NO162861B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 5'-methylthio-5'-deoxyadenosis (mta) med langkjedede alkylsulfonsyrer. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 5'-methylthio-5'-deoxyadenosis (mta) med langkjedede alkylsulfonsyrer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162861B NO162861B NO854905A NO854905A NO162861B NO 162861 B NO162861 B NO 162861B NO 854905 A NO854905 A NO 854905A NO 854905 A NO854905 A NO 854905A NO 162861 B NO162861 B NO 162861B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mta
- product
- preparation
- distilled water
- methylthio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Hydroxy-3abeta,5beta,8-trimethyl-1-(1,5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-4abetaH,7abetaH-dicyclopentano[a.d]cyclooctaen-(8) Natural products OC1C(O)C(CSC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKJLSDXXOAIWNM-IOSLPCCCSA-N (2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-ethyl-4-sulfanyloxolan-3-ol Chemical compound S[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 DKJLSDXXOAIWNM-IOSLPCCCSA-N 0.000 claims description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-M hexadecane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFACLKQYVTXNS-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AYFACLKQYVTXNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive salter av 5'-methylthio-5'-deoxyadenosin (MTA) med langkjedede alkylsulfonsyrer, og som har den følgende generelle formel
hvor R et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som inneholder 6-18 carbonatomer.
Saltenes terapeutiske anvendelser gjør at det er betydelig interesse for disse saltene.
De har sentral og perifer vasodilatorisk virkning, anti-aggregasjonsvirkning på blodplater, antiinflammatorisk, anal-getisk og antipyretisk virkning, og kan finne klinisk anvendel-se ved behandlingen av cerebrale og perifere lidelser i blod-karene i den presenile og senile alder hvor den atheroscle-rotiske degenerative prosess i blodkarveggen forandrer blod-strømmen med negative følger for mikroomløpet.
I denne sammenheng spiller også antiaggregasjonsvirk-ningen en viktig rolle ved at den forhindrer utvidelse av degenerative skader i det innerste laget av karveggen.
MTA-saltene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge enten i injiserbare former eller i orale preparater som tabletter, piller, kapsler, kapsler med langvarig avgivelse, tabletter med langvarig avgivelse, gastro-resistente tabletter, lukteputer, siruper, siruper som er laget på bestilling, siruper med langvarig avgivelse og andre former som vanligvis brukes innen farmasien.
Andre farmasøytiske former kan også tilveiebringes, som f.eks. stikkpiller, kremer, salver og smurninger.
Analogifremgangsmåten for fremstilling av MTA-saltene
er kjennetegnet ved at natriumsaltet
av den utvalgte sulfonsyre oppløses i destillert vann, MTA
oppløses i destillert vann .som er blitt tilsatt konsentrert H2S04' ^e t0 :)PP-'-Øsn:'-n9ene omsettes med hverandre hvorved MTA-sulfonatet utfelles og saltet utvinnes i en høy renhetsgrad.
Disse og andre kjennetegn ved fremgangsmåten som be-
nyttes ifølge foreliggende oppfinnelse, og ved de erholdte produkter og de farmasøytiske preparatene som inneholder disse, vil fremkomme tydligere av den nærmere beskrivelse som er gitt nedenunder, sammen med eksemplene.
MTA-saltene som fremstilles ifølge foreliggende oppfin-
nelse, kan lett fremstilles ved å arbeide i overensstemmelse med de følgende trinn:
- fremstilling av MTA,
- fremstilling av natriumsaltet av den utvalgte sulfonsyre,
- fremstilling av MTA-saltet ved å bringe oppløsningene av
de to produktene fra de to trinnene ovenfor i kontakt med hverandre,
- frafiltrering og tørking av MTA-saltet.
MTA fremstilles fortrinnsvis ved hjelp av søkerens egen fremgangsmåte (US patentskrift nr. 4 454 122) hvorved brød-gjærceller anriket med hensyn på S-adenosylmethionin lyseres ved behandling med ethyl- eller methylacetat, oppløsningen konsentreres under vakuum ved 35 - 40°C, S-adenosylmethioninet hydrolyseres ved koking med tilbakeløpskjøling, pH reguleres til 7 og oppløsningen avkjøles til slutt til 0 - 5°C og det utfelte MTA utvinnes.
Natriumsaltene av sulfonsyren fremstilles fortrinnsvis
ved fremgangsmåten beskrevet i søkerens egen italienske patent-søknad nr. 20 940 A/84, hvorved de tilsvarende bromalkaner som er tilsatt vann og alkohol, behandles med natriumsulfitt mens det kokes under tilbakeløpskjøling. Etter avslutning av reaksjonen, som forløper i overensstemmelse med den kjemiske ligning RBr + Na2S03 > RS03Na + NaBr, fortynnes produkt-blandingen med destillert vann, oppvarmes inntil fullstendig oppløsning og krystalliseres ved 15°C. Produktet frafiltreres,
vaskes med vann og deretter aceton, oppslemmes i aceton og varmes opp for å ekstrahere ut fettalkohol-biproduktet. Pro-
duktet avkjøles, frafiltreres, vaskes med aceton og tørkes under vakuum.
MTA-saltet fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte : - natriumsaltet av den utvalgte sulfonsyre oppløses i den minimale mengde destillert vann, det oppvarmes eventuelt til en temperatur på 35 - 60°C for å favorisere oppløsning, idet de nøyaktige vannmengder som brukes pr. mol sulfonat, er følgende: 3 liter for hexansulfonat, 10 liter for octansulfonat, 15 liter for decansulfonat, 20 liter for dodecansulfonat, 30 liter for tetradecansulfonat, 40 liter for hexadecansulfonat og 50 liter for octadecansulfonat; - MTA oppløses i destillert vann som inneholder svovelsyre, det oppvarmes eventuelt til en temperatur på 40 - 60°C, idet det destillerte vann er i området 3 liter pr. mol MTA og svovelsyren er i området 0,5 mol pr. mol MTA; - MTA-oppløsningen avkjølt til 15 - 25°C tilsettes under om-røring til oppløsningen av natriumsaltet av sulfonsyre ved en temperatur mellom 35 og 60°C, idet de to reagensene foreligger i ekvimolare mengder, blandingen holdes under om-røring og avkjøles til en temperatur på 15 - 25°C i løpet av en tid mellom 0,5 og 20 timer, og fortrinnsvis i løpet av en tid mellom 3 og 4 timer, for å omdanne det erholdte MTA-salt fra amorf til mikrokrystallinsk form; - MTA-saltet fraskilles fortrinnsvis ved hjelp av trykkfil-trering eller sentrifugering, det vaskes forsiktig med destillert vann og tørkes under vakuum, idet det brukes et resttrykk som er mindre enn 1 mmHg, ved en temperatur på 40°C.
Utbyttet varierer fra 80 til 95% alt etter salttypen; renheten av det erholdte salt overskrider 99%.
Eksempel 1
Fremstilling av MTA- hexansulfonat
18,85 kg (100 mol) natriumhexansulfonat oppløses i 300 liter destillert vann ved 40°C.
29,7 kg (100 mol) MTA oppløses i en ytterlijere, adskilt mengde på 3 00 liter destillert vann som inneholder 4,9 kg (50 mol) konsentrert svovelsyre. Blandingen oppvarmes til 50°C for å favorisere oppløsning og avkjøles så til 20°C.
Den sistnevnte oppløsning tilsettes under rysting til natriumhexansulfonatoppløsningen og blandingen avkjøles til 20 C.
Den hensettes under rysting i 3 timer. Det fåes et krystallinsk bunnfall som frafiltreres i en filterpresse og vaskes med 50 liter destillert vann. Modervæskene slåes sammen og oppkonsentreres til et volum på 100 liter.
Dette konsentrat avkjøles til 20°C og hensettes under rysting i 3 timer.
Det fåes et hvitt mikrokrystallinsk bunnfall som frafiltreres i et trykkfilter og vaskes med 10 liter destillert vann.
De to bunnfall som er erholdt på denne måte, plasseres i et tørkeapparat under vakuum ved 40°C og 0,5 mmHg resttrykk inntil det resterende vanninnhold i produktet er 2%.
Det fåes 37 kg hvitt pulver som ved analyse oppviser følgende sammensetning:
Produktet foreligger i form av et hvitt pulver som er forholdsvis dårlig oppløselig i vann, men oppløselig i methanol og ethanol.
Produktet oppviser ved HPLC-analyse (kolonne PARTICIL 10 SCX, elueringsmiddel 0,2 M ammoniumformiat, pH = 4, mengde som passerer:1 ml/min) en enkel topp med en retensjonstid på 350 sekunder som nøyaktig tilsvarer utgangs-MTA. Elementæranalyse: C,, H, cNcO_,S.CcH1 .0oS
11 15 5 3 6 14 3
Det ultrafiolette spektrum for produktet (3 mg i 100 ml
IN H2S04) viser at det foreligger et absorpsjonsmaksimum ved
257 nm med E,„ = 321.
Eksempel 2
Fremstilling av MTA- octansulfonat
21,65 kg natriumoctansulfonat (100 mol) oppløses i 100 liter destillert vann ved 40°C.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 følges inntil produktet er fullstendig tørt. 40 kg hvitt pulver fåes som etter analyse viser seg å ha følgende sammensetning:
Produktet foreligger i form av et hvitt pulver som er forholdsvis dårlig oppløselig i vann, men oppløselig i methanol og ethanol.
Produktet oppviser ved HPLC-analyse (kolonne PARTISIL 10SCX, elueringsmiddel 0,2M ammoniumsulfat, pH = 4, mengde som passerer-, 1 ml/min) en enkel topp med en retensjonstid på 350 sekunder, nøyaktig tilsvarende utgangs-MTA.
Elementær analyse: C, , H, cNc:0-)S.CoH1 „0_,S
11 lb o .3 o 18 ->
Det ultrafiolette spektrum for produktet (3 mg i 100
ml IN H 2. SO 4 ) viser et absorpsjonsmaksimum ved 257 nm med E1% = 302.
Eksempel 3
Fremstill ing av MTA- decansulfonat
24,45 kg natriumdecansulfonat (100 mol) oppløses i
1500 liter destillert vann ved 40°C.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 følges inntil produktet er fullstendig tørt. Det fåes 44,5 kg hvitt pulver som ved analyse viser seg å ha følgende sammensetning:
Produktet foreligger i form av et hvitt pulver som er dårlig oppløselig i vann, men oppløselig i methanol og ethanol.
Produktet oppviser ved HPLC-analyse (kolonne PARTICIL 10SCX, elueringsmiddel 0,2M ammoniumformiat, pH = 4, mengde som passerer: 1 ml/min) en enkel topp med en retensjonstid på 350 sekunder, nøyaktig tilsvarende utgangs-MTA.
Elementæranalyse: c1iHi5<N>5°3S•cioH22°3S
Det ultrafiolette spektrum for produktet (3 mg i 100 ml IN H2S04) viser en maksimalabsorpsjon ved 257 nm med = 286.
Eksempel 4
Fremstilling av MTA- dodecansulfonat
27,25 kg natriumdodecansulfonat (100 mol) oppløses i
200 liter destillert vann ved 40°C.
29,7 kg (100 mol) MTA oppløses separat i 300 liter destillert vann som inneholder 4,9 kg (50 mol) konsentrert svovelsyre.
Blandingen oppvarmes til 50°C for å favorisere oppløs-ning, og avkjøles så til 20°C.
Den sistnevnte oppløsning helles under rysting over i natriumdodecansulfonatoppløsningen og blandingen avkjøles til 20°C. Den hensettes under rysting i 3 timer.
Det fåes et mikrokrystallinsk hvitt bunnfall som frafiltreres i et trykkfilter og vaskes med 100 liter destillert vann.
Det således erholdte bunnfall plasseres i en vakuum-tørker ved 40°C og 0,5 mmHg resttrykk inntil det resterende vanninnhold i produktet er 2%.
Det fåes 49,2 kg hvitt pulver som ved analyse oppviser følgende sammensetning:
Produktet foreligger i form av et hvitt pulver som er uoppløselig i vann, men oppløselig i methanol, ethanol og blandinger i forholdet 2:1 av methanol og kloroform. Produktet oppviser ved HPLC-analyse (kolonne PARTISIL 10SCX, elueringsmiddel 0,2M ammoniumformiat, pH = 4, mengde som passerer: 1 ml/min) en enkel topp med en retensjonstid på 350 sekunder, nøyaktig svarende til utgangs-MTA.
Elementæranalyse: cx1<H>15N5°3<S>•<C>12H26°3S
Det ultrafiolette spektrum for produktet (2 mg i 100 ml IN H2S04) viser et absorpsjonsmaksimum ved 257 nm med E^% = 271.
Eksempel 5
Fremstilling av MTA- tetradecansulfonat
30,05 kg natriumtetradecansulfonat (100 mol) oppløses i 3000 liter destillert vann ved 50°C.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 følges inntil produktet er fullstendig tørt. Det fåes 52,9 kg hvitt pulver som ved analyse viser seg å ha følgende sammensetning:
Produktet foreligger i form av et hvitt pulver som er uoppløselig i vann, men oppløselig i methanol, ethanol og blandinger i forholdet 2:1 av methanol og kloroform.
Produktet oppviser ved HPLC-analyse (kolonne PARTISIL 10SCX, elueringsmiddel 0,2M ammoniumformiat, pH = 4, mengde som passerer:1 ml/min) en enkel topp med en retensjonstid på 3 50 sekunder, nøyaktig svarende til utgangs-MTA. Elementæranalyse: C, ,H, rN[-0-)S.C, .HoriO^S
11 15 5 3 14 30 3
Det ultrafiolette spektrum for produktet (3 mg i 100
ml IN H2S04) viser et absorpsjonsmaksimum ved 257 nm med E^% = 258.
Eksempel 6
Fremstilling av MTA- hexadecansulfonat
32,85 kg natriumhexadecansulfonat (100 mol) oppløses i 4000 liter destillert vann ved 60°C.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 følges inntil produktet er fullstendig tørt.
Det fåes 56,7 kg av hvitt pulver som ved analyse viser seg å ha følgende sammensetning:
Produktet foreligger i form av et hvitt pulver som er uoppløselig i vann, men oppløselig i methanol, ethanol og blandinger i forholdet 2:1 av methanol og kloroform.
Produktet oppviser ved HPLC-analyse (kolonne PARTISIL 10SCX, elueringsmiddel 0,2M ammoniumformiat, pH = 4, mengde som passerer:1 ml/min) en enkel topp med en retensjonstid på 350 sekunder, nøyaktig svarende til utgangs-MTA.
Elementæranalyse: C, , H, cN^0oS.C, ^H_..0-.S
11 lo b 3 16 34 3
Det ultrafiolette spektrum for produktet (3 mg i 100 ml IN ^SO^) viser et absorpsjonsmaksimum ved 257 nm med E1% = 246.
Eksempel 7
Fremstilling av MTA- octadecansulfonat
36,65 kg natriumoctadecansulfonat (100 mol) oppløses i 5000 liter destillert vann ved 60°C.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 følges inntil produktet er fullstendig tørt.
Det fåes 60 kg hvitt pulver som ved analyse viser seg å ha følgende sammensetning:
Produktet foreligger i form av et hvitt pulver som er uoppløselig i vann, svakt oppløselig i methanol og ethanol, og oppløselig i blandinger i forholdet 2:1 av methanol og kloroform.
Produktet oppviser ved HPLC-analyse (kolonne PARTISIL 10SCX, elueringsmiddel 0,2M ammoniumformiat, pH = 4, mengde som passerer:1 ml/min) en enkel topp med en retensjonstid på 350 sekunder, nøyaktig svarende til utgangs-MTA.
Elementæranalyse: C11H15N5°3S•C18H38°3S
Det ultrafiolette spektrum for produktet (3 mg i 100 ml IN ^SO^) viser et absorpsjonsmaksimum ved 257 nm med E1% = 235.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 5'-methylthio-5'-deoxyadenosin (MTA) med langkjedede alkylsulfonsyrer, og med den følgende generelle formel:hvor R et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som inneholder 6-18 carbonatomer,karakterisert ved at natriumsaltet av den valgte sulfonsyre oppløses i destillert vann, MTA oppløses i destillert vann hvortil det er blitt tilsatt konsentrert r^SO^, de to oppløsningene omsettes med hverandre slik at MTA-sulfonatet utfelles og dette sistnevnte salt utvinnes med en høy grad av renhet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23931/84A IT1177373B (it) | 1984-12-06 | 1984-12-06 | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854905L NO854905L (no) | 1986-06-09 |
| NO162861B true NO162861B (no) | 1989-11-20 |
| NO162861C NO162861C (no) | 1990-02-28 |
Family
ID=11210968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854905A NO162861C (no) | 1984-12-06 | 1985-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 5'-methylthio-5'-deoxyadenosin (mta) med langkjedede alkylsulfonsyrer. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973678A (no) |
| EP (1) | EP0184248B1 (no) |
| JP (1) | JPS61140599A (no) |
| KR (1) | KR900006238B1 (no) |
| AR (1) | AR241708A1 (no) |
| AT (1) | ATE45163T1 (no) |
| AU (1) | AU574247B2 (no) |
| CA (1) | CA1270482A (no) |
| DE (1) | DE3571989D1 (no) |
| DK (1) | DK164323C (no) |
| ES (1) | ES8606384A1 (no) |
| FI (1) | FI80709C (no) |
| IT (1) | IT1177373B (no) |
| MX (1) | MX5721A (no) |
| NO (1) | NO162861C (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
| JPS61171423A (ja) * | 1985-01-24 | 1986-08-02 | Advance Res & Dev Co Ltd | 抗う蝕乃至抗歯周症剤 |
| IT1188178B (it) * | 1985-07-05 | 1988-01-07 | Bioresearch Spa | Sali della citidin-difospocolina particolarmente idonei per uso orale |
| IT1251160B (it) * | 1991-08-07 | 1995-05-04 | Bioresearch Spa | Impiego di composti adenosinici nel trattamento dell'ischemia |
| KR100804873B1 (ko) | 1999-06-10 | 2008-02-20 | 얼라이드시그날 인코퍼레이티드 | 포토리소그래피용 ｓｏｇ 반사방지 코팅 |
| US6824879B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-11-30 | Honeywell International Inc. | Spin-on-glass anti-reflective coatings for photolithography |
| CN1606713B (zh) | 2001-11-15 | 2011-07-06 | 霍尼韦尔国际公司 | 用于照相平版印刷术的旋涂抗反射涂料 |
| US8053159B2 (en) | 2003-11-18 | 2011-11-08 | Honeywell International Inc. | Antireflective coatings for via fill and photolithography applications and methods of preparation thereof |
| US8642246B2 (en) | 2007-02-26 | 2014-02-04 | Honeywell International Inc. | Compositions, coatings and films for tri-layer patterning applications and methods of preparation thereof |
| US8557877B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-10-15 | Honeywell International Inc. | Anti-reflective coatings for optically transparent substrates |
| US8864898B2 (en) | 2011-05-31 | 2014-10-21 | Honeywell International Inc. | Coating formulations for optical elements |
| US10544329B2 (en) | 2015-04-13 | 2020-01-28 | Honeywell International Inc. | Polysiloxane formulations and coatings for optoelectronic applications |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| IT1193529B (it) * | 1980-04-22 | 1988-07-08 | Bioresearch Srl | Derivati adenosinici ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
| IT1137640B (it) * | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
| IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
-
1984
- 1984-12-06 IT IT23931/84A patent/IT1177373B/it active
-
1985
- 1985-11-14 DE DE8585201878T patent/DE3571989D1/de not_active Expired
- 1985-11-14 AT AT85201878T patent/ATE45163T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 EP EP85201878A patent/EP0184248B1/en not_active Expired
- 1985-11-18 US US06/798,847 patent/US4973678A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-28 CA CA000496487A patent/CA1270482A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-04 AR AR85302465A patent/AR241708A1/es active
- 1985-12-04 FI FI854800A patent/FI80709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 DK DK562885A patent/DK164323C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 NO NO854905A patent/NO162861C/no unknown
- 1985-12-05 KR KR1019850009145A patent/KR900006238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 ES ES549598A patent/ES8606384A1/es not_active Expired
- 1985-12-05 AU AU50822/85A patent/AU574247B2/en not_active Ceased
- 1985-12-06 MX MX572185A patent/MX5721A/es unknown
- 1985-12-06 JP JP60273534A patent/JPS61140599A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900006238B1 (ko) | 1990-08-27 |
| AU574247B2 (en) | 1988-06-30 |
| EP0184248A2 (en) | 1986-06-11 |
| NO162861C (no) | 1990-02-28 |
| JPH0160478B2 (no) | 1989-12-22 |
| JPS61140599A (ja) | 1986-06-27 |
| FI854800A0 (fi) | 1985-12-04 |
| NO854905L (no) | 1986-06-09 |
| AU5082285A (en) | 1986-07-10 |
| US4973678A (en) | 1990-11-27 |
| IT8423931A0 (it) | 1984-12-06 |
| DK164323C (da) | 1992-11-30 |
| DK562885A (da) | 1986-06-07 |
| ES8606384A1 (es) | 1986-04-16 |
| CA1270482A (en) | 1990-06-19 |
| ATE45163T1 (de) | 1989-08-15 |
| DK164323B (da) | 1992-06-09 |
| FI80709C (fi) | 1990-07-10 |
| FI80709B (fi) | 1990-03-30 |
| MX5721A (es) | 1993-12-01 |
| IT1177373B (it) | 1987-08-26 |
| FI854800A (fi) | 1986-06-07 |
| ES549598A0 (es) | 1986-04-16 |
| EP0184248A3 (en) | 1987-05-06 |
| DK562885D0 (da) | 1985-12-05 |
| EP0184248B1 (en) | 1989-08-02 |
| KR860004910A (ko) | 1986-07-16 |
| DE3571989D1 (en) | 1989-09-07 |
| AR241708A1 (es) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5128249A (en) | Stable sulpho-adenosyl-l-methionine (same) salts, particularly suitable for oral pharmaceutical use | |
| NO162861B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 5'-methylthio-5'-deoxyadenosis (mta) med langkjedede alkylsulfonsyrer. | |
| KR102267924B1 (ko) | 라노스테롤 프로드러그 화합물 및 이의 제조 방법과 응용 | |
| CA1057681A (en) | Sulphonic acid salts of s-adenosilmethionine, process for the preparation thereof and therapeutic compositions containing them | |
| CA1241285A (en) | Stable sulpho-adenosyl-l-methionine (same) salts, particularly suitable for parenteral use | |
| NO170581B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av vannfritt, krystallinsknatriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid | |
| NO322930B1 (no) | Acykliske nukleosidderivater, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og fremgangsmate for fremstilling av samme. | |
| CN115315418A (zh) | 大麻二酚前药及其药物组合物和应用 | |
| US4028183A (en) | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine | |
| Morell et al. | Stereospecific synthesis of (2S, 3R)-2-amino-3-mercaptobutyric acid-an intermediate for incorporation into. beta.-methyllanthionine-containing peptides | |
| JPH01149797A (ja) | プリン誘導体 | |
| US4515811A (en) | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| WO2023160405A1 (zh) | 还原型β‐烟酰胺单核苷酸二钠盐的多晶型及其制法和用途 | |
| CN109810049B (zh) | 一种含吡啶的化合物及其提取方法 | |
| US5180850A (en) | Crystalline magnesium valporate and a method for the preparation thereof | |
| AU2214001A (en) | Calcium dicarboxylate ethers, methods of making same, and treatment of vascular disease and diabetes therewith | |
| JP2603488B2 (ja) | 新規なエラグ酸硫酸エステル誘導体，その製法及び用途 | |
| NO138148B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt lithiumsalt av 6alfa-methylprednisolon | |
| EP0170937B1 (fr) | Sulfate double de desoxyfructosyl-sérotonine et de créatinine, sa préparation et médicament le contenant | |
| CS252564B1 (cs) | Způsob výroby 2-merkaptoethansulfonové kyseliny | |
| NO154011B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye oksazoliner. | |
| Utsumi et al. | [29] Oxidation products of thiamine derivatives | |
| CS249443B1 (cs) | Způsob separace 3,5-dinitrobenzoylesteru vitaminu D2 | |
| WO2003066657A1 (en) | A process for preparing ursodeoxycholic acid dusulphate and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CZ284755B6 (cs) | Acetylsalicyloyl-L-karnitin a způsob jeho výroby |