CN105859614A - 一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，其包括如下步骤：在-20～50℃下，用氯化氢溶液处理含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛的原料。由于采用本发明方法可方便的得到HPLC纯度达到99％以上的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶，因此对后续制备高纯度的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和奈韦拉平具有重要意义，不仅具有工艺路线短、操作简单、收率高、成本低等优点，而且可避免使用剧毒品三氯氧磷，减少了废水的排放，非常适合工业生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
奈韦拉平(nevirapine)是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitor，NNRTI)，化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮杂卓-6-酮，其结构式如下所示：
在合成奈韦拉平的方法中，很多合成路线均需经过关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，而目前工业化生产2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的主要路线如下：
可见，2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶是目前工业化制备奈韦拉平的重要中间体。
现有技术中公开的合成2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法主要有如下几种路线：
1、WO0043365公开的如下路线：
2、US6399781公开的如下路线：
3、CN101157654公开的如下路线：
因上述路线均需要使用剧毒的三氯氧磷，会产生大量的废水，不仅存在环保问题，而且三氯氧磷也容易腐蚀生产设备，不适合工业化生产。因此，本领域迫切需要开发一种环保节能、适合工业化要求的制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，以理想地满足工业化制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶及奈韦拉平的需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，包括如下步骤：在-20～50℃(优选为0～10℃)下，用氯化氢溶液处理含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛的原料。
可采取通入氯化氢气体或加入酰氯产生氯化氢以保证反应完全。
所述的氯化氢溶液可为含有氯化氢的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺溶液，优选为含有氯化氢的乙醇溶液。
所述的含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛的原料可以是纯4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛，也可以是4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物。
作为优选方案，所述的4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物的制备，包括以下步骤：
a)在甲醇钠的存在下，使丙酮与甲酸甲酯反应制得乙酰乙烯醇钠；
b)不经分离，用氯化氢的醇溶液或98wt％的浓硫酸处理步骤a)的产物，得到乙酰乙醛二甲缩醛与4-甲氧基-3-烯-2-丁酮的混合物；
c)在有机溶剂中，使步骤b)得到的混合物在铵盐作用下与丙二腈反应，反应结束，蒸馏除去反应液中的有机溶剂，即得到4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物；具体反应式为：
所述氯化氢的醇溶液优选为干燥的氯化氢气体在醇溶剂中的溶液。
所述的醇溶剂可以选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选为甲醇或乙醇。
所述的有机溶剂可选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，优选为甲苯。
所述的铵盐可选自甲酸铵、乙酸铵、环己胺醋酸盐或哌啶醋酸盐。
本发明人在实验研究中发现，在步骤c)反应结束后，在进行蒸馏除去有机溶剂的过程中，含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛的混合物容易发生聚合，为解决这个问题，发明人进行了大量的实验研究，最后发现，在蒸馏除去有机溶剂前向反应液中加入适量(比如1％左右当量)的对苯二酚就可以很好地避免聚合发生。
由于采用本发明方法可方便的得到HPLC纯度达到99％以上的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶，因此对后续制备高纯度的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和奈韦拉平具有重要意义，不仅具有工艺路线短、操作简单、收率高、成本低等优点，而且可避免使用三氯氧磷，减少了废水的排放，非常适合工业生产要求。
本发明的另一个目的，是提供一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法，包括如下一锅反应：
具体操作为：先使2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶与浓硫酸在100～130℃下进行反应，反应结束后降温至-5～10℃，调节反应体系的pH＝6～6.5，然后将生成的2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶不分离，直接在无机碱的存在下与次氯酸钙反应，得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
所述的无机碱可选自碱金属或碱土金属的氧化物、碱金属或碱土金属的氢氧化物中的一种或多种，优选为氧化钙。
与现有技术相比，采用本发明的上述方法制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，不仅实现了水解、降解两步反应“一锅炒”，而且可缩短反应后处理时间，提高了反应产率和降低了成本；另外，由于使用的次氯酸钙为固体，有效氯含量高，因此还具有毒性较低、易操作、环保节能等优点。
总之，利用本发明方法可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条件、低成本、高收率合成高纯度(HPLC纯度高于99％)的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，节能环保，适合规模化生产，对实现奈韦拉平的工业化生产具有显著性价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1：4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物的制备
反应瓶中，加入甲醇钠100.0g和甲苯1500mL，室温下滴加入丙酮140mL，滴加入甲酸甲酯140mL，滴加完毕后，保温搅拌30分钟；升温至50℃，继续搅拌3小时；自然降温至室温，得到淡黄色悬浊液。
在另一反应瓶中，加入15wt％的氯化氢甲醇溶液800mL，缓慢加入上步反应得到的淡黄色悬浊液，滴加完毕后，自然升温至室温，继续搅拌4小时；降温至0℃，滴加入28wt％的甲醇钠甲醇溶液；过滤，将滤液减压浓缩至原体积的1/3，即得到乙酰乙醛二甲缩醛与4-甲氧基-3-烯-2-丁酮的混合溶液。
在上步混合溶液中加入甲酸铵40.0g，室温下加入丙二腈85.6g后，保温反应5小时；加入水100mL，搅拌30分钟；分出甲苯层，加入2.0g对苯二酚，减压浓缩至干，得到红褐色油状物，其中含71.9％的4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛和21.6％的1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯，该混合物不经分离直接用于下一步反应。
实施例2：2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
冰浴条件下，往300mL乙醇中通入氯化氢气体直至饱和，慢慢加入实施例1得到的红褐色油状物，加完后，在10℃继续保温反应8小时；将反应混合液滴加至1.5L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶178.0g，HPLC纯度为99.5％。
实施例3：2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
冰浴条件下，向反应瓶中先加入乙醇溶液480mL，再慢慢加入实施例1得到的红褐色油状物，加完后，在10℃下滴加乙酰氯300克产生氯化氢，继续保温反应50小时；将反应混合液滴加至2L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶174.5g，HPLC纯度为99.3％。
实施例4：2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
冰浴条件下，向反应瓶中先加入30wt％氯化氢的异丙醇溶液6L，再慢慢加入实施例1得到的红褐色油状物，加完后，在10℃下继续保温反应24小时；将反应混合液滴加至18L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶179.1g，HPLC纯度为99.6％。
实施例5：2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
冰浴条件下，向反应瓶中先加入30wt％氯化氢的异丙醇溶液1.2L，再慢慢加入实施例1得到的红褐色油状物，加完后，在10℃下持续通入氯化氢气体，继续保温反应10小时；将反应混合液滴加至6L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶180.1g，HPLC纯度为99.8％。
实施例6：2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
冰浴条件下，向反应瓶中先加入30wt％氯化氢的乙醇溶液300mL，再慢慢加入实施例1得到的红褐色油状物，加完后，在10℃下通入氯化氢气体，继续保温反应10小时；将反应混合液滴加至2L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶177.6g，HPLC纯度为99.7％。
实施例7：2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
向反应瓶中加入浓硫酸120g，升温至40℃，加入实施例3得到的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶50.0g，加料完毕后，升温至100-110℃，保温反应5小时；滴加入175mL水，滴加完毕后，降温至室温，继续搅拌1小时；降温至10℃，滴加入30wt％的氢氧化钠水溶液调pH值至6.5，得到含有2-氯-3-甲酰胺-4-甲基吡啶的混合物。
向上述混合物中分批加入次氯酸钙61.5g，加料完毕后，保温继续搅拌30分钟，再分批加入40wt％氧化钙的水溶液50mL，控制温度不超过10℃，继续反应2～3小时，得到反应混合液。
将得到的冷的反应混合液滴加入水(150mL)中，控制温度100度以内；滴加完毕后，70～80℃继续反应2小时；降温至5℃，用浓盐酸调pH值为6.5～7；抽滤，滤饼用冰水洗涤；滤饼加入到75mL水中，加热至60～70℃，搅拌30分钟，慢慢降温至0～5℃，析出晶体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶41.5g，HPLC纯度为99.9％。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：在-20～50℃下，用氯化氢溶液处理含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛的原料。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氯化氢溶液为含有氯化氢的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：采取通入氯化氢气体或加入酰氯产生氯化氢以保证足量的氯化氢来完成反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛的原料是纯4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛或者是4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物的制备，包括如下步骤：
a)在甲醇钠的存在下，使丙酮与甲酸甲酯反应制得乙酰乙烯醇钠；
b)不经分离，用氯化氢的醇溶液或98wt％的浓硫酸处理步骤a)的产物，得到乙酰乙醛二甲缩醛与4-甲氧基-3-烯-2-丁酮的混合物；
c)在有机溶剂中，使步骤b)得到的混合物在铵盐作用下与丙二腈反应，反应结束，蒸馏除去反应液中的有机溶剂，即得到4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1,1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯的混合物；具体反应式为：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述氯化氢的醇溶液为干燥的氯化氢气体在醇溶剂中的溶液。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的铵盐选自甲酸铵、乙酸铵、环己胺醋酸盐或哌啶醋酸盐。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤c)在蒸馏除去有机溶剂前，先向反应液中加入适量对苯二酚。
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