CN110963971A - 一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法 - Google Patents

一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，所述的方法为：以式(II)所示的4‑(4‑氟苯基)‑2‑羟基‑6‑异丙基‑5‑甲氧羰基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲烷磺酰胺基)嘧啶酯为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在‑20～20℃下加入BF3，然后升温到40～100℃反应，得到反应液A经后处理得到式(Ⅲ)所示的4‑(4‑氟苯基)‑2‑羟基‑6‑异丙基‑5‑甲氧羰基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲烷磺酰胺基)嘧啶‑5‑甲醇溶于有机溶剂中，加入催化剂及助催化剂，在空气或氧气气氛下，在20～100℃下反应完全，得到反应液B经后处理得到式(IV)所示的4‑(4‑氟苯基)‑2‑羟基‑6‑异丙基‑5‑甲氧羰基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲烷磺酰胺基)嘧啶‑5‑甲醛；本发明条件温和，后处理简单，降低了生产成本，产物的摩尔收率高。

Description

一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，属于药物化学领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(I)，是由日本盐野义公司研究开发的新一代他汀类降血脂药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅酶基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。与其他的他汀类降血脂药相比，瑞舒伐他汀具有疗效确切、使用方便安全、副作用小等优点，被称为“超级他汀”，市场前景非常好。其结构式如下：
Figure BDA0002316644310000011
本发明涉及式III和IV所示的化合物是制备瑞舒伐他汀钙重要的中间体，美国专利US8222412公开了一种瑞舒伐他汀关键中间体的合成方法，其中涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下:
Figure BDA0002316644310000021
同时，在欧洲专利EP521471，中国专利CN101376657B和美国专利US2012027743A1中同样也涉及到所述中间体的制备。以上工艺路线制备嘧啶醇III时，都采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)为还原剂，但DIBAL-H价格昂贵且不易保存，容易吸水变质，且反应条件较为苛刻，给工业化生产带来成本和设备压力；制备嘧啶醛IV时，采用四正丙基过钌酸铵(TPAP)或NaClO为氧化剂。氧化剂TPAP毒性较大，环境不友好；而利用NaClO为氧化剂时，具有产率较低，后处理繁琐且产生大量的废水等缺点，不利于产业化生产，从而缺乏市场竞争力。因此有必要开发一种新的还原和氧化方法合成所述中间体。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种低成本、适于工业化生产的瑞舒伐他汀钙的中间体III和IV的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
为解决上述的方案，本发明采用如下的技术方案：
一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，所述方法按照如下步骤进行制备：
1)以式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶酯为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在-20～20℃(优选为-10～10℃)下加入BF3，然后升温到40～100℃(优选为40～80℃)保温反应12～72小时(优选为15～24小时)，反应完毕，得到反应液A冷却到室温，缓慢将体积浓度为5％的盐酸溶液加到所述的反应液中搅拌1～4h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，然后萃取、合并有机相、分离得到式(Ⅲ)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇；所述的BF3是以BF3的络合物的形式加入；所述的式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶与金属硼氢化物、BF3的投料物质的量之比为1：1～10：2～10(优选为1：2～5：3～6)；所述的惰性有机溶剂为醚类溶剂；
2)将步骤1)得到的式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇溶于有机溶剂中，加入催化剂及助催化剂，在空气或氧气气氛下，在20～100℃(优选为30～80℃)下反应1～48h(优选为6～24h)，TLC检测反应进度，反应完毕，得到反应液B经后处理得到式(IV)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛；所述的式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇与催化剂、助催化剂的投料物质的量之比为1：0.01～0.2：0.01～0.2(优选为1：0.03～0.1：0.05～0.1)；所述的催化剂为TEMPO、4-OHTEMPO或N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)；所述的助催化剂为Fe(NO3)3·9H2O、Cu(NO3)2·3H2O、Mg(NO3)2·6H2O、AgNO3或NaNO2；
Figure BDA0002316644310000041
进一步，步骤1)中，所述的金属硼氢化物优选为硼氢化钠或硼氢化钾。
进一步，步骤1)中，所述的BF3的络合物为BF3·THF、BF3·Et2O或BF3·S(Me)2。
进一步，步骤1)中，所述的惰性有机溶剂可以选自下列之一：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。
进一步，步骤1)中，所述的惰性有机溶剂的加入量以所述的BF3的物质的量计为0.1～10mL/mmol。
进一步，步骤1)中，所述的萃取、合并有机相、分离的方法为：加入CH2Cl2萃取，静置，分去水层，合并CH2Cl2层经洗涤、干燥、过滤、滤液浓缩得到式(Ⅲ)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇。
进一步，步骤2)中，所述反应液B后处理方法为：将反应液B先降温至室温，然后加入水，静置分层，分液，再用溶剂萃取水层两次，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得到如式(IV)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛。
进一步，步骤2)中，所述的有机溶剂可以选自下列之一：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇。
进一步，步骤2)中，所述的有机溶剂的加入量以所述式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇的物质的量计为0.2～8mL/mmol。
与现有的技术相比，本发明的优势在于：
本发明成功开发了适合工业化生产金属硼氢化物/BF3还原体系代替传统昂贵的DIABL-H体系，式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇的摩尔收率为96.0％且HPLC含量达98.5％；采用TEMPO/Fe(NO3)3·9H2O/O2氧化体系氧化式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇，反应条件温和，后处理简单，降低了生产成本，更为重要的是解决了原料不稳定、生产不安全和反应条件苛刻等缺点；与现有的专利相比，产率大幅度上升并且生产成本也大幅度下降。
具体实施例
下面以具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例中三氟化硼四氢呋喃络合物购自阿拉丁，48-50％in THF，500mL；三氟化硼乙醚络合物购自阿拉丁,含量98％，10L。
实施例1
向100mL三口烧瓶中加入50mL四氢呋喃、2.3g(60mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-20℃，缓慢滴加34.8g(120mmol)三氟化硼四氢呋喃络合物，升温至65℃保温反应24h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌0.5h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.78g，收率96.0％；
m.p.:133-134℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.81-7.77(m,2H,ArH),7.15(t,J＝8.8Hz 2H,ArH),7.65(d,J＝2.4Hz,2H,CH2),3.57(s,3H,CH3),3.51(s,3H,CH3),3.53-3.45(m,1H,CH),1.76(s,1H,OH),1.34(d,J＝7.2Hz,6H,CH3).13C NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ175.4,166.1,163.7(d,JC-F＝250.0Hz),157.8,133.9(d,JC-F＝2.5Hz),131.4(d,JC-F＝8.4Hz),120.7,115.3(d,JC-F＝21.6Hz),57.4,42.3,33.0,31.5,22.2.
实施例2
向150mL三口烧瓶中加入80mL乙二醇二甲醚、3.8g(100mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-10℃，缓慢滴加11.4g(80mmol)三氟化硼乙醚络合物，升温至80℃保温反应15h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌1h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.63g，收率94.0％。
实施例3
向100mL三口烧瓶中加入40mL2-甲基四氢呋喃、2.2g(40mmol)硼氢化钾和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至10℃，缓慢滴加11.7g(40mmol)三氟化硼四氢呋喃络合物，升温至40℃保温反应36h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌2h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.35g，收率90.0％。
实施例4
向200mL三口烧瓶中加入120mL四氢呋喃、4.6g(120mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-20℃，缓慢滴加17.3g(60mmol)三氟化硼四氢呋喃络合物，保温2h，再升温至50℃保温反应48h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌3h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.78g，收率94.6％。
实施例5
向100mL三口烧瓶中加入50mL四氢呋喃、3.1g(80mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至5℃，缓慢滴加5.7g(40mmol)三氟化硼乙醚络合物，升温至55℃保温反应36h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌4h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.70g，收率94.9％。
实施例6
向100mL三口烧瓶中加入30mL四氢呋喃、1.1g硼氢化钾(20mmol)和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-20℃，缓慢滴加28.8g(100mmol)三氟化硼四氢呋喃络合物，升温至60℃保温反应12h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌0.5h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)4.21g，收率60.0％。
实施例7
向100mL三口烧瓶中加入50mL二乙二醇二甲醚、2.3g(60mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-20℃，缓慢滴加37.3g(130mmmol)三氟化硼四氢呋喃络合物，升温至100℃保温反应12h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌1h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.06g，收率85.9％。
实施例8
向100mL三口烧瓶中加入50mL乙二醇二甲醚、2.7g(70mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-8℃，缓慢滴加12.8g(90mmol)三氟化硼乙醚络合物，升温至70℃保温反应18h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌0.5h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.24g，收率88.4％。
实施例9
向200mL三口烧瓶中加入130mL四氢呋喃、7.6g(20mmol)硼氢化钠和7.6g(20mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至-20℃，缓慢滴加31.9g(110mmol)三氟化硼四氢呋喃络合物，保温2h，再升温至55℃保温反应24h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌2h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(20mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)6.38g，收率90.4％。
实施例10
向500mL三口烧瓶中加入270mL四氢呋喃、9.0g(240mmol)硼氢化钠和22.8g(60mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至0℃，缓慢滴加34.2g(240mmol)三氟化硼乙醚络合物，升温至60℃保温反应20h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌1.5h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(60mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III)20.49g，收率96.7％。
实施例11
在100mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、0.187g TEMPO(1.2mmol)、0.606g Fe(NO3)3·9H2O(1.5mmol)和15mL二氯甲烷，通入O2，20℃搅拌反应24h，TLC监测。反应结束后，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)17.23g，收率98.2％。
m.p.:175-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ9.94(s,1H,CHO),7.62-7.59(m,2H,ArH),7.23-7.18(m,2H,ArH),4.03-3.97(m,1H,CH),3.63(s,3H,CH3),3.54(s,3H,CH3),1.32(d,J＝6.4Hz,6H,CH3).13C NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ190.4,179.0,169.7,164.4(d,JC-F＝252.7Hz),158.7,132.6(d,JC-F＝8.8Hz),132.3(d,JC-F＝2.5Hz),119.5,115.9(d,JC-F＝22.0Hz),42.5,33.0,31.9,21.6.
实施例12
在100mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、0.258g 4-OHTEMPO(1.5mmol)、0.173g NaNO2(2.5mmol)和20mL四氢呋喃，通入O2，50℃搅拌反应12h，TLC监测。反应结束后，冷至室温，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)16.39g，收率93.4％。
实施例13
在100mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、0.815g NHPI(5mmol)、0.202g Fe(NO3)3·9H2O(0.5mmol)和30mL乙二醇二甲醚，通入O2，80℃搅拌反应6h，TLC监测。反应结束后，冷至室温，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)15.93g，收率90.8％。
实施例14
在100mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、0.078g TEMPO(0.5mmol)、0.404g Fe(NO3)3·9H2O(1mmol)和40mL2-甲基四氢呋喃，通入空气，30℃搅拌反应48h，TLC监测。反应结束后，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)15.74g，收率89.7％。
实施例15
在100mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、0.468g TEMPO(3mmol)、1.21g Cu(NO3)2·3H2O(5mmol)和50mL2-甲基四氢呋喃，通入O2，40℃搅拌反应18h，TLC监测。反应结束后，冷至室温，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)17.38g，收率99.0％。
实施例16
在200mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、0.688g4-OHTEMPO(4mmol)、0.606gMg(NO3)2·6H2O(3mmol)和100mL四氢呋喃，通入空气，35℃搅拌反应36h，TLC监测。反应结束后，冷至室温，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)17.18g，收率97.9％。
实施例17
在500mL三口瓶中加入上述实施例10制得的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇17.65g(50mmol)、1.72g4-OHTEMPO(10mmol)、0.425g AgNO3(2.5mmol)和300mL二乙二醇二甲基醚，通入空气，100℃搅拌反应1h，TLC监测。反应结束后，冷至室温，加入30mL水，静置分层，分液，再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得白色固体嘧啶醛(IV)15.95g，收率90.9％。

Claims (10)

1.一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：所述方法按照如下步骤进行制备：
1)以式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶酯为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在-20～20℃下加入BF3，然后升温到40～100℃保温反应12～72小时，反应完毕，得到反应液A冷却到室温，缓慢将体积浓度为5％的盐酸溶液加到所述的反应液中搅拌1～4h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，然后萃取、合并有机相、分离得到式(Ⅲ)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇；所述的BF3是以BF3的络合物的形式加入；所述的式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶与金属硼氢化物、BF3的投料物质的量之比为1：1～10：2～10；所述的惰性有机溶剂为醚类溶剂；
2)将步骤1)得到的式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇溶于有机溶剂中，加入催化剂及助催化剂，在空气或氧气气氛下，在20～100℃下反应1～48h，反应完毕，得到反应液B经后处理得到式(IV)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛；所述的式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇与催化剂、助催化剂的投料物质的量之比为1：0.01～0.2：0.01～0.2；所述的催化剂为TEMPO、4-OHTEMPO或NHPI；所述的助催化剂为Fe(NO3)3·9H2O、Cu(NO3)2·3H2O、Mg(NO3)2·6H2O、AgNO3或NaNO2；
Figure FDA0002316644300000021
2.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的BF3的络合物为BF3·THF、BF3·Et2O或BF3·S(Me)2。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的惰性有机溶剂可以选自下列之一：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的惰性有机溶剂的加入量以所述的BF3的物质的量计为0.1～10mL/mmol。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的萃取、合并有机相、分离的方法为：加入CH2Cl2萃取，静置，分去水层，合并CH2Cl2层经洗涤、干燥、过滤、滤液浓缩得到式(Ⅲ)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇。
7.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2)中，所述反应液B后处理方法为：将反应液B先降温至室温，然后加入水，静置分层，分液，再用溶剂萃取水层两次，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得到如式(IV)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛。
8.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2)中，所述的有机溶剂可以选自下列之一：二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇。
9.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2)中，所述的有机溶剂的加入量以所述式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇的物质的量计为0.2～8mL/mmol。
10.如权利要求1～9之一所述方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：
1)以如式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶酯为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在-10～10℃下加入BF3的络合物，然后升温到40～80℃保温反应15～24小时，反应完毕，得到反应液A冷却到室温，缓慢将体积浓度为5％的盐酸溶液加到所述的反应液中搅拌1～4h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，然后加入CH2Cl2萃取，静置，分去水层，合并CH2Cl2层经洗涤、干燥、过滤、滤液浓缩得到式(Ⅲ)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇；所述的式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶与金属硼氢化物、BF3的投料物质的量之比为1：2～5：3～6；所述的BF3的络合物为BF3·THF、BF3·Et2O或BF3·S(Me)2；所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；所述的惰性有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述的惰性有机溶剂的加入量以所述的BF3的物质的量计为0.1～10mL/mmol；
2)将步骤1)得到的式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇溶于有机溶剂中，加入催化剂及助催化剂，在空气或氧气气氛下，在30～80℃下反应6～24h，反应完毕，得到反应液B经后处理得到式(IV)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛；所述的式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇与催化剂、助催化剂的投料物质的量之比为1：0.03～0.1：0.05～0.1；所述的催化剂为TEMPO、4-OHTEMPO或N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)；所述的助催化剂为Fe(NO3)3·9H2O、Cu(NO3)2·3H2O、Mg(NO3)2·6H2O、AgNO3或NaNO2；所述的有机溶剂的加入量以所述式(III)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇的物质的量计为0.2～8mL/mmol。
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