus-ja ääreisverisuonten ahtautumissairauksien hoitoon van- 30 huutta edeltävässä ja vanhuusiässä, jolloin verisuonien seinämässä tapahtuva ateroskleroottinen degeneroitumis-ilmiö muuttaa veren virtausta, millä on negatiiviset seuraukset mikroverenkiertoon.
Tässä yhteydessä myös verihiutaleiden kasautumista 35 ehkäisevällä aktiivisuudella on tärkeä merkitys sikäli, 2 80709 että se ehkäisee degeneroitumisen aiheuttamien vaurioiden laajenemista.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut MTA-suolat voivat olla joko injektoitavina muotoina tai oraalisesti 5 käytettävinä valmistemuotoina kuten tabletteina, pillereinä, kapseleina, hidastetusti tehoainetta vapauttavina kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavassa säilyvinä tabletteina, pulverina, siirappina, nopeavalmisteisina siirappeina, hidastetusti tehoainetta vapauttavina siirappei-10 na ja muina muotoina, joita tavallisesti käytetään lääkkeissä.
Voidaan valmistaa myös muita farmaseuttisia muotoja kuten suppositoreja, voiteita, salvoja ja tahnoja.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle MTA-suolojen 15 valmistamiseksi on tunnusomaista, että valitun sulfonihapon natriumsuola liuotetaan tislattuun veteen, MTA liuotetaan tislattuun veteen, johon on lisätty väkevää H^SO^ää, näiden kahden liuoksen annetaan reagoida keskenään MTA-sulfo-naatin saostamiseksi ja tämä suola otetaan talteen erittäin 20 puhtaana.
... Tämän keksinnön mukaisen menetelmän, valmistettujen (; - tuotteiden ja näistä saatavien farmaseuttisten valmiste- muotojen edellä luetellut sekä muut tunnusmerkit käyvät : : selvemmin ilmi seuraavassa esitetystä yksityiskohtaisesta 25 kuvauksesta ja esimerkistä, joita ei ole tarkoitettu rajoittaviksi vaan pelkästään havainnollistamaan keksintöä.
Tämän keksinnön mukaisia MTA-suoloja voidaan valmistaa helposti toimimalla seuraavien vaiheiden mukaisesti: - MTA:n valmistus; 30 - valitun sulfonihapon natriumsuolan valmistus; - MTA-suolan saostaminen saattamalla edellisten vaiheiden liuokset kosketukseen keskenään; - MTA-suolan suodatus ja kuivaaminen.
MTA- valmistetaan edullisesti hakijan esittämällä - ; 35 menetelmällä (US-patentti 4 454 122), jossa S-adenosyyli- metioniinin suhteen rikastetuille leivontahiivan soluille suoritetaan lyysi etyyli- tai metyyliasetaatilla, liuos 3 80709 väkevöidään tyhjiössä 35 - 40°C:ssa, S-adenosyylimetio-niini hydrolysoidaan keittämällä palautusjäähdyttäen, pH säädetään arvoon 7 ja lopuksi liuos jäähdytetään 0-5° C:seen ja saostunut MTA otetaan talteen.
5 Sulfonihapon natriumsuolat valmistetaan edullisesti menetelmällä, jonka hakija on kuvannut italialaisessa patenttihakemuksessa 20940 A/84; mainitun menetelmän mukaan vastaavia bromialkaaleja, joihin on lisätty vettä ja alkoholia, käsitellään natriumsulfiitilla keittä-10 mällä palautusjäähdyttäen. Reaktioyhtälön RBr + Na2SO^ •---^ RS03Na + NaBr mukaan tapahtuvan reaktion päättymisen jälkeen tuoteseos laimennetaan tislatulla vedellä, kuumennetaan kunnes liukeneminen on täydellinen ja kiteytetään 15 15°:ssa. Tuote erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja sitten asetonilla, suspendoidaan asetoniin ja kuumennetaan, jotta rasva-alkoholisivutuote saadaan uutetuksi pois. Tuote jäähdytetään, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan tyhjiössä.
20 MTA-suola valmistetaan seuraavalla menetelmällä: - valitun sulfonihapon natriumsuola liuotetaan minimimäärään tislattua vettä, mahdollisesti lämmittäen 35 -60°C:n lämpötilaan liukenemisen edistämiseksi, sulfonaatti-moolia kohti käytettyjen täsmällisten vesimäärien ollessa 25 seuraavat: 3 litraa heksaanisulfonaatille, 10 litraa oktaanisulfonaa-tille 15 litraa dekaanisulfonaatille, 20 litraa dodekaani-sulfonaatille, 30 litraa tetradekaanisulfonaatille 40 litraa heksadekaanisulfonaatille ja 50 litraa oktadekaani-30 sulfonaatille; - MTA liuotetaan tislattuun veteen, joka sisältää rikkihappoa, mahdollisesti kuumentaen 40 - 60°C:n lämpötilaan, tislatun veden määrän ollessa noin 3 litraa moolia kohti MTA-ta ja rikkihapon määrän ollessa noin 0,5 moolia MTA:n 35 yhtä moolia kohti; 4 80709 - 15 - 25°C:seen jäähdytetty MTA-liuos lisätään samalla sekoittaen sulfonihapon natriumsuolan liuokseen 35 - 60 v:n lämpötilassa, jolloin kumpaakin reagenssia käytetään ekvimolaariset määrät, seosta sekoitetaan ja samanaikai- 5 sesti jäähdytetään 15 - 25°C:n lämpötilaan 0,5 - 20 tunnin ajaksi, edullisesti 3-4 tunnin ajaksi, muodostuneen MTA-suolan amorfisen muodon muuttamiseksi mikrokiteiseen muotoon; - MTA-suola erotetaan edullisesti painesuodatuksella tai 10 linkoamalla, se pestään tislatulla vedellä huolellisesti ja kuivataan tyhjiössä käyttäen alle 1 mmHg:n painetta 40°C:n lämpötilassa.
Saanto vaihtelee 80 %:sta 95 %:iin riippuen suola-tyypistä; saadun suolan puhtaus on yli 99 %.
15 Esimerkki 1 MTA-heksaanisulfonaatin valmistus 18,85 kg (100 moolia) natriumheksaanisulfonaattia liuotetaan 300 litraan tislattua vettä 40°C:ssa.
29,7 (100 moolia) MTArta liuotetaan erilliseen 20 300 litran erään tislattua vettä, joka sisältää 4,9 kg (50 moolia) väkevää rikkihappoa. Seos kuumennetaan 50°C:seen liukenemisen edistämiseksi ja jäähdytetään sitten 20°C:seen.
Viimeksi mainittu liuos lisätään samalla sekoittaen 25 natriumheksaanisulfonaattiliuokseen ja seos jäähdytetään 20°C:seen.
Seosta sekoitetaan 3 tuntia. Muodostuu kiteinen sakka, ;; joka erotetaan suodinpuristimessa ja pestään 50 litralla tislattua vettä. Emäliuokset otetaan talteen ja väkevöi-30 dään 100 litran tilavuuteen.
Tämä väkevöite jäähdytetään 20°C:seen ja sitä sekoitetaan 3 tuntia.
Saadaan valkoinen mikrokiteinen sakka, joka erotetaan painesuotimella ja pestään 100 litralla tislattua vettä.
35 Näin saatuja kahta sakkaa pidetään tyhjiökuivai- 5 80709 messa 40°C:ssa ja 0,5 mmHgrn jäännöspaineessa, kunnes tuotteen kosteus on 2 %.
Saadaan 37 g valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: 5 MTA 63 % heksaanisulfonihappo 35 % H20 2 %
Saanto 79,9 %.
Tuote on valkoisena jauheena, joka on suhteellisen 10 niukkaliukoinen veteen mutta liukenee metanoliin ja etanoliin.
HPL-analyysissä (kolonni PARTISIL 10 SCX, eluentti 0,2 M ammoniumformaatti, pH 4, läpivirtaus 1 ml/min) tuotteella on yksittäishuippu retentioajalla 350 sekuntia; 15 tämä vastaa tarkasti perus-MTA:n huippua.
Alkuaineanalyysi: yhdiste C^-jH^N^O^S.C^H^O^S
N C H
laskettu, % 15,1 44,05 6,3 20 saatu, % 15,1 44,1 6,4
Tuotteen UV-spektrissä (3 mg 100 mlrssa 1 N H2SO^) on absorptiomaksimi kohdassa 257 nm, jolloin = 321.
Esimerkki 2 MTA-oktaanisulfonaatin valmistus 25 21,65 kg natriumoktaanisulfonaattia (100 moolia) liuotetaan 1000 litraan tislattua vettä 40°C:ssa.
Noudatetaan esimerkin 1 menettelyä, kunnes tuote on täysin kuiva. Saadaan 40 kg valkoista jauhetta, jolla on analyysin mukaan seuraava koostumus: 30 MTA 59,3 % oktaanisulfonihappo 38,7 % H20 2 %
Saanto 81,4 %.
Tuote on valkoisena jauheena, joka on suhteellisen 35 niukkaliukoinen veteen mutta liukenee metanoliin ja etano- 6 80709 liin.
HPLC-analyysissä (kolonni PARTISIL 10SCX, eluentti 0,2 M ammoniumsulfaatti, pH 4, läpivirtaus 1 ml/mil) tuotteella on yksittäishuippu retentioajalla 350 se-5 kuntia, mikä vastaa tarkasti perus-MTA:ta.
Alkuaineanalyysi: yhdiste cnHi5N503S,C8H18°3S
N C H
laskettu, % 14,25 46,4 6,8 saatu, % 14,3 46,5 6,8
Tuotteen UV-spektrissä (3 mg 100 ml:ssa IN H^O^H on absorptiomaksimi kohdassa 257 nm, jolloin E^% = 302. Esimerkki 3 15 MTA-dekaanisulfonaatin valmistus 24,45 kg natriumdekaanisulfonaattia (100 moolia) liuotetaan 1500 litraan tislattua vettä 40°C:ssa.
Seurataan esimerkin 1 menettelyä, kunnes tuote on täysin kuiva. Saadaan 44,5 kg valkoista jauhetta, jolla 20 analyysin mukaan on seuraava koostumus: MTA 56,1 % dekaanisulfonihappoa 41,9 % H2° 2 %
Saanto 85,6 % 25 Tuote on valkoisena jauheena, joka on niukkaliukoi- nen veteen mutta liukenee metanoliin ja etanoliin.
HPLC-analyysissä (kolonni PARTISIL 10SCX, eluentti 0,2 M ammoniumformaatti, pH 4, läpivirtaus 1 ml/min) tuotteella on yksittäishuippu retentioajalla 350 sekun-30 tia, joka vastaa tarkasti perus-MTA:n huippua.
Alkuaineanalyysi: yhdiste cnH^5N503S,c^oH22°3S
N C H
laskettu, % 13,5 48,5 7,2 saatu, % 13,5 48,5 7,1 3 b
Tuotteen UV-spektrissä (3 mg 100 ml:ssa IN H2SO^) 7 80709 absorptiomaksirai kohdassa 257 nm, jolloin E^% = 286.
Esimerkki 4 MTA-dodekaanisulfonaatin valmistus 27,25 kg natriumdodeksaanisulfonaattia (100 moolia) 5 liuotetaan 2000 litraan tislattua vettä 40°C:ssa.
29,7 kg (100 moolia) MTA:ta liuotetaan erikseen 300 litraan tislattua vettä, joka sisältää 4,9 kg (50 moolia) väkevää rikkihappoa.
Seos kuumennetaan 50°C:seen liukenemisen edistämiseksi 10 ja jäähdytetään sitten 20°C:seen.
Tämä viimeksi mainittu liuos kaadetaan samalla sekoittaen natriumdodekaanisulfonaattiliuokseen ja seos jäähdytetään 20°C:seen. Sitä sekoitetaan 3 tuntia.
Saadaan mikrokiteinen valkoinen sakka, joka suodate-15 taan painesuotimella ja pestään 100 litralla tislattua vettä.
Näin saatu sakka kuivataan tyhjiökuivaimessa 40°C:ssa ja 0,5 mmHg:n jäännöspaineessa, kunnes tuotteen jäännös-kosteus on 2 %.
20 Saadaan 49,2 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: MTA 53,2 % dodekaanisulfonihappo 44,8 % H20 2 % 25 Saanto 89 %.
Tuote on valkoisena jauheena, joka on liukenematon veteen mutta liukenee metanoliin, etanoliin ja 2:1 meta-noli/kloroformiseokseen. HPLC-analyysissä (kolonni PARTISIL 10SCX, eluentti 0,2 M ammoniumformaatti, pH 4, läpivir-30 taus 1 ml/min) tuotteella on yksittäishuippu retentio-ajalla 350 sekuntia, joka vastaa tarkalleen perus-MTA:n huippua.
Alkuaineanalyysi: yhdiste C. .H.-NcO-S-C^H-JO-S
11 1j j j LZ Z o j
35 N C H
laskettu, % 12,8 50,4 7,6 saatu, % 12,8 50,3 7,7 8 80709
Tuotteen UV-spektrissä (3 mg 100 mlrssa IN H2SO^) on absorptiomaksimi kohdassa 257, jolloin E1ft = 271.
Esimerkki 5 MTA-tetradekaanisulfonaatin valmistus 5 30,05 kg natriumtetradekaanisulfonaattia (100 moolia) liuotetaan 3000 litraan tislattua vettä 50°C:ssa.
Seurataan esimerkin 4 menettelyä, kunnes tuote on täysin kuiva. Saadaan 52,9 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraava koostumus: 10 MTA 50,6 % tetradekaanisulfonihappoa 47,4 % H20 2 %
Tuote on valkoisena jauheena, joka on liukenematon veteen mutta liukenee metanoliin, etanoliin ja 2:1 me-15 tanoli-kloroformiseokseen.
HPLC-analyysissä (kolonni PARTISIL 10 SCX, eluentti 0,2 M ammoniumformaatti, pH 4, läpivirtaus 1 ml/min) tuotteella on yksittäishuippu retentioajalla 350 sekuntia, joka vastaa tarkalleen perus-MTA:n huippua.
20 Alkuaineanalyysi: yhdiste C-qH^Nj-O^S.C^H^qO^S
N C H
[ laskettu, % 12,2 52,1 7,9 saatu, % 12,1 52,1 7,9 25 Tuotteen UV-spektrissä (3 mg 100 mltssa IN ^SO^) on absorptiomaksimi kohdassa, 257 nm, jolloin E^% = 258.
Esimerkki 6 MTA-heksadekaanisulfonaatin valmistus 32,85 kg natriumheksadekaanisulfonaattia (100 moolia) 3Q liuotetaan 4000 litraan tislattua vettä 60°C:ssa.
Seurataan esimerkin 4 menettelyä, kunnes tuote on täysin kuiva.
Saadaan 56,7 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin mukaan on seuraaja koostumus: 9 80709 ΗΤΑ 48,2 t heksadekaanisulfonihappoa 49,8 % h2°
Saanto 94 %.
5 Tuote on valkoisena jauheena, joka on liukenematon veteen mutta liukenee metanoliin, etanoliin ja 2:1 me-tanoli-kloroformiseokseen.
HPLC-analyysissä (kolonni, PARTISIL 10 SEX, elu-entti 0,2 M ammoniumformaatti, pH 4, läpivirtaus 1 ml/min) 10 tuotteella on yksittäishuippu retentioajalla 350 sekuntia, joka vastaa tarkasti perus-MTA:n huippua.
Alkuaineanalyysi: yhdiste C^H^^N^O^S.C^gH^^O^S
N C H
laskettu, % 11,6 53,7 8,2 15 saatu, % 11,6 53,6 8,2
Tuotteen UV-spektrissä (3 mg 100 ml:ssa IN H2S04^ on absorptiomaksimi kohdassa 257 nm, jolloin = 246. Esimerkki 7 MTA-oktadekaanisulfonaatin valmistus 20 25,65 kg natriumoktadekaanisulfonaattia (100 moolia) liuotetaan 5000 litraan tislattua vettä 60°C.
Seurataan esimerkin 4 menettelyä, kunnes tuote on täysin kuiva.
Saadaan 60 kg valkoista jauhetta, jolla analyysin 25 mukaan on seuraava koostumus: MTA 46,1 % oktadekaanisulfonihappo 51,9 % H20 2 %
Saanto 95 %.
30 Tuote on valkoisena jauheena, joka on liukenematon veteen, heikosti liukoinen metanoliin ja etanoliin ja liukenee 2:1 metanoli-kloroformiseokseen.
HPLC-analyysissä (kolonni PARTISIL 10 SCX, eluentti 0,2 M ammoniumformaatti, pH 4, läpivirtaus 1 ml/min) tuot-35 teella on yksittäishuippu retentioajalla 350 sekuntia.
10 80709 joka vastaa tarkasti perus-MTA:n huippua.
Alkuaineanalyysi: yhdiste C^H^Nj-O^S.C^gH^gO^S
N C H
laskettu, % 11,1 55,1 8,5 5 saatu, % 11,2 55,2 8,5
Tuotteen UV-spektrissä (3 mg 100 mlrssa IN B^SO^) on absorptiomaksimi kohdassa 257 nm, jolloin = 235. Esimerkki 8 10 Ruoansulatuskanavassa liukenevien tablettien valmistus a) 200 mg:n tabletti sisältää: MTA-oktadekaanisulfonaattia, 434 mg joka vastaa perus-MTA-määrää 200 mg verkkoutettua karboksimetyyliselluloosaa 50 mg 15 magnesiumstearaattia 10 mg mikrokiteistä selluloosaa, niin että kokonaismääräksi tulee 600 mg b) 200 mg:n tabletti sisältää: 20 MTA-dodekaanisulfonaattia 376 mg • - joka vastaa perus-MTA-määrää 200 mg maissitärkkelystä 80 mg polyvinyylipyrrolidonia 20 mg magnesiumstearaattia 10 mg 25 c) 200 mg:n tabletti sisältää: MTA-heksadekaanisulfonaattia 415 mg joka vastaa perus-MTA-määrää 200 mg natriumkloridia 100 mg polyvinyylipyrrolidonia 20 mg 30 maissitärkkelystä, niin että kokonaismääräksi tulee 650 mg
Esimerkki 9
Ruiskeliuosten valmistus
Lyofilisoitu ampulli sisältää: MTA-heksaaniuslfonaattia 79,4 mg 35 11 80709 joka vastaa perus-MTA-määrää 50 mg mannitolia 100 mg
Liuotinampulli sisältää sitraattipuskuria niin että saadaan pH 5 5 kahdesti tislattua vettä kokonaismäärään 5 ml
Esimerkki 10
Oraalisesti käytettävän kertaliuoksen valmistus Pullo sisältää: MTA-heksaanisulfonaattia 159 mg 10 joka vastaa perus-MTA-määrä 100 mg sakkaroosia 100 mg maku- ja säilöntäaineita kahdesti tislattua vettä kokonaismäärään 10 ml
Esimerkki 11 15 Kapselien valmistus 100 mg:n kapseli sisältää: MTA-oktadekaanisulfonaattia 217 mg joka vastaa perus-MTA-määrää 100 mg sokerikiteitä 200 mg 20 Esimerkki 12
Kapselien valmistus 100 mg:n kapseli sisältää: MTA-heksadekaanisulfonaattia 207,5 mg joka vastaa perus-MTA-määrää 100 mg 25 mannitolia 50 mg laktoosia 50 mg magnesiumstearaattia 12 mg
Esimerkki 13 Suppositorien valmistus 30 200 mg:n suppositori sisältää: MTA-oktadekaanisulfonaattia 434 mg joka vasaa perus-MTA-määrää 200 mg suppositorimassaa kokonaismäärään 2500 mg
Claims (5)
1. Menetelmä 5’-metyylitio-5'-deoksiadenosiinin (MTA) ja pitkän alkyyliketjun sisältävien sulfonihappojen 5 välisten terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) Θ N H · 03 o ch c pm © / \ CH2—S-CH3 -RSO (I) ipi
15 OH OH jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 6 - 18 hiiliatomia, tunnettu siitä, että valitun sulfonihapon natriumsuola liuotetaan tislattuun veteen, MTA liuotetaan tislattuun veteen, johon 20 on lisätty väkevää H2 S04, nämä kaksi liuosta saatetaan reagoimaan keskenään MTA-sulfonaatin saostamiseksi ja viimeksi mainittu suola otetaan talteen erittäin puhtaana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulfonihapon natriumsuola 25 liuotetaan lämpötilassa 35 - 60°C ja että suolamoolia kohti käytetään seuraavat vesimäärät: 3 litraa heksaanisul-fonaatille, 10 litraa oktaanisulfonaatille, 15 litraa de-kaanisulfonaatille, 20 litraa dodekaanisulfonaatille, 30 litraa tetradekaanisulfonaatille, 40 litraa heksade- 30 kaanisulfonaatille ja 50 litraa oktadekaanisulfonaatille.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että MTA liuotetaan lämpötilassa 40 - 60°C tislatun veden ja H2S0:n seokseen, joka sisältää 2 litraa vettä ja 0,5 moolia H2S04 MTA:n yhtä moolia koh- 35 ti. 13 80709
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lisäämällä 15 - 25°Creen jäähdytetty MTA-liuos sulfonihapon natriumsuolaliuokseen lämpötilassa 35 - 60° C samalla se- 5 koittaen, jolloin kumpaakin reagenssia käytetään ekvi-molaariset määrät, ja että seosta pidetään sekoituksen alaisena ja jäähdytettynä lämpötilaan 15 - 25°C 0,5 - 20 tuntia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että MTA otetaan talteen suodattamalla paineen avulla tai linkoamalla, minkä jälkeen MTA pestään tislatulla vedellä ja kuivataan tyhjössä lämpötilassa 40° C. 14 80709
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2393184 | 1984-12-06 | ||
| IT23931/84A IT1177373B (it) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854800A0 FI854800A0 (fi) | 1985-12-04 |
| FI854800A FI854800A (fi) | 1986-06-07 |
| FI80709B FI80709B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80709C true FI80709C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=11210968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854800A FI80709C (fi) | 1984-12-06 | 1985-12-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara salter av 5'-metyltio-5'deoxiadenocin med laong alkylkedja innehaollande sulfonsyror. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973678A (fi) |
| EP (1) | EP0184248B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61140599A (fi) |
| KR (1) | KR900006238B1 (fi) |
| AR (1) | AR241708A1 (fi) |
| AT (1) | ATE45163T1 (fi) |
| AU (1) | AU574247B2 (fi) |
| CA (1) | CA1270482A (fi) |
| DE (1) | DE3571989D1 (fi) |
| DK (1) | DK164323C (fi) |
| ES (1) | ES8606384A1 (fi) |
| FI (1) | FI80709C (fi) |
| IT (1) | IT1177373B (fi) |
| MX (1) | MX5721A (fi) |
| NO (1) | NO162861C (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
| JPS61171423A (ja) * | 1985-01-24 | 1986-08-02 | Advance Res & Dev Co Ltd | 抗う蝕乃至抗歯周症剤 |
| IT1188178B (it) * | 1985-07-05 | 1988-01-07 | Bioresearch Spa | Sali della citidin-difospocolina particolarmente idonei per uso orale |
| IT1251160B (it) * | 1991-08-07 | 1995-05-04 | Bioresearch Spa | Impiego di composti adenosinici nel trattamento dell'ischemia |
| EP1190277B1 (en) | 1999-06-10 | 2009-10-07 | AlliedSignal Inc. | Semiconductor having spin-on-glass anti-reflective coatings for photolithography |
| US6824879B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-11-30 | Honeywell International Inc. | Spin-on-glass anti-reflective coatings for photolithography |
| EP1472574A4 (en) | 2001-11-15 | 2005-06-08 | Honeywell Int Inc | ANTI-REFLECTIVE COATINGS DESIGNED TO BE INSTALLED BY ROTATION FOR PHOTOLITHOGRAPHY |
| US8053159B2 (en) | 2003-11-18 | 2011-11-08 | Honeywell International Inc. | Antireflective coatings for via fill and photolithography applications and methods of preparation thereof |
| US8642246B2 (en) | 2007-02-26 | 2014-02-04 | Honeywell International Inc. | Compositions, coatings and films for tri-layer patterning applications and methods of preparation thereof |
| US8557877B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-10-15 | Honeywell International Inc. | Anti-reflective coatings for optically transparent substrates |
| US8864898B2 (en) | 2011-05-31 | 2014-10-21 | Honeywell International Inc. | Coating formulations for optical elements |
| JP6803842B2 (ja) | 2015-04-13 | 2020-12-23 | ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッドＨｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ． | オプトエレクトロニクス用途のためのポリシロキサン製剤及びコーティング |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| IT1193529B (it) * | 1980-04-22 | 1988-07-08 | Bioresearch Srl | Derivati adenosinici ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
| IT1137640B (it) * | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
| IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
-
1984
- 1984-12-06 IT IT23931/84A patent/IT1177373B/it active
-
1985
- 1985-11-14 DE DE8585201878T patent/DE3571989D1/de not_active Expired
- 1985-11-14 EP EP85201878A patent/EP0184248B1/en not_active Expired
- 1985-11-14 AT AT85201878T patent/ATE45163T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 US US06/798,847 patent/US4973678A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-28 CA CA000496487A patent/CA1270482A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-04 FI FI854800A patent/FI80709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-04 AR AR85302465A patent/AR241708A1/es active
- 1985-12-05 NO NO854905A patent/NO162861C/no unknown
- 1985-12-05 ES ES549598A patent/ES8606384A1/es not_active Expired
- 1985-12-05 KR KR1019850009145A patent/KR900006238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 DK DK562885A patent/DK164323C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 AU AU50822/85A patent/AU574247B2/en not_active Ceased
- 1985-12-06 MX MX572185A patent/MX5721A/es unknown
- 1985-12-06 JP JP60273534A patent/JPS61140599A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR241708A1 (es) | 1992-11-30 |
| DE3571989D1 (en) | 1989-09-07 |
| AU574247B2 (en) | 1988-06-30 |
| MX5721A (es) | 1993-12-01 |
| DK164323C (da) | 1992-11-30 |
| KR900006238B1 (ko) | 1990-08-27 |
| ES8606384A1 (es) | 1986-04-16 |
| EP0184248A2 (en) | 1986-06-11 |
| IT1177373B (it) | 1987-08-26 |
| NO854905L (no) | 1986-06-09 |
| EP0184248A3 (en) | 1987-05-06 |
| DK562885D0 (da) | 1985-12-05 |
| DK562885A (da) | 1986-06-07 |
| NO162861B (no) | 1989-11-20 |
| KR860004910A (ko) | 1986-07-16 |
| EP0184248B1 (en) | 1989-08-02 |
| JPH0160478B2 (fi) | 1989-12-22 |
| CA1270482A (en) | 1990-06-19 |
| JPS61140599A (ja) | 1986-06-27 |
| ES549598A0 (es) | 1986-04-16 |
| FI80709B (fi) | 1990-03-30 |
| IT8423931A0 (it) | 1984-12-06 |
| ATE45163T1 (de) | 1989-08-15 |
| NO162861C (no) | 1990-02-28 |
| DK164323B (da) | 1992-06-09 |
| US4973678A (en) | 1990-11-27 |
| FI854800A0 (fi) | 1985-12-04 |
| AU5082285A (en) | 1986-07-10 |
| FI854800A (fi) | 1986-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara salter av 5'-metyltio-5'deoxiadenocin med laong alkylkedja innehaollande sulfonsyror. | |
| EP0162324B1 (en) | Stable sulpho+adenosyl-l-methionine (same) salts, particularly suitable for oral pharmaceutical use | |
| FI87783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| US4990606A (en) | Stable sulpho-adenosyl-L-methionine (SAMe) salts, particularly suitable for parenteral use | |
| JPH01143890A (ja) | ビス−アルドアミド類のポリ硫酸エステル類およびそれらの誘導体類、それらを製造する方法 | |
| PT87191B (pt) | Processo para a preparacao de nucleosidos | |
| KR20040036932A (ko) | 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태 | |
| CA2078939C (en) | Stable salts of 5,10-methylenetetrahydrofolic acid | |
| US11802103B2 (en) | Process of making calcium alpha-ketoglutarate | |
| Fox et al. | Spectrophotometric studies of nucleic acid derivatives and related compounds as a function of pH: IV. On the structure of orotidine. A study of N-methylated orotic acids | |
| FI71319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat | |
| NO146430B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremsitlling av nye, terapeutisk aktive aminosyrederivater | |
| KR100564854B1 (ko) | 제약 조성물 | |
| JPS6334865B2 (fi) | ||
| KR0177150B1 (ko) | 결정형 발프로산 마그네슘의 제조방법 | |
| KR880001815B1 (ko) | 신규의 1-에틸-3-카복시-4-옥소-6,7-메틸렌디옥시-1,4-디하이드로퀴놀린의 2-하이드록시에틸-트리메틸암모늄염의 제조방법 | |
| EP0170937B1 (fr) | Sulfate double de desoxyfructosyl-sérotonine et de créatinine, sa préparation et médicament le contenant | |
| JP2603488B2 (ja) | 新規なエラグ酸硫酸エステル誘導体，その製法及び用途 | |
| KR100290533B1 (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 | |
| JPH0662622B2 (ja) | 新規なジデオキシプリンヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 | |
| FR2523127A1 (fr) | N,s-diacetylcysteine utile notamment comme agent mucolytique, son procede de fabrication et compositions pharmaceutiques la contenant | |
| EP0189101A2 (en) | Compounds having mucolytic and bronchodilating activity, a process for their preparation and pharmaceutical composition containing them as active principle | |
| KR19980079830A (ko) | 2-아미노-9(3-히드록시메틸-4-알콕시카르보닐옥시부트-1-일)퓨린 및 이를 함유하는 약학조성물 | |
| ITMI951834A1 (it) | Complesso gliprostenolo-ammoniaca e processo per la sua produzione | |
| CS209152B1 (cs) | Způsob přípravy kyseliny lysergové z jejího síranu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIORESEARCH S.P.A. |